HUT61749A - Process for producing 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61749A HUT61749A HU9202143A HU9202143A HUT61749A HU T61749 A HUT61749 A HU T61749A HU 9202143 A HU9202143 A HU 9202143A HU 9202143 A HU9202143 A HU 9202143A HU T61749 A HUT61749 A HU T61749A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- methyl
- case
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya 2-amino-pirimidin-4-karboxamid-származékok, eljárás e vegyületek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol n értéke 2 vagy 3,
X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metoxicsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése • 1-6 szénatomos alkilcsoport, • 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, • 2-3 szénatomos hidroxi-metoxi-alkil-csoport, • 2-3 szénatomos dimetoxi-alkil-csoport, • 2-amino-szulfonil-etil-csoport, • 2-metil-szulfonil-etil-csoport, • 2-metil-szulfonil-amino-etil-csoport, • egy -CH2-CO-NYiY2 általános képletü csoport, ahol és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport, • egy -(CH2)2-Ar általános képletü csoport, ahol
Ar jelentése adott esetben egy vagy több metoxi- vagy amin-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ’ θζίΥ (1) vagy egy vagy több (tautomer) általános képletü csoport, ahol m értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, Z1 és Z2 közül az egyik szubsztituens jelentése CH-csoport és a másik jelentése nitrogénatom, és Χχ, X2 és X3 definícióját úgy adjuk meg, hogy vagy Χχ, X2 és X3 jelentése hidrogénatom vagy Χχ és X2 jelentése metilcsoport és X3 jelentése hidrogénatom, vagy Χχ jelentése hidrogénatom és X2 és X3 együttesen egy -(CH2)4_p általános képletű csoport, ahol p jelentése a fenti, vagy • egy (2) általános képletű csoport, ahol r értéke 2 vagy 3, Ar jelentése vagy egy adott esetben egy vagy több klóratommal, metoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy egy furán-2-il- vagy egy tetrahidrofurán-2il- vagy egy piridil-3-il-csoport, vagy
Rx és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt • egy (3) általános képletű csoport, ahol Z3 jelentése oxigénatom vagy kénatom, szulfonilcsoport, vagy N-R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, acetilcsoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport, vagy egy (4) vagy (4') (tautomer) általános képletű csoport, amelyben Z1 és Z2 jelentése a fenti, vagy • egy (5) általános képletű csoport, ahol s értéke 0, és ebben az esetben t értéke 2, vagy s értéke, és ebben az esetben t értéke 1, u értéke 0 vagy 1 és R3 jelentése hidrogénatom, tercier-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy egy (4) vagy (4') (tautomer) általános képletű csoport, amelyben Z1 és Z2 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad bázisok vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott savaddíciós sók.
• · • · · · · · ·· · ·· · ····
- 4 A találmány vonatkozik az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az eljárás szerint egy (II) általános képletü amidot, ahol m, X és R jelentése a fenti, egy (III) általános képletü észterré alakítunk, ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A reakciót alifás alkohollal, például metanollal végezzük, sav, például sósavgáz jelenlétében, 0-60 ’C közötti hőmérsékleten. Az így kapott észtert egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti. Amikor a (IV) általános képletü amin primer amin, vagyis R1 jelentése hidrogénatom, akkor a reakciót alifás alkoholban, például metanolban vagy N-butanolban végezzük 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Amikor a (IV) általános képletü amin szekunder amin, vagyis R1 jelentése például metilcsoport, akkor úgy járunk el, hogy előzetesen elkészítjük a megfelelő dimetil-alumínium-amidot trimetil-alumíniummal, inért oldószerben, például heptánban, toluolban vagy diklór-metánban, és az így kapott amidot reagáltatjuk a (III) általános képletü észterrel, diklórmetánban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek előállíthatok például az EP-0435749. sz. szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg eljárással.
Az olyan (IV) általános képletü aminokat, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése egy (1) általános képletü csoport, ugyancsak ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő [lásd például Biochem. Biophys. Rés. Comm.
• «
- 5 (1990) 170(1) , 243) vagy az EP-0373891. sz. szabadalmi bejelentést] .
Az olyan (IV) általános képletü aminokat, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése egy (2) általános képletü csoport, ugyancsak előállíthatjuk az említett eljárásokkal analóg módon.
Azokat a (IV) általános képletü aminokat, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése egy -CH2-CO-NYiY2 általános képletü csoport, szintén ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő (lásd például az EP-0062161, EP-0227410 vagy EP-0316179. sz. szabadalmi leírásokat.
Végül az olyan (IV) általános képletü aminok esetében, ahol R1 és R2 együttesen egy (5) általános képletü csoportot alkot, olyan védett diamint alkalmazunk, amelynek képletében R3 jelentése védőcsoport, például benzil-oxi-karbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoport. Ilyen diaminokat előállítunk ismert eljárásokkal analóg módon, mint amilyet például az 1,1-dimetil-etil-piperidin-4-il-karbamát előállítására ismertetnek a DE 2831431, az EP-0410278 vagy az EP-0417698. sz. szabadalmi leírásban. Adott esetben a kapott vegyületből ismert eljárással eltávolíthatjuk a védőcsoportot, például a t-butoxi-karbonil-csoport esetén trifluor-ecetsawal diklór-metánban, és így azt a vegyületet állítjuk elő, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom. Ezt azután kívánt esetben reagáltathatjuk
4-tio-uracillal vagy 4-metil-tio-uracillal ismert eljárás szerint (lásd EP-03773891. sz. szabadalmi leírást).
Magától értetődik, hogy azok a módosítások, amelyeket a (IV) általános képletü védett aminnal kapcsolatban ismerte • · tünk, elvégezhetők közvetlenül is ezzel az aminnal a fentiek szerint, de elvégezhetők az (I) általános képletü vegyületen is a (IV) általános képletü védett amin és a (III) általános képletü észter reakciója után.
A következőkben bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület előállítását. Az elemanalízis adatai, az IR és az NMR spektrumok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét. A példák címében zárójelben lévő vegyületszámok megfelelnek az 1. táblázatban szereplő vegyületszámoknak.
1. példa (1. sz. vegyület)
2- [ [3-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino] -Nmetil-piperidin-4-karboxamid - klór-hidrát
1.1. 2-[[3-[4-(3-klór-fenil-piperazin-l-il]-propil]-amino]- pirimidin-4-karbonsav-metil-észter
Egy literes lombikba 20,76 g (55,4 mmól) 2—[[3-(4-(3klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino]-N-metil-piperidin4-karboxamidot és 600 ml metanolt helyezünk, majd a reakcióelegyen néhány percig sósavgázt áramoltatunk keresztül és ezután az elegyet a metanol forráspontjának hőmérsékletén visszafolyató hűtő alatt forraljuk másfél órán keresztül. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml diklórmetánhoz adjuk és 0 °C-ra lehűtjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd dekantáljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk.
• ·
- 7 Eluensként etil-acetát/metanol 100:1-95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk és így 16,16 g (41,5 mmól) kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 100,5-101 °C.
1.2. 2-[[3-[4-(3-klór-fenil-piperazin-l-il)-propil]-amino]-N- metil-piperidin-4-karboxamid - klór-hidrát
0,5 literes lombikba 4,5 g (11,5 mmól) 2-[[3-[4-(3-klórfenil-piperaz in-1-il]-propil] -amino] -pirimidin-4-karbonsavmetil-észtert és 200 ml metanolt helyezünk, majd az oldatot metil-amin gázzal telítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és többször telítjük metil-amin gázzal. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,05 g (10,4 mmól) bázist kapunk, amelyhez 104 ml propán-2-ollal készített 0,1 n sósavoldatot adunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a terméket bután-
2-onból átkristályosítjuk. 3,8 g vegyületet kapunk. O.p.: 166168 °C.
2. példa (60. sz. vegyület)
2-[ [3 -[4 - (3-klór-fenil) -piperazin-l-il] -propil] -amino]-N,Ndimetil-pirimidin-4-karboxamid — diklór-hidrát
0,5 literes lombikba 4 g (10,7 mmól) 2-[[3-[4-(3-klórfenil) -piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4-karbonsavmetil-észtert és 200 ml metanolt helyezünk és az oldatot dimetil-amin gázzal telítjük. A reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, és közben többször telítjük dimetil-amin gázzal. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,24 g (5,55 mmól) kívánt vegyületet kapunk bázis alakban. 1,69 g bázishoz 80 ml propán-2-ollal készített 0,1 n sósavat adunk. Az oldószert ledesztilláljuk és a terméket acetonból átkristályosítjuk. 1,94 g (4,08 mmól) vegyületet kapunk. O.p.: 194-198 °C.
3. példa (69. sz. vegyület)
1- [2-[(3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]amino]-pirimidin-4-il-karbonil]-4-metil-piperazin — diklórhidrát
3.1. 2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észter
0,5 literes lombikba 7,8 g (12,2 mmól) 2-[[3-[4-(5-klór-
2- metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4karboxamidot és 300 ml metanolt helyezünk, majd az elegyen néhány percig sósavgázt vezetünk át, majd a reakcióelegyet a metanol forráspontjának hőmérsékletén visszafolyató hűtő alatt 1,75 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml diklór-metánt adunk és az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott termé• · « · · · · · ·· · ·· · ····
- 9 két ciklohexánból átkristályosítva 5,84 g (13,9 mmól) észtert kapunk. O.p.: 118,5-119 °C.
3.2. l-[2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil]-amino]-pirimidin-4-il-karbonil]-4-metil-piperazin — diklór-hidrát
0,25 literes lombikba egymás után beadagolunk 80 ml diklór-metánt, 6,8 g 25 tömeg%-os hexános trimetil-alumíniumot (23,6 mmól), majd 2,96 g (29,5 mmól) 1-metil-piperazin 10 ml diklór-metános oldatát. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadjuk 1,84 g (4,72 mmól)
2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észter 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra lehűtjük víz, só és jég keverékével, majd néhány ml vízzel hidrolizáljuk, egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük, vizet adunk hozzá és 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,29 g bázist kapunk. Ezt a bázist 10 ml diklór-metánban feloldjuk és hozzáadunk 56 ml propán-2-ollal készített 0,1 n sósavat. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk, lg (1,88 mmól) diklór-hidrátot kapunk. O.p.: 253-256 °C.
e ·
- ίο -
4. példa (30. sz. vegyület) [2-[ [3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]amino]-N-[3-[(2-oxo-l,2-dihidro-pirimidin-4-il)-amino]propil]-pirimidin-4-karboxamid
4.1. [2-[[3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]- propil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észter
0,5 literes lombikba 3,0 g (7,72 mmól) [2—[[3—[4—(5— fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamidot 250 ml metanolt helyezünk, majd az elegyen néhány percig sósavgázt áramoltatunk keresztül. A reakcióelegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 150 ml diklór-metánt adunk és 0 °c-ra lehűtjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgusítjuk, a szerves fázist dekantáljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 99:1-95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet ciklohexánból átkristályosítva 2,6 g (6,44 mmól) észtert kapunk. O.p.: 102-103 °C.
4.2. [2-[[3-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]- propil]-amino]-N-[3-[(2-oxo-l,2-dihidro-pirimidin-4-il)amino]-propil]-pírimidin-4-karboxamid
0,1 literes lombikba 1 g (2,48 mmól) [2-[[3-[4-(5-fluor-
2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4 e · karbonsav-metil-észtert és 0,55 g (3,27 mmól) 4-[(3-aminopropil)-amino-pirimidin-2(1H)-on 15 ml propán-2-ollal készített elegyét helyezzük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 14 órán keresztül. A termék csapadék formájában kiválik, ezt leszűrjük, majd diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,74 g (1,37 mmól) fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 219-221 °C.
5, példa (23. sz. vegyület) [2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]amino]-N-[2-[(4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin-2-il-amino]-etil]pirimidin-4-karboxamid ml-es lombikba 1,89 g (4,5 mmól) [2-[[3—[4—(5-klór-2metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észtert és 0,77 g (5 mmól) 2-[(2-amino-etil)amino]-pirimidin-4(1H)-ont 5 ml N-butanollal készített oldatát helyezzük. A reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 95:5-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diklórmetán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 1,04 g (1,92 mmól) fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 118-120 °C.
6. példa (35. sz. vegyület)
2- [[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]N-[3-(4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin-2-il)-amino]-propil]- pirimidin-4-karboxamid
6.1. 2—[[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észter
Egy literes lombikba 6,6 g (16,88 mmól) 2-[[2-[4-(5-klór-
2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]-pirimidin-4-karboxamidot és 600 ml metanolt helyezünk, majd a reakcióelegyen néhány percig sósavgázt áramoltatunk át. Az elegyet ezután 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk és 0 ’C-ra lehűtjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet ciklohexánból átkristályosítva 4,5 g (11,09 mmól) észtert izolálunk. O.p.: 127-129 °C.
6.2. 2-[[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]amino]-N-[3-(4-oxo-l,4-dihidro-pirimidin-2-il)-amino]propil]-pirimidin-4-karboxamid
100 ml-es lombikba 3,0 g (7,4 mmól) 2-[[2-[4-(5-klór-2metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észtert és 1,5 g (8,9 mmól) 2-[(3-amino-propil)amino]-pirimidin-4(1H)-on 20 ml N-butanollal készített oldatát helyezzük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20
- 13 órán keresztül, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diklór-metán/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk és így 1,7 g (3,14 mmól) fehér szilárd anyagot izolálunk. O.p.: 100-102 °C.
7. példa (79. sz. vegyület)
1, l-dimetil-etil-l-[2-[[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]-pirimidin-4-il-karbonil]-piperidin-4karbamát - klór-hidrát
0,5 literes lombikba egymás után beadagolunk 150 ml diklór-metánt, 10,1 g hexánnal készült 25 tömeg%-os trimetilalumínium oldatot, majd 7,0 g (35 mmól) 1,1-dimetil-etil(piperidin-4-il)-karbamátot 10 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadjuk 3,9 g (9,6 mmól) 2-[[2-[4-(5-klór-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]-pirimidin-4-karbonsavmetil-észter 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük víz, só és jég elegyével. Ezután néhány ml vizet adunk hozzá, 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,92 g (8,57 mmól) bázist kapunk. Ezt a bázist 10 ml
- 14 diklór-metánban feloldjuk, hozzáadunk 22,5 ml propán-2-ollal készített 0,1 sósavat, az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 4,61 g (7,55 mmól) kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 194-197 °C.
8. példa (81. sz. vegyület)
1- [ 2-[[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]amino] -pirimidin-4-il-karbonil] -piperidin-4-amin
0,5 literes lombikba 3 g (4,9 mmól) 1,l-dimetil-etil-l-[2[ [2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]pirimidin-4-il-karbonil] -piperidin-4-kar barnát—klór-hidrátot adunk 20 ml vízben feloldva, majd hozzácsepegtetünk 10 ml tömény sósavat. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jég, só és víz keverékkel 0 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyhez pH>8 eléréséig 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd diklór-metánnal extrahálunk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,3 g 94,9 mmól) amorf szilárd anyagot kapunk.
9. példa (85. sz. vegyület)
2- [[l-[2-[[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]amino]-pirimidin-4-il-karbonil] -piperidin-4-il] -amino] pirimidin-4(1H)-on
0,5 literes lombikba 2,3 g (4,9 mmól) 1—[2—[[2-[4-(5klór-2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etil] -amino] -pirimidin-4t • ·
-15il-karbonil]-piperidin-4-amin, 0,9 g (6,3 mmól) 2-metil-tiouracil 40 ml m-xilollal készített oldatát adagolunk és a reakcióelegyet az oldószer forráspontján visszafolyató hűtő alatt forraljuk 14 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2-85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,56 g (2,74 mmól) kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 114-117 °C.
19. példa (59. sz. vegyület)
2— [[2-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]N-[2-[(furán-2-il-karbonil)-amino]-etil]-pirimidin-4karboxamid-oxalát ml-es lombikba 1,22 g (3 mmól) 2-[[2—[4—(5-klór-2metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észtert és 0,7 g (4,5 mmól) N-(furán-2-il-karbonil)etán-diamin propán-2-ol/metanol 3:1 térfogatarányú elegyével készített oldatát, majd a reakcióelegyet 7,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,58 g bázist kapunk. Ezt a bázist 50 ml metanolban feloldjuk és hozzáadunk 0,7 g (3 mmól) oxálsavat. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot propán-2-ol/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 1,5 g
- 16 (2,43 mmól) kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 128-132 °C.
11. példa (17. sz. vegyület) [ [2-[ (3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil]amino] -pirimidin-4-il-karbonil] -amino] -N-propil-acetamid
0,1 literes lombikba 2,4 g (5,7 mmól) [[2-[[3-[4-(5-klór-
2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4karbonsav-metil-észtert, 2,4 g (14,4 mmól) N-propil-glicinamid-klór-hidrát 30 ml propán-2-ol és 30 ml 1,2-diklór-etán elegyével készített oldatát adagoljuk, majd hozzáadunk 2,1 ml (15 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és 100 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A maradékot diklór-metán és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk és így 1,8 g (3,57 mmól) kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 143,5-144,5 °C.
Az 1. táblázatban feltüntetjük néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát.
(I) általános képletü vegyületek
| co | in | in | m X rd | Ό | σ» | in X | in in | O | cn | in X A | in 10 | 10 | σι | a | in X + | |
| * | 10 | Γ | r- | in | cn | in | m | CM | in | Cl | Ό | o | a | CM | σ | in |
| u | H | rd | rd | rd | rd | H | σι | rd | rd | rd | rd | H | rd | rd | rd | H |
| o | 1 | 1 | 1 | 1 | | | í | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | [ | ( | 1 | 1 | 1 |
| Ό | in | in | o | in | a | in | co | rd | in | in | ·+ | a | in | in | ||
| • | 10 | X | m | cn | in | σι | X | + | σι | X | X | A | CM | Ch | X | |
| & | rd | in | cn | rd | rd | rd | ·+ | rd | rM | in | V | rd | rd | H | cn | |
| • | r- | a | CM | 10 | o | in | ||||||||||
| o | i-d | rd | rd | rd | rH | rd | ||||||||||
| (Λ | ||||||||||||||||
| zi | o AJ | o | ||||||||||||||
| vagy bá | rH υ X | rH u X | *4 o aj K Al o | *4 o AJ X AJ u | Φ ω <0 Λ | *4 o AJ X AJ o | U) •rl N MŰ Λ | Ü) •rl N OJ Λ | -4 o AJ X AJ o | rd u X CM | 0 •rl N Κβ Λ | V) •rl N MO Λ | rd u X CM | X X in •rl N | AJ X X rd u X | ω •rl N VO Λ |
| Só | MŰ | |||||||||||||||
| Λ | ||||||||||||||||
| Ki | ||||||||||||||||
| KI | X | |||||||||||||||
| X | o | Ki | Ki | |||||||||||||
| o | o | X | X | AJ | ||||||||||||
| o | | 1 | AJ X | AJ X | Ki X | u | u | ||||||||||
| AJ í | K> X υ i | KI X u 1 X | KI X u 1 AJ Al X u | KI X υ 1 JA X—X AJ X u | X ο 1 AJ AJ X u | X o 1 KI Al X u | X O 1 KI Al X u | AJ X u 1 x o | X u 1 KI X u o | z 1 AJ o ω 1 AJ AJ | z 1 Al o ω 1 AJ AJ | u 1 AJ o ω 1 AJ Al | AJ o ω 1 X z 1 AJ | AJ o ω 1 X z 1 AJ | AJ X z 1 o u 1 AJ | X u z 1 o u |
| 1 | X | z | **** | **** | X | X | X | X | z—s. | u 1 X z 1 | ||||||
| 1 | 1 | 1 X X 1 | 1 X z 1 | 1 X z 1 | 1 X z 1 | 1 X z 1 | u 1 AJ X u 1 | X u 1 AJ X u | υ 1 X z | u 1 X z | u 1 X z | AJ X u 1 X | AJ X u 1 X | X u 1 X z | ||
| X | 1 | z | z | 1 | ||||||||||||
| z | X | 1 | 1 | |||||||||||||
| 1 | z 1 | |||||||||||||||
| c | cn | cn | cn | cn | co | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| r-d | rd | rd | r-1 | <~l | rd | rd | rH | rd | rd | rd | rd | |||||
| u | u | u | o | o | u | u | u | u | υ | o | ||||||
| in | tn | in | tó | in | in | in | m | in | in | in | in | |||||
| rd | rd | rd | rd | |||||||||||||
| X | u | Ki | Ki | Ki | Ki | o 1 | Ki | KJ | KY | υ 1 | KI | KI | o I | KI | ||
| ΓΊ | X | X | X | X | cn | X | X | X | cn | X | X | cn | X | X | X | |
| u | υ | υ | u | u | υ | u | υ | u | υ | u | u | |||||
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |||||
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||
| O | rd | CM | cn | in | VO | > | CO | σι | o | r-< | CM | cn | ·+ | in | IO | |
| 2 | rd | rd | rd | rd | rd | H | rd |
- 18 táblázat folytatása
táblázat folytatása
táblázat folytatása
táblázat folytatása
| ι·χ<_: | co | o | o | in | CM | in | CM | co | 07 | |||||
| o | cm | in | rH | rd | n | > | CM | in | tn | σ> | σι | |||
| o | «Η | fH | rH | fH | fH | rd | rd | rd | rd | rd | ||||
| o | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| *—* | <· | ’T | n | n | 70 | 70 | CM | co | H | co | »r | 70 | ||
| o | CM | in | H | o | CM | Γ- | rH | in | CM | 07 | 07 | |||
| CU | rM | r~4 | iH | <-d | rH | rd | fM | rd | <-v | rd | rd | rH | ||
| o | ||||||||||||||
| ω | ||||||||||||||
| H | o | |||||||||||||
| báz | ω | ω H | X 4M | ö* | o | o | *r O | O | o | o | rd | |||
| N | N | 04 X | 04 X | 04 X | X | 04 X | 04 se | 04 X | u X | u | ||||
| (0 > | Vfl Λ | MtJ Λ | o OJ X 04 | 04 U | 04 U | 04 u | u 40 | 04 U | 04 u | 04 u | CM | X | ||
| Ό | (J | |||||||||||||
| ω | ||||||||||||||
| rí | ||||||||||||||
| z | z | rt | ||||||||||||
| rr | o | £ 1 | z ω °x | YYi | o | Π | Π | o | o | |||||
| 04 | x^xs | Y | V | «s. | Q | Y | Y | 7 | 04 | 04 | ||||
| o ej | T | I > | o | o Q | 9 U | o | u | KI X | KI X | |||||
| -NR | Q M 0 | s z í N N ω | 8 z ”n | z | o = u 1 z | u Z ctj n# | z n n z | X z 1 n u. | X z N Ü | z ! CJ ü | z t CV *N 5 | u X 1 | o 2 | |
| 1 | Λ | u | X | 2 | -L | X | ||||||||
| z | 1 | ü | Z | z | z | z | ||||||||
| X z | Z | z | ||||||||||||
| c | CM | ΓΊ | cn | ΓΊ | cn | cn | ΓΊ | m | m | CM | cn | n | ||
| κ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| rH | rH | rd | r~H | r-| | rd | rd | rd | r—< | rd | fH | ||||
| υ | u | u | u | u | υ | u | u | u | u | o | ||||
| m | in | in | in | in | in | in | in | in | in | rd | in | |||
| *· | «1. | u | ||||||||||||
| k> | Ι*Ί | KJ | KJ | KI | Ki | KI | KI | KI | KI | 1 | ||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | Γ7 | X | |||
| υ | u | u | υ | o | u | u | u | u | u | u | ||||
| o I | o | o | | o | o i | o | o | o | o | o | o | ||||
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||||
| o | O | fH | CM | cn | in | iO | CO | o | O | rd | ||||
| 2 | in | in | in | in | in | in | in | in | in | in | 70 | 70 |
• ·
- 22 táblázat folytatása
táblázat folytatása
táblázat folytatása
| rH | ||||
| O | xt | |||
| X | O | U) | ||
| (N | (N | 'Φ | ||
| X | ||||
| K | OJ | rH | ||
| rH | u | :O | ||
| :0 | rH | |||
| r-H | Φ | |||
| Φ | •ΓΊ | |||
| •r-i | rH | |||
| •Ό | -P | |||
| P | rH | Φ | ||
| 0 | Φ | P | ||
| P | Φ | |||
| '05 | rH | |||
| P | P | :p | ||
| Ό | 0 | >, | ||
| •H | P | εη | ||
| Λ | '0! | Φ | ||
| 1 | <—1 | > | ||
| P | 05 | |||
| '0 | X | P | ||
| rH | 0 | <—1 | ||
| 44 | Ό5 | |||
| w | -P | |||
| 05 | ős | |||
| o | > | P | ||
| X | 05 | T5 | ||
| W | •H | |||
| c | X | |||
| 05 | >* | |||
| Λ | O | o | ||
| a | M | O) | ||
| 0 | X | X | ||
| rH | ||||
| N | υ | ·. | ||
| « | r—i | • | ||
| 0 | :O | r—| | ||
| -H | rH | :0 | ||
| ω | :0 | Φ | f—1 | |
| •H | rH | •n | Φ | |
| N | Φ | •r~i | ||
| '05 | •r-> | X | ||
| Λ | 0 | X | ||
| P | P | 0 | ||
| 0 | Ό5 | -P | ||
| ·· | cn | P | rH | Ό5 |
| 44 | 05 | Ό5 | P | |
| Φ | > | P | X | Ό |
| {/} | Ό | o | Ή | |
| 'Φ | Ό | H | X | |
| N | ω | X | w | rH |
| > | 1 | Φ | 'Φ | |
| Ö | < | P | ty | |
| Φ | '0 | φ | ||
| •ι- | i—1 | r-1 | o | |
| σ | 44 | s | <N | |
| φ | •H | Φ | X | |
| £ | Ό | ü) | 4P |
- 25 ·:.
• ·
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk ai-adrenerg receptorokat gátló hatását az alsó húgyutakban.
A vegyületek in vitro hatását nyúl izolált uréterén vizsgáltuk. Felnőtt nyúl uréteréből gyűrűket készítettünk Ueda és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 eljárása szerint, majd noradrenalines érzékennyé tétel után meghatároztuk a fenil-efrin adagolásra adott reakciót különböző koncentrációknál a vizsgálandó vegyület jelenlétében és anélkül. Az egyes vegyületek aj-adrenerg antagonizmusának erősségét a pA2 számításával adjuk meg. Ez az antagonista azon moláris koncentrációjának antilogaritmusa, amelynek jelenlétében az agonista koncentrációját meg kell kétszerezni ahhoz, hogy ugyanolyan hatást érjünk el, mint az antagonista nélkül.
A vizsgált vegyületek pA2 értéke 5,5 és 9 közötti.
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatását úgy vizsgáltuk, hogy megnéztük hatásukat az alhasi ideg szimpatikus rostjai stimulálása révén uréterben létrejövő hipertóniára macskánál altatás alatt.
Felnőtt hímnemű macskákat nátrium-pentobarbitállal elaltatunk és ezeket Theobald, J. Autón. Pharma., (1983), 3, 235239 eljárása szerint kipreparáljuk annak érdekében, hogy az uréterben hipertóniát idézzünk elő az alhasi ideg szimpatikus rostjainak stimulálásával. Feljegyezzük a uréter összehúzódásait az alhasi ideg elektromos stimulálására a vizsgálandó vegyületek intravénás adagolása előtt és után. A vegyületet 11000 μ/kg kumulatív dózisban adagoljuk. Az egyes vegyületek otj-adrenerg antagonizmusának mértékét a DI5Q számításával határozzuk meg. Ez az a dózis, amely az uréterben a hipertóA találmány szerinti vegyületek DI5Q értéke 0,01-1 mg/kg.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek in vitro αχ-adrenerg receptor antagonista hatásuk van az alsó hugyutak (uréter) simaizmára, amelyet egy αχ-adrenerg agonistával (fenil-efrin) stimulálunk. In vivő a vegyületek gátolják a szimpatikus ideg stimulálásával uréterben létrejövő hipertóniát.
A találmány szerinti vegyületek tehát olyan betegségek és tünetek kezelésére használhatók, amelyek az alsó húgyutak aadrenerg rendszere hiperaktivitásával jár. A vegyületek tehát különösen jól használhatók a prosztata jóindulatú hipertrófia, vizelési zavarok vagy gyakori vizelés kezelésére.
Ebből a célból a vegyületek bármely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában kiszerelhetők gyógyszerészeti célra megfelelő vivőanyagokkal együtt. Kiszerelhetjük a vegyü1eteket tabletták, drazsék, gélek, kapszulák, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok formájában. A hatóanyagból a napi dózis általában 0,5 és 100 mg közötti.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik, ahol n értéke 2 vagy 3,X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metoxicsoport,R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R2 jelentése • 1-6 szénatomos alkilcsoport, • 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, • 2-3 szénatomos hidroxi-metoxi-alkil-csoport, • 2-3 szénatomos dimetoxi-alkil-csoport, • 2-amino-szulfonil-etil-csoport, • 2-metil-szulfonil-etil-csoport, • 2-metil-szulfonil-amino-etil-csoport, • -CH2-CO-NYiY2 általános képletü csoport, ahol és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy1-6 szénatomos alkilcsoport, • egy -(CH2)2-Ar általános képletü csoport, aholAr jelentése adott esetben egy vagy több metoxi- vagy amin-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, • egy (1) vagy egy vagy több (tautomer) általános képletü csoport, ahol m értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, Z1 és Z2 közül az egyik szubsztituens jelentése CH-csoport és a másik jelentése nitrogénatom, és Xj, X2 és X3 definícióját úgy adjuk meg, hogy vagy Χχ, X2 és X3 jelentése hidrogén- ·: · ί- 28 atom vagy Χχ és X2 jelentése metilcsoport és X3 jelentése hidrogénatom, vagy Χχ jelentése hidrogénatom és X2 és X3 együttesen egy -(CH2)4_p általános képletü csoport, ahol p jelentése a fenti, vagy • e<3Y (2) általános képletü csoport, ahol r értéke 2 vagy 3, Ar jelentése vagy egy adott esetben egy vagy több klóratommal, metoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy egy furán-2-il- vagy egy tetrahidrofurán-2il- vagy egy piridil-3-il-csoport, vagyR1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt • egy (3) általános képletü csoport, ahol Z3 jelentése oxigénatom vagy kénatom, szulfonilcsoport, vagy N-R4 általános képletü csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, acetilcsoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport, vagy egy (4) vagy (4') (tautomer) általános képletü csoport, amelyben Z1 és Z2 jelentése a fenti, vagy • egy (5) általános képletü csoport, ahol s értéke 0, és ebben az esetben t értéke 2, vagy s értéke, és ebben az esetben t értéke 1, u értéke 0 vagy 1 és R3 jelentése hidrogénatom, tercier-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy egy (4) vagy (4·) (tautomer) általános képletü csoport, amelyben Z1 és Z2 jelentése a fenti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése egy (1) vagy (1*) általános képletü csoport, ahol m, p, Ζχ, Z2, Χχ, X2 és X3 jelentése az 1. igénypont szerinti.*··«
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy rí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (3) általános képletű csoportot alkot, ahol Z3 jelentése N-R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése (4) vagy (4') általános képletű csoport, ahol Ζχ és Z2 jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (5) általános képletű csoportot alkot, ahol s értéke 0, ebben az esetben p értéke 2, vagy s értéke 1, ebben az esetben p értéke 1, u értéke 0 vagy 1 és R3 jelentése egy (4) vagy (4·) általános képletű csoport, ahol Ζχ és Z2 jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (3) általános képletű csoportot alkot, ahol Z3 jelentése N-R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, metil-, acetil-, t-butoxi-karbonil- vagy fenil-oxi-karbonilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése egy (2) általános képletű csoport, amelyben R értéke 2 vagy 3 és Ar jelentése adott esetben egy vagy több klóratommal, metoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy furán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy piridin-3-il-csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése 2-3 szénatomos hidroxi-metoxi-alkil- vagy 23 szénatomos dimetoxi-alkil-csoport.··· ·
- 8. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, ahol n értéke 2 vagy 3,X jelentése egy vagy több hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metoxicsoport,R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R2 jelentése • 1-6 szénatomos alkilcsoport, • 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, • 2-3 szénatomos hidroxi-metoxi-alkil-csoport, • 2-3 szénatomos dimetoxi-alkil-csoport, • 2-amino-szulfonil-etil-csoport, • 2-metil-szulfonil-etil-csoport, • 2-metil-szulfonil-amino-etil-csoport, • egy -ΟΗ2-ΟΟ-ΝΥχΥ2 általános képletü csoport, aholΥχ és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy1-6 szénatomos alkilcsoport, • θ9Υ ”(CH2)2~Ar általános képletü csoport, aholAr jelentése adott esetben egy vagy több metoxi- vagy amin-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, • egy (1) vagy egy vagy több (tautomer) általános képletü csoport, ahol m értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, Z1 és Z2 közül az egyik szubsztituens jelentése CH-csoport és a másik jelentése nitrogénatom, és Χχ, X2 és X3 definícióját úgy adjuk meg, hogy vagy Χχ, X2 és X3 jelentése hidrogénatom vagy Χχ és X2 jelentése metilcsoport és X3 jelentése hidrogénatom, vagy Χχ jelentése hidrogénatom és X2 és X3 ·*·· «Λ - W · • · · : : .· .· ** · ·· ’ ···.- 31 együttesen egy -(CH2)4-p általános képletü csoport, ahol p jelentése a fenti, vagy • egy (2) általános képletü csoport, ahol r értéke 2 vagy 3, Ar jelentése vagy egy adott esetben egy vagy több klóratommal, metoxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy egy furán-2-il- vagy egy tetrahidrofurán-2il- vagy egy piridil-3-il-csoport, vagyR1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt • egy (3) általános képletü csoport, ahol Z3 jelentése oxigénatom vagy kénatom, szulfonilcsoport, vagy N-R4 általános képletü csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, acetilcsoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport, vagy egy (4) vagy (4') (tautomer) általános képletü csoport, amelyben Z1 és Z2 jelentése a fenti, vagy ’ egy (5) általános képletü csoport, ahol s értéke 0, és ebben az esetben t értéke 2, vagy s értéke, és ebben az esetben t értéke 1, u értéke 0 vagy 1 és R3 jelentése hidrogénatom, tercier-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy egy (4) vagy (4') (tautomer) általános képletü csoport, amelyben Z1 és Z2 jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletü amidot, ahol η, X és R jelentése a tárgyi kör szerinti, alifás alkohollal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletü észtert egy (IV) általános képletü aminnal reagáltatjuk, ahol Rí és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagyb) (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése ugyanaz, mint a (I) általános képletben, egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
- 9. A 8. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és az alifás alkohol reakcióját sav jelenlétében végezzük és a (III) és (IV) általános képletű vegyület reakciójánál a (IV) általános képletű vegyületet primer amin esetén, amikor R1 hidrogénatomot jelent, közvetlenül, szekunder amin esetén pedig, vagyis amikor RÍ metilcsoportot jelent, a megfelelő dimetil-alumínium-amid formájában alkalmazzuk, amelyet előzetesen trimetil-alumíniummal állítunk elő.
- 10. A 8. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű amint primer amin esetén, vagyis amikor R1 hidrogénatomot jelent, közvetlenül, szekunder amin esetén pedig, vagyis amikor R1 metilcsoportot jelent, egy előzetesen trimetil-alumíniummal előállított dimetil-alumíniumamid formájában alkalmazzuk.
- 11. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületből áll.
- 12. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületből és megfelelő vivőanyagból áll.
- 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 8. igénypont szerint előállí • · · · tott (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, ahol X, n, R, R1 és R2 jelentése a 8. igénypont szerinti, gyógyszerészeti célra alkalmas vivő- és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107939A FR2678272B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202143D0 HU9202143D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61749A true HUT61749A (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=9414359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202143A HUT61749A (en) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | Process for producing 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5244894A (hu) |
| EP (1) | EP0520883B1 (hu) |
| JP (1) | JP3159526B2 (hu) |
| KR (1) | KR930000508A (hu) |
| CN (1) | CN1067885A (hu) |
| AT (1) | ATE124935T1 (hu) |
| AU (1) | AU644295B2 (hu) |
| CA (1) | CA2072433A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ9202003A3 (hu) |
| DE (1) | DE69203402T2 (hu) |
| DK (1) | DK0520883T3 (hu) |
| ES (1) | ES2077998T3 (hu) |
| FI (1) | FI922982A (hu) |
| FR (1) | FR2678272B1 (hu) |
| GR (1) | GR3017249T3 (hu) |
| HU (1) | HUT61749A (hu) |
| IE (1) | IE922094A1 (hu) |
| IL (1) | IL102332A0 (hu) |
| MX (1) | MX9203333A (hu) |
| NO (1) | NO922525L (hu) |
| NZ (1) | NZ243340A (hu) |
| PL (1) | PL295045A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA924785B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9206371A (pt) * | 1991-08-14 | 1995-10-17 | Procter & Gamble Pharma | Novas uréias cíclicas utilzáveis como agentes antirrítmicos e antifibrilatórios |
| DK0577470T3 (da) * | 1992-07-03 | 1995-10-02 | Synthelabo | 2-amino-N(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)alkyl) pyrimidin-4-carboxamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse i terapi |
| FR2703355B1 (fr) * | 1993-03-29 | 1995-05-05 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| US5688795A (en) * | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
| FR2744722B1 (fr) * | 1996-02-14 | 1998-03-13 | Synthelabo | Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique |
| WO1999057131A1 (en) | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| WO2006002361A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals |
| EA200700117A1 (ru) | 2004-06-24 | 2007-06-29 | Инсайт Корпорейшн | N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов |
| US20060009491A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| WO2006002349A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| MX2007001540A (es) * | 2004-08-10 | 2007-04-23 | Incyte Corp | Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos. |
| AU2013259551B2 (en) * | 2012-05-09 | 2017-11-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2143730A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678271B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1991
- 1991-06-27 FR FR9107939A patent/FR2678272B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-24 ES ES92401773T patent/ES2077998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DE DE69203402T patent/DE69203402T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-24 EP EP92401773A patent/EP0520883B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DK DK92401773.4T patent/DK0520883T3/da active
- 1992-06-24 AT AT92401773T patent/ATE124935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203333A patent/MX9203333A/es unknown
- 1992-06-26 IL IL102332A patent/IL102332A0/xx unknown
- 1992-06-26 FI FI922982A patent/FI922982A/fi unknown
- 1992-06-26 US US07/904,060 patent/US5244894A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 ZA ZA924785A patent/ZA924785B/xx unknown
- 1992-06-26 PL PL29504592A patent/PL295045A1/xx unknown
- 1992-06-26 CN CN92105057A patent/CN1067885A/zh active Pending
- 1992-06-26 NO NO92922525A patent/NO922525L/no unknown
- 1992-06-26 CZ CS922003A patent/CZ9202003A3/cs unknown
- 1992-06-26 NZ NZ243340A patent/NZ243340A/en unknown
- 1992-06-26 CA CA002072433A patent/CA2072433A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-26 JP JP16907392A patent/JP3159526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 KR KR1019920011216A patent/KR930000508A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-26 AU AU18588/92A patent/AU644295B2/en not_active Ceased
- 1992-06-26 HU HU9202143A patent/HUT61749A/hu unknown
- 1992-07-01 IE IE209492A patent/IE922094A1/en not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-08-30 GR GR950402360T patent/GR3017249T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL102332A0 (en) | 1993-01-14 |
| EP0520883A1 (fr) | 1992-12-30 |
| DE69203402T2 (de) | 1996-03-07 |
| NO922525D0 (no) | 1992-06-26 |
| FI922982A0 (fi) | 1992-06-26 |
| CA2072433A1 (en) | 1992-12-28 |
| NO922525L (no) | 1992-12-28 |
| MX9203333A (es) | 1993-02-01 |
| HU9202143D0 (en) | 1992-10-28 |
| ES2077998T3 (es) | 1995-12-01 |
| ZA924785B (en) | 1993-03-31 |
| JPH05186435A (ja) | 1993-07-27 |
| FR2678272A1 (fr) | 1992-12-31 |
| DE69203402D1 (de) | 1995-08-17 |
| CN1067885A (zh) | 1993-01-13 |
| FR2678272B1 (fr) | 1994-01-14 |
| IE922094A1 (en) | 1992-12-30 |
| NZ243340A (en) | 1994-02-25 |
| ATE124935T1 (de) | 1995-07-15 |
| DK0520883T3 (da) | 1995-12-11 |
| FI922982A (fi) | 1992-12-28 |
| AU1858892A (en) | 1993-01-07 |
| CZ9202003A3 (en) | 1993-01-13 |
| EP0520883B1 (fr) | 1995-07-12 |
| JP3159526B2 (ja) | 2001-04-23 |
| PL295045A1 (en) | 1993-03-08 |
| AU644295B2 (en) | 1993-12-02 |
| US5244894A (en) | 1993-09-14 |
| KR930000508A (ko) | 1993-01-15 |
| GR3017249T3 (en) | 1995-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3274865B2 (ja) | ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
| JP3262333B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
| HUT61749A (en) | Process for producing 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US6303601B2 (en) | Arylgycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| IE44613B1 (en) | 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| HUT69702A (en) | Heterocyclic amines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| IE55798B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| CA2263340A1 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| TWI284128B (en) | Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having antitumor action | |
| IE50186B1 (en) | 3-aminopropoxy derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH04273870A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用 | |
| DE3878371T2 (de) | Psychotropische bizyklische imide. | |
| DE69321609T2 (de) | Piperazinderivate | |
| EP0620814B1 (en) | Novel piprazine carboxamides | |
| US4379160A (en) | Carbazole compounds and medicinal use thereof | |
| US6645971B1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JPH05117243A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用 | |
| EA025216B1 (ru) | Производное 5-замещенной индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа а | |
| GB2120234A (en) | Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity | |
| JP3285421B2 (ja) | ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| US6706705B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| AU645429B2 (en) | 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| JP2002538154A (ja) | セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |