DK162643B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-quinazolin og fysiologisk acceptable syreadditinssalte heraf, og udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-quinazolin og fysiologisk acceptable syreadditinssalte heraf, og udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK162643B DK162643B DK106284A DK106284A DK162643B DK 162643 B DK162643 B DK 162643B DK 106284 A DK106284 A DK 106284A DK 106284 A DK106284 A DK 106284A DK 162643 B DK162643 B DK 162643B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- formula
- dimethoxy
- carried out
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPZZVZPOZPDDB-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanato-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1OC LHPZZVZPOZPDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARLHAZGMDAWFE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=C1N1CCNCC1 GARLHAZGMDAWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
i
DK 162643 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-y1)-pipe-razin-l-yl]-quinazolin og fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf. Denne forbindelse, der kaldes "Prazosin", 5 kendes allerede fra US-patentskrift nr. 3.511.836, og beslægtede forbindelser er kendt fra US-patentskrift nr. 3.669.968.
Den anvendes som regulator for det kardiovaskulære system og specielt til blodtrykssænkning hos hypertonikere.
10 Den foreliggende opfindelse angår desuden den hidtil ukendte
forbindelse N"-cyano-N'-(3,4-d i methoxyphenyl)-0-phenyli sourinstof med de tautomere formler IV
is ch3° r-a{ ch3o "Y™ CH30-Æ)-NH-C-0-<o) CHjO^C^tK-O^o]) ( IV ) 20 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
I det sydafrikanske offentliggørelsesskrift nr. 79/1059 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-l-yl]-quinazolin (Prazo-25 sin), ved hvilken 3,4-dimethoxyani1 in omsættes med S,S-di- methyl-N-cyanodithioimidocarbonat til dannelse af N-cyano-N*-(3,4-dimethoxyphenyl)-S-methylisothiouri nstof, derpå kondenseres med l-(furo-2-yl)-piperazin til dannelse af 4-(furo-2-yl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboximid-30 amid, som derpå ringsluttes ved 180eC til dannelse af 4-ami-no-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-l-yl]-quinazolin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig ved, at der i modsætning til ovennævnte kendte fremgangsmåde ikke frigøres 35 toksisk og ildelugtende methylmercaptan.
Fra EP-patentskrift nr. 037.971 er det kendt at omsætte ami-diner, der er substitueret på carbonatomet med et halogenatom.
2
DK 162643 B
en alkoxy- eller alkylthiogruppe, med disubstituerede aminer til dannelse af cyanguanidiner. Til forskel herfra angår trin a) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendelse af en pheno-xygruppe som substituent på carbonatomet.
5
Fra DK-patentansøgning nr. 4293/78 er det kendt at fremstille 4-ami no-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-l-yl]-quina-zolin ved omsætning af 3,4-dimethoxyphenyl-isothiocyanat med 1-(2-furoylJpiperazin til dannelse af 4-(2-furoylJpiperazin-10 1-(N-3,4-dimethoxyphenyl)-carbothioamid, som ved omsætning med methyliodid og cyanamid omdannes til 4-(2-furoyl)piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl]carboxamidin, der ringsluttes til dannelse af Prazosin. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opstår der imidlertid ikke ildelugtende og giftig me-15 thylmercaptan som ved den kendte fremgangsmåde. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan endvidere i en foretrukken udførelsesform udføres ved at gennemføre trin a)-b) uden isolering af mellemprodukter, hvilket er økonomisk fordelagtigt, da isolering og rensning af mellemtrin bortfalder. Endelig er udbyttet 20 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen betydeligt større.
