HUT68256A - Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. with ant-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity, contg. the said compds - Google Patents

Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. with ant-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity, contg. the said compds Download PDF

Info

Publication number
HUT68256A
HUT68256A HU9403810A HU9403810A HUT68256A HU T68256 A HUT68256 A HU T68256A HU 9403810 A HU9403810 A HU 9403810A HU 9403810 A HU9403810 A HU 9403810A HU T68256 A HUT68256 A HU T68256A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
oxybenzyl
propyl
amino
Prior art date
Application number
HU9403810A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Varasi
Alberto Bonsignori
Philippe Dostert
Paolo Pevarello
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HUT68256A publication Critical patent/HUT68256A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya helyettesített (fenil-alkoxi-benzil)-amino-propánamid-származékok, a vegyületek terápiás hatóanyagként történő alkalmazása, eljárás a vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Más, farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező Nhelyettesített α-amino-karboxamid-származékok ismertek a szakterületen, például az 1 140 748. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Az említett szabadalmi dokumentum szerinti vegyületek elsősorban az olyan megbetegedések kezelésében és megelőzésében használhatók fel, amilyen például a szívkoszorú-verőér megbetegedése és az atherosclerosis; ezenkívül ezek a származékok alkalmazhatók továbbá gyulladásos állapotok, például az arthritis deformans kezelése során is.
Enkephalináz inhibitorként, fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő szerként további helyettesített aminosavszármazékok ismerhetők meg például a 0 038 758. számú európai szabadalmi bejelentésből.
Ismét más, helyettesített glicin- és alaninszármazékokat ismertetnek a 4 049 663. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az ebben a szabadalmi dokumentumban leírt vegyületek fájdalomcsillapító hatású orális gyógyszerekként nyernek felhasználást.
A WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés a központi idegrendszerre ható N-fenil-alkil-helyettesített α-amino-karboxamid-származékokat ismertet.
Azt találtuk, hogy a jelen találmányban meghatározott, új, helyettesített (aril-alkoxi-benzil)-amino-propánamid-származékok értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és elsősorban mint antiepileptikumok, Parkinson-kórellenes szerek, valamint neuroprotektiv, görcsoldó ágensként és/vagy altatóként hasznosíthatók.
A találmány egyik tárgyát olyan új, (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói képezik,
-CH2-NH-CH-CONR3R4
(I) amelyek képletében n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R és R]_ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá amennyiben n értéke Ο, 1 vagy 2;
R.2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesi tetten 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R és Rj jelentése a fentiekben meghatározott;
akkor
R3 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; valamint amennyiben
R és R]_ mindegyikének jelentése hidrogénatom;
n értéke 0 vagy 1; és
R2 jelentése metilcsoport;
akkor
R3 és R4 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A -(CH2)n- általános képletű csoport egyens vagy elágazó szerkezetű alkilénláncot jelent.
A halogénatom kifejezés előnyösen fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, különösen előnyösen fluoratomot vagy klóratomot jelent.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szerkezetű csoportot jelent, amelynek jellegzetes képviselői közé tartozik a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy a terc-butoxi-csoport, előnyösen a metoxicsoport és az etoxicsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szerkezetű csoportot jelent, amelynek jellegzetes képviselői közé tartozik a metil-, etil-, propil-, izo propil-, butil- vagy a terc-butil-csoport, előnyösen a metilcsoport és az etilcsoport.
A hidroxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport jellegzetes képviselője a hidroxi-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyűletek előnyös képviselői közé — a fenti megkötésekkel — azok az (I) általános képletű vegyűletek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói tartoznak, amelyek képletében n értéke a fentiekben meghatározott;
R jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos a1koxicsöpört;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; valamint
R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyűletek előnyös képviselőinek egyedi példái közé tartoznak a következő származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói:
2-[4-(5-fenil-pentil)-oxi-benzil]-amino-
-propánamid;
2-{4-[2-(2 — fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-
-amino-propánamid;
2-{4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-
-amino-propánamid;
2-[4-(4-fenil-butil)-oxi-benzil]-amino-propánamid;
2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2—{4—[3-(3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(2-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2—{4—[3-(3-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil)-amino-propánamid;
2-{4-[3-(4-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(2-bróm-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(3-bróm-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4 - [3 - (2,6-diklór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(3-metoxi-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
2-[4-(3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-N-metil-propánamid;
és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
A találmány kiterjed az olyan, (IA) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira is,
CH2OH
-CH2-NH-CH-CONH2 (IA) amelyek képletében
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az (IA) általános képletű vegyületek a WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésből kerültek kiválasztásra.
Előnyösek az olyan (IA) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, amelyek képletében
R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A találmány szerinti, (IA) általános képletű vegyületek előnyös képviselőinek egyedi példái közé tartoznak a következő származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói:
2-[4-(3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-propánamid;
2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-3-hidroxi-propánamid;
2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-3-hidroxi-propánamid;
és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
A (I) és az (IA) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit a leírás további részeiben aktív vegyületek és találmány szerinti vegyületek néven is említjük.
A jelen találmány kiterjed az (I) és az (IA) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomerére és az izomerek keverékeire, továbbá a vegyületek metabolitjaira is. Ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) és az (IA) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható bioprekurzorai és prodrugjai, azaz az olyan vegyületek, amelyek ugyan az (I) és az (IA) általános képlettől eltérő képlettel rendelkeznek, azonban amelyek egy humán szervezetbe beadva közvetlenül vagy közvetett úton in vivő egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyületté alakulnak át.
Az (I) és az (IA) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal — például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval —, illetve a szerves savakkal — például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tej savval, oxálsavval, malonsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval, metánszulfonsavval és szalicilsavval — alkotott savaddiciós sókat.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során
a) egy (II) általános képletű vegyületet,
R Ri
(II) amelynek képletében
R, R| jelentése és n értéke a fentiekben meghatározott, egy (III) általános képletű vegyülettel, R2
I
H2N-CH-CONR3R4 (III)
amelynek képletében
R2, r3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reaktív származékát,
f2
-ch2-nh-ch-cooh (IV) amelynek képletében
R, R4 és R2 jelentés, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, egy (V) általános képletű vegyülettel,
HNR3R4 (V) amelynek képletében
R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, reagáltatunk; vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet,
R
-ch2-ch2- (ch2) n-o- <^J^>-ch2-nh2
Rí (VI) amelynek képletében
R és R]_ jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, egy (VII) általános képletű vegyülettel,
R2
W-CH-CONHR3R4 (VII) amelynek képletében
R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és
W jelentése halogénatom, reagáltatunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy »· 9 ·*·· · 1 I ·. * * • ♦·«
- 12 kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
Valamennyi a fentiekben ismertetett eljárás analóg módszer, amelyeket a szerves kémia területén jól ismert eljárásoknak megfelelően lehet végrehajtani.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakció reduktív aminálási reakció, amelyet jól ismert módszereknek megfelelően hajthatunk végre. Egy előnyös, találmány szerinti megvalósítási mód értelmében a reakciót nitrogénatmoszféra alatt, alkalmas szerves oldószerben, például egy alkoholban, így egy alacsony szénatomszámú alkanolban, különösen metanolban, vagy pedig acetonitrilben, körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, redukálószer, legalkalmasabban nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1-) (nátrium-ciano-bór-hidrid) jelenlétében végezzük. Adott esetben a reakció elősegítése érdekében molekulaszűrőket is adhatunk a reakcióelegyhez.
A (IV) általános képletű vegyületek reaktív származéka lehet például a vegyületek alkilésztere, azaz egy 1-6 szénatomos alkilésztere, előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilésztere, különösen előnyösen egy metilésztere, etilésztere vagy propilésztere, amely csoportok lehetnek helyettesítet13 lenek vagy helyettesítheti a csoportokat egy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Előnyösen a (IV) általános képletű vegyületek alkilésztereit alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyületeknek vagy ezek reaktív származékainak egy (V) általános képletű aminnal végzett reakcióját az amin feleslegének alkalmazásával, adott esetben víz vagy egy szerves oldószer, például N,V-dimetil- formamid jelenlétében hajtjuk végre. A reakció-hőmérséklet a körülbelül 20 °C és körülbelül 100 °C közötti tartományban van.
A (VII) általános képletű vegyületekben W jelentése előnyösen brómatom vagy klóratom. A (VI) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű vegyületek közötti reakciót megfelelő szerves oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban, vagy N, N-dimetil-formamidban, körülbelül 40 °C és körülbelül 140 °C közötti hőmérséklet-tartományban és egy alkalmas savakceptor, például vízmentes kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében hajthatjuk végre .
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek ·— ismert módszerek segítségével — átalakíthatok egy másik találmány szerinti vegyületté.
Hasonlóképpen, ismert, hagyományos módszerekkel lehet végrehajtani a találmány szerinti vegyületek adott esetben elvégzendő sóképzési reakcióját, illetve egy sónak a
szabad vegyületté történő átalakítását, továbbá az izomerek keverékeinek egyedi izomerekké történő szétválasztását.
A (II)-(VII) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert módszerekkel előállíthatok, például annak megfelelően, ahogyan az a WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben, valamint a következő Példákban ismertetésre került.
Az (IA) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit annak megfelelően állíthatjuk elő, ahogyan azt az (I) általános képletű vegyületek előállításának ismertetése során az a)-c) eljárásváltozatokban leírtuk. Az említett a), b) és c) eljárásváltozat bármelyike alkalmas az (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (IA) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit előnyösen egy olyan eljárással állítjuk elő, amelynek során egy (VIII) általános képletű vegyületet,
(VIII) melynek képletében
R5 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (IX) képletű vegyülettel
CH2OH
H2N-CH-CONH2 (IX) reagáltatunk, és kívánt esetben egy (IA) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
A (VIII) általános képletű vegyületek és a (IX) képletű vegyület közötti reakciót hasonló reakciókörülmények között hajthatjuk végre, mint amit a fentiekben a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakció megvalósításával kapcsolatban ismertettünk.
A fentiekben ismertetett további, adott esetben végrehajtandó reakciókat, valamint a sóképzési reakciókat ismert módszereknek megfelelően végezhetjük. Amennyiben a találmány szerinti vegyületekben és ezek intermedier származékaiban olyan csoportok vannak jelen, amelyeket a fentiekben ismertetett eljárási lépések végrehajtása előtt védeni kell, az ilyen csoportokat a szerves kémia területén jól ismert módszereknek megfelelően a reakciók végrehajtása előtt
- 16 védhetjük, majd pedig a védőcsoportokat a reakciók végrehajtása után hasonlóképpen eltávolíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló, a fentiekben ismertett eljárások során alkalmazott intermedier vegyületek egyedi izomer formájában vagy pedig az egyedi izomerek keverékeinek formájában lehetnek. Az intermedier vegyületek előnyösen egy egyedi izomer formájában vannak.
FARMAKOLÓGIA
A találmány szerinti vegyületek hatással vannak a központi idegrendszerre, s terápiás felhasználást nyerhetnek például mint antiepileptikumok, továbbá a Parkinson-kór kezelésében és neuroprotektiv hatóanyagokként, azaz a normál öregedéssel vagy patológiás állapotokkal társult degenerativ folyamatok — amilyen például az agyi ischaemia — kezelésében. A vegyületek antidepresszánsként, altató- és görcsoldó szerekként is felhasználhatók. A találmány szerinti vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását farmakológiái vizsgálatok alapján értékeltük; az ilyen vizsgálatok közé tartozik például az egerekben bicucullin intravénás injektálásával indukált convulsiós antagonizmus és letalitás [Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury et al., eds. , 2nd edition, Raven Press, New York (1982)], illetve a maximális elektrosokkos roham (maximai electroshock seizures; MES) antagonizmusa [Woodbury, L. A. and Davenport V. D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 92: 97-104 (1952)].
A találmány szerinti vegyületek és az összehasonlító anticonvulsánsok neurotoxicitását az ún rotorod vizsgálattal állapítottuk meg [Dunán and Miye, J. Am. Pharm. Áss. Sci. Ed., (1957) 46, 208; Kinnard et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (1957) 121, 354; Horowitz, Natúré, (1963) 200, 369] .
Például a következő 1. Táblázatban azokat a MEStesztben és rotorod-teszt során kapott aktivitási és neurotoxicitási eredményeket foglaljuk össze, amelyeket a találmány szerinti vegyületek egyik reprezentatív csoportjával, valamint a WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésből ismert, a technika állásának részét képező összehasonlító vegyülettel, a 2-[4-(3-fenil-propil) -oxi-benzil]-amino-propánamiddal (belső kódja: FCE 27023) nyertünk.
1. Táblázat
Belső kód FCE MES-ED50 (mg/kg) ROTOROD-TD50 (mg/kg) Terápiás index
28243 12,4 1005 82
28244 12,5 1011 81
28238 10, 6 1581 149
28115 15, 9 >2000 >125
28239 14, 8 1166 79
28245 8, 6 863 100
27023 8,8 584 66
Az 1. Táblázat jelöléseinek magyarázata:
ED50: a kezelt állatok 50 %-ában hatásos dózis TD50: a kezelt állatok 50 %-ában toxikus dózis Terápiás index: TI = TD5Q/ED5Q
FCE 28243 jelentése: 2-{4-[4-fenil-butil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát
FCE 28244 jelentése: 2-{4-[5-fenil-pentil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát
FCE 28238 jelentése: 2-{4-[3-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát
FCE 28115 jelentése: 2-{4-[3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát
FCE 28239 jelentése: 2-{4-[3-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát
FCE 28245 jelentése: 2-{4-[3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-propánamid-metánszulfonát
A fenti összehasonlító vizsgálati adatokból egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jobb terápiás indexszel rendelkeznek, mint a technika állása alapján kiválasztott vegyületek. A találmány szerinti kezelési eljárás értelmében a betegnek beadjuk a találmány szerinti vegyületek egyikének hatásos mennyiségét. Ily módon a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek, például az epilepszia vagy a Parkinson-kór kezeléséhez; illetve neuroprotektív hatóanyagokként, antidepresszánsokként, altató- vagy görcsoldó anyagokként. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával javítható a betegek állapota.
A találmány szerinti vegyületeket különféle dózisformákban adhatjuk be. Orális úton történő beadás esetén például tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatú tabletták, folyékony oldatok formájában történhet a felhasználás. Rektális beadás esetén kúpok formájában alkalmazhatjuk a hatóanyagokat. A parenteralis felhasználás során intramuscularis vagy intravénás injekciókat vagy infúziókat alkalmazhatunk. A különböző klinikai syndromákra vonatkozó terápiás előírásokat a patológiás típusnak megfelelően adaptálni kell, figyelembe véve az egyéb, szokásos körülményeket, így a beadás módját, a beadandó hatóanyagot tartalmazó készitményformát, továbbá a kezelt személy korát, testtömegét és állapotát.
Általában az orális beadási utat alkalmazzuk valamennyi olyan állapot esetén, amely az ilyen vegyületekkel történő kezelést igényli. Veszélyhelyzetekben viszont előnyt élvez az intravénás injekció. A fenti célok érdekében a találmány szerinti vegyületek orális felhasználásnál alkalmazott dózisa általában a körülbelül 20 mg/nap és körülbelül 1500 mg/nap tartományban van. Természetesen az adott konkrét esetben ezeket az értékeket az optimális válaszreakcióknak megfelelően kell módosítani, illetve megválasztani.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel együttesen tartalmazó gyógyászati készítmények jellegét elsősorban a beadás módja (útja) határozza meg. A készítményt hagyományos módon, a szokásos kiegészítő anyagokkal formálhatjuk. Például a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok forrná j ában.
így például orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyaggal együttesen hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt; lubrikánsokat, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat tartalmazhatnak. Az előbbiek mellett a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagokat, például keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragakantot, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeverékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és más, általában a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott nemtoxikus és farmakológiai szempontból inaktív anyagokat. Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert módon, egyebek mellett például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Az orális beadásra alkalmas diszperziók közé tartoznak például a szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy manittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuscularis injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület (hatóanyag) mellett gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagként például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciók vagy infúziók céljára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen az ilyen készítmények steril vizes izotóniás sóoldatok formájában vannak.
A kúpok a hatóanyag mellett hordozóanyagként például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli (oxi-etilén)-szorbitán-zsirsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák — korlátozó jelleg nélkül — a találmány illusztrálását szolgálják.
1. Példa
Dietil-2-(2-fluor-benzil-malonát
Fémnátriumot (5,6 g; 0,243 grammatom) nitrogénatmoszféra alatt óvatosan feloldottunk abszolút etanolban (145 ml). Amikor a nátrium teljesen feloldódott, dietil-malonátot (62 ml; 0,408 mól) és 2-fluor-benzil-kloridot (26,9 ml; 0,205 mól) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten tartottuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és egy éjszakán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagytuk. Csökkentett nyomás alatt végzett bepárlást követően a maradékot felvettük vízben, majd etil-acetáttal extraháltuk a vizes keveréket. A szerves fázist sóoldattal mostuk, s ezt követően nátrium-szulfát felett szárítottuk. A csökkentett nyomás alatt végzett bepárlás után maradékként nyert olajat 105 Pa (0,8 mm Hg) nyomás mellett 132 °C-os hőmérsékletnél desztilláltuk. Ennek eredményeképpen 49 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-(2-fluor-benzil)-malonátot.
2. Példa
3- (2-fluor-fenil)-propionsav
Dietil-2-(2-fluor-benzil)-malonátot (49 g; 0,183 mól) 37 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldattal (183 ml) és jég23 ecettel (9,4 ml) kevertünk össze. A keveréket 27 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, felvettük vízben, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgositottuk, dietil-éterrel mostuk, majd 20 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldattal visszasavanyitottuk, dietil-éterrel extraháltuk, és a szerves fázist sóoldattal mostuk. Szárítás és csökkentett nyomás alatt végzett bepárlás után a kapott olajos maradékot petroléterbe vettük fel. Fagyasztószekrényben
21,5 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyag vált ki (70 %os kitermelés).
3. Példa
3-(2-fluor-fenil)-propán-l-ol
3-(2-Fluor-fenil)-propionsavat (21 g; 0,125 mól) feloldottunk tetrahidrofuránban. A keveréket nitrogénatmoszféra alatt kevertettük és 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, ezt követően nátrium-[tetrahidrido-borát] (l-)-ot (nátrium-cianobór-hidridet) (11,8 g; 0,311 mól) adtunk hozzá, majd bór-trifluorid-dietil-éterátot (BF3-Et2O) csepegtettünk be. A kevertetést egy órán keresztül folytattuk 0 °C hőmérsékleten, ezt követően igen óvatosan 1:1 térfogatarányú viz/metanol elegyet (200 ml) adtunk a reakciókeverékhez. A keveréket csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot víz- ben felvettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Az így nyert nyers olajat 190:10 térfogatarányú kloroform/metanol eluensrendszer alkalmazása mellett szilikagélen gyorskromatografáltuk (flash-chromatographed), amelynek eredményeképpen 12,8 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) egy színtelen folyadékot kaptunk.
4, Példa
3-(2—fluor-fenil)-propil-metánszulfonát
3- (2—fluor-fenil)-propán-l-olt (12,7 g; 0, 0824 mól) metilén-kloridban (250 ml) oldottunk, majd a keveréket nitrogénatmoszféra alatt 5 °C hőmérsékleten tartottuk. Az oldathoz trietil-amint (11,5 ml) adtunk, majd ezt követően metánszulfonil-klorid (6,35 ml) metilén-kloriddal (20 ml) készült oldatát mértük hozzá az előbbi keverékhez, miközben a hőmérsékletet mindvégig 5 °C-on tartottuk. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten tartottuk, majd sóoldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen 18,5 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) egy olajat nyertünk.
5. Példa
4-[3-(2—fluor-fenil)-propil]-oxi-benzaldehid
Nátrium-hidrid (55 %; 3,34 g; 0,08 mól) N, N-dimetil-formamiddal (180 ml) készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 4-hidroxi-benzaldehidet (9,7 g; 0,08 mól) adtunk. A reakciókeveréket 50 ÓC hőmérsékletre melegítettük, majd 3-(2-fluor-fenil)-propil-metánszulfonát (18,5 g; 0,08 mól) N, N-dimetil-formamiddal (20 ml) készült oldatát csepegtettük hozzá. A hőmérsékletet 70 °C-ra emeltük és egy órán keresztül ezen az értéken tartottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot felvettük vízben, majd a vizes oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen maradékként egy olajat kaptunk, amit 8:2 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen gyorskromatográfiás úton tovább tisztítottunk. Ily módon 15 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) színtelen olajos maradékot nyertünk.
6. Példa (S) —2—{4—[3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propionamid (S)-(+)-2-Amino-propánamid (1,93 g; 0,0170 mól) vízmentes metanollal (60 ml) készült oldatához kevertetés közben és nitrogénatmoszféra alatt előbb 4Á molekulaszűrőt (2,0 g) , majd ezt követően egyetlen részletben nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1-)-ot {NafBHgCN]; 0,78 g; 0,0124 mól} adtunk. Tíz perc elteltével az előbbi keverékhez 4-(3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzaldehid (4 g; 0,0155 mól) vízmentes metanollal (20 ml) készült oldatát adtuk. További három óra múlva a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket szűrtük, a szűrletet metanollal mostuk, és a maradékot 195:5:0,5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/(30 %-os ammónium-hidroxid) oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen közvetlenül gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen 2,7 g mennyiségben (53. %-os kitermeléssel) egy fehér, szilárd anyagot nyertünk.
Az így kapott szabad bázist sztöchiometrikus menynyiségű metánszulfonsavval reagáltattuk, s ennek eredményeképpen az (S)-2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propionamid-metánszulfonátot nyertük.
Olvadáspont: 172-177 °C.
[aló25 +10,4° (c 1,06; ecetsav).
Analóg módon eljárva, ugyanabból az aldehidből és (R)-(+)-2-amino-propánamid kiindulva a cimvegyület (R)enantiomerét állítottuk elő.
Olvadáspont: 177-180 ’C.
[oc]d25 -11,5° (c 1,09; ecetsav).
Analóg eljárással a megfelelő aldehidből és (R)vagy (S)-α-amino-amidból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő a megfelelő (7?)- vagy (S)-enantiomer formájában :
2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 150-152 °C
2-{4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metáns zulfonát;
olvadáspont: 176-180 °C
2-{4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 165-168 °C
2-[4-(5-fenil-pentil)-oxi-benzil]-amino-propánamid-metáns zulfonát;
olvadáspont: 162-165,5 °C
2-[4-(4-fenil-bútil)-oxi-benzil]-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 165-168 ’C
2-{4-[3-(4 — fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 173-176 °C
2-{4-[3-(2-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 170 °C (bomlás közben)
2-(4-(3-(3-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 152,5-155 °C
2-{4-[3-(4-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
2-{4-[3-(2-bróm-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 171-173 °C (bomlás közben)
2-{4-[3-(3-bróm-fenil)-propil]-oxi-benzil}~
-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 140 °C (bomlás közben)
2-{4- [3-(2,6-diklór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
2—{4—[3-(3-metoxi-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 154-156,5 °C
2-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 127,5-129,5 °C
2-[4-(3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-N-metil-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 115 °C (bomlás közben)
2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát;
2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát; valamint
2-[4-(3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-N-metil-propánamid-metánszulfonát;
olvadáspont: 95-101 °C.
Ί. Példa
Egyenként 300 mg tömegű és darabonként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a következők szerint:
Összetétel (5000 tabletta számára)
2-(4-(3-(3-Fluor-feni1)-propil]-oxi-benzil}-
-amino-propánamid-metánszulfonát 500, 0 g
Laktóz 710, 0 g
Kukoricakeményitő 237, 5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15, 0 g
A 2—{4—[3-(3-Fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid-metánszulfonát-hidrokloridot, a laktózt és a kukoricakeményitő mennyiségének a felét összekeverjük. A keveréket ezt követően átpréseljük egy 0,5 mm-es nyílású szitán. A kukoricakeményitőt (18 g) meleg vízben (180 ml) felszuszpendáljuk.
A kapott pasztát a por granulálásához használjuk.
A granulákat szárítjuk, majd 1,4 mm-es méretű szitán aprítjuk, majd hozzáadjuk a még hátralévő keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot, óvatosan összekeverjük és az igy nyert keveréket tablettákká alakítjuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója,
    R
    -CH2-CH2-(CH2)n-OR1 R2
    -ch2-nh-ch-conr3r4 (I) amelynek képletében n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    R és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá amennyiben n értéke 0, 1 vagy 2;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoport; és « ·« · · ♦ » a · · * 4 · · · ·« • · a » · * · · · · * · « «·· · · ·»· ·
    R és Rí jelentése a fentiekben meghatározott;
    akkor
    R3 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; valamint amennyiben
    R és Rí mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    n értéke 0 vagy 1; és
    R2 jelentése metilcsoport;
    akkor
    R3 és R4 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, n értéke az 1. igénypontban meghatározott;
    R jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
  3. 3. A következő vegyületek vagy ezek gyógyszerésze- ti szempontból elfogadható sóinak egyike:
    2-{4 - [2 - (2-fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-[4-(4-fenil-butil)-oxi-benzil]-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(2-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(3-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(4-klór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2—{4-[3-(2-bróm-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-[4-(5-fenil-pentil)-oxi-benzil]-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(3-bróm-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(2,6-diklór-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(3-metoxi-fenil)-propil]-oxi-benzil}
    -amino-propánamid;
    2-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-propil]-oxi-benzil}
    -amino-propánamid;
    • t * * ··» ·· « ·· » · b· « · a * « ··· «· • 9 9» 9 * ·«««·* • ·· · · · *«« ·
    - 33 2-[4-(3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-N-metil-propánamid;
    és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (A) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
  4. 4. Egy (IA) általános képletű vegyület és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója,
    CHpOH
    I
    -CH2-NH-CH-CONH2 (IA) amelynek képletében
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, amelynek képletében
    R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
  6. 6. A következő vegyületek vagy ezek gyógyszerésze- ti szempontból elfogadható sóinak egyike:
    *·· ·
    - 34 2-[4-(3-fenil-propil)-oxi-benzil]-amino-3-hidroxi-propánamid;
    2-{4-[3-(2—fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-3-hidroxi-propánamid;
    2-{4-[3- (3-fluor-fenil)-propil]-oxi-benzil}-amino-3-hidroxi-propánamid;
    és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
  7. 7. Eljárás egy az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során
    a) egy (II) általános képletű vegyületet,
    -CH2-CH2-(CH2)n-O- (II) amelynek képletében
    R, Rí jelentése és n értéke az 1. igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű vegyülettel,
    - 35 H2N-CH-CONR3R4 (III) amelynek képletében
    R2, r3 és r4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, reagáltatunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reaktív származékát,
    -ch2-nh-ch-cooh (IV) amelynek képletében
    R, Rj_ és R2 jelentés, valamint n értéke az 1.
    igénypontban meghatározott, egy (V) általános képletű vegyülettel,
    HNR3R4 (V)
    - 36 amelynek képletében
    R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, reagáltatunk; vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet, (VI) amelynek képletében
    R és R]_ jelentése, valamint n értéke, az 1.
    pont meghatározott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, igényR2
    W-CH-CONHR3R4 (VII) amelynek képletében
    R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és
    W jelentése halogénatom, reagáltatunk; és
    4 · 4« ···· · • «* · V « « • · · · · ··· · · ···· · « · 9 9999
    9 999 99 999 9
    - 37 kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
  8. 8. Eljárás egy a 4. igénypontban meghatározott (LA) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy (VIII) általános képletű vegyületet, R5
    -CHO (VIII) melynek képletében
    R5 jelentése a 4. igénypontban meghatározott, egy (IX) képletű vegyülettel ···· ··* • · •·<
    • A A· • ·· • ·· ··*·♦ :
  9. 9 9 ····
    - 38 ch2oh h2n-ch-conh2 (IX) reagáltatunk, és kívánt esetben egy (IA) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben az (IA) általános képletű vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
    9. Gyógyászati készítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot és/vagy hígítószert, valamint hatóanyagként egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (IA) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
  10. 10. Egy az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (IA) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója antiepileptikumként, Parkinson-kór ellenes szerként, neuroprotektív szerként, antidepresszánsként, görcsoldóként vagy altatóként történő felhasználásra.
HU9403810A 1993-04-01 1994-03-15 Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. with ant-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity, contg. the said compds HUT68256A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939306886A GB9306886D0 (en) 1993-04-01 1993-04-01 Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT68256A true HUT68256A (en) 1995-06-28

Family

ID=10733215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403810A HUT68256A (en) 1993-04-01 1994-03-15 Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. with ant-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity, contg. the said compds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5446066A (hu)
EP (1) EP0643688B1 (hu)
JP (1) JP3542599B2 (hu)
KR (1) KR950701904A (hu)
CN (1) CN1035938C (hu)
AT (1) ATE168991T1 (hu)
AU (1) AU667164B2 (hu)
CA (1) CA2135783C (hu)
DE (1) DE69412016T2 (hu)
ES (1) ES2122253T3 (hu)
FI (1) FI945581A (hu)
GB (1) GB9306886D0 (hu)
HU (1) HUT68256A (hu)
IL (1) IL108969A (hu)
NZ (1) NZ262907A (hu)
PL (1) PL306537A1 (hu)
RU (1) RU94046141A (hu)
WO (1) WO1994022808A1 (hu)
ZA (1) ZA941963B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
IT1283489B1 (it) * 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico
GB9706730D0 (en) * 1997-04-03 1997-05-21 Pharmacia & Upjohn Spa 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives
AU749214C (en) 1997-11-21 2006-03-30 Purdue Neuroscience Company Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
AU4334900A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
CA2543287A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
NZ553970A (en) * 2004-09-10 2010-01-29 Newron Pharm Spa Use of (halobenzyloxy)benzylamino-propanamides for the manufacture of medicaments active as sodium and/or calcium channel selective modulators
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
DE3050800C2 (hu) * 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL108969A0 (en) 1994-06-24
JPH07507814A (ja) 1995-08-31
WO1994022808A1 (en) 1994-10-13
JP3542599B2 (ja) 2004-07-14
FI945581A0 (fi) 1994-11-28
EP0643688A1 (en) 1995-03-22
IL108969A (en) 1998-10-30
ATE168991T1 (de) 1998-08-15
CN1035938C (zh) 1997-09-24
US5446066A (en) 1995-08-29
ZA941963B (en) 1994-10-19
GB9306886D0 (en) 1993-05-26
NZ262907A (en) 1996-02-27
CN1104017A (zh) 1995-06-21
ES2122253T3 (es) 1998-12-16
AU6284294A (en) 1994-10-24
RU94046141A (ru) 1996-09-27
DE69412016T2 (de) 1999-02-11
DE69412016D1 (de) 1998-09-03
FI945581A (fi) 1994-11-28
CA2135783A1 (en) 1994-10-13
PL306537A1 (en) 1995-04-03
AU667164B2 (en) 1996-03-07
KR950701904A (ko) 1995-05-17
EP0643688B1 (en) 1998-07-29
CA2135783C (en) 2005-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU645752B2 (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
HUT68256A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. with ant-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity, contg. the said compds
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
US7368472B2 (en) 1,2,4-Triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
US6303819B1 (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
CA2226886C (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
EP0648202B1 (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)aminopropionamide derivatives, their preparation and use anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
FR2618780A1 (fr) Derives du thiazole appartenant a la famille des 2-piperazinoacetamido-4-methylthiazoles, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal