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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoguanidinderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoguanidinderivaten der allgemeinen Formel
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und von deren Salzen, worin
R ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest,
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worin
R 5 ein Wasserstoffatom, ein niedriger Alkylrest oder ein niedriger Alkenylrest und
R6 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-nieder-alkylgruppe, eine Halogen-nieder-alkylgruppe, eine (nieder-Cycloalkyl)-nieder-alkyl- gruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe, eine (nieder-Alkylphenyl)-nieder-alkylgruppe, eine Halogenphenyl-nieder-alkylgruppe, eine nieder-Alkoxygruppe, eine Furyl-nieder-alkylgruppe, eine Pyridylnieder-alkylgruppe, eine Amino-nieder-alkylgruppe, eine Di- (nieder-Alkyl)
-amino-nieder-alkylgruppe bedeuten, und worin R und R miteinander verbunden sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Struktur der 1-Pyrrolidinyl,-Hexahydro-1-azepinyl und 4 - Methyl-l - piperazinyl um- fassenden Gruppe bilden können, R3 und R , die gleiche Reste oder verschiedene Reste sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen Hydroxy-nieder-alkylrest, niedrige Alkylgruppen, die unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sind, einen Phenylrest oder einen Aminorest bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvoll, da sie natriuretische Eigenschaften besitzen. Sie unterscheiden sich von den meisten der bekannten wirksamen diuretischen Mittel jedoch dadurch, dass sie selektiv die Ausscheidung von Natriumionen erhöhen, ohne eine Erhöhung der Ausscheidung der Kaliumionen zu bewirken. Der Kaliumverlust, der durch die bekannten Diuretika hervorgerufen wird, führt oft zu einer schweren Muskelschwächung. Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verhältnismässig frei von dieser induzierten Kaliumerschöpfung sind, haben sie diesen entscheidenden Vorteil als Diuretika. Als diuretische Mittel können sie zur Behandlung von Ödemen.
Hy- pertension und andern Erkrankungen oder Störungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, verwendet werden.
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Es wurde auch gefunden, dass die neuen (3-Amino-pyrazin-carbamido) -guanidine, wenn sie mit andern diuretischen Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Ausscheidung von Kaliumionen zusammen mit Natriumionen erhöhen, verabreicht werden, die Ausscheidung von Kaliumionen herabsetzen und somit diese unerwünschte Eigenschaft dieser andern diuretischen Mittel ausschalten. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind daher zusätzlich in Kombination mit andern Klassen von diuretischen Mitteln brauchbar, um den Verlust an Kalium, den diese andernfalls bewirken würden, auszuschalten. Ferner sind sie selbst als diuretische und/oder saluretische Mittel wertvoll.
In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, ein Salz dieser Verbindungen unter Verwendung einer, pharmazeutisch verwendbaren Säure herzustellen, und die Herstellung von Salzen gehört zum Bereich der Erfindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man einen nieder-Alkylester
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Formel
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worin R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemässe Synthese wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und entweder mit oder ohne ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, durchgeführt.
Das gewünschte Produkt wird gewöhnlich durch Einengen des Reaktionsgemisches durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ;-Abkühlen und Entfernung der abgeschiedenen Festsubstanz durch Filtrieren gewonnen. Eine Reinigung wird häufig durch Überführung des Produktes in ein Salz, wie beispielsweise in das Hydrochlorid und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Ein 5 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 380C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt und 90g (0, 588 Mol) 3-Amino-pyrazincarbonsäuremethylester werden zugegeben. Der Rührer wird eingeschaltet und das Gemisch auf 41 C erhitzt, was bewirkt, dass sich fast der gesamte Ester löst.
Die Lösung wird dann auf eine Temperatur gerade unterhalb 400 C mittels eines Eisbades abgekühlt.
Unter kräftigem Rühren werden 140 g Chlor durch die Lösung innerhalb 25 min geleitet. Nach 5 min beginnt sich eine Ausfällung zu bilden, die am Ende der Reaktion voluminös wird. Die Temperatur fällt während der Reaktion auf 20 - 250 C ab. Der aus 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester bestehende nahezu weisse Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen.
Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 1420 C (Zers.).
Analyse : C HgClNgO ber. : C = 32, 46%, H = 2, 27%, N = 18, 93% Cl (gesamt) 31, 94%,
Cl (aktiv) 15, 970/01 gef. : C =32,82%. H = 2, 340/0, N = 18, 90% Cl (gesamt) 32, 09%
Cl (aktiv) 16, 06%.
Der feuchte 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Natri-
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umbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4 1-Becher eingebracht und mechanisch 1/2 h gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 250 C gehalten. Der hellgelbe 3-Amino- 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 mlEiswasser suspendiertund filtriert. Dieses Verfahren wird zweimal mit je 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt.
Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55'o) 3 - Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäure- methylester vom F = 159 - 1610 C, Analyse : C6H6CINsOz
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<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 42auto, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 22ego, <SEP> N <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 40%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 81%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 540/0, <SEP> N <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 83ci, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 390/0,
<tb>
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der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, suspendiert. Das Gemisch wird unter raschem Rühren auf einem Dampfbad auf 50 - 600 C erhitzt.
Die Wärmequelle wird entfernt, das rasche Rühren wird aufrecht erhalten und ein langsamer Strom von 12,2-n-Salzsäure wird innerhalb 30 min zugegeben.
Wenn die gesamte Säure zugegeben ist (300 ml, 3,66 Mol), wird die Lösung zum Sieden gebracht und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die letzten Wasserspuren werden durch Destillation unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) entfernt, wobei eine weisse Festsubstanz erhalten wird.
Dieses Material wird aus 4 1 absolutem Äthanol umkristallisiert und an der Luft bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 211 g (950/0) Aminoguanidin-hydrochlorid vom F = 160 - 1620 C.
Grössere Ansätze können unter Verwendung eines aus 500 g (3, 64 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat und
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Anwendung von Wärme erforderlich. Die Aufarbeitung ist die gleiche wie oben beschrieben.
Stufe C : Herstellung von (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid.
120 g (1, 1 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid werden in einen 3 1-Kolben, der vor der Atmosphäre durch ein Trockenrohr geschützt ist, eingebracht und in 2 l siedendem absolutem Äthanol gelöst. Die Wärmequelle wird entfernt und eine Natriumäthylatlösung [hergestellt aus 23 g (1, 0 Mol) metallischem Natrium in 500 ml absolutem Äthanol unter wasserfreien Bedingungen wird langsam unter raschem Bewegen des Kolbens zugegeben. Natriumchlorid fällt als feine weisse Festsubstanz aus. Man lässt das Ge- misch auf Zimmertemperatur abkühlen und setzt 100 g (0, 53 Mol) fein gepulverten 3-Amino-6 - chlor- pyrazincarbonsäuremethylester zu.
Der Kolben wird auf einen Vakuumdrehverdampfer in ein Bad bei 25 - 350 C gebracht und das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von etwa 600 ml während etwa 6 h eingeengt. Das Reaktionsgefäss wird dann mit Stickstoff gespült und das gelb-orange Gemisch wird in dem zugestopften Kolben bei Zimmertemperatur 20 h stehen gelassen.
Die hellorange Festsubstanz wird abfiltriert und mit 400 ml kaltem absolutem Äthanol verrührt. Nach Filtrieren wird zweimal mit je 300 ml Anteilen destilliertem Wasser verrührt und filtriert. Nach der letzten Filtration wird die Festsubstanz mit einem Gummistopfen so trocken als möglich gepresst und schliesslich in einem Vakuumofen bei 1000 C 20h getrocknet. Man erhält 58g (3-Amino-6-chlorpyrazin- carbamido)-guanidin.
Diese Verbindung wird in einem Mörser fein pulverisiert, mit 200 ml 6n-Salzsäure vermischt und auf einem Dampfbad unter Rühren 15 min erhitzt. Das heisse Gemisch wird dann durch einen dampferhitzten Sinterglastrichter filtriert und das Filtrat auf 00 C abgekühlt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und dreimal unter Verwendung von je 400 ml eines Gemisches von 3 Volumina Wasser und 7 Volumina Isopropylalkohol unter gleichzeitiger Klärung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 24 g (170/0) (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid vom F = 277 - 2780 C (Zers.
Analyse : CSH9Cl2Np
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<tb> ber.: <SEP> C=27,085, <SEP> H=3,41%, <SEP> N=36,85%, <SEP> Cl=26,65%:
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 27, <SEP> 22%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 80%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 36, <SEP> 810/0, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 50%.
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Das Produkt wird in Form des Hydrochlorids erhalten, doch können andere Salze, wie beispielsweise die folgenden, hergestellt werden : (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrogenmaleinat.
Dieses Salz wird durch Auflösen von 2 g (0, 008 Mol) (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidinhydrochlorid in 10 ml warmem Wasser und Zugabe von 3,5 g (0,03 Mol) Maleinsäure in 3 ml Wasser
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hergestellt. Das gelbe Maleinat, das sich nach Abkühlen abscheidet, wird isoliert und aus Wasser umkristallisiert ; F =210-212 C (Zers.).
Analyse : C H12 CIN 0 ber. : C = 34, 74%, H = 3, 50%, N = 28, 36% ; gef. : C = 34, 6. 7%, H = 3, 52%, N = 28, 20%.
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von 2 g (0,05 Mol) konzentrierter Schwefelsäure an Stelle der Maleinsäure (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-sulfathydratvomF= 209 bis 2110 C (Zers.).
Analyse : C12H18Cl2N14O6S. H2O ber. : C = 25, 05%, H = 3, 50%, N = 34, 09lu ; gef. : C = 25, 69%, H = 3, 77%, N = 34, 25%.
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von 6 ml Phosphorsäure an Stelle der Maleinsäure (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-phosphat-hydrat vom F = 280-280, 5 C (Zers.).
Analyse : C18H27Cl3N21O7P.H2O ber. : C = 26, 86%, H = 3, 63%, N = 36, 55% ; gef.:C=26,68%,H=3,76%,N=36,44%.
Beispiel 2 : (3-Amino-6-brompyrazincarbamindo)-guanidin-hydrochlorid.
2, 3 g (0, 10 Mol) metallisches Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanolgelöst und zu einer Lösung von 12 g (0,11 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid aus Beispiel 1, Stufe B in 250 ml absolutem Äthanol zugegeben. 12 g (0,05 Mol) 3-Amino-6-brompyrazincarbonsäuremethylester werden zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur im Vakuum unter Verwendung eines Drehverdampfers auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Nach 20 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die abgeschiedene gelbe Festsubstanz abfiltriert, mit 200 ml absolutem Äthanol und dann mit 200 ml Wasser gewaschenundgetrocknet. DasProduktwirdmit5ml10%igerSalzsäurebehandeltundauf0-5 Cabgekühlt. Man erhält (3-Amino-6-brompyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid vom F = 270-271 C (Zers.).
Diese gelbe Festsubstanz schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-Wasser (7 : 3) bei 270-271 C (Zers.).
Ausbeute : 3, 9 g (24%).
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C6H BBeispiel3 :(3-Amino-6-jodpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid.
0,8 g (0,035 Mol) metallisches Natrium werden in 25 ml absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 4 g (0,036 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid aus Beispiel 1, Stufe B, in 100 ml siedendem absolutem Äthanol zugegeben. Man lässt dieses Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und setzt 5 g (0,018 Mol) 3-Amino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester zu. Das Ganze wird im Vakuum bei Zimmertemperatur auf ein Volumen von 50 ml eingedampft und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert und gut mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen wird. Die Festsubstanz wird in 75 ml warmer 2% figer Salzsäure gelöst und durch Aktivkohle filtriert und das Filtrat wird auf 0 - 50 C abgekühlt.
(3-Amino-6-jodpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid fällt in Form einer hellgelben Festsubstanz aus, die aus wässerigem Isopropylalkohol (3 : 7) umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 1, 1 g (17go); F = 256-257 C (Zers.).
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gef. : C = 20, 27%, H = 3, 04%, N = 27, 35%.
Beispiel4 :(3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-methylguanidin-hydrochlorid.
1, 5 g (0,065 Mol) metallisches Natrium werden in 35 ml absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 15 g (0,070 Mol) 1-Amino-3-methylguanidin-hydrojodid in 150 ml siedendem absolutem
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Äthanol zugegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 7, 5 g (0, 040 Mol) 3-Amino- 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, werden zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum bei Zimmertemperatur auf ein Volumen von 100 ml unter Verwendung eines Drehverdampfers eingedampft. Nach 20 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die abgeschiedene gelbe Festsubstanz abfiltriert und mit 100 ml Äthylalkohol und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 1000C wird das Produkt mit 3 ml 10% figer Salzsäure behandelt und auf 0 - 50 C abgekühlt.
Das abgeschiedene l- (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-methylguanidin-hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser (7 : 3) umkristallisiert ; F = 252 - 2530 C (Zers.).
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: C = 30, 01%, H = 3, 96%, N = 35, 01% ;gef. : C = 30, 36%, H = 4, 13%, N = 34, 88%.
Beispiel5 :1-(3-Amino-6-chlorpyrazincarbamindo)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin=hydrochlorid.
Stufe A : Herstellung von 1-Amino-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrojodid.
23g (0,10 Mol) 3-Methyl-3-thioisosemicarbazid-hydrojodid werden in 150 ml siedendem absolutem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 6,5 g (0, 10 Mol) 2-Hyderoxyäthylamin in kleinen Anteilen innerhalb 10 min zugesetzt. Während der Zugabe wird kräftig gasförmiges Methylmercaptan freigesetzt. Die Endlösung wird weitere 2 h zur Vervollständigung der Reaktion unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhielt l-Amino-3- (2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrojodid.
Stufe B : Herstellung von l- (3-Anüno-6-chlorpyrazincarbamido)-3- (2-hydroxyäthyl)-guanidin-hy- drochlorid.
2, 1 g (0,09 Mol) metallisches Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 25 g (0, 10 Mol) 1-Amino-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrojodid in 150 ml absolutem Äthanol zugegeben. Zu dieser Lösung werden 10 g (0,05 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazin-carbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, zugesetzt und das Gemisch wird im Vakuum unter Verwendung eines Drehverdampfers bei Zimmertemperatur auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur werden 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird auf 0 - 50 C abgekühlt. Es fällt eine orange Festsubstanz aus, die abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen wird.
Die Festsubstanz wird in 20 ml 10% iger Salzsäurelösung gelöst, mit Aktivkohle geklärt, durch Zugabe von 10% iger Natriumhydroxydiösung basisch gemacht und auf 0 - 50 C abgekühlt. Das Produkt fällt als gelbe Festsubstanz aus, die dann mit 2 ml 10%iger Salzsäurelösung behandelt wird. Das erhaltene Gemisch wird auf 0 - 50 C abgekühlt. Man filtriert die Festsubstanz ab und kristallisiert sie aus wässerigem Isopropylalkohol (3 : 7) um und erhält so 1-(3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-(2-hydroxyäthyl)guanidin-hydrochlorid vom F = 243 - 2440 C (Zers.).
Analyse : C H, Cl N 02 5 13 2 7 2 ber. : C=30, 98%, H =4,22%, N=31,62%; gef. : C = 30, 97%, H=4, 27%, N = 31, 52%.
Beispiel6 :1-(3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-phenylguanidin-hydrochlorid.
Unter wasserfreien Bedingungen werden 1, 1 g (0, 048 Mol) metallisches Natrium in 25 ml absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 13 g (0,050 Mol) 1-Amino-3-phenylguanidin-hydrojodid in 150 ml absolutem Äthanol zugegeben. Zu dieser Lösung werden 5,7 g (0,030 Mol) 3-Amino - 6 -chlor- pyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, zugesetzt. Dieses Gemisch wird im Vakuum bei Zimmertemperatur unter Verwendung eines Drehverdampfers auf 50 ml eingeengt. Nach 60stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird eine gelborange Festsubstanz erhalten, die abfiltriert und mit 300 ml absolutem Äthanol und dann mit 500 ml Wasser gewaschen wird.
Schliesslich wird die Festsubstanz in 250 ml heisser 2% figer Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle geklärt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 10%obigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert und getrocknet wird. Dieses Produkt wird mit 3 ml 10% iger Salzsäure behandelt und auf 0-5 C abgekühlt, wobei 1-(3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-phenyl-guanidin-hydrochlorid als gelbe Festsubstanz erhalten wird.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser beträgt die
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(300/0) ;ber. : C = 42, 240/0, H = 3,84%, N = 28, 74% ; gef. : C = 42, 22%, H = 4, 07%, N = 28, 71%.
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Lösung von 18, 5 g (0, 085 Mol) 1,3-Diaminoguanidin-hydrojodid in 200 ml siedendem absolutem Äthanol zugegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 8,5 g (0,045 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, werden zugegeben. Dann wird das Gemisch bei Zimmertemperatur im Vakuum unter Verwendung eines Drehverdampfers auf ein Volumen von 100 ml eingedampft.
Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur 20 h stehen gelassen und die ausgefallene gelborange Festsubstanz wird abfiltriert und zuerst mit 200 ml kaltem Äthanol und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Die gelbe Festsubstanz wird in 200 ml heisser 5% tiger Salzsäure gelöst, mit Entfärbungskohle geklärt, filtriert und auf 0-50 C abgekühlt. Man erhält 1- (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-aminoguanidin-hydrochlorid in Form von hellgelben Nadeln. Das Produkt wird aus einem Isopropylalkohol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute : 2, 0 g (161o), F = 266-267 C (Zers.).
Analyse : C6H Cl N 0 ber. : C = 25, 63%, H = 3. 59%, N = 39, 86%; gef. : C=25,91%, H =3,64%, N=39,79%.
Beispiel8 :[3-Amino-5(und6)-trifluormethyl-pyrazincarbamido]-guanidin-hydrochlorid.
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-trifluormethyl-pyrazinamid.
Ein Gemisch von 97, 83 g (0, 363 Mol) l, l, l-Trifluor-3, 3-dibrom-2-propanon, 98,60 g (0,725 Mol) Natriumacetat-trihydrat und 305 ml Wasser wird unter Rühren auf 1000 C innerhalb 20 minerhitzt. Nach Aufrechterhaltung der Temperatur von 1000 C für weitere 5 min wird die Reaktionslösung sofort in einem Eisbad auf 00 C abgekühlt. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 68, 51 g (0, 363 Mol) Aminomalonamidamidin-dihydrochlorid in 720 ml Wasser bei 00 C in einem Reaktionsgefäss,in welchem eine Stickstoffatmosphäre aufrecht erhalten wird, zugegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird sofort durch
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ben, um den pH-Wert bei 8-9 zu halten. Das Gemisch wird aus dem Kühlbad entfernt und 20 h bei Zimmertemperatur unter Aufrechterhaltung einer Stickstoffatmosphäre gerührt.
Die erhaltene gelbe Festsubstanz wird abfiltriert, getrocknet und mit siedendem Acetonitril zur Entfernung eines unlöslichen Materials extrahiert und die Acetonitrilextrakte werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird zweimal aus Essigsäure kristallisiert und ergibt 20g (270/0) 3-Amino-5-trifluor-
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- 1960 c.ber. : C=34,96%, H=2,44%, F=27,65%, N=27,18%; gef. : C = 35, 39%, H = 2, 71%, F = 27, 53%, N = 27, 190/0.
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wässeriges Natriumhydroxyd werden vermischt und auf einem Dampfbad unter Rühren 10 min erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird sofort in einem Eisbad abgekühlt und gegen Kongorot-Papier durch Zugabe von 6 n-Salzsäure sauer gemacht.
Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 17,78 g (950/0) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäure in Form einer gelben Festsubstanz vom F = 185-186 C (Zers.). Die Umkristallisation einer Probe aus Toluol ergibt ein Material mit unverändertem Schmelzpunkt.
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Hber. : C = 34, 79% H = 1, 95%, N = 20, 29%; gef. : C = 35, 10%, H = 1, 95%, N = 20, 23%.
Stufe C : Herstellung von 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäuremethylester.
Zu einer Lösung von 495 g trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff in 1650 ml wasserfreiem Me- thanol werden 16,57 g (0,08 Mol) fein zerkleinerte 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäurezugegeben und die erhaltene gelbe Lösung wird bei Zimmertemperatur 19 h gerührt. Die Reaktionslösung
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wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird mit 150 ml Wasser behandelt und unter Abkühlen durch Zugabe von überschüssiger gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht.Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 17,12g (97%) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäuremethylester in Form einer gelben Festsubstanz vom F = 194, 5 - 1960 C, Eine Umkristallisation aus Methanol liefert das Produkt in Form von gelben Nadeln vom F = 195,5 bis 196, 50 C.
Analyse : C H6F N 0 76 3 3 2 ber. : C = 38, 02%, H = 2, 73%, F = 25, 77%, N = 19, 000/0 ; gef.:C=38,30%,H=2,64%,F=25,84%,N=18,91%.
Stufe D : Herstellung von (3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid.
2,3 g (0,10 Mol) metallisches Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 11 g (0, 10 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid in 200 ml siedendem absolutem Äthanol zugegeben. Zu dieser Lösung werden 10,0 g (0,05 Mol) 3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbonsäure- methylester zugegeben. Das Ganze wird bei Zimmertemperatur im Vakuum auf ein Volumen von 75 ml eingedampft und schliesslich bei Zimmertemperatur 24 h stehen gelassen. Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert, gut mit Äthanol und Wasser gewaschen und mit 50 ml warmer 3% figer Chlorwasserstofflösung verrieben wird. Die erhaltene Suspension wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert und das Filtrat wird abgekühlt und mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht.
Die abgeschiedene Festsubstanz wird durch Behandlung mit 1 ml 10% iger Salzsäurelösung in das Hydrochlorid übergeführt. Nach zwei Umkristallisationen aus Isopropylalkohol erhält man (3-Amino-5-trifluormethylpyrazincarbamindo)-guanidin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 0, 5 g (3, 3%) ; F = 249-250 C.
Analyse :C7H9ClF3N7O ber.:C=28,06%,H=3,03%,N=32,72%,F=19,02%; gef. : C = 28, 15%, H = 3, 03%, N = 32, 51%, F = 19, 07%.
Stufe E : Herstellung von 3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid.
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der kernmagnetischen Resonanzspektren vorgenommen, die mit den Spektren von 3-Amino-5-methylpyrazinamid und 3-Amino-6-methylpyrazinamid in Beziehung gebracht wurden ; die Strukturen dieser Verbindungen sind eindeutig festgelegt.
Stufe F : Herstellung von 3-Amino-6-trifluormethylpyrazincarbonsäureäthylester.
Unter Rühren gibt man zu einer kalten Lösung von 20,0 g (0, 105 Mol) Triäthyloxoniumfluorat in 350 ml Äthylenchlorid auf einmal eine heisse Lösung von 2, 0 g (0, 0097 Mol) 3-Amino-6-trifluormethylpyrazinamid in 350 ml Äthylenchlorid hinzu. Nach 3 stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Äthylenchlorid bei Zimmertemperatur abdestilliert und das zurückbleibende Öl wird mit einer Lösung von 40 ml 5n-Kaliumcarbonat behandelt. Nach 3 min werden 50 ml Wasser zugesetzt und das Imino- ätherzwischenprodukt wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, mit einer verdünnten Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser gewaschen und dann mit 100 ml In-Schwefelsäure extrahiert. Nach 3stündigem Stehenlassen wird das Produkt aus der sauren Lösung unter Anwendung von Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert, wobei 250 mg
EMI7.2
ber. : C = 40, 86%, H = 3, 43%, N = 17. 870/0 : gef. : C = 41, 51%, H = 3, 87%, N = 17, 450/0,
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Stufe G : Herstellung von (3-Amino-6-trifluormethylpyrazincarbamido) guanidin.
Zu einer Lösung von 190 mg (0,0083 Grammatom) Natriummetall in 20 ml wasserfreiem Methanol gibt man 1, 0 g Aminoguanidin-hydrochlorid (0,0105 Mol) hinzu. Nach 5 min wird die Mischung filtriert und mit 400 mg (0,0017 Mol) 3-Amino-6-trifluormethylpyrazincarbonsäureäthylester behandelt. Die Lösung wird 3 min unter Rückflusskühlung erhitzt, abgekühlt und mit 20 ml Wasser behandelt ; man erhält (3-Amino-6-trifluormethylpyrazincarbamido)-guanidin.
Beispiel 9 : l- (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-phenäthylguanidin-hydrochIorid.
Stufe A : Herstellung von 1-Amino-3-phenäthylguanidin-hydrojodid.
6,7 g (0, 055 Mol) Phenäthylamin werden in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und langsam zu einer Lösung von 12 g (0,052 Mol) 3-Methyl-3-thioisosemicarbazid-hydrojodid in 35 ml siedendem absolutem Äthanol zugegeben. Die Lösung wird 12 h unter Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wird Methylmercaptan freigesetzt. Das 1-Amino-3-phenäthylguanidin-hydrojodid wird direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
EMI8.1
von 1- (3 -Amino-6-chlorpyrazincarbamido) -3 -phenäthylguanidin - hydrochlo-rid.
1, 1 g (0,05 Mol) metallisches Natrium werden in 25 ml siedendem absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 15g (0,05 Mol) 1-Amino-3-phenäthylguanidin-hydrojodid in 50 ml siedendem absolutem Äthanol zugegeben. 6, 6 g (0, 035 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, werden zu dieser Lösung zugegeben und das Lösungsmittel wird auf einem Drehverdampfer verdampft, bis ein Endvolumen von 25 ml erreicht ist. Dieses Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 16 h stehen gelassen. Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert, gut mit 50 ml absolutem Äthanol und 50 ml kaltem Wasser gewaschen und dann in 50 ml heisser 2% figer Salzsäure gelöst wird.
Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 10% igem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die erhaltene Festsubstanz wird in 20 ml siedendem wässerigem Isopropylalkohol (3 : 7) aufgenommen, welchem 1 Tropfen 10loige Salzsäure zu- gesetzt worden war. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert und auf 0-5 C abgekühlt, worauf 1- (3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-phenähylguanidin-hydrochlorid als gelbe Festsubstanz vom F = 248 - 2490 C (Zers. ) ausfällt.
Analyse : C H Cl N 0 ber. : C = 45, 41%, H = 4, 63%, N = 26, 48% ; gef. : C = 45, 48tao, H = 4, 56%, N = 26, 66%.
Beispiel10 :1-(3-Amino-6-chlorpyrazincarbamido)-3-benzylguanidin-hydrochlorid.
Man ersetzt das in Beispiel 9, Stufe A, verwendete Phenäthylamin durch eine äquimolare Menge Benzylamin und arbeitet praktisch in der gleichen Weise wie in Stufe A von Beispiel 9 und erhält so
EMI8.2
wird Beispiel11 :(3-Aminopyrazincarbamdio)-guanidin-hydrochlorid.
Eine Lösung von Natriummethylat in absolutem Methylalkohol wird durch Auflösen von 4,6 g (0, 20 Mol) metallischem Natrium in 50 ml absolutem Methylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 24,0 g (0,22 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid in 300 ml siedendem absolutem Methylalkohol zugegeben. Zu dem heissen Gemisch werden 15, 3 g (0,10 Mol) 3 - Aminopyrazincarbonsäure- methylester zugesetzt und das Gemisch wird dann im Vakuum auf ein Volumen von 100 ml eingedampft und bei Zimmertemperatur 24 h stehen gelassen. Man erhält eine gelbe Festsubstanz, die gut mit Methylalkohol und dann mit Wasser gewaschen und in 150 ml warmer 2% tiger Salzsäure gelöst wird. Die Lösung wird durch Entfärbungskohle filtriert, abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht.
Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert, in 10 ml konzentrierter Salzsäure ge- löst und auf 0 - 50 C abgekühlt wird. (3-Amino-pyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid fällt als gelbe Festsubstanz aus. Diese wird aus einem Gemisch von 20 m1 Isopropylalkohol und 10 ml Wasser um-
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kristallisiert und ergibt 8,2 g (36%) Produkt vom F = 288, 5-290 C (Zers.).
Analyse : C6H C1N70
EMI9.1
: C = 31, Illo, H = 4, 35%, N = 42, 33lo ;gef. : C = 31, SOlo, H = 4, 51%, N = 42, 15%.
Beispiel12 :(3,5-Diamino-6-chlrpyrazincarbamido)-guanidin.
Eine Lösung von 0, 10 Mol Natriumäthylat in Äthylalkohol wird durch Auflösen von2, 3 g (0,10 Mol) metallischem Natrium in 100 ml absolutem Äthylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird tropfenweise innerhalb 1 h zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung von 11, 1 g (0,10 Mol) Aminoguanidin-hydro- chlorid und 10, 0 (0, 05 Mol) 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester in 500 ml absolutem Äthylalkohol in einem 11-Dreihalsrundkolben unter Rühren zugegeben, der mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler mit Trockenrohr und Tropftrichter ausgestattet ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 22 h unter Rückfluss erhitzt. Schliesslich wird das Gemisch auf 0-5 C abgekühlt. Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert wird.
Dieses Material wird durch Auflösen in 25 ml 10%iger warmer Salzsäure, zweimaliges Filtrieren durch Entfärbungskohle und Wiederausfällen durch Basischmachen des Filtrates mit verdünntem Natriumhydroxyd gereinigt. (3, 5 - Diamino - 6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin fällt als gelbe Festsubstanz vom F = 281-282 C (Zers.) in einer Ausbeute von 1, 4 g (12%) aus.
EMI9.2
In einen 5 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Trockenrohr geschützten Rückflusskühler ausgestattet ist, werden 178 g (0, 8 Mol) 3-Amino-5, 6-dichlor-pyra- zincarbonsäuremethylester und l, 1 1 Isopropylalkohol eingebracht. Unter Rühren wird die Suspension mit 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 l Isopropylalkohol behandelt und das Gemisch wird dann 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und das abgeschiedene kristalline
EMI9.3
Analyse : C H CIN 0 ber. : C = 41, 66%. H = 4, 81%, N =24,29%; gef. : C = 41, 73%, H = 4, 62%, N = 24, 24%.
Stufe B : Herstellung von (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin.
Ein 500 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer, einem Stickstoffeinlassrohr und einem mit einem Kalziumchloridrohr versehenen, wassergekühlten Kühler ausgestattet ist, wird mit 200 ml wasserfreiem Methanol und 4, 6 g metallischem Natrium beschickt. Nach beendeter Reaktion werden 24g (0, 218 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid zugegeben und das Gemisch wird 5 min unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 14,6 g (0, 063 Mol) 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure- methylester zugegeben und das Erhitzen wird 50 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillation bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und dann unter Stickstoff über Nacht abgekühlt.
Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich in 200 ml Wasser, das ausreichend Salzsäure enthält, um die Auflösung zu bewirken, gelöst. Nach Filtrieren wird das Produkt aus dem Filtrat durch Zugabe von5% igem wässerigem Natriumhydroxyd, bis der pH-Wert 9 erreicht, ausgefällt, Die Festsubstanz wird getrocknet und mit warmem Acetonitril gewaschen und ergibt 5,5 g (32%) (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin vom F = 221 C.
Analyse : C H C1N 0 3 13 8
EMI9.4
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EMI10.1
Man arbeitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 13, Stufe A, ersetzt jedoch das Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Allylamin und erhitzt 1/2 h unter Rückfluss. Man erhält so in 69 obiger Ausbeute 3-Amino-5-allylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus 2-Propanol bei 105-106,5 C schmilzt.
Analyse : CCIN ber. : C = 44, 54%, H = 4, 57%, N = 23, 09% ; gef. : C = 44, 46%, H = 4, 61% N = 23, 120/0,
Stufe B: Herstellung von (3-Amino-5-allylamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 0, 117 Mol Natriumäthylat in absolutem Äthylalkohol wird durch Auflösen von 2,70 g (0,117 Mol) metallischem Natrium in 100 ml absolutem Äthylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung von 13, 3 g (0, 12 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid und 15, 0 g (0,062 Mol) 3-Amino-5-allyalmino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester in 400 ml absolutem Äthylalkohol in einem 11-Dreihalsrundkolben zugegeben, der mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler mit Trockenrohr und Tropftrichter ausgestattet ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 20 h unter Rückfluss erhitzt. Schliesslich wird die Lösung filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, bis sehr wenig Lösungsmittel verbleibt.
Das zurückbleibende Material wird mit 5 ml 10%iger Salzsäure behandelt und auf 0-5 C abgekühlt. Die abgeschiedene gelbe Festsubstanz wird aus einem Gemisch von 6 ml Wasser und 20 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt 2, 0g (10%) (3-Amino-5-allylamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid vom F = 182-183 C (Zers.).
Analyse : CClO ber. : C = 33, 63%, H = 4, 39%, N = 34, 89%; gef. : C = 33, 57$, H = 4, 34% N = 35, 14%.
Beispiel15 :(3-Amino-5-isopropylamino-3-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid.
Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
Man arbeitet nach der in Beispiel 13, Stufe A beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Isopropylamin und erhitzt 3/4 h unter Rückfluss und erhält
EMI10.2
Ausbeute 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester,gef. : C = 43, 82%, H = 5, 18%, N = 22, 62%.
Stufe B : Herstellung von (3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid.
Ein 500 ml-Rundkolben, der mit einem Rührer, einem Stickstoffeinführungsrohr und einem mit einem Trockenrohr versehenen, wassergekühlten Kühler ausgestattet ist, wird mit 250 ml wasserfreiem Methanol und 4,6 g (0,20 Grammatom) metallischem Natrium beschickt. Nach beendeter Reaktion werden 24 g (0,218 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 5 min zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert. Das Filtrat wird mit 12,3 g (0,05 Mol) 3-Amino - 5 - isopropylamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester behandelt, 1 h unter Rückfluss erhitzt, auf 50 ml im Vakuum eingeengt und über Nacht abgekühlt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und durch Auflösen in verdünnter Salzsäure und Wiederausfällen mit verdünntem Natriumhydroxyd gereinigt.
Die Festsubstanz (5,5 g, 38%) wird in einem minimalen Volumen warmer verdünnter Salzsäure gelöst und dann filtriert. Nach Abkühlen scheidet sich das (3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidin-hydrochlorid vom F = 229-231 C ab.
EMI10.3
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C H CBeispiel16 :(3,5-Diamino-6-brompyrazincarbamido)-guanidin.
Stufe A : Herstellung von 3, 5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester.
Ein Gemisch von 14, 2 g (0, 07 Mol) 3, 5-Diamino-6- chlorpyrazincarbonsäuremethylester, 9 g 5%igem Palladiumkohle-Katalysator. 4,0 g (0, 1 Mol) Magnesiumoxyd und 250 ml Methanol wird mit Wasserstoff 18 h bei Zimmertemperatur bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 2, 1 at geschüttelt.
Der Druckabfall zeigt, dass 0,07 Mol Wasserstoff absorbiert sind. Das Gemisch wird filtriert und die Feststoffe werden mit einer siedenden Lösung von 500 ml 2-Propanol und 250 ml Wasser extrahiert. Das Methanolfiltrat und die Extraktionslösung werden vereinigt und durch Destillation im Vakuum auf ein
EMI11.1
- 2500 C (Zers.). DurchAnalyse : C HN402 ber. :C=42,85%,H=4,80%,N=33,32%; gef. : C = 43, 15%, H = 4, 76%, N = 33, 11%.
Stufe B : Herstellung von 3,5-Diamino-6-brompyrazincarbonsäuremethylester.
Eine Lösung von 2, 1 g (0,013 Mol) Brom in 10 ml Essigsäure wird zu einer Suspension von 2,0 g (0, 012 Mol) 3, 5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester in 25 ml Essigsäure bei 500 C zugegeben. Nach 10minütigem Stehen wird das kristalline Produkt gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 1, 2 g 3, 5-Diamino-6-brompyrazincarbonsäuremethylester vom F = 217 - 2190 C.
Analyse : CgH BrNO ber. :C=29,17%,H=2,86%,N=22,68%; gef. : C = 29, 51%, H = 3, 02%, N = 22, 56%.
Stufe C : Herstellung von (3, 5-Diamino-6-brompyrazincarbamido)-guanidin.
Eine Lösung von 0, 10 Mol Natriumäthylat in Äthylalkohol wird durch Auflösen von 2, 3 g (0,10 Mol) metallischem Natrium in 100 ml absolutem Äthylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird tropfenweise innerhalb 1 h zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung von 11, Ig (0, 10 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid und 0, 05 Mol 3, 5-Diamino-6-brompyrazincarbonsäuremethylester in 500 ml absolutemÄthylalkohol unter Rühren in einem 11-Dreihalsrundkolben zugegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskühler mit Trockenrohr und einem Tropftrichter ausgestattet ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 22 h unter Rückfluss erhitzt. Schliesslich wird das Gemisch auf 0 bis 50 C abgekühlt. Es fällt eine gelbe Festsubstanz aus, die abfiltriert wird.
Dieses Material wird durch Auflösen in 25 ml warmer 10% piger Salzsäure, zweimaliges Filtrieren durch Entfärbungskohle und Wiederausfällen durch Basischmachen des Filtrates mit verdünntem Natriumhydroxyd gereinigt. Man erhält (3, 5-Diamino-6-brompyrazincarbamido)-guanidinvomF = 2650 C (Zers.).
Beispiel17 :(3,5-Diamino-6-jodpyrazincarbamido)-guanidin.
Stufe A : Herstellung von 3, 5-Diamino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester.
Eine Suspension von 1, 7 g (0, 01 Mol) 3, 5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester in 30 ml Wasser wird auf 700 C erhitzt und 3,2 g (0,01 Mol) Mercuriacetat und eine Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Jod in 20 ml warmem Dioxan werden rasch zugegeben. Das Gemisch wird 5 min auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. 50 ml einer 15% eigen wässerigen Kaliumjodidlösung werden zugegeben. Die erhaltene rote Lösung scheidet rasch ein kristallines Produkt ab, das abfiltriert und aus einem 2-Propanol-Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert wird. Man erhält 1, 2 g 3,5-Diamino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester vom F = 200 - 2020 C.
Analyse : Cg H JNO ber. : C = 24, 50%, H = 2, 40%, N = 19, 05% ; gef. : C = 24, 91%, H = 2, 73%, N = 18, 73%.
Stufe B : Herstellung von (3, 5-Diamino-6-jodpyrazincarbamido)-guanidin.
Man ersetzt den in Beispiel 12 verwendeten 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester durch eine äquimolare Menge 3,5-Diamino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester und arbeitet praktisch nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 13, Stufe B, und erhält so (3, 5-Diamino-6 -jodpyra- zincarbamido)-guanidin.
Andere 3-Amino-5-subst.-amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, die nach praktisch der
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gleichen Arbeitsweise, wie sie in Beispiel-13, Stufe A, beschrieben ist, hergestellt werden können, sind in Tabelle I angegeben. In jedem Falle wird das Dimethylamin von Beispiel 13, Stufe A, durch ein Amin des Typs R5R6NH ersetzt und mit 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, wie nach- stehend gezergt, umgesetzt :
EMI12.1
Die Reste R5 und R6 in dem Ausgangsamin werden in jedem Falle in dem Endprodukt beibehalten und sind in den Spalten 2 und 3 der Tabelle I identifiziert. Das Molverhältnis der Reaktionskomponenten ist gewöhnlich das gleiche wie in Beispiel 13, d. h. ein Verhältnis von 1 Mol Ester zu 5 Mol Amin.
Die Reaktion kann jedoch auch nur mit 2 Mol Amin durchgeführt werden. Die Reaktionskomponenten und Reaktionszeiten, sowie die Daten bezüglich jedes Produktes, nämlich das Kristallisationslösungsmittel, die Ausbeute, der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse, sind in der Tabelle angegeben. Alle andern Reaktionsbedingungen sind praktisch die in Beispiel 13, Stufe A, angegebenen, falls es nicht anders vermerkt ist.
Aus Bequemlichkeitsgründen folgen die in Tabelle I verwendeten Nummern der Beispiele den vorhergehenden Nummern in fortlaufender Reihenfolge, selbst wenn in der Tabelle nur die Herstellung von Zwischenprodukten beschrieben ist, die zur Herstellung der neuen, in der Tabelle II angegebenen (3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidine verwendet werden.
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EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> R5 <SEP> R5
<tb> + <SEP> N-H <SEP> #
<tb> R6
<tb> Endprodukt
<tb> Bei-Reakti-Kristalli-Ausbeu-Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> spiel <SEP> onszeit <SEP> sationslö <SEP> - <SEP> te <SEP> Empirische <SEP>
<tb> Nr, <SEP> : <SEP> R6 <SEP> R5 <SEP> h; <SEP> sungsm.: <SEP> %: <SEP> F= C <SEP> Formel:
<SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e) <SEP> f) <SEP> g) <SEP> h) <SEP> i) <SEP> j) <SEP> k) <SEP> l)
<tb> 18 <SEP> CH3(CH2)4 <SEP> H <SEP> 1/4 <SEP> Cyclohexan <SEP> 72 <SEP> 100, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 102, <SEP> 5 <SEP> C <SEP> H17 <SEP> ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 48,44 <SEP> 6,28 <SEP> 20,54
<tb> gef. <SEP> 48,27 <SEP> 6,09 <SEP> 20, <SEP> 45, <SEP>
<tb> 19 <SEP> H-CH2 <SEP> H <SEP> 1/3 <SEP> 2-Propanol <SEP> 78 <SEP> 132 <SEP> -133 <SEP> C10H13ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 46,78 <SEP> 5,10 <SEP> 21,83
<tb> gef. <SEP> 46, <SEP> 93 <SEP> 5, <SEP> 18 <SEP> 21,92
<tb> 20 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-Propanol <SEP> 98 <SEP> 167 <SEP> -169 <SEP> C9H11ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 44,54 <SEP> 4,57 <SEP> 23, <SEP> 09
<tb> gef.
<SEP> 44, <SEP> 63 <SEP> 4,52 <SEP> 23,09
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1/4 <SEP> 2-Propanol <SEP> 93 <SEP> 119, <SEP> 5-121,5 <SEP> C11H15ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 48,80 <SEP> 5,58 <SEP> 20, <SEP> 70 <SEP>
<tb> gef. <SEP> 48, <SEP> 91 <SEP> 5,39 <SEP> 20,59
<tb> 22 <SEP> # <SEP> H <SEP> * <SEP> methanol <SEP> 64 <SEP> 157 <SEP> -158 <SEP> C13H13ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 53,34 <SEP> 4,48 <SEP> 19,14
<tb> gef. <SEP> 53,46 <SEP> 4,46 <SEP> 19,22
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI14.1
<tb>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e) <SEP> f) <SEP> g) <SEP> h) <SEP> i) <SEP> j) <SEP> k) <SEP> 1) <SEP>
<tb> 23 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-Propanol <SEP> 66 <SEP> 112,5-11,45 <SEP> C14H15ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 54,81 <SEP> 4,93 <SEP> 18,27
<tb> gef.
<SEP> 55,24 <SEP> 4,99 <SEP> 18,20
<tb> Verreiben
<tb> 24 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> mit <SEP> heissem <SEP> 93 <SEP> 136 <SEP> -137 <SEP> C13H12Cl2N4O2 <SEP> Verbindung <SEP> wird <SEP> in <SEP> der <SEP> nächsten <SEP> Stufe <SEP> ohne
<tb> Wasser <SEP> Reinigung <SEP> verwendet. <SEP>
<tb> verschlos- <SEP> Verreiben
<tb> 25 <SEP> CF <SEP> CH <SEP> H <SEP> senes <SEP> Rohr <SEP> mit <SEP> heissem <SEP> 97 <SEP> 153 <SEP> -154 <SEP> CHNClFo <SEP> ber. <SEP> 33,76 <SEP> 2,83 <SEP> 19,69
<tb> 25 <SEP> CF <SEP> CH <SEP> H <SEP> 72 <SEP> Waswer <SEP> 97 <SEP> 153 <SEP> -154 <SEP> C8H8N4ClF3O2 <SEP> gef.
<SEP> 34,10 <SEP> 3,08 <SEP> 19,57
<tb> Verbindung <SEP> wird <SEP> in <SEP> der <SEP> nächsten <SEP> Stufe <SEP> ohne
<tb> 26 <SEP> HOCH <SEP> CH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-Propanol <SEP> 100 <SEP> 155 <SEP> -157 <SEP> C8H11ClN4O3 <SEP> Reinigung <SEP> verwendet
<tb> 27 <SEP> H <SEP> NCH <SEP> CH <SEP> H <SEP> 1/3 <SEP> Methanol <SEP> 96 <SEP> 265 <SEP> C8H12ClN3O2 <SEP> ber. <SEP> 34, <SEP> 05 <SEP> 4,64 <SEP> 24, <SEP> 82 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> HCI <SEP> gef. <SEP> 35, <SEP> 12 <SEP> 4,56 <SEP> 24,61
<tb> 28 <SEP> (CH2) <SEP> NCH-CH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Methanol <SEP> 40 <SEP> 257 <SEP> C <SEP> H <SEP> ClN <SEP> O <SEP> HCl <SEP> ber. <SEP> 38,72 <SEP> 5,52 <SEP> 22,58
<tb> (OH3)2NOH2Oh2 <SEP> H <SEP> C10H17ClN4O2.HCl <SEP> gef.
<SEP> 39,25 <SEP> 5,55 <SEP> 22,33
<tb> gelöst <SEP> in
<tb> Säure, <SEP> aus-
<tb> 29 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> gefällt <SEP> 69 <SEP> 95-97 <SEP> C12H13ClN2O3 <SEP> ber. <SEP> 49,07 <SEP> 4,12 <SEP> 23,85
<tb> # <SEP> mit <SEP> Base <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> gef. <SEP> 48,66 <SEP> 5,03 <SEP> 23,35
<tb> 30 <SEP> # <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-Propanol <SEP> 81 <SEP> 148 <SEP> -149 <SEP> C11H11ClN4O3 <SEP> ber. <SEP> 46,73 <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> 19, <SEP> 82 <SEP>
<tb> # <SEP> gef. <SEP> 46,14 <SEP> 4,08 <SEP> 19,57
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI15.1
<tb>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e) <SEP> f) <SEP> g) <SEP> h) <SEP> i) <SEP> j) <SEP> k) <SEP> l)
<tb> 31 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 1/2 <SEP> 2-Propanol <SEP> 73 <SEP> 102 <SEP> -104 <SEP> C9H13ClN4O2 <SEP> ber. <SEP> 44,18 <SEP> 5,36 <SEP> 22,90
<tb> gef.
<SEP> 44,16 <SEP> 5,24 <SEP> 22,81
<tb> 32 <SEP> C2H5 <SEP> CH2- <SEP> 1 <SEP> **
<tb> CHCH2
<tb> 33 <SEP> CH3O <SEP> CH <SEP> 6 <SEP> 2-Propanol <SEP> 68 <SEP> 144-146 <SEP> C8H11ClN4O3 <SEP> ber. <SEP> 38,95 <SEP> 4,50 <SEP> 22,72
<tb> gef. <SEP> 38,41 <SEP> 4,33 <SEP> 20,50
<tb> 34 <SEP> # <SEP> ber. <SEP> 46,78 <SEP> 5,10 <SEP> 21,83
<tb> H <SEP> N <SEP> 1/2 <SEP> 2-Propanol <SEP> 95 <SEP> 168-171 <SEP> C10H13ClN4O2 <SEP> gef. <SEP> 47,01 <SEP> 4,95 <SEP> 21,86
<tb> 35 <SEP> # <SEP> ber. <SEP> 50,61 <SEP> 6,02 <SEP> 19,68
<tb> H <SEP> N <SEP> 1/4 <SEP> 2-Propanol <SEP> 75 <SEP> 109-111 <SEP> C12H17ClN4O2 <SEP> gef. <SEP> 50,54 <SEP> 5,79 <SEP> 19,60
<tb> 36 <SEP> # <SEP> ber. <SEP> 46,23 <SEP> 5,64 <SEP> 24,51
<tb> CH3-N <SEP> H <SEP> N <SEP> 20 <SEP> 2-Propanol <SEP> 88 <SEP> 186-188 <SEP> C11H16ClN5O2 <SEP> gef.
<SEP> 46,36 <SEP> 5,49 <SEP> 24,02
<tb>
* = Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel unter Verwendung eines grossen Überschusses von Amin und Erhitzen auf einem Dampfbad während 30 sec durchgeführt.
EMI15.2
*CD = Hexahydro-2-azepinylrest (gemeinsam mit dem Stickstoffatom) (D = 4-Methyl-3-piperazinylrest (gemeinsam mit dem Stickstoffatom)
<Desc/Clms Page number 16>
Andere 3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester - Verbindungen können mit Aminoguanidin unter Bildung des entsprechenden (3, 5-Diamino-6-chlorpyrazincarbamido)-guanidinsnach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe C, umgesetzt werden.
In jedem Falle wird der in Beispiel 1, Stufe C, verwendete 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester durch einen 3, 5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester der Struktur
EMI16.1
ersetzt, der mit Aminoguanidin nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wie dort beschrieben, umgesetzt und anschliessend isoliert wird, um das Endprodukt der Struktur
EMI16.2
zu erhalten.
Die Reste Rs und R6 6 in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrazincarbonsäureester werden in jedem Falle unverändert in dem Pyrazincarbamidoguanidin-Endprodukt beibehalten und sind in den Spalten 2 und 3 von Tabelle I angegeben. Die 3, 5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester- und Aminoguanidin-hydrochlorid-Reaktionskomponenten werden zwar im allgemeinen in den gleichen Molverhältnissen wie in Beispiel 1, Stufe C, verwendet, doch ist dieses Verhältnis nicht kritisch und kann über einen ziemlich breiten Bereich variiert werden. Alle andern Reaktionsbedingungen sind praktisch die in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen.
Tabelle Il
EMI16.3
<tb>
<tb> R5 <SEP> R5
<tb> # <SEP> + <SEP> H2NHN-C-NH2 <SEP> # <SEP> NH2
<tb> R <SEP> # <SEP> R <SEP> Cl-., <SEP> -CONHNH-C
<tb> N <SEP> NH <SEP> N <SEP>
<tb> NH
<tb> Pyrazincarbonsäureester <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> Beispiel
<tb> Nr. <SEP> R5 <SEP> R5 <SEP> Nr.
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> 37 <SEP> CH3(CH2)4- <SEP> H <SEP> 18
<tb> 38 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 19
<tb> 39 <SEP> "H <SEP> 20
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
EMI17.2
<tb>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c} <SEP> d)
<tb> 40 <SEP> IH"- <SEP> H <SEP> 21
<tb> ¯/
<tb> 41 <SEP> # <SEP> H <SEP> 22
<tb> 42 <SEP> CH3 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 23
<tb> 43 <SEP> # <SEP> H <SEP> 24
<tb> 44 <SEP> CF3CH2- <SEP> H <SEP> 25
<tb> 45 <SEP> COCH2CH2- <SEP> H <SEP> 26
<tb> 46 <SEP> H2NCH2CH2- <SEP> H <SEP> 27
<tb> 47 <SEP> (CH3)
2NCH2CH2- <SEP> H <SEP> 28
<tb> 48 <SEP> # <SEP> H <SEP> 29
<tb> 49 <SEP> # <SEP> H <SEP> 30
<tb> 50 <SEP> CH- <SEP> C2H <SEP> 31
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> 51 <SEP> C2H5- <SEP> CH2=CHCH <SEP> 32
<tb> 52 <SEP> CHO <SEP> CH. <SEP> 33
<tb> 53 <SEP> 3
<tb> 34
<tb> #
<tb> 54 <SEP> H <SEP> N <SEP> 35
<tb> #
<tb> 55 <SEP> CH3-N <SEP> H <SEP> N <SEP> 36
<tb>
EMI17.3