Formålet med den foreliggende opfindelse er, at forbedre de kendte fremgangsmåder til fremstilling af "Prazosin" og specielt, at tilvejebringe en hidtil ukendt fremgangsmåde til 25 fremstilling af denne forbindelse, som kan gennemføres under anvendelse af billige og mere reaktive stoffer, således at der fås større udbytter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 30
a) omsætter N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)-0-phenyliso-urinstof med de tautomere formler IV
CH3° n^CH CH3°n H^"CN
35 CH30-fcVNH-?-0^O> CH30^)-N.C-0-{g) ( IV ) 3
DK 162643 B
med piperazin til dannelse af piperazino-l-[N"-cyano-N'-3,4-dimethoxyphenyl)]carboximidamidet med de tautomere formler V
5 CH30 N/CN CH-0 H-N/CN
CH30.^)-NH-!C-,QnH CH3C^O^N=c'i'iN_ ( V ) 10
b) ringslutter den opnåede forbindelse med formlen (V) under sure betingelser ved anvendelse af vilkårlige syrer til dannelse af saltet af den ved ringslutningen anvendte syre og 4-amino-6,7-dimethoxy~2-piperazinoquinazolin med formlen VI
15 .wre> (vi» nh2 20 c) herefter udvinder den frie base af det i trin b) opnåede salt af forbindelsen med formlen (VI) ved omsætning med alkali, og 25 d) omsætter den frie base af forbindelsen med formlen (VI) med 2-furancarboxylsyrechlorid til dannelse af 4-amino-6,7-dimeth-oxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-l-yl]-quinazolin-hydrochlorid, hvorefter man, om ønsket, e) omdanner det i trin d) opnåede hydrochlorid på i og for sig 30 kendt måde til dannelse af et andet fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt af forbindelsen med formlen (I).
En fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmaterialet med formlen IV og fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver i det 35 følgende beskrevet nærmere ved hjælp af de enkelte trin.
4
DK 162643 B
1. Fremstilling af udgangsmateriale.
3,4-dimethoxyanilin med formlen II 5 10
Omsættes med ækvimolære mængder N-cyanodiphenylimidocarbonat med formlen III
^-CN
N
15 r------ v II /-s.
^°~\Gy (iii) 20 [R.L. Webb, C.S. Labaw, J. Heterocyclic. Chem. 19, 1205 (1982)].
Omsætningen kan gennemføres i en alkanol, f.eks. isopropanol, hvorhos reaktionstemperaturen ligger mellem 20°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionens varighed 25 er alt efter temperaturen fra 1 til 2 timer.
Ved den kvantitative fremstilling af N"-cyano-N'-(3,4Tdime-thoxyphenyl)-0-phenylisourinstof med de tautomere formler IV 30
ChLO .rw μ r?·
Jv N^U’ CH30n ri L,i 35 ( IV ) lader man reaktionen forløbe i 80 minutter i isopropanol ved tilbagesvalingstemperatur.
5 5
DK 162643 B
Som angivet ovenfor, kan N"-cyano-N,-(3,4-dimethoxyphenyl)-O-pheny1isourinstof alt efter opløsningsmiddelbetingelser foreligge i de tautomere formler XV.
2. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Trin (a): I det første trin omsættes N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)-O-phenylisourinstof med de tautomere formler IV med overskud af piperazin kvantitativt til dannelse af piperazino-l-[N"-cyano-N1 -(3,4-dimethoxyphenyl)]carboximidamid med de tautomere
formler V
15 ΓΗ 0 ..CN i* (·': LH3“ N__ N CH,C _ ,w\N^Cl‘ cn.c/Q sm 20 ¥ )
Omsætningen gennemføres i en alkanol, hvorhos piperazin som reaktionskomponent tilsættes i overskud, fortrinsvis i mol-forholdet fra 1 til 3. Som opløsningsmiddel foretrækkes iso-25 propanol, hvorhos reaktionstemperaturen er mellem 20 og 82°C, fortrinsvis 82°C. Reaktionstiden er fra 1/2 til 1 time afhængig af den valgte temperatur.
3. Trin (b): 30
Omdannelsen af piperazino-l-[N,,-cyano-N,-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboximidamid med de tautomere formler V til 4-amino-
6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin med formlen VI
35 p| I Λ /-
CH-0 ^ T
o ' ^ (VI)
DK 162643 B
e sker ved ringslutning under sure betingelser. Hertil kan der anvendes vilkårlige syrer inklusive Lewis-syrer.Særligt velegnet er f.eks. en 10% vandig eller isopropanolisk HC1-5 opløsning/ hvorhos HCl-opløsningen f.eks. tilsættes i et 10 gange molært overskud. Ringslutningsreaktionen kan gennemføres i et temperaturområde fra 20°C til 100°C, fortrinsvis 1 et område fra 50 til 100°C, især ved 50°C. Reaktionens varighed er fra 20 til 120 minutter afhængigt af temperatur- 2o valget.
Såfremt ringslutningen gennemføres i isopropanol, så leder man 2 til 10 gange den molære mængde HCl-gas til reaktionsopløsningen og lader reagere ved 50°C i 1,5 time.
15 I dette trin opnås saltet af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-pipera-zinquinazolin og den ved ringslutningen anvendte syre, som f.eks. hydrochloridet.
20 Som nævnt ovenfor, kan reaktionstrinnene a)— b) - om ønsket -gennemføres uden isolering af mellemprodukter.
4. Trin (c): 25 Frigørelsen og isoleringen af den frie base med formlen VI af det i trin b) opnåede salt, f.eks. hydrochloridet, opnås ved tilsætning af et 2 til 12 gange molært overskud af vandig alkali, f.eks. natronlud, ved stuetemperatur.
30 5. Trin (d):
Acyleringsreaktionen af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazolin med formlen VI gennemføres med 2-furancarboxylsyre-chlorid til dannelse af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-35 yl)-piperazin-l-yl]quinazolinhydrochloridet med formlen I i en alkanol, såsom methanol, ethanol eller isopropanol, ved 25°C i et næsten kvantitativt udbytte.
7
DK 162643 B
Det i trin d) opnåede hydrochloric! af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-y1)-piperazin-l-yl]quinazolin kan - om ønsket - på i og for sig kendt måde omdannes til et andet fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt af forbindelsen med formlen I.
5 Dette salt kan f.eks. stamme fra en mineralsyre, såsom hydro-genbromidsyre, hydrogenjodidsyre, phosphorsyre, metaphosphor-syre, salpetersyre el 1 er'svovl syre, eller en organisk syre, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, phenyleddikesyre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, pamoasyre 10 etc. Hertil bliver det i trin d) opnåede hydrochlorid af forbindelsen med formlen I med alkali igen ført tilbage til basen med formlen I, og basen omsættes derpå på i og for sig kendt måde med syren svarende til det ønskede fysiologisk acceptable salt.
15
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan til indgift formuleres på samme måde, som kendes for "Prazosin" og dets salte, specielt hydrochloridet.
20 Det blev overraskende konstateret, at den som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte forbindelse N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxypheny1)-0-phenylisourinstof har en blodtrykssænkende virkning. Dette blev påvist på spontanhyper-tensive rotter (Fa. Dr. Ivanovas, Kisslegg). Blodtryksmålingen 25 skete ublodigt ved hjælp af en BP-recorder (type 8005, w + w electronic AG, Basel).
På sunde rotter (SIC50, Fa. Dr. Ivanovas, Kisslegg, 160 - 180 g) blev der bestemt en systolisk blodtryksmiddelværdi på 125 ± 30 6 mm Hg (10 dyr). Den ovennævnte forbindelse med formlen IV's blodtrykssænkende virkning blev under hensyntagen til den normale systoliske værdi angivet i procent, hvorhos en 100% virkning betyder sænkningen af blodtrykket til den normale værdi på 125 mm Hg.
N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxypheny!)-0-phenyli sourinstof bevirker derved ved en dosering på 3 mg/kg p.o. en 24%, og ved en do- % 35
DK 162643 B
8 sering på 10 mg/kg p.o. en 42% normalisering af det systoliske blodtryk hos spontan-hypertensive rotter.
Opfindelsen belyses i de følgende eksempler.
5
Eksempel i
Fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-pipera= zin-l-yljquinazolin-hydrochlorid 10
“’“TorvCh-Q
15 3 1 NH2 · HC1 2 g (6,91 mmol) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazol in suspenderes i 21 ml ethanol og behandles under kraftig omrø-20 ring ved stuetemperatur med 0,90 g (6,91 mmol) 2-furancarb-oxylsyrechlorid. Efter 3 timers forløb frasuges det udfældede produkt, omkrystalliseres fra methanol og tørres ved 100°C.
25 30 35 •Udbytte: 2,72 g (94%). Smeltepunkt: 276 - 277°C.
9
DK 162643 B
Rf-værdi: 0,62 (eddikeester/MeOH/HN(C2H5)2 70:20:5).
5 C19H22°4N5C1 Beregnet: C 54,34, H 5,28, N 16,68,
Cl 8,44.
Fundet: C 54,48, H 5,18, N 16,41, 10 Cl 8,37.
1H-NMR-data: 6 = 3,86 (s, bred) (2 x OCH3) 6 H, (d,-DMSO, TMS som ___ v f \ intern standard) 4,03 (m, bred) (N_^N-) 8 H, 15 6.67 (m) (aromatisk Η) 1 H, 7,13 (d) (aromatisk Η) 1 H, 7,76 (s) (aromatisk Η) 1 H, 7,83 (s) (aromatisk Η) IH, 20 7,93 (s) (aromatisk Η) 1 H, 8.67 (bred) 1 H (ombyttelig med d20) 9,1 (bred) 2 H (ombyttelig med D2°) ppm.
25 a) Fremstilling af N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)-0-phenyl= isourinstof 30
CN H CN
CH3° N CH3°w.
ch3°\Q)~^h--c-o- (gj ^==* ch3o-^Q^-h=c-o 35 10
DK 162643 B
7,66 g {50 mmol) 3,4-dimethoxyani1 in og 11,91 g (50 mmol) N-cyanodiphenylimidocarbonat opløses i 50 ml isopropanol og opvarmes i 80 min. ved ti 1 bagesval ingstemperaturen. Derpå afkøles under omrøring, og de udfældede krystaller suges fra.
5
Udbytte: 13,8 g (93%). Smeltepunkt 163 - 164°C (dekomponering). Rf-værdi: 0,83 (CH2Cl2/MeOH 9:1) 10 C16H15N3°3 (297) Beregnet: C 64,64, H 5,09, N 14,13.
Fundet: C 64,80, H 5,06, N 13,61.
1H-NMR-data: δ = 3,80 (s) (2 x OCH3) 6 H, 15 (dg-DMSO, TMS som 6,83 - 7,67 (m) (aromatisk H) 8 H, intern standard) 10,5 (s) (N-H) (ombyttelig med D20) 1 H ppm.
20 b) Fremstilling af piperazino-l-CN-cyano-N'-^^-dimethoxy-phenyl)]carboximidamid
CN H. CN
ch3o n/ ch3o Y
) \ 11 i—\ )—\ I /—\ CH30“\Oy"NH"c‘N nh ch3o-{^o^-n=c-n^^nh 30 2,50 g (8,4 mmol) N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)-0-phenyl-isourinstof og 2,17 g (25,2 mmol) piperazin opvarmes i 30 minutter i isopropanol ved tilbagesvalingstemperaturen. Der-på udfælder produktet krystallinsk og DC-rent (DC = tyndtlags-kromatografisk).
Udbytte: 2,18 g (90%). Smeltepunkt: 181 - 182°C.
11
DK 162643 B
Rf-værdi: 0,24 (teknisk MeOH).
5 C14H19N5°2 12891 1 /CH2~ H-NMR-data: 5 = 2,67 (m, bred) (HN' ) 4 H, ^γη - (dg-DMSO, TMS som 2 10 intern standard) nT3 3.40 (m, bred) (-N^ ) 4 H, ^ch2- 3,73 (s) (2 x OCH3) 6 H, 6,50 - 7,00 (m) (aromatisk H) 3 H, 15 9,00 (bred) (NH) 1 H (ombyttelig med E>2°) ppm.
c) Fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquina-zolin 20 /"“λ
εΗ3°γ'/'νγ'Νΐγ' N_^NH
2 5 NHo
C
30 En suspension af 15 g (51,8 mmol) piperazino-1-[N"--cyano-N' - (3,4-dimethoxyphenyl)]carboximidamid opvarmes i 200 ml 10% vandig HCl-opløsning i 1,5 time ved tilbagesvalingstemperaturen. Efter afkøling frafiltreres hydrochloridet, vaskes med EtOH og tørres. (Smeltepunkt 270 - 275°C). Saltet sus-35 penderes i 300 ml 2N NaOH i 30 minutter, hvorpå produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra 95% EtOH.
• 12
Udbytte: 11,2 g (75%). Smeltepunkt: 230 - 232°C.
DK 162643 B
Rf-værdi: 0,07 (teknisk MeOH) 5 C14H19N5°2 (289) 1 /CH2" 1H-NMR-data: δ = 2,67 (in, bred) (H-N^ ) 4 H, x CH2- (dg-DMSO, TMS som intern standard) 3,45 (bred) (=N-H) 1 H (ombyttelig med E>2°) OH _ 3,60 (m, bred) (-N^ 2 ) 4 H, ^CH2- 15 3,73 (s) (~OCH3) 3 H, 3,78 (s) (-OCH3) 3 H, 6,63 (s) (aromatisk Η) 1 H, 7,04 (s) bred (-NE^) 2 H, (ombyttelig med 20 D20) 7,37 (s) (aromatisk Η) IH ppm.
Sammenkogningsfremgangsmåden nedenfor gav et samlet udbytte af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin på 78¾ af det te-25 oretiske udbytte.
Eksempel 2.
Fremsti 11ing af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin 30 17*4 g (114 mmol) 3,4-dimethoxyani1 in og 27,1 g (114 mmol) N-cyanodiphenylimidocarbonat koges under tilbagesvaling i 80 min. i 100 ml isopropanol. Reaktionsblandingen afkøles til 70°C, der tilsættes 29,3 g (340 mmol) piperazin og koges under 35 tilbagesvaling i 30 min.
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy- 2-[4~(furo-2-yl)-piperazin-l-yl]-quinazolin med formlen I 20 /—\ Γ\ 0 v ' CH3° NH2 25 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter N"-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)-0-phenyliso-30 urinstof med de tautomere formler IV CH3° tt-'01 CK3O_ «''(i''01 ch3°-^H-o{5) ^30^0/^-0-(0) 35 ( IV ) 14 DK 162643 B med piperazin til dannelse af piperazino-l-[N"-cyano-N'-3,4-dimethoxyphenyl)Jcarboximidamidet med de tautomere formler V
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører trin a) - c) med en alkanol som opløsningsmiddel . 15 DK 162643 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man gennemfører trin a) - c) ved en temperatur fra 20eC til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører trin a) - b) uden isolering af mellemprodukter.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man i trin b) gennemfører ringslutningen i en 10% vandig 10 saltsyreopløsning.
5 CH3°n fK.CN Ch’C /ΤΛ il / \ /—\ I /—\ ch30"\O/_nh"c"nwnh CH30-^O)“K»c-n n h ( V ) 10 b) ringslutter den opnåede forbindelse med formlen (V) under sure betingelser ved anvendelse af vilkårlige syrer til dannelse af saltet af den ved ringslutningen anvendte syre og 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin med formlen VI 15 CH,0 ^ JK {. w ' <VI> · CH30 ^ T
20 NHz c) herefter udvinder den frie base af det i trin b) opnåede salt af forbindelsen med formlen (VI) ved omsætning med alkali, og 25 d) omsætter den frie base af forbindelsen med formlen (VI) med 2-furancarboxylsyrechlorid til dannelse af 4-amino-6,7-dimeth-oxy-2-[4-(furo-2-y1)-piperazi n-l-y1]-quinazolin-hydrochlorid, hvorefter man, om ønsket, 30 e) omdanner det i trin d) opnåede hydrochlorid på i og for sig kendt måde til dannelse af et andet fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt af forbindelsen med formlen (I).
5 Efter afkøling til stuetemperatur frasuges det udfældede faste stof, udrøres i 200 ml vand og frasuges igen. Efter tørring i vakuum fås 30,1 g af hydrochloridet i form af et farveløst fast stof. Frigørelse af basen af hydrochloridet med 300 ml 2N natriumhydroxyd giver 25,7 g (78%) af titelforbindelsen, som 10 ifølge DC og NMR er identisk med det i eksempel lc) fremkomne produkt. Patent krav. 15
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man i trin b) gennemfører ringslutningen i en 10% isopropano- lisk saltsyreopløsning. 15
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man i trin b) gennemfører ringslutningen i et temperaturområde fra 20°C til 100°C. 2 Π
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin c) som alkali anvender vandig natronlud.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin d) gennemfører acyleringsreaktionen i ethanol. 25
10. N"-cyano-N’-(3,4-dimethoxyphenyl)-0-phenylisourinstof med de tautomere formler IV CFUO ^.rpj --ΓΝ 3 rKul ch3o M N ch30-^)-nh-c-0-(o) ch30^c-0-@ ( IV ) 35 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83111671A EP0146642B1 (de) | 1983-11-22 | 1983-11-22 | Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer Salze |
| EP83111671 | 1983-11-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK106284D0 DK106284D0 (da) | 1984-02-27 |
| DK106284A DK106284A (da) | 1985-05-23 |
| DK162643B true DK162643B (da) | 1991-11-25 |
| DK162643C DK162643C (da) | 1992-04-13 |
Family
ID=8190822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK106284A DK162643C (da) | 1983-11-22 | 1984-02-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-quinazolin og fysiologisk acceptable syreadditinssalte heraf, og udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647684A (da) |
| EP (1) | EP0146642B1 (da) |
| JP (1) | JPS60112787A (da) |
| KR (1) | KR900001420B1 (da) |
| AT (1) | ATE32074T1 (da) |
| AU (1) | AU560948B2 (da) |
| CA (1) | CA1243677A (da) |
| DE (1) | DE3375395D1 (da) |
| DK (1) | DK162643C (da) |
| ES (1) | ES530199A0 (da) |
| GR (1) | GR82237B (da) |
| HU (1) | HU191252B (da) |
| IE (1) | IE57099B1 (da) |
| IL (1) | IL71085A (da) |
| NZ (1) | NZ207487A (da) |
| PT (1) | PT78161B (da) |
| YU (1) | YU44986B (da) |
| ZA (1) | ZA841360B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE32074T1 (de) * | 1983-11-22 | 1988-02-15 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-amino-6,7dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer salze. |
| ATE72244T1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-02-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FR2618159B2 (fr) * | 1987-07-15 | 1990-02-02 | Transgene Sa | Procede de stabilisation d'un plasmide contenu dans une souche bacterienne et souche obtenue |
| YU70890A (en) * | 1989-04-21 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for obtaining quinazoline derivatives |
| GB9708917D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| KR101427221B1 (ko) * | 2012-08-29 | 2014-08-13 | 주식회사 에스텍파마 | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4138651A (en) * | 1977-09-06 | 1979-02-06 | Rockwell International Corporation | Multiple magnetic layer composite for magnetostatic surface wave propagation |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| FI59800C (fi) * | 1979-01-10 | 1981-10-12 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-kinazolin |
| US4285878A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | N-Phenyl-N'-cyano-O-phenylisoureas |
| DE3014353A1 (de) * | 1980-04-15 | 1982-01-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| DE3336409A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE32074T1 (de) * | 1983-11-22 | 1988-02-15 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-amino-6,7dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer salze. |
-
1983
- 1983-11-22 AT AT83111671T patent/ATE32074T1/de active
- 1983-11-22 DE DE8383111671T patent/DE3375395D1/de not_active Expired
- 1983-11-22 EP EP83111671A patent/EP0146642B1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-02-23 CA CA000448121A patent/CA1243677A/en not_active Expired
- 1984-02-24 GR GR73914A patent/GR82237B/el unknown
- 1984-02-24 AU AU25024/84A patent/AU560948B2/en not_active Ceased
- 1984-02-24 ZA ZA841360A patent/ZA841360B/xx unknown
- 1984-02-27 IL IL71085A patent/IL71085A/xx unknown
- 1984-02-27 DK DK106284A patent/DK162643C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 PT PT78161A patent/PT78161B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 YU YU374/84A patent/YU44986B/xx unknown
- 1984-02-29 KR KR1019840001035A patent/KR900001420B1/ko not_active Expired
- 1984-02-29 HU HU84821A patent/HU191252B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-01 ES ES530199A patent/ES530199A0/es active Granted
- 1984-03-13 NZ NZ207487A patent/NZ207487A/en unknown
- 1984-03-15 IE IE646/84A patent/IE57099B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 JP JP59052070A patent/JPS60112787A/ja active Granted
- 1984-03-16 US US06/590,231 patent/US4647684A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL71085A0 (en) | 1984-05-31 |
| EP0146642B1 (de) | 1988-01-20 |
| DK106284D0 (da) | 1984-02-27 |
| YU44986B (en) | 1991-06-30 |
| YU37484A (en) | 1986-12-31 |
| PT78161A (de) | 1984-03-01 |
| ZA841360B (en) | 1984-10-31 |
| IL71085A (en) | 1987-10-30 |
| ES8506291A1 (es) | 1985-07-16 |
| CA1243677A (en) | 1988-10-25 |
| KR900001420B1 (ko) | 1990-03-09 |
| AU2502484A (en) | 1985-05-30 |
| NZ207487A (en) | 1986-05-09 |
| IE57099B1 (en) | 1992-04-22 |
| ES530199A0 (es) | 1985-07-16 |
| EP0146642A1 (de) | 1985-07-03 |
| IE840646L (en) | 1985-05-22 |
| DK106284A (da) | 1985-05-23 |
| ATE32074T1 (de) | 1988-02-15 |
| KR850003535A (ko) | 1985-06-20 |
| GR82237B (da) | 1984-12-13 |
| AU560948B2 (en) | 1987-04-30 |
| US4647684A (en) | 1987-03-03 |
| PT78161B (de) | 1986-04-28 |
| JPH0425956B2 (da) | 1992-05-06 |
| DE3375395D1 (en) | 1988-02-25 |
| JPS60112787A (ja) | 1985-06-19 |
| DK162643C (da) | 1992-04-13 |
| HU191252B (en) | 1987-01-28 |
| HUT37144A (en) | 1985-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4138561A (en) | Cyanocarboxamidines and quinazoline process | |
| AU648394B2 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| US6080860A (en) | Methods of making ureas and guanidines including, terazosin, prazosin, doxazosin, tiodazosin, trimazosin, quinazosin and bunazosin (exemplary of 2-substituted quinazoline compounds), and meobentine, and bethanidine and intermediates therefor | |
| EA005561B1 (ru) | Способ получения промежуточных соединений, применимых для получения противораковых соединений | |
| HUP0401537A2 (hu) | Tiohidantoin-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH0311059A (ja) | ピペラジン誘導体類 | |
| WO2004074264A1 (ja) | キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
| MXPA06014249A (es) | Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas vanilloides. | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| JP4389205B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン化合物の製法 | |
| US5244894A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| DK162643B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-quinazolin og fysiologisk acceptable syreadditinssalte heraf, og udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| HU195785B (en) | Process for production of 2-methil-4-amin-5-/formilamin-methil/-piramidine | |
| JPS61115073A (ja) | ２，２’−メチレンビス（４−置換−６−ベンゾトリアゾリルフェノ−ル）の製造方法 | |
| BG63045B1 (bg) | Нови кумаринови производни,методи за получаванетоим и приложение | |
| DK146625B (da) | 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
| JP2004525146A (ja) | 二環式グアニジン誘導体およびその治療用途 | |
| US4980469A (en) | Preparation of oxyguanidines | |
| El-Saghier | A novel one-pot synthesis of polyfunctionally substituted thiopyrano (2, 3-b) pyridine and pyrido (2, 3-b) pyridine derivatives under solid-liquid phase-transfer catalysis | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| Tita et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some novel 3‐aminoquinazolines | |
| Zieliński et al. | A study concerning the synthesis, basicity and hydrolysis of 4‐amino‐2‐(N, N‐diethylamino) quinazoline derivatives | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| FI58125B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan | |
| US5420130A (en) | 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |