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EMI1.1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolindionderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der Rl für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Amino oder Acylamino, m für einen Wert von 1 bis 4, n für einen Wert von 0 bis einschliesslich 6 und R2 für eine der folgenden Gruppen steht : di-niederes Alkylamino oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, z. B. Piperazyl, phenylsubstituiertes Piperazyl, mit substituiertem Phenyl substituiertes Piperazyl, mit Phenalkyl substituiertes Piperazyl, Pyridyl, Piperidyl, phenylsubstituiertes Piperidyl, Morpholinyl, Benzodiazepinyl oder substituiertes Benzodiazepinyl, und ihrer Säureadditionssalze bzw. ihrer entsprechenden Piperaziniumverbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle entzündungshemmende sowie sedative Eigenschaften und werden vorzugsweise in Form pharmakologisch verwendbarer Salze, z. B. der Hydrochloride oder Maleate, vorgesehen.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung besteht darin, dass man ein o-Aminobenzamid der allgemeinen Formel :
EMI1.3
in der R n, m und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit Phosgen umsetzt, die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in eines ihrer Salze überführt und gegebenenfalls erhaltene Piperazylverbindungen in Piperaziniumverbindungen umwandelt.
Nach einer erfindungsgemässen Verfahrensvariante kann man an Stelle von Phosgen Äthylchlorformiat verwenden, wobei man das durch Umsetzung des o-Aminobenzamid (II) mit Äthylchlorformiat erhaltene Äthoxycarbamoylderivat der allgemeinen Formel :
EMI1.4
in der n, m, R und R2 die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen haben, durch Erhitzen unter Ringschluss in ein Chinazolindion (I) überführt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten o-Aminobenzamide können zweckmässig aus einem primären Amin und Isatosäureanhydrid oder einem substituierten Derivat desselben erhalten werden. Diese Darstellungsweisen seien durch folgende Reaktionsschemen erläutert, in denen R R m und n die obigen Bedeutungen haben :
EMI2.1
Die Umsetzung eines primären Amins mit Isatosäureanhydrid zwecks Herstellung von o-Aminobenzamiden ist bekannt und von R. H. Clark und E. C. Wagner, J. Arg. Chem. 9,55 (1944) beschrieben.
Der Ring--chluss des o-Aminobenzamids mit Phosgen kann erreicht werden, indem Phosgen in eine Lösung des Benzamids in einem geeigneten Lösungsmittel bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeleitet wird. Vorzugsweise wird kochendes Chlorbenzol als Lösungsmittel eingesetzt. Ein anderes zu diesem Zweck verwendbares Lösungsmittel ist z. B. Essigsäure.
Die Carbäthoxylierung der primären aromatischen Aminogruppe kann leicht erzielt werden, indem das Benzamid mit Äthylchlorformiat umgesetzt und das so erhaltene Äthoxycarbamoylsalz auf eine oberhalb von dessen Schmelzpunkt gelegene Temperatur erhitzt wird, um den Ringschluss zu dem gewünschten Chinazolindion zu bewirken. Zur Carbäthoxylierung sei die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels für das Benzamid, z. B. Chlorbenzol, empfohlen. Zu andern verwendbaren Lösungsmitteln zählen z. B. Tetrahydrofuran und Chloroform. Die gemäss den vorstehenden Reaktionsschemen hergestellten Chinazolindione können als kristalline Salze, z. B. als Hydrochloride oder andere geeignete Salze isoliert werden.
Die Erfindung soll an Hand der folgenden Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert werden.
EMI2.2
Feststoff aus wässerigem Dimethylformamid (DMF) umkristallisiert und mit Kohle entfärbt wurde. Der so erhaltene hellbraun kristalline Feststoff wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 79, 7 g : 69, 1 %), F = 202-203 C. Eine Probe wurde aus wässerigem DMF umkristallisiert, wobei ein leder- Earbsmr Feststoff mit einem Schmelzpunkt bei 201-203 C erhalten wurde.
Analyse für CHO :
Berechnet : N 18, 9%
Gefunden : N 19, 2%
B. 3- (4-Phenyl-l-piperazyl)-2, 4- (l H, 3H)-chinazolindiondihydrochlorid.
In eine kochende Lösung von 1- (o-Aminobenzamid) -4-phenylpiperazin (29, 6 g, 0, 1 Mol) in 250 ml chlorbenzol wurde unter heftigem Rühren innerhalb von 45 min ein langsamer Phosgenstrom eingeleitet,
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wobei ein hellbraun gefärbter gummiartiger Feststoff erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt und der Feststoff auf einem Filter gesammelt. Hierauf wurde dieser mit Äthylacetat gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 37, 6 g, F = 250--260 C (Zers. ), wobei sich die Substanz bei ungefähr 240 C dunkel verfärbte.
Der Feststoff wurde in wässerigem methanolhaltigem DMF suspendiert, wonach trockener Chlorwasserstoff unter Bildung einer klaren Lösung eingeleitet wurde, die filtriert und sodann wieder mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt wurde, was die Abscheidung eines farblosen Feststoffes bewirkte. Der heissen Mischung wurde Äthylacetat zugesetzt, wonach abgesaugt wurde. Ausbeute 24, 0 g, F > 260 C.
Analyse für C18H18N4O2-2HCl:
Berechnet : N 14, 2%
Gefunden : N 14, 2%
Beispiel 2 :3-(2-Pyridyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
A. 3- (2-Pyridyl)-2, 4- (l H, 3H)-chinazolindion.
In eine kochende Lösung von nach dem Verfahren von Clark und Wagner hergestellten 2- (o-Amino- benzamid)-pyridin (53, 1 g, 0, 25 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde ein langsamer Phosgenstrom 50 min hindurch eingeleitet, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Mischung wurde weitere 60 min unter Rückfluss gerührt und dann in einem Eis-Wasserbad abgekühlt. Der gelbe Feststoff wurde zerkleinert und auf einem Filter gesammelt. Ausbeute 56, 7 g, F = 210-220 C. Nach Lösen in heissem wässerigem Methanol und Sättigung mit trockenem Chlorwasserstoff wurde ein hellgelber Feststoff erhalten, der mit Äthylacetat gewaschen und luftgetrocknet wurde. Ausbeute 48, 0 g, F = 220-2250 C.
Nach nochmaliger Umkristallisation wurde ein farbloser Feststoff, F = 215--219 C (Zers. ), Ausbeute 44, 2 g, erhalten. Dieser wurde in Wasser gelöst und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Man erhielt einen farblosen Feststoff, F = 180-200 C, Ausbeute 33, 2 g. Nach Umkristallisation aus wässerigem DMF-Methanol wurde ein hellbraun gefärbter kristalliner Feststoff erhalten, F = 132-1340 C, Ausbeute 12, 0 g (22,5%igue Wiedergewinnung des Ausgangsmaterials). Die Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man eine farblose feste Masse erhielt, die aus wässerigem DMF umkristallisiert wurde. Man erhielt einen kristallinen Feststoff, mit einem Schmelzpunkt von > 2600 C,.
Ausbeute 16, 8 g (28%).
EMI3.1
Analyse für CHNgO :
Berechnet : N 17, 6%
Gefunden : N 17, 6%
B. 3- (2-Pyridyl)-2, 4- (l H, 3 H)-Chinazolindionhydrochlorid.
Die freie Base wurde in heissem Methanol-DMF gelöst und dann mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt ; die so hergestellte klare Lösung wurde mit Äther verdünnt. Man erhielt ein farbloses Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei > 260 C, Ausbeute 14, 4 g.
Analyse für C13H10ClN3O2:
Berechnet :HCl13,2%
Gefunden :HCl13,0%
EMI3.2
Eine Mischung von 1-(2-Aminoäthyl)-4-phenylpiperazin (41,0 g, 0,2 Mol) und Isatosäureanhydrid (29, 8 g, 0, 2 Mol) wurde auf einem Wasserbad l h unter Bildung einer festen Masse erhitzt. Letztere wurde aus wässerigem DMF (Kohle) umkristallisiert, wonach man einen hellbraunen Feststoff erhielt, F= 139--142 C, Ausbeute 51, 2g (79%). Eine Probe ergab nach zweimaliger Umkristallisation aus wässerigem Aceton glänzende Platten, F = 141-142 C.
Analyse für CHNO :
Berechnet : N 17, 3%
Gefunden : N 17, 5%
B. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)-äthyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindionhydrochlorid.
In eine kochende Lösung des obigen Amins (48, 0 g, 0, 15 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde unter heftigem Rühren 60 min hindurch ein langsamer Phosgenstrom eingeleitet. Das Reaktion-gemisch wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt, wonach abfiltriert, mit Äthylacetat-Äther gewaschen und luftgetrocknet wurde. Ausbeute 49, 9 g, F > 270 C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem MethanolDMF wurde ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten, der bis zu 260 C nicht geschmolzen war.
Analyse für CHCLN :
Berechnet : N 14, 5%
Gefunden : N 14, 5%
C. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)-äthyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein dunkelbrauner Sirup zurückblieb, der sich nach Abkühlen verfestigte. Nach Behandlung desselben mit einer Natriumhydroxydlösung entstand ein hell-
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F. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazyl)-propyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
Die Base wurde freigesetzt, F = 192-194 C, Ausbeute 12, 1 g. Nach Umkristallisieren aus wässerigem DMF (Kohle) wurde ein kristalliner Feststoff erhalten, F = 202-203 C, Ausbeute 6, 7 g. Der Mischschmelzpunkt mit einem authentischen Muster (erhalten wie in C beschrieben) wurde nicht herabgesetzt.
EMI5.1
wonach man 70 g eines rohen Hydrochlorids erhielt. Nach Umkristallisieren desselben aus methanolischem Chlorwasserstoff-Äthylacetat erhielt man 57, 6 g des Hydrochlorids. Dieses wurde in die freie Base übergeführt, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde von dem Lösungsmittel befreit und der restliche Sirup für die nachfolgende Umsetzung ohne weitere Reinigung eingesetzt.
B. 3-[3-(4-o-Chlorphenyl-1-piperazyl)-propyl]-24-(1H,3H)-chinazolindionhydrochlorid.
In eine kochende Lösung des obigen Amins (43, 5 g, 0, 117 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde 60 min hindurch unter heftigem Rühren ein langsamer Strom von Phosgen eingeleitet, wobei eine hellbraun gefärbte feste Masse erhalten wurde. Diese wurde abgesaugt, mit Äthylacetat-Äther gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 48, 0 g, F = 265--269 C (Zers. ). Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol- Äthylacetat (Kohle) wurde ein hellgelber Feststoff, F = > 2600 C, Ausbeute 39, 0 g.
Analyse für CHClOz :
Berechnet :HCl8,40% Gefunden : HCI 8, 48%
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6 : 3- [3- (4-m-Chlorphenyl-l-piperazyl)-propyl]-2, 4- (l H, 3H)-chinazolindion.säureanhydrid (20, 9 g, 0, 128 Mol) wurde, nachdem die anfängliche Umsetzung nachliess, in einem Wachs- bad auf 190--200 C 3 h erhitzt, wobei eine dunkelbraune Schmelze erhalten wurde. Diese wurde mit heissem Methanol behandelt, wonach das so erhaltene schwachgelb gefärbte Pulver abfiltriert wurde,
Ausbeute 35,2 g (69%), F = 154--155 C. Nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol-Aceton (Kohle) wurden hellgelbe Nadeln erhalten, F = 154-1550 C, Ausbeute 30, 7 g.
Analyse für CHCINO :
Berechnet : N 15, 0%
Gefunden : N 15, 1% 15, 1% 14, 9% B. 3- [3- (4-m-Chlorphenyl-l-piperazyl)-propyl]-2, 4- (l H, 3 H)-chinazolindiondihydrochloridmono- hydrat.
In eine kochende Lösung des obigen Amins (29, 8 g, 0, 08 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde 60 min hindurch Phosgen eingeleitet, wobei ein heller cremefärbiger Feststoff erhalten wurde, der sich aus der heissen Lösung abschied. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Äthyl- acetat-Äther gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 38, 1g, F=239-240 C. Nach Auflösen in wässerigem DMF-Methanol, Behandeln mit trockenem Chlorwasserstoff und Verdünnen mit Äthylacetat-Äther wurde ein farbloser Feststoff erhalten, F = 233-234 C (Blasenbildung bei 190 C), Ausbeute 16, 7 g.
Analyse für C21H23ClN4O2.2HCl.H2O: Berechnet : HC1 14, 9%
Gefunden :HCl14,7%
C. 3-[3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazyl)-propyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolinidion.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei sich aus der heissen Lösung ein weisser Feststoff abschied, Ausbeute 17, 7 g, F = 234--236 C (Zers. ). Nach Behandeln mit Natriumhydroxydlösung bildete sich ein gummiartiger Stoff, der sich langsam verfestigte. Dieser wurde abfiltriert, und luftgetrocknet, Ausbeute 15, 6 g, F = 190-1950 C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus wässerigem DMF wurde eine farblose Substanz, F = 195-1960 C, erhalten.
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Analyse für CHssCINOz : Berechnet : C 63, 3% H 5, 76% N 14, 0%
EMI5.4
:anbydrd (21, 8 g, 0, 146 Mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, nachdem die Umsetzung nachgelassen hatte. Der dunkle Feststoff wurde in heissem Äthanol gelöst und mit trockenem
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Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Zusatz von Äthylacetat wurde nach Kratzen ein hellgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 46, 4 g, F = 264-2660 C (Zers. ). Eine Probe wurde aus wässerigem Methanol- Athylacetat umkristallisiert, wonach ein hellgelber Feststoff F = > 2500 Cerbalten wurde.
Analyse für C22H30N4O.3HCl:
Berechnet :HCl23,0% Gefunden : HCI22, 6%
B. 1-Phenäthyl-4-[3-(o-aminobenzamid)-propyl]-piperazin.
Das Hydrochlorid wurde mit Natriumhydroxydlösung behandelt, wobei die Base freigesetzt wurde, F = 112-113'C, Ausbeute 31, 4 g. Nach einmaligem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol and Trocknen in einem Ofen bei 750 C betrag die Ausbeute 25, 0 g, F = 112-113 C. Aus dem Filtrat wurde noch 5,0 g erhalten, F=111-112 C. Die erste Ausbeute wurde analysiert.
Analyse für C22H3oN4O :
Berechnet : N 15, 3%
Gefunden : N 15, 5%
C. 3-[3-(4-Phenäthyl-1-piperazyl)propyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindiondihydrochlorid.
In einer kochenden Lösung des obigen Amins (29, 0 g, 0, 079 Mol) in 150 ml Cblorbenzol wurde unter heftigem Rühren 50 min hindurch ein langsamer Phosgenstrom eingeleitet, wobei ein farbloser Feststoff entstand. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Wasserbad abgekühlt und der Feststoff auf einem Filter gesammelt, mit Äthylacetat-Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 36, 6 g, F = > 2600 C (99,5%). Nach Lösung in heissem wässerigem Methanol, Sättigen mit trockenem Chlorwasserstoff und Abtrennen des Hydrochlorids aas der beissen Lösung betrug die Ausbeute 33, 6 g, F = > 26R"C.
Analyse für C23H26Cl2N4O:
Berechnet :HCl15,7% Gefunden : HCI 15, 7%
D. 3-[3-(4-Phenäthyl-1-piperazyl)-propyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
Aus dem obigen Hydrochlorid (9, 5 g) wurde die Base mit Natriumhydroxydlösung freigesetzt, wobei sich die ölige Base bald verfestigte, Ausbeute 7, 0 g. Nach Umkristallisieren aus wässerigem DMF erhielt man einen farblosen Feststoff, F = 166-167 C.
EMI6.1
Analyse für C33H28N4O2: Berechnet : N 14, 3% Gefunden :
N 14, 5%
EMI6.2
8 : 3- [3- (4-Phenyl-l-piperidyl)-propyl]-2, 4- (l H, 3H)-chinazolindion.(29, 0 g, 0, 178 Mol) wurde auf einem Wasserbad 1 b unter Bildung eines dunklen halbfesten Produktes erhitzt.
EMI6.3
Das dunkle halbfeste Produkt wurde in 150 ml Cblorbenzol gelöst und mit einem langsamen Phosgenstrom bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels 60 min hindurch unter Bildung eines dunklen sich aus der heissen Lösung abscheidenden Öls reagieren gelassen. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das erhaltene dunkle halbfeste Produkt mit wässerigem Natriumhydroxyd-Chloroform behandelt, wonach die wässerige Schicht mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden, während sie noch warm waren, schnell getrocknet und filtriert.
Die Lösung ergab nach Ab- kühlen als erste Ausbeute 20, 1 g der freien Base, F = 168-172 C. Aus der Mutterlauge wurde nach Abkühlen in einem Eis-Wasserbad eine zweite Ausbeute, 10, 2 g, F = 166-168 C, erhalten. Die vereinigten Feststoffe wurden aus wässerigem DMF umkristallisiert. Man erhielt einen hellbraunen Feststoff, F = 168-1750 C, Ausbeute 23, 8 g. Nach abermaligem Umkristallisieren erhielt man ein reines Produkt, F = 172-176 C, Ausbeute 21, 9 g.
EMI6.4
Analyse für C22H25N3O2:
Berechnet : N 11, 6%
Gefunden : N 11, 9%
C. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Die freie Base (21,5 g, 0,06 Mol) wurde in Äthylacetat suspendiert und mit Maleinsäure (6,95 g, 0, 06 Mol) umgesetzt. Man erhielt ein farbloses Pulver, F = 192 -- 194 C (Zers. ), Ausbeute 27,0 g. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat-Äther wurde ein reines Maleat erhalten, F = 201--202 C (Zers. ), Ausbeute 20,7 g.
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Analyse für C22H25N3O2.C4H4O4:
Berechnet: C65,2% H 6, 05% N 8, 77%
Gefunden : C 65, 0% H 5,66% N 8, 88% Beispiel 9 : 3- (3-Diäthylaminopropyl)-2, 4- (l H, 3 H)-chinazolindionhydrochlorid
Eine Mischung von 3-Diäthylaminopropylamin (65, 2g, 0, 4 Mol) und Isatosäureanhydrid (52, 0g, 0,4 Mol) ergab einen dunklen Sirup unter Abgabe von Kohlendioxyd. Es wurde 1 h auf einem Wasserbad erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Sodann wurde in 200 m1 Chlorbenzol gelöst und während 2 h bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels unter Bildung eines dunklen Öls ein langsamer Phosgenstrom eingeleitet.
Nach Zusatz von Äthylacetat und Abkühlen der Mischung in einem Eis-Wasserbad erhielt man einen hellbraunen Feststoff, F =211--214 C, Ausbeute 124, 8 g. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man einen wenig solvatierten Feststoff, der in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde. Ausbeute 87, 3 g, F = 227-228 C.
Analyse für C15H22ClN3O2:
Berechnet : C 57, 7% H 7, 06% N 13, 5%
Gefunden : C 58, 0% H 7, 62% N 13, 7%
EMI7.1
10 : 3- [6- (4-Phenyl-l-piperazyl)-hexyl]-2, 4- (lH, 3H)-chinazolindion.(42, 5 g, 0, 261 Mol) wurde auf einem Wasserbad unter Bildung einer schwarzen Schmelze
3 h erhitzt. Diese wurde in 200 ml heissem Methanol gelöst, wonach 250 m1 mit Chlor- wasserstoff gesättigtem 2-Propanol (86,6 g, 2,36 Mol) unter Bildung einer heissen Lösung zu- gesetzt wurden.
Nach Verdünnen mit Äthylacetat und Abkühlen in einem Eis-Wasserbad erhielt man einen hellbraunen Feststoff, der auf einem Filter gesammelt und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde. Ausbeute 127, 6g (99%). Nach Suspendieren in Wasser und Behandeln mit einer Natrium- hydroxydlösung erhielt man einen hellbraunen Feststoff. Man kristallisierte dreimal aus wässerigem DMF um und erhielt einen hellbraunen kristallinen Feststoff, F = 83-91 C, Ausbeute 66, 5 g. Eine Probe wurde noch zweimal aus wässerigem DMF umkristallisiert. Man erhielt ein analytisches Muster,
F = 98-101 C.
CHCI, 3450 und 3330 cm-1 (NH und NH2), 1640 cm-i (Amid C = 0), 1520 und 1500 cm-i max. (Amid II).
Analyse für CHNO :
Berechnet : N 14, 7%
Gefunden : N 15, 1%
B.3- [6-(4-Phenyl-1-piperazyl)-hexyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindionhydrochlorid.
Einer kochenden Lösung des obigen Amins (47, 9 g, 0, 126 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde ein langsamer Phosgenstrom 60 min hindurch unter heftigem Rühren eingeleitet, wobei sich aus der heissen Lösung ein hellbrauner Feststoff abschied. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Wasserbad abgekühlt und das feste Produkt auf einem Filter gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 55, 5 g, F = 256-259 C. Nach Umkristallisieren aus Chlorwasserstoff enthaltendem wässerigem Methanol-DMF wurde ein hellgelber Feststoff erhalten, F = 231-234 C, Ausbeute 46, 5 g. Nach in gleicher Weise erfolgender Umkristallisation erhielt man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 259 bis 261 C (Zers. ), Erweichung bei 2260 C, Ausbeute 32, 1 g.
Analyse für CHCIN :
Berechnet : N 8,25% HCl 12,7%
Gefunden : N 8,40% HCl 13,0%
Beispiel 11 : 3-(3-Pyridylmethyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
A. 3-(o-Aminobenzamidmethyl)-pyridin.
Zu 3-Aminomethylpyridin (32, 4 g, 0, 3 Mol) wurde Isatosäareanhydrid (48, 9 g, 0, 3 Mol) unter Abgabe von Wärme und Kohlendioxyd zugesetzt. Eine kleine Benzolmenge wurde zu der Mischung hinzugefügt, die sich sodann bald verfestigte. Es wurde über Nacht auf einem Wasserbad erhitzt und einmal aus wässerigem DMF umkristallisiert. Man erhielt einen braunen Feststoff, Ausbeute 53, 7 g (79,0%).
Eine Probe wurde einmal aus wässerigem Aceton (Kohle) umkristallisiert, wonach ein farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C erhalten wurde.
Analyse für CHigNO :
Berechnet : N 18, 5%
Gefunden : N 18, 6%
B. 3-(3-Pyridylmethyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
In eine kochende Lösung des obigen Amins (51, 1 g, 0, 248 Mol) in 400 ml Chlorbenzol wurde 30 min hindurch unter Rühren ein langsamer Phosgenstrom eingeleitet, wobei sich ein gelblichbrauner Feststoff LUS der heissen Lösung bildete, der ein Rühren unmöglich machte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Chlorbenzol abdekantiert. Der Feststoff wurde in heissem Methanol Kohle) gelöst und mit Äthylacetat verdünnt, wobei sich ein kristallines Hydrochlorid bildete, F = 229 bis ! 32O C (Zers. ), Ausbeute 29, 9 g (41,5%).
Nach einer weiteren Umkristallisation erhielt man einen Fest-
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stoff mit einem Schmelzpunkt von 238 C (Zers. ), bei Erweichung bei 221-224 C, Ausbeute 26, 8 g. Dieser wurde in Wasser gelöst, wonach mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wurde und ein weisses gummiartiges Produkt entstand, das sich beim Kratzen bald verfestigte. Ausbeute 21, 9 g. Es wurde aus wässerigem DMF umkristallisiert. Man erhielt ein farbloses Pulver, F = 238-239 C, Ausbeute15,0g.
EMI8.1
Analyse für CHNO :
Berechnet : N 16, 6%
Gefunden : N 16, 7%
C. 3-(3-Pyridylmethyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindionhydrochlorid.
Die freie Base (13, 8 g) wurde in Methanol suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt.
Die heisse klare Lösung wurde mit Äthylacetat verdünnt. Man erhielt einen farblosen flaumigen Feststoff F = 245-247 C, Ausbeute 13, 0 g.
EMI8.2
Analyse für C14H12ClN3O2: Berechnet : N (basisch) 4, 83% HC1 12, 7% Gefunden : N (basisch) 4, 72% HC1 12, 3%
EMI8.3
12 : 3- [5- (4-Phenyl-l-piperazyl)-pentyl]-2, 4- (lH, 3H)-chinazolindion.Eine Mischung von Isatosäureanhydrid (31, 7 g, 0, 194 Mol) und 4-Phenyl-1- (5-aminopentyl) -piperazin (48, 0 g, 0, 194 Mol) wurde auf einem Wasserbad 1 h erhitzt. Nach dreimaligem Umkristallisieren des festen Produktes aus wässerigem Methanol (Kohle) erhielt man einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt bei 112-116 C.
Analyse für CHgoNO :
Berechnet : N 15, 3%
Gefunden : N 15, 9%
B. 3-[5-(4-Phenyl-1-piperazyl)-pentyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindiondihydrochlorid.
In eine kochende Suspension des obigen Amins (57, 4 g, 0, 157 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde ein langsamer Phosgenstrom 60 min hindurch unter Bildung eines hellbraunen Feststoffes eingeleitet. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, Ausbeute 70, 2 g. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol-Äther erhielt man ein reines Dihydrochlorid. F = 211-213 C (Zers. ), Ausbeute 28, 5 g.
EMI8.4
F = 169-173 C, behandelt.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus wässerigem Aceton-DMF wurde ein farbloser kristalliner Feststoff F = 172--173 C erhalten.
EMI8.5
ma 1720Berechnet : N 14, 3% Gefunden : N 14, 2%
EMI8.6
13: 3-[4-(4-Phenyl-l-piperazyl)-butyl]-2,4-(1 H,3H)--chinazolindion.(17, 4 g, 0, 107 Mol) wurde auf einem Wasserbad über Nacht erhitzt, wonach die erhaltene feste Masse aus wässerigem Aceton umkristallisiert wurde. Man erhielt einen hellgelben Feststoff, F = 107-1100 C, Ausbeute 26, 2 g (69, 9%).
B. 3-[4-(4-Phenyl-1-piperazyl)-butyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
In eine kochende Lösung des obigen Amins (26, 2 g, 0, 0754 Mol) in 160 ml Chlorbenzol wurde 30 min hindurch ein langsamer Phosgenstrom eingeleitet ; man erhielt einen hellbraunen Feststoff, Ausbeute 35, 8 g, F = 270--275 C (Zers. ). Dieser wurde mit konz. Ammoniumhydroxyd behandelt, wobei man eine freie Base erhielt, die aus wässerigem Aceton-DMF umkristallisiert wurde. Ausbeute 22, 9 g, F = 195 bis 198 C. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus wässerigem DMF wurde ein leicht braun gefärbter
EMI8.7
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Analyse für C22H26N4O2: Berechnet : C 69, 9% H 6, 88% N 14, 8%
EMI9.1
Die freie Base wurde in heissem Methanol suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt.
Hierauf wurde Wasser zugesetzt, bis der Feststoff gelöst war. Nach Zusatz von Äthylacetat zu der heissen Lösung erhielt man einen Feststoff, F = 276-277 C (dunkle Schmelze), Ausbeute 20, 9 g.
Analyse für C22H28Cl2N4O2:
Berechnet : N (basisch) 3,11% HCl 16,2%
Gefunden : N (basisch) 3,11% HCl 16,1%
EMI9.2
14 : 3- [3- (4-Phenyl-l-piperazyl)-propyl]-6-chlor-2, 4- (lH, 3H)-chinazolindion.gelöst. Das Produkt wurde nach Abkühlen der Lösung erhalten. F = 143-148 C, Ausbeute 44, 0 g.
Eine Suspension des Feststoffes (44 g) in 250 ml kochendem Chlorbenzol wurde l h unter Bildung eines sich aus der heissen Reaktionsmischung abscheidenden öligen Materials mit Phosgen behandelt. Nach Abkühlen kristallisierte es aus und wurde abgesaugt. Die freie Base wurde erhalten, indem das Hydrochlorid mit einer Natriumhydroxydlösung behandelt und sodann zweimal aus wässerigem Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt Chinazolindion, F = 227-230 C, Ausbeute 41, 0 g (71,4%).
Analyse für CHCIN :
Berechnet : N 14, 0%
Gefunden : N 13, 7%
B. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazyl)-propyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Zu obigem Produkt (30, 0 g, 0, 075 Mol) wurde eine Lösung von Maleinsäure (8, 7 g, 0, 075 Mol), in 30 ml Methanol zugesetzt, wonach die erhaltene Lösung einige Minuten auf einem Wasserbad erhitzt
EMI9.3
Analyse für C21H23ClN4O2.C4H4O4: Berechnet : N 10, 9% N (basisch) 2, 73% Gefunden : N 10, 7% N (basisch) 2, 76%
EMI9.4
Das Hydrochlorid wurde mit einer Mischung von 20% Natriumhydroxydlösung und Chloroform geschüttelt und der unlösliche Feststoff abgesaugt.
Nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhielt man 10 g des Chinazolindions (30% Ausbeute), F=210-215 C. Nach Überführung in das Maleat und Umkristallisation erhielt man 2, 0 g reines Maleat, F = 227-229 C.
Analyse für CHCINOe :
Berechnet : N 10, 6% N (basisch) 2, 65%
Gefunden : N 10, 4% N (basisch) 2, 65%
Beispiel 16 :
A. 3-[5-(4-Phenyl-1-piperazyl)pentyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion.
Eine Mischung von 6-Chlorisatosäureanhydrid (30, 0 g, 0, 15 Mol) und 1-(5-Aminopentyl)-4-phenylpiperazin (37, 0 g, 0, 15 Mol) wurde auf einem Wasserbad l h erhitzt wonach die erhaltene feste Masse in heissem Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt um ein rohes 1-[5-(2'-Amino-5'- chlorbenzamid) pentyl]-4-phenylpiperazin auszufällen, das aus Methanoläther umkristallisiert wurde, wobei 32 g eines bei 115-120 C schmelzenden Produktes erhalten wurde. Dieses wurde in 500ml kochendem Chlorbenzol gelöst, wonach Phosgen 1 h lang langsam eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, das feste Produkt auf einem Filter gesammelt und dann mit Natriumhydroxydlösung behandelt. Die so freigesetzte Base wurde aus wässerigem Methanol umkristallisiert.
F = 185 bis 1870 C, Ausbeute 30, 0 g.
EMI9.5
:Berechnet : N 13, 1%
Gefunden : N 13, 6%
B. 3-[5-(4-Phenyl-1-piperazyl)pentyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindiondihydrochlorid.
Die obige feste Substanz wurde in Methanol gelöst und mit einem Überschuss von trockenem Chlorwasserstoff behandelt, wobei das Hydrochlorid ausfiel, das filtriert und dreimal aus wässerigem Methanol umkristallisiert wurde. F = 226-230 C, Ausbeute 13, 0 g.
Analyse für C23H27ClN2O2.2HCl:
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Berechnet : N 11, 2% N (basisch) 5, 61%
Gefunden : N 11, 2% N (basisch) 5, 84% Beispiel 17 : 3-[3- (4-m-Chlorphenyl-l-piperazyl) propyl]-2, 4- (1 H, 3H) -chinazolindionmonohydro- chlorid.
In eine kochende Lösung von 1-[3-(o-Aminobenzmid)-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin, das Produkt des Beispiels 6 A (365 g) in 2 1 Chlorbenzol wurde ein langsamer Phosgenstrom (105 g) während 1 h eingeleitet, wonach das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten wurde.
Nach Kühlung in einem Eisbad wurde das feste Produkt auf einem Filter gesammelt und mit 2-Propanol- Äther gewaschen, wonach der nasse Kuchen aus einer Mischung von 750 ml DMF in 21 Wasser umkristallisiert wurde. Das erhaltene hellbraune Produkt wurde nochmals aus einer Mischung von 500 ml
EMI10.1
auf das Amid).
Analyse für C21H23ClN4O2.HCl:
Berechnet : N (basisch) 3, 22% HC1 8, 38%
Gefunden : N (basisch) 3, 17% HC1 8, 45% Beispiel 18 : 4-m-Chlorphenyl-l-methyl-l- [3- (2, 4-dioxy-3 (lH, 3H) chinazolinyl} propyl]-piperazinium- methosulfat.
Einer kochenden Lösung von 3-[3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazyl)propyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion (27, 6 g, 0, 069 Mol) in einer Mischung von Aceton (150 ml) und DMF (100 ml) wurde 20 ml Dimethylsulfat zugesetzt ; die klare Lösung wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt und sodann wurde im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äthylacetat-Äther wurde ein Öl erhalten, das sich unter Bildung eines farblosen Feststoffes bald verfestigte. Es wurde auf einem Filter gesammelt, mit Äthylacetat-Äther gewaschen und luftgetrocknet, Ausbeute 18, 2 g. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat wurde ein farbloser Feststoff erhalten. F = 204-206 C (Zers. ), Ausbeute 15,3 g.
EMI10.2
tionsgemisch wurde 45 min auf einem Wasserbad erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Hierauf wurde ein grosser Überschuss an Äther zugesetzt, wobei eine milchige Lösung entstand, aus der sich nach Kratzen bald ein farbloser Feststoff absetzte, Ausbeute 95, 4 g, F = 98-100 C. Nach Verdünnen des Filtrates mit Skelly B wurden weitere 3, 8 g des Produktes erhalten. Die Gesamtausbeute betrug demnach 99, 2 g. Eine Probe wurde aus Aceton-Skelly B umkristallisiert. Man erhielt einen farblosen Feststoff, F=99-101 C.
Analyse für CHNgO :
Berechnet : N (basisch) 5, 21%
Gefunden : N (basisch) 5, 24% (titriert)
B. 3-(3-Morpholinpropyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion.
In eine kochende Lösung des obigen Amins (46, 3 g, 0, 172 Mol) in 250 ml Chlorbenzol wurde 45 min lang unter heftigem Rühren Phosgen eingeleitet, wobei ein gelb gefärbtes gummiartiges Produkt entstand, welches das Rühren erschwerte. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Wasserbad abgekühlt, wobei eine harte feste Masse erhalten wurde, die in heissem Methanol gelöst, mit Kohle behandelt und mit Äthylacetat-Äther verdünnt wurde. Man erhielt einen hellbraunen klebrigen Sirup, der sich beim Kratzen allmählich verfestigte, Ausbeute 52, 7 g.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem 2-Propanol-Äthylacetat und Freisetzung der Base durch Behandlung mit wässerigem Ammoniak erhielt man eine Ausbeute von 18, 2 g, F = 165-168 C. Ein aus wässerigem Aceton-DMF umkristallisiertes Muster ergab eine farblose Substanz, F = 168-1690 C.
Analyse für C15H18N3O3:
Berechnet : N 14, 6%
Gefunden : N 14, 7%
C. 3-(3-Morpholinpropyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindionhydrochlorid.
Obige freie Base (15, 1 g) wurde in Methanol suspendiert, mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und mit Äther verdünnt. Man erhielt eine farblose Substanz, F = 242-243 C, Ausbeute 14, 4 g.
EMI10.3
Analyse für C15H18N3O3.HCl: Berechnet : N 12, 9% HC1 11, 3%
EMI10.4
<Desc/Clms Page number 11>
:Beispiel 20 : 3- {3- [l-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4 (lH)-benzodiazepin-4-yl]-propyl}-2, 4 (lH, 3H)- chinazolindion.
A. 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin.
N-Methyl-N'-phenyläthylendiamin (166, 2 g, 1, 1 Mol) wurde zu 250 ml 90% iger Ameisensäure bei 10 C langsam hinzugefügt. Zu der Lösung wurde Formalin (37%, 90 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde dann 60 h auf einem Wasserbad erhitzt, hierauf abgekühlt, auf Eis gegossen und mit konz. Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wurde in Chloroform aufgenommen, wonach der Extrakt getrocknet wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde die freie Base in 20% iger Salzsäure über Nacht erhitzt. Das Wasser wurde abgedampft, die freie Base mit Natriumhydroxydlösung freigesetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und die freie Base abdestilliert. Man erhielt eine Flüssigkeit, die bei 87-93 C (0, 43 mm) siedete, Ausbeute 45 g (25%).
Analyse für C10H14N2:
Berechnet : N (basisch) 8, 64%
Gefunden : N (basisch) 8, 63%
EMI11.1
Analyse für C"H"N,-HCI :
Berechnet : N (basisch) 7, 05% HCI 18, 4%
Gefunden : N (basisch) 6, 96% HCI 19, 3%
C. 4-(3-Aminopropyl)-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin.
Das obige Amin (15 g, 0, 093 Mol) und Acrylsäurenitril (5, 4 g, 0, 102 Mol) in 20 ml trockenem Benzol wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand abdestilliert.
Man erhielt 4, 5 g des Ausgangsamins und 11, 5 g (75% Ausbeute) des Nitrils, das mit Raney-Nickel in mit Ammoniak gesättigtem Methanol unter einem Druck von 70, 3 at Wasserstoff bei 100 C reduziert wurde. Das so erhaltene Amin siedete bei 107-114 C (0, 025mm), Ausbeute 6, 4 g (55%).
Analyse für Cl, H"N, :
Berechnet : N (basisch) 6, 36%
Gefunden : N (basisch) 6, 35%
EMI11.2
Eine Mischung des obigen Amins (6, 4 g, 0, 029 Mol) und Isatosäureanhydrid (4, 8 g, 0, 029 Mol) in 25 ml Benzol wurde l h unter Rückfluss erhitzt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Nach Auflösen des zurückgebliebenen Öls in 75 ml Chlorbenzol wurde Phosgen 30 min hindurch unter Bildung eines gummiartigen Produktes eingeleitet. Dieses verflüssigte sich beim Abkühlen. Nach Umkristallisation aus Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol erhielt man eine gelbe feste Substanz. Diese wurde gesammelt und in heissem 2-Propanol aufgeschlämmt. Ausbeute 7, 5 g (59%), F = 217-2180 C.
Analyse für C21H21N4O2.2HCl:
Berechnet : N 12, 8% N (basisch) 3, 20%
Gefunden : N 12, 8% N (basisch) 3, 12% Beispiel21 : 3- {2-[I-Methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4 (1 H) -benzodiazepin-4-yl]äthyl} -2, 4 (1 H, 3H) -china- zolindion.
EMI11.3
Zu einer Lösung von Natriumbisulfit (10, 4 g, 0, 1 Mol) in 35 ml Wasser wurden 8, 1 ml (0, 1 Mol) 37% Formalin hinzugefügt. 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin (16,2 g, 0,1 Mol) wurde der Lösung zugesetzt, wonach 2 h auf 70 C erhitzt wurde. Hierauf wurden 6, 5 g (0, 1 Mol) Kaliumcyanid hinzugefügt und die Mischung weitere 3 h auf 70 C erhitzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde der organischen Schicht zugesetzt und getrocknet.
Nach Destillation erhielt man 15, 7 g (78% Ausbeute) des 4-Cyanmethylderivats, Sp. 139-144 C (0, 5 mm).
Analyse für C12H15N3:
Berechnet : N 21, 0%.
Gefunden : N 20, 7%
B. 4-Aminoäthyl-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin.
Das Cyanomethylderivat wurde mit Raney-Nickel in mit Ammoniak gesättigtem Methanol unter einem Druck von 70, 3 at Wasserstoff bei 100 C reduziert. Man erhielt die 4-Aminoäthylverbindung in 67%iger Ausbeute 10, 7 g, Sp. 113 C (0, 025mm).
Analyse für C12H19N3:
Berechnet : N (basisch) 13, 6%
EMI11.4
<Desc/Clms Page number 12>
Das obige Amin (10, 5 g, 0, 051 Mol) und Isatosäureanhydrid (8, 3 g, 0, 051 Mol) wurden wie oben beschrieben, umgesetzt. Das Produkt wurde in kochendem Chlorbenzol gelöst und unter Bildung eines festen Produktes mit Phosgen behandelt. Nach Erhitzen in Methanol wurde ein Dihydrochlorid-mono-
EMI12.1
5, F = 2100 CBerechnet : N 12, 3% N (basisch) 3,08% HCl 16,1% Gefunden : N 12, 2% N (basisch) 3,12% HCl 16,0% Beispiel 22 :
EMI12.2
Nach Suspension des Feststoffes in verdünnten Natriumhydroxyd wurde die freie Base mit Chloroform extrahiert. Das Produkt das sich aus der Chloroformschicht abschied, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde dieses aus einer wässerigen Methanollösung umkristallisiert, F = 198-199, 50 C, Ausbeute 10, 2g (14, 4%).
Analyse für CHCINgOs :
Berechnet : N 10, 56%
Gefunden : N 10, 70%
EMI12.3
von Maleinsäure (11, 6 g, 0, 1 Mol) unter Erhitzen hinzugefügt wurde. Die gebildete Lösung wurde mit Äther verdünnt. Man erhielt ein weisses Produkt, das gesammelt und aus einer Methanol-Ä : hylacetat- Äther-Lösung umkristalliert wurde, Ausbeute 10, 3 g (78%), F = 221, 5-222, 5 C (Zers.).
EMI12.4
piperazin (50, 6 g, 0, 2 Mol) und eine kleine Menge Dimethylformamid wurde 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Zusatz von Aceton und Verdünnen der heissen Lösung mit Wasser wurde ein weisses Produkt erhalten.
Nach Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid-Aceton betrug die Ausbeute 64, 3 g (86,3%), F = 155, 5-156, 5 C.
EMI12.5
CBerechnet : N 15, 0%
Gefunden : N 14, 6%
B. 3-[3-(4-p-Chlorphenyl-1-piperazyl)-propyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion.
Das 4-p-Chlorphenyl-1-[3-(o-aminobenzamid)-propyl]-piperazin (64,3 g, 0, 172 Mol) wurde in 300 ml kochendem Chlorbenzol gelöst. In die heisse Lösung wurde 21/2 h hindurch Phosgen unter Rühren langsam eingeleitet. Das nach Abkühlen gebildete Produkt wurde gesammelt mit Äther gewaschen und getrocknet, wonach dieses in Wasser suspendiert und mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wurde. Die freie Base wurde mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach das feste Konzentrat zweimal aus wässerigem DMF-Aceton und einmal aus Aceton-DMF umkristallisiert wurde, Ausbeute 12 g (17,5%), F =228,5-230 C.
Analyse für C21H23ClN4O2:
Berechnet : N 14, 1%
Gefunden : N 13, 8%
C. 3-[3-(4-p-Chlorphenyl-1-piperazyl)-propyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Eine Mischung einer freien Base (11, 5 g, 0, 029 Mol) und Maleinsäure (10 g, 0, 086 Mol) in Methanol wurde erhitzt, bis sich eine Lösung bildete. Die Lösung wurde filtriert und mit Äther verdünnt, wobei sich ein weisses Produkt bildete. Dieses wurde gesammelt und aus einer Lösung von Methanol-Äther umkristallisiert, Ausbeute 13, 2g (88, 7%), F = 195-197 C (Zers. ).
Analyse für C21H23ClN4O2.C4H4O4:
Berechnet : N 10, 9% N (basisch) 2, 72%
Gefunden : N 10, 7% N (basisch) 2, 73%
Beispiel 24 :
EMI12.6
[3- (4-p-Chlorphenyl-l-piperazyl)-propyl]-6-chlor-2, 4- (l H, 3 H)-chinazolindion.Abkühlen der Schmelze wurde der Mischung Methanol zugefügt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und ohne weitere Reinigung in heissem Chlorbenzol gelöst, wonach Phosgen in die
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Reaktionsmischung 2 h hindurch eingeleitet wurde, wobei die Lösung gerührt und unter Rückfluss erhitzt wurde. Während das Reaktionsgemisch noch heiss war, fiel ein festes Produkt aus. Dieses wurde abfiltriert und mit einer Mischung von Chloroform und Ammoniumhydroxyd behandelt.
Die erhaltene freie Base wurde filtriert, getrocknet und zweimal aus wässerigem DMF umkristallisiert, Ausbeute 25 g, F=259-262 C.
EMI13.1
:Berechnet : N (basisch) 3, 24%
Gefunden : N (basisch) 3, 25%
B. 3-[3-(4-p-chlorphenyl-1-piperazyl)propyl]-6-chlor-2,4-(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Das Maleatsalz wurde durch Suspension von 25 g (0, 057 Mol) der freien Base in Methanol und Zusatz von 6, 6 g (0, 057 Mol) Maleinsäure hergestellt. Die Lösung wurde auf dem Wasserbad 15 min erhitzt.
EMI13.2
0Gefunden : N (basisch) 2, 50% N (insgesamt) 10, 01%
Beispiel 25 :
A. 3-[3-(4-m-Chlorhenyl-1-piperazyl)propyl]-6-chlor-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
Eine Lösung von 23, 7 g (0, 12 Mol) 6-Chlorisatosäureanhydrid und 30 g (0, 12 Mol) 4-m-Chlorphenyl-1- (3-aminopropyl)-piperazin in DMF wurde 30 min auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Ohne weitere Reinigung wurde das Material in heissem Chlorbenzol gelöst, wonach Phosgen in das Reaktionsgemisch 2 h eingeleitet wurde, während die Mischung gerührt und unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Lösung wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit einer Lösung von Chloroform und Ammoniumhydroxyd behandelt. Die Chloroformschicht wurde entfernt und im Vakuum abgedampft.
Die erhaltene Substanz wurde zweimal aus einer Chloroform-Methanol-Lösung umkristallisiert, Ausbeute 17, 6 g, F = 198-199 C.
EMI13.3
:Berechnet : N (basisch) 3, 24%
Gefunden : N (basisch) 3, 21%
B. 3-[3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazyl)-propyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem 17, 6 g (0, 04 Mol) der freien Base in Methanol gelöst und 4, 64 g (0, 04 Mol) Maleinsäure zugesetzt wurden. Nachdem die Mischung einige Minuten auf dem Wasserbad erhitzt worden war, fiel das Salz aus der Lösung aus. Es wurde filtriert und zweimal aus einer wässerigen Methanollösung umkristallisiert, Ausbeute 14 g, F = 223-225 C.
EMI13.4
:Gefunden : N (basisch) 2, 50% N (insgesamt) 10, 25%
Beispiel 26 :
A. 3-[4-(4-Phenyl-1-piperazyl)-butyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion.
30 g (0, 13 Mol) 4-Phenyl-l- (4-aminobutyl) piperazin in 100 ml DMF wurden 25, 7 g (0, 13 Mol) 6- Chlorisatosäureanbydrid zugesetzt, wonach die Mischung 30 min auf dem Wasserbad erhitzt wurde. Nach Zusatz von Wasser bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde. Das erhaltene Produkt wurde in heissem Chlorbenzol gelöst, wonach Phosgen l h hindurch in die Mischung eingeleitet wurde, während die Lösung gerührt und unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Lösung wurde ein festes Produkt erhalten, das abfiltriert und mit einer Mischung von Chloroform-Ammoniumhydroxyd behandelt wurde. Man erhielt die freie Base, die zweimal aus einer Mischung Chloroform- Äther umkristallisiert wurde, Ausbeute 33 g, F = 205-210 C.
Analyse für C22H25CIN402 :
Berechnet : N (basisch) 3, 40%
Gefunden : N (basisch) 3, 66%
B. 3-[4-(4-Phenyl-1-piperazyl)-butyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem 33 g (0, 08 Mol) der freien Base in Methanol suspendiert und 9, 28 g (0, 08 Mol) Maleinsäure zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 15 min erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol-Chloroform-Äther umkristallisiert, Ausbeute 15 g, F = 220-222 C.
Analyse für C26H29ClN4O6:
Berechnet : N (basisch) 2, 65% N (insgesamt) 10, 59%
Gefunden : N (basisch) 2, 69% N (insgesamt) 10,39%
Beispiel 27 :
A. 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazyl)-äthyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion.
17, 9 g (0,09 Mol) 4-Phenyl-1-(2-aminoäthyl)-piperazin in ungefähr 150 ml DMF wurde 17, 8g (0, 09 Mol) 6-Chlorisatosäureanhydrid zugesetzt, wonach die Mischung 30 min auf dem Wasserbad erhitzt wurde. Zum Ausfällen des Amids wurde Wasser zugesetzt, wonach filtriert und getrocknet wurde.
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Das rohe Amid wurde in heissem Chlorbenzol aufgelöst. In die Mischung wurde Phosgen 1 h eingeleitet, wobei die Lösung gerührt und unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde ein festes Produkt erhalten, das filtriert und mit einer Mischung von Chloroform und Ammonium- hydroxyd zwecks Freisetzung der Base behandelt wurde. Die Schichten wurden voneinander getrennt, wonach das Chloroform im Vakuum abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol dreimal umkristallisiert, Ausbeute 18 g, F = 251-253 C.
Analyse für CHCINOa :
Berechnet : N (basisch) 3, 64%
Gefunden : N (basisch) 3,64% B.3- [2-(4-Phenyl-1-piperazyl)-äthyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem 18 g (0, 046 Mol) der freien Base in Methanol suspendiert und 5, 3 g (0, 046 Mol) Maleinsäure zugesetzt wurden. Das Salz fiel fast sofort aus und wurde aus einer
Mischung Methanol-Chloroform-Äther dreimal umkristallisiert, Ausbeute 8, 5 g, F = 230-231 C.
Analyse für C24H25ClN4O6:
Berechnet : N (insgesamt) 11, 39% N (basisch) 2, 80%
Gefunden : N (insgesamt) 11, 19% N (basisch) 2, 86%
Beispiel 28 :
A. 3-(3-Morpholinpropyl)-6-chlor-2,4-(1H,3H)-chinazolindion.
30 g (0, 21 Mol) N- (3-Aminopropyl) morpholin in ungefähr 100 ml DMF wurden 41, 5 g (0, 21 Mol)
6-Chlorisatosäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min auf dem Wasserbad erhitzt. Es wurde
Wasser zugesetzt, um das Amid auszufällen. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Das rohe Material wurde dann in heissem Chlorbenzol gelöst, wonach Phosgen l h lang in das Reaktions- gemisch eingeleitet wurde, während die Lösung gerührt und unter Rückfluss gehalten wurde. Nach Ab- kühlen der Mischung wurde ein festes Produkt erhalten, das filtriert und mit einer Mischung von Chloro- form-Ammoniumhydroxyd behandelt wurde. Die Chloroformschicht wurde entfernt und das Chloro- form im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Chloroform-Äther dreimal umkristallisiert, Ausbeute 41 g, F = 173-174 C.
Analyse für C15H18ClN3O3:
Berechnet : N (basisch) 4, 34%
Gefunden : N (basisch) 4, 33%
B. 3-(3-Morpholinpropyl)-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindionmaleat.
Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem 41 g (0, 0135 Mol) der freien Base in Methanol suspendiert und 15, 6 g (0, 135 Mol) Maleinsäure zugesetzt wurden. Die Mischung wurde einige Minuten auf dem
Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol-Äther dreimal umkristallisiert wurde, Ausbeute 25 g, F = 181-1840 C.
Analyse für C19H22ClN3O7:
Berechnet : N (insgesamt) 9, 57% N (basisch) 3, 19%
Gefunden : N (insgesamt) 9, 55% N (basisch) 3, 23%
Beispiel 29 :
A. 3-[2-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazyl)-äthyl]-6-chlor-2,4(1H,3H)-chinazolindion.
23, 7g (0, 12 Mol) 6-Chlorisatosäureanhydrid wurde 25g (0, 12 Mol) 4-m-Chlorphenyl-l- (2-amino- äthylpiperazin in 150 m1 DMF zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min auf dem Wasserbad erhitzt, wonach Wasser zwecks Ausfällung des Amids hinzugefügt wurde. Das Amid wurde abfiltriert, getrocknet und dann ohne weitere Reinigung in heissem Chlorbenzol gelöst. Phosgen wurde in die Mischung ein- geleitet, während 2 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt wurde. Während die Mischung noch heiss war, schied sich ein brauner öliger Rückstand ab. Nach Abkühlen verfestigte sich das Öl, wonach abgesaugt wurde. Das feste Produkt wurde mit einer Lösung von Chloroform und Ammoniumhydroxyd zwecks Herstellung der freien Base behandelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und das Chloroform im Vakuum abgedampft.
Es wurde ein Rückstand isoliert, der dreimal aus einem Gemisch von MethanolDMF-Wasser umkristallisiert wurde, Ausbeute 9, 0 g, F = 228-230 C.
Analyse für C20H20CL2N4O2:
Berechnet : N (basisch) 3, 34%
EMI14.1
Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem die freie Base in Methanol suspendiert und 2, 5 g (0, 021 Mol) Maleinsäure zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 15 min auf dem Wasserbad erhitzt. Das erhaltene feste Produkt wurde abfiltriert und zweimal mit Kohle aus einer Mischung von Methanol-DMF-Äther umkristallisiert, F = 220-222 C.
Analyse für CHClO,, :
Berechnet : N (basisch) 2, 26% N (insgesamt) 10, 46%
EMI14.2
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
man ein braunes Pulver, F=257-261 C (Zers. ) erhielt. Es wurde in Methanol und Maleinsäure (5, 8 g, 0, 05 Mol) suspendiert, wonach man eine Aufschlämmung erhielt, die in wässerigem Methanol-DMF gelöst, mit Kohle behandelt und eingeengt wurde. Nach Einengen mit Äthylacetat erhielt man ein reines Maleat, F= 245-246'C (Zers. ), Ausbeute 19, 7 g.
EMI16.1
F =125,5-126,5 C.
Analyse für CiHMCINiO :
Berechnet : N 15, 62%
EMI16.2
trocknet. Sodann wurde es in Chloroform und einer Ammoniumhydroxydlösung geschüttelt ; die Chloro- formschicht wurde gesammelt und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene feste Produkt wurde zweimal aus einer wässerigen DMF-Acetonlösung umkristallisiert, Ausbeute 13 g (30,5%), F = 212, 5-214, 5 C.
Analyse für C20H21ClN4O2:
Berechnet : N 14, 56%
EMI16.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.