KR102132078B1 - 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents
방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서는 트리플루오로메탄설포네이트기와 트리메틸실릴기가 서로 오르토위치에 결합된 방향족 화합물이 아린 중간체로 형성되는 제1반응단계; 상기 아린 중간체가 답코(DABCO)와 반응하여 4차 암모늄염으로 형성되는 제2반응단계; 및 상기 4차 암모늄염과 친핵체를 반응시키는 제3반응단계;를 포함하고, 상기 제1반응단계 내지 제3반응단계는 원팟(one-pot)반응으로 수행되는 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 대하여 개시한다.
Description
물질, 농약 및 의약, 화학 등 다양한 분야에서 활용성이 높은 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성하는 방법에 관한 발명이다.
헤테로환형의 생체 활성 분자는 의약품 후보물질 또는 시약으로서 널리 응용되고 있다. 헤테로환형의 생체 활성 분자 중 피페라진 모티프는 물질, 농약 및 의약, 화학 등 다양한 분야에서 사용되는 많은 화합물의 필수적인 구조이다. 특히, 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체는 항종양, 항염증제, 항비만증 및 심혈관 활동과 같은 다양한 생화학적 활성을 보유하는 것으로 알려져 있다.
1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성하기 위하여, 나이트로기(NO2)와 같은 전자 끌게 작용기를 포함하는 방향족 친핵성 치환 반응을 이용한 방법이 있다(1963년 Manuel Finkelstein에 의해 개발된 SNAr 반응, 반응식 1 참조). 그러나, 이 방법은 매우 높은 온도 약 150℃에서 긴 반응시간(약 20시간)이 요구되며, 전자 끌게 작용기(나이트로기, NO2)가 없으면 반응이 진행되지 않는 단점이 있다. 또한, 단 1개의 유기 물질 합성만을 예시로 보이고 있어 제한적이다.
[반응식 1]
1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 다른 합성 방법으로서, 답코(1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane, DABCO))의 활성화기로써 피리딘 옥사이드(pyridine-N-oxide)(2-1) 또는 2-브로모피리딘(2-bromopyridine)을 이용하여 탄소-질소 결합을 절단하는 반응이 개발되어 있지만 다양한 탄소-친핵체 결합 형성의 한계를 가진다(반응식 2 참조).
[반응식 2]
본 발명의 목적은 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 간단한 합성 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 다양한 합성 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 높은 수율로 합성할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 수단으로서 본 명세서는 트리플루오로메탄설포네이트기와 트리메틸실릴기가 서로 오르토위치에 결합된 방향족 화합물이 아린 중간체로 형성되는 제1반응단계; 아린 중간체가 답코(DABCO)와 반응하여 4차 암모늄염으로 형성되는 제2반응단계; 및 4차 암모늄염과 친핵체를 반응시키는 제3반응단계;를 포함하고, 제1반응단계 내지 제3반응단계는 원팟(one-pot)반응으로 수행되는 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 대하여 개시한다.
본 발명의 각 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 있어서, 방향족 화합물은 단환 방향족 화합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 각 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 있어서, 방향족 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 1]
본 발명의 각 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 있어서, 방향족 화합물은 플루오르 이온에 의해 아린 중간체로 형성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 각 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 있어서, 친핵체는 히드록시기, 티올기, 할로겐기, 카르복실기, 카르복실레이트기 및 디케톤기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 작용기를 포함하는 화합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 각 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 있어서, 친핵체는 티올기를 포함하는 선형, 분지형 또는 환형 유기화합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 각 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에 있어서, 친핵체를 구성하는 탄소 중 적어도 하나 이상이 황(S)으로 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 각 합성반응단계는 연속적으로 일어나는 반응으로서 원팟(one-pot)반응이 이루어지므로, 간단하면서도 효율적으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있다.
아울러, 본 발명은 3가지 성분을 이용한 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 다양한 합성 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 높은 수율로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있다.
본 출원에서 사용하는 용어는 단지 특정한 예시를 설명하기 위하여 사용되는 것이다. 때문에 가령 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수여야만 하는 것이 아닌 한, 복수의 표현을 포함한다. 덧붙여, 본 출원에서 사용되는 "포함하다" 또는 "구비하다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 명확히 지칭하기 위하여 사용되는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것의 존재를 예비적으로 배제하고자 사용되는 것이 아님에 유의해야 한다.
한편, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진 것으로 보아야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 정의하지 않는 한, 특정 용어가 과도하게 이상적이거나 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
또한, 본 명세서의 "약", "실질적으로" 등은 언급한 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
또한, 본 명세서의 "OTf"는 트리플루오로메탄설포네이트기(trifluoromethanesulfonate)를 의미하고, "TMS"는 트리메틸실릴기(trimethylsilyl)를 의미한다.
또한, 본 명세서의 "답코" 또는 "DABCO"는 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄(1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane)을 의미한다(분자량 112.17g/mol, 화학식 N2(C2H4)3).
또한, 본 명세서의 "친핵체"는 "Nu"또는 "친핵체(Nu)"로 병용하여 표기된다.
이하 본 발명의 과제해결수단에 대해 구체적으로 상술한다.
<본 발명의 1-에틸-4-
페닐피페라진
유도체의 제조방법>
본 발명의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법은 간략하게는 이하의 반응식 3으로 나타낼 수 있고, 화합물 1의 방향족 화합물, 답코(DABCO) 및 친핵체의 3가지 성분을 원팟(one-pot)반응으로 화합물 2의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성한다.
[반응식 3]
더 상세히는, 본 발명의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법은 트리플루오로메탄설포네이트기(OTf)와 트리메틸실릴기(TMS)가 서로 오르토위치에 결합된 방향족 화합물이 아린 중간체로 형성되는 제1반응단계; 상기 아린 중간체가 답코(DABCO)와 반응하여 4차 암모늄염으로 형성되는 제2반응단계; 및 상기 4차 암모늄염과 친핵체를 반응시키는 제3반응단계;를 포함하고, 상기 제1반응단계 내지 제3반응단계는 원팟(one-pot)반응으로 수행되는 것을 특징으로 한다.
이하에서는 본 발명 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 일 제조예에 해당하는 반응식 4를 참조하여, 제1반응단계 내지 제3반응단계 각각에 대하여 설명한다. 반응식 4에서 친핵체(Nu)는 티올(HSR)이다.
[반응식 4]
본 발명의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에서의 제1반응단계를 상기 반응식 4를 참조하여 설명한다. 반응식 4에서 제1반응단계는 방향족 화합물 1이 반응용액 내의 플루오르 이온(F-)으로 인하여 벤자인 중간체 2를 형성하는 단계이다. 상술한 반응식 4와 동일한 반응과정이거나 해당 기술 분야 통상의 기술자가 명확히 이해할 수 있는 범위 내에서, 트리플루오로메탄설포네이트기(OTf)와 트리메틸실릴기(TMS)가 서로 오르토위치에 결합된 방향족 화합물(방향족 화합물 1)이 아린 중간체(벤자인 중간체 2) 로 형성되는 반응과정까지가 본 발명의 제1반응단계로 정의될 수 있다.
이어서, 본 발명의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에서의 제2반응단계를 상기 반응식 4를 참조하여 설명한다. 형성된 벤자인 중간체 2는 답코 3의 벤자인 중간체 2에 대한 친핵성 공격으로 인하여, 아릴 답코 암모늄염 4를 형성하는 단계까지를 포함한다. 상술한 반응식 4와 동일한 반응과정이거나 해당 기술 분야 통상의 기술자가 명확히 이해할 수 있는 범위 내에서, 아린 중간체(벤자인 중간체 2) 가 답코와 반응하여 4차 암모늄염(아릴 답코 암모늄염 4)으로 형성되는 반응과정까지가 본 발명의 제2반응단계로 정의될 수 있다.
다음으로, 본 발명의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법에서의 제3반응단계를 상기 반응식 4를 참조하여 설명한다. 반응식 4 제3반응단계에서는 제2반응단계로 형성된 아릴 답코 암모늄염 4(4차 암모늄염)가 친핵체인 티올(HSR)로 인하여, 답코 부분의 개환반응(탄소-질소 절단 반응)이 일어나, 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체 5로 형성된다. 상술한 반응식 4와 동일한 반응과정이거나 해당 기술 분야 통상의 기술자가 명확히 이해할 수 있는 범위 내에서, 제2반응단계의 반응산물인 4차 암모늄염(아릴 답코 암모늄염 4)이 친핵체로 인하여, 답코 부분의 개환반응(탄소-질소 절단 반응)이 일어나, 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체 5로 형성되는 반응과정까지가 본 발명의 제3반응단계로 정의될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상술한 제1반응단계 내지 제3반응단계에 의해 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있으며, 각 반응단계의 중간체를 단리 정제할 필요없이 하나의 반응용기 속에서 다음 단계의 반응물을 계속적으로 가하여 반응시키는 방법으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 얻을 수 있다(원팟(one-pot)반응). 본 발명의 제조방법은 중간체의 단리 정제에 따른 물질의 손실을 피할 수 있으므로, 중간체를 단리 정제하여 다음 단계로 반응을 진행하는 방법에 비해 수율이 향상된다.
이하에서는 본 발명의 제조방법에서의 반응물을 각각 설명한다.
방향족 화합물
본 발명의 방향족 화합물은 트리플루오로메탄설포네이트기(OTf)와 트리메틸실릴기(TMS)가 서로 오르토위치에 결합되는 것을 전제로 다양하게 구성될 수 있다.
방향족 화합물은 반응 중간체인 아린 중간체의 수율을 높이는 관점에서, 바람직하게는 단환 방향족 화합물일 수 있다. 단환 방향족 화합물의 예시로, 단환의 적어도 하나 이상의 수소원자가 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, t-부틸기 등의 선형 또는 분지형의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 알콕시기 등으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
방향족 화합물은 상술한 관점에서, 더 바람직하게는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 같이 트리플루오로메탄설포네이트기와 트리메틸실릴기 외에 단환의 다른 수소원자가 치환되지 않은 단환 방향족 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
친핵체
친핵체는 히드록시기, 티올기, 할로겐기, 카르복실기, 카르복실레이트기 및 디케톤기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 작용기를 포함할 수 있으나, 상기 열거된 예시에 한정되지 않는다. 친핵체는 제2반응단계의 반응산물인 4차 암모늄염의 답코(DABCO) 부분의 개환반응(탄소-질소 결합 절단반응)을 통해 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있으면 충분하다.
친핵체는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 합성 수율의 관점에서, 바람직하게는 티올기를 포함하는 선형, 분지형 또는 환형 유기화합물일 수 있다.
친핵체가 티올기를 포함하는 선형, 분지형 또는 환형 화합물일 경우에는 상술한 관점에서, 보다 더 바람직하게는 친핵체를 구성하는 탄소 중 적어도 하나 이상이 황(S)으로 치환될 수 있다.
이하에서는 본 발명의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 이는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 제공되는 것으로서, 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본 발명의 사상이 반드시 아래에 열거하는 예에 한정되는 것은 아니다.
제조예
1 : 1
-페닐-4-(2-(
패닐티오
)에틸)피페라진(1-Phenyl-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1a)의 제조
4mL 바이알 내의 아세토니트릴(1mL, 0.1M)에 이하의 화학식 1으로 표시되는 방향족 화합물(30mg, 0.1mmol), DABCO (22.5mg, 0.2mmol), 플루오르화세슘(CsF)(15mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 수 시간동안 교반하여 이루어졌다. TLC(thin-layer chromatography)를 확인한 후에, 친핵체로서 티오페놀(20.0㎕)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체 (1a)를 수득하였다.
[화학식 1]
제조예 1에서, 티오페놀을 0.1mmol 첨가하는 경우 (1a)의 수율은 66%이다.
제조예 1에서, 티오페놀을 0.2mmol 첨가하는 경우 (1a)의 수율은 90%이다.
제조예 1에서, 티오페놀을 과잉첨가하는 경우 (1a)의 수율은 96%이다.
제조예
2 : 1-(3,4-디메틸)-4-(2-(페닐티오)에틸)피페라진
(1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1b)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 2로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol 첨가된다.
[화학식 2]
제조예 2에서, (1b)의 수율은 81%이다.
제조예
3 : 1
-(3,4-
디메톡시페닐
)-4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페라진(1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1c)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 3으로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 3]
제조예 3에서, (1c)의 수율은 47%이다.
제조예
4 : 1
-(2-
페닐티오
)에틸-4-(p-
톨릴
)피페라진(1-(2-(
Phenylthio
)ethyl)-4-(p-tolyl)piperazine) (1d)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 4로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol 첨가된다.
[화학식 4]
제조예 4에서, (1d)는 위치 이성질체로 수득된다. (1d) 위치 이성질체 혼합물의 수율은 73%이다(단, 위치 이성질체(para:meta)의 비는 1:1이다).
제조예
5 : 1
-(4-(
tert
-부틸)페닐-4-(2-
페닐티오
)에틸)피페라진(1-(4-(
tert
-Butyl)phenyl)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1e)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 5로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 5]
제조예 5에서, (1e)는 위치 이성질체로 수득된다. (1e) 위치 이성질체 혼합물의 수율은 62%이다(단, 위치 이성질체(para:meta)의 비는 0.6:1이다).
제조예
6 : 1
-(4-
클로로페닐
)-4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페라진(1-(4-
Chlorophenyl
)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1f)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 6으로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 6]
제조예 6에서, (1f)는 위치 이성질체로 수득된다. (1f) 위치 이성질체 혼합물의 수율은 73%이다(단, 위치 이성질체(para:meta)의 비는 1:1이다).
제조예
7 : 1
-(4-
플루오로페닐
)-4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페라진(1-(4-Fluorophenyl)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1g)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 7으로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 7]
제조예 7에서, (1g)는 위치 이성질체로 수득된다. (1g) 위치 이성질체 혼합물의 수율은 65%이다(단, 위치 이성질체(para:meta)의 비는 (1:0.3)이다).
제조예
8 : 1
-(3-
메톡시페닐
)-4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페라진(1-(3-
Methoxyphenyl
)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1h)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 8으로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 8]
제조예 8에서, (1h)의 수율은 64%이다.
제조예
9 : 1
-(나프탈렌-2-일)-4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페라진(1-(
Naphthalen
-2-yl)-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazine) (1i)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 9로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 9]
제조예 9에서, (1i)의 수율은 79%이다.
제조예
10 : 4
,4′-bis(4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페라진-1-일)-1,1′-
바이페닐
(4,4′-bis(4-(2-(phenylthio)ethyl)piperazin-1-yl)-1,1′-biphenyl) (1j)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 10으로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다. 친핵체로서 티오페놀은 0.2mmol이 첨가된다.
[화학식 10]
제조예 10에서, (1j)의 이성질체 혼합물을 74% 단리 수율로 수득하였다.
제조예
11 : 1
-(2-(나프탈렌-2-
일티오
)에틸)-4-
페닐피페라진
(1-(2-(
Naphthalen
-2-ylthio)ethyl)-4-phenylpiperazine) (2a)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 11으로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 11]
제조예 11에서, (2a)의 수율은 74%이다.
제조예
12 : 1
-페닐-4-(2-(p-
톨릴티오
)에틸)피페라진(1-Phenyl-4-(2-(p-tolylthio)ethyl)piperazine) (2b)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 12로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 12]
제조예 12에서, (2b)의 수율은 76%이다.
제조예
13 : 1
-(2-((2,6-
디메틸페닐
)
티오
)에틸)4-
페닐피페라진
(1-(2-((2,6-Dimethylphenyl)thio)ethyl)-4-phenylpiperazine) (2c)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 13으로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 13]
제조예 13에서, (2c)의 수율은 63%이다.
제조예
14 : S-
(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)에탄티오에이트
(S-(2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)ethyl)ethanethioate) (2d)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 14로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 14]
제조예 14에서, (2d)의 수율은 75%이다.
제조예
15 : 1
-페닐-4-(2-피리딘-2-
일티오
)에틸)피페라진(1-Phenyl-4-(2-(
pyridin
-2-ylthio)ethyl)piperazine) (2e)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 15로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 15]
제조예 15에서, (2e)의 수율은 47%이다.
제조예
16 : 1
-(2-(
tert
-
부틸티오
)에틸)-4-
페닐피페라진
(1-(2-(
tert
-Butylthio)ethyl)-4-phenylpiperazine) (2f)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 16으로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 16]
제조예 16에서, (2f)의 수율은 45%이다.
제조예
17 : 1
-페닐-4-(2-티오펜-2-
일티오
)에틸)피페라진(1-Phenyl-4-(2-(thiophen-2-ylthio)ethyl)piperazine) (2g)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 17으로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 17]
제조예 17에서, (2g)의 수율은 93%이다.
제조예
18 : 2
-(2-(4-
페닐피페라진
-1-일)
에틸티오
)퀴놀린(2-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylthio)quinoline) (2h)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 18으로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 18]
제조예 18에서, (2h)의 수율은 85%이다.
제조예
19 : 2
-((2-(4-
페닐피페라진
-1-일)에틸)
티오
)-4,5-
디히드로티아졸
(2-((2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thio)-4,5-dihydrothiazole) (2i)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 19로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 19]
제조예 19에서, (2i)의 수율은 93%이다.
제조예
20 : 2
-
((2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)티오
)
벤조[d]티아졸(2-((2-
(4-Phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thio)benzo[d]thiazole) (2j)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 20으로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 20]
제조예 20에서, (2j)의 수율은 62%이다.
제조예
21 : 1
-(2-((
3s,5s,7s
)-
아다만탄
-1-
일티오
)에틸)-4-
페닐피페라진
(1-(2-((3s,5s,7s)-Adamantan-1-ylthio)ethyl)-4-phenylpiperazine) (2k)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 21로 표시되는 화합물 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 21]
제조예 21에서, (2k)의 수율은 46%이다.
제조예
22 : 1
-페닐-4-(2-(
페닐티오
)에틸)피페리딘(1-Phenyl-4-(2-(phenylthio)ethyl)piperidine) (2L)의 제조
제조예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 답코(DABCO) 대신 이하의 화학식 22로 표시되는 화합물(퀴누클리딘, 1-azabicyclo[2.2.2]octane) 0.2mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 22]
제조예 22에서, (2L)의 수율은 98%이다.
제조예
23 : 2
-(4-
페닐피페라진
-1-일)에틸
아크릴레이트
(2-(4-
Phenylpiperazin
-1-yl)ethyl
acrylate
) (3a)의 제조
4mL 바이알 내의 아세토니트릴:친핵체(0.5mL:0.5mL, 0.2M)에 이하의 화학식 1로 표시되는 방향족 화합물(30mg, 0.1mmol), DABCO (22.5mg, 0.2mmol), 플루오르화세슘(CsF)(15mg, 0.1mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체 (3a)를 수득하였다.
친핵체로서 이하의 화학식 23로 표시되는 화합물이 사용된다.
[화학식 1]
[화학식 23]
제조예 23에서, (3a)의 수율은 41%이다.
제조예
24 : 2
-(4-(p-
톨릴
)피페라진-1-일)에틸
아크릴레이트
(2-(4-(p-Tolyl)piperazin-1-yl)ethyl
acrylate
) (3b)의 제조
제조예 23와 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 4로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 4]
제조예 24에서, (3b)는 위치 이성질체로 수득된다. (3b) 위치 이성질체 혼합물의 수율은 33%이다(단, 위치 이성질체(para:meta)의 비는 0.8:1이다).
제조예
25 : 2
-(4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일)에틸
아크릴레이트
(2-(4-(4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl
acrylate
) (3c)의 제조
제조예 23와 동일한 방법으로 제조하되, 방향족 화합물로서 이하의 화학식 7으로 표시되는 화합물 0.1mmol을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 7]
제조예 25에서, (3c)는 위치 이성질체로 수득된다. (3c) 위치 이성질체 혼합물의 수율은 33%이다(단, 위치 이성질체(para:meta)의 비는 1:0.6이다).
제조예
26 : 2
-(4-
페닐피페라진
-1-일)에틸 아세테이트(2-(4-
Phenylpiperazin
-1-yl)ethyl acetate) (
4)의
제조
4mL 바이알 내의 아세토니트릴:친핵체(0.5mL:0.5mL, 0.1M)에 이하의 화학식 1으로 표시되는 방향족 화합물(30mg, 0.1mmol), DABCO (22.5mg, 0.2mmol), 플루오르화세슘(CsF)(15mg, 0.1mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체 (4)를 수득하였다.
친핵체로서 이하의 화학식 24로 표시되는 화합물이 사용된다.
[화학식 1]
[화학식 24]
제조예 26에서, (4)의 수율은 32%이다.
제조예
27 : 1
-(2-
플루오로에틸
)-4-
페닐피페라진
(1-(2-
fluoroethyl
)-4-phenylpiperazine) (
5)의
제조
4mL 바이알 내의 아세토니트릴 (1mL, 0.1M)에 이하의 화학식 1으로 표시되는 방향족 화합물(30mg, 0.1mmol), DABCO (22.5mg, 0.2mmol), 플루오르화칼륨(KF)(174.3mg, 3.0mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체 (5)를 수득하였다.
친핵체로서 플루오르화칼륨(KF)이 사용된다.
[화학식 1]
제조예 27에서, (5)의 수율은 45%이다.
제조예
28 : 4
-히드록시-3-(2-(4-
페닐피페라진
-1-일)에틸)
펜트
-3-엔-2-온(4-Hydroxy-3-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)pent-3-en-2-one) (
6)의
제조
제조예 23와 동일한 방법으로 제조하되, 친핵체로서 이하의 화학식 25로 표시되는 화합물을 사용하는 점이 상이하다.
[화학식 25]
제조예 28에서, (6)의 수율은 23%이다.
이상에서는 본 발명의 제조방법에 따라 제조될 수 있는 제조예를 열거하였으나, 본 발명의 사상은 이에 제한되어 해석되지 않는다. 통상의 기술자가 명확히 이해할 수 있는 범위에서 본 명세서 상에 기재된 방향족 화합물, 친핵체를 적절히 조합할 수 있다. 상술한 각 제조예를 요약하면 이하의 [표 1]로 나타낼 수 있다.
| 제조예 | 방향족 화합물 | 답코 | 친핵체 | 반응결과물 | 수율 (%) |
| 1 |
 |
 |
 |
 |
66 90 96 |
| 2 |
 |
 |
 |
 |
81 |
| 3 |
 |
 |
 |
 |
47 |
| 4 |
 |
 |
 |
 |
73 |
| 5 |
 |
 |
 |
 |
62 |
| 6 |
 |
 |
 |
 |
73 |
| 7 |
 |
 |
 |
 |
65 |
| 8 |
 |
 |
 |
 |
64 |
| 9 |
 |
 |
 |
 |
79 |
| 10 |
 |
 |
 |
 |
74 |
| 11 |
 |
 |
 |
 |
74 |
| 12 |
 |
 |
 |
 |
76 |
| 13 |
 |
 |
 |
 |
63 |
| 14 |
 |
 |
 |
 |
75 |
| 15 |
 |
 |
 |
 |
47 |
| 16 |
 |
 |
 |
 |
45 |
| 17 |
 |
 |
 |
 |
93 |
| 18 |
 |
 |
 |
 |
85 |
| 19 |
 |
 |
 |
 |
93 |
| 20 |
 |
 |
 |
 |
62 |
| 21 |
 |
 |
 |
 |
46 |
| 22 |
 |
 |
 |
 |
98 |
| 23 |
 |
 |
 |
 |
41 |
| 24 |
 |
 |
 |
 |
33 |
| 25 |
 |
 |
 |
 |
33 |
| 26 |
 |
 |
 |
 |
32 |
| 27 |
 |
 |
KF |
 |
45 |
| 28 |
 |
 |
 |
 |
23 |
제조예 1을 참조하면, 친핵체인 티오페놀의 몰량(당량)이 증가함에 따라 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 수율(이하 '수율')이 향상되는 점을 확인할 수 있다. 상기 결과는 본 발명 제조방법이 각 반응단계의 중간체를 단리 정제할 필요없이 하나의 반응용기 속에서 다음 단계의 반응물을 계속적으로 가하여 반응시키는 방법으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 얻을 수 있는 원팟(one-pot)반응이라는 점에서 비롯된다.
즉, 본 발명의 제조방법에서는 원팟(one-pot)반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성하기 때문에, 중간체를 단리 정제하지 않고 반응물을 계속적으로 첨가하는 간단한 방식을 통해 효율적으로 수율을 향상시킬 수 있다. 제조예 1의 결과로부터, 제조예 2 내지 28에서는 첨가하는 친핵체 양을 고정하여 수율을 측정하였으나, 첨가하는 친핵체 양을 더 첨가하는 경우에는 제조예 2 내지 28의 수율 역시 제조예 1의 결과와 마찬가지로 향상될 수 있음을 알 수 있다.
제조예 1 내지 10에서는 본 발명의 방향족 화합물의 최적화를 위하여 방향족 화합물을 다양하게 구성하여 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성하였다. 제조예 1과 제조예 9의 수율을 비교하면, 방향족 화합물이 다환 방향족 화합물인 제조예 9의 수율보다 단환 방향족 화합물인 제조예 1의 수율이 더욱 높으므로, 단환 방향족 화합물일때 아린 중간체의 수율이 더 높은 것을 알 수 있다.
또한, 방향족 화합물이 단환 방향족 화합물일 경우에도, 트리플루오로메탄설포네이트기(OTf)와 트리메틸실릴기(TMS) 외에 단환의 다른 수소원자가 치환되지 않은 단환 방향족 화합물인 제조예 1의 수율이 단환의 다른 수소원자가 할로겐원자, 메틸기, t-부틸기, 메톡시기 등으로 치환된 제조예 2 내지 8에 비해 수율이 높으므로, 본 발명의 단환 방향족 화합물이 제조예 1의 단환 방향족 화합물일 때 아린 중간체의 수율이 보다 더 높은 것을 알 수 있다.
제조예 1, 11 내지 21, 23 및 26 내지 28에서는 본 발명의 친핵체의 최적화를 위하여 친핵체를 다양하게 구성하여 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성하였다. 제조예 23, 26 내지 28과 제조예 1, 11 내지 21의 수율을 비교하면, 티올기를 함유하는 화합물일 경우 수율이 전반적으로 높은 것을 확인할 수 있다.
또한, 친핵체가 티올기를 함유하는 화합물일 경우에도, 제조예 14 및 16의 분지형 화합물보다 제조예 1, 11 내지 13, 15 및 17 내지 21의 환형 화합물의 수율이 전반적으로 높은 것을 확인할 수 있다.
또한, 제조예 17, 19와 같이 친핵체를 구성하는 탄소가 황으로 치환되는 경우 수율이 확연히 향상되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 제조예 22를 참고하면 답코(DABCO) 대신 화학식 22로 표시되는 화합물(퀴누클리딘, 1-azabicyclo[2.2.2]octane)을 사용한 경우, (2L)로 표시되는 화합물이 아주 높은 수율 98%로 수득되었다. 상기 결과로부터 본 발명의 친핵체가 탄소-질소 절단 반응을 이용한 개환반응을 유도할 수 있음을 확인할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 방향족 화합물, 답코(DABCO) 및 친핵체의 3가지 성분을 이용한 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 다양한 합성 방법을 제공한다. 종래기술의 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 합성 방법으로서 사용되는 반응화합물은 다소 제한되는 것에 반하여, 본 발명에 의하면 다양한 방향족 화합물, 답코(DABCO) 및 다양한 친핵체를 이용하여 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있다.
아울러, 본 발명에서의 각 합성반응단계인 제1반응단계 내지 제3반응단계는 연속적으로 일어나는 원팟(one-pot)반응으로서 한 반응용기 내에서 합성반응이 이루어지므로, 간단하면서도 효율적으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있다.
또한, 본 발명은 높은 수율로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 합성할 수 있다.
Claims (7)
- 트리플루오로메탄설포네이트기와 트리메틸실릴기가 서로 오르토위치에 결합된 방향족 화합물이 아린 중간체로 형성되는 제1반응단계;
상기 아린 중간체가 1,4-디아자바이사이클로(2.2.2)옥탄(1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane, 답코(DABCO))과 반응하여 4차 암모늄염으로 형성되는 제2반응단계; 및
상기 4차 암모늄염과 친핵체를 반응시키는 제3반응단계;를 포함하고,
상기 제1반응단계 내지 제3반응단계는 원팟(one-pot)반응으로 수행되는 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 방향족 화합물은 단환 방향족 화합물인 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법. - 제2항에 있어서,
상기 방향족 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방향족 화합물은 플루오르 이온에 의해 상기 아린 중간체로 형성되는 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 친핵체는 히드록시기, 티올기, 할로겐기, 카르복실기, 카르복실레이트기 및 디케톤기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 작용기를 포함하는 화합물인 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 친핵체는 티올기를 포함하는 선형, 분지형 또는 환형 유기화합물인 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법. - 제6항에 있어서,
상기 친핵체를 구성하는 탄소 중 적어도 하나 이상이 황(S)으로 치환되는 것을 특징으로 하는 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체의 제조방법.
Priority Applications (1)
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| KR1020180112789A KR102132078B1 (ko) | 2018-09-20 | 2018-09-20 | 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020180112789A KR102132078B1 (ko) | 2018-09-20 | 2018-09-20 | 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 |
Publications (2)
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| KR1020180112789A KR102132078B1 (ko) | 2018-09-20 | 2018-09-20 | 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 |
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR102455000B1 (ko) * | 2020-07-06 | 2022-10-17 | 원광대학교산학협력단 | 피페라진 화합물 및 이의 제조 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0228605A1 (en) | 1985-12-10 | 1987-07-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenylpiperazine derivatives |
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Family Cites Families (2)
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| SI1776358T1 (sl) | 2004-07-28 | 2009-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituirani propenil piperazinski derivati kot novi inhibitorji histon-deacetilaze |
-
2018
- 2018-09-20 KR KR1020180112789A patent/KR102132078B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0228605A1 (en) | 1985-12-10 | 1987-07-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenylpiperazine derivatives |
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