CN1662495A - 被酸性基团取代的二苯基氮杂环丁酮、其制备方法、含有它们的药物及其用途 - Google Patents
被酸性基团取代的二苯基氮杂环丁酮、其制备方法、含有它们的药物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1662495A CN1662495A CN038143321A CN03814332A CN1662495A CN 1662495 A CN1662495 A CN 1662495A CN 038143321 A CN038143321 A CN 038143321A CN 03814332 A CN03814332 A CN 03814332A CN 1662495 A CN1662495 A CN 1662495A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- compound
- cooh
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 130
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylazetidin-2-one Chemical class O=C1C(C=2C=CC=CC=2)CN1C1=CC=CC=C1 VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 32
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- -1 CF 3 Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N N-Methyltaurine Chemical compound CNCCS(O)(=O)=O SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000010572 single replacement reaction Methods 0.000 claims description 6
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 3
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 3
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122816 Amylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- DTDADHMBRZKXSC-GKASHWOUSA-N Aricine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C[C@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 DTDADHMBRZKXSC-GKASHWOUSA-N 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- UHDJCSZGZJGMDR-UHFFFAOYSA-N aricine Natural products COC(=O)C1=COC(C)C2(C)CN3CCc4c([nH]c5ccc(OC)cc45)C3(C)CC12C UHDJCSZGZJGMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- FVMMOSQBOWPRQW-UHFFFAOYSA-N heterophylline Natural products CC(=O)OC1C2(C)C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)CC(C(O3)(C)C)C(OC(=O)C=4C=NC=CC=4)C32C(C)CC1OC(=O)C1=CC=CN=C1 FVMMOSQBOWPRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002658 neuropeptide Y receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N rauniticine Natural products COC(=O)C1=CC2CC3N(CCc4c3[nH]c5ccccc45)CC2C(C)O1 ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 claims description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silicon Chemical group CCCC[Si](C)C HHSARRMUXPDGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 3
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- ZXKXJHAOUFHNAS-FVGYRXGTSA-N (S)-fenfluramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXKXJHAOUFHNAS-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOCTMHUVQJYHN-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(N)OP(O)(O)=O BHOCTMHUVQJYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 12-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-12-oxododecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O QFGCFKJIPBRJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHOBCUVPMOXAT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[3-[(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]propoxymethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COCCCOCC=2N=C(OC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O WLHOBCUVPMOXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- AUEUBSJNKBZSKK-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfonyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl-ethylamino]-n,n-diethyl-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)benzamide Chemical compound C1=C(N(CC)CCN(C)C)C(C(=O)N(CC)CC)=CC(S(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 AUEUBSJNKBZSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVLZAYJHCECPN-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexyl phosphate Chemical compound NCCCCCCOP(O)(O)=O XYVLZAYJHCECPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000012180 bread and bread product Nutrition 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229950010118 cellacefate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002430 glycogenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N lomitapide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- LYAUICDWKQJAGX-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1,3-dihydroinden-1-yl)-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC(=O)NC3C(CC4=C3C(=C(C)C=C4C)O)(C)C)CC2)=C1 LYAUICDWKQJAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N n-hendecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中定义，本发明还涉及其生理相容性盐。该化合物适合用作例如降血脂药物。
Description
本发明涉及酸性基团取代的二苯基氮杂环丁酮类化合物、其生理可接受的盐和具有生理功能的衍生物。
二苯基氮杂环丁酮(例如ezetimibe)及其治疗高血脂和动脉粥样硬化和高胆固醇血症的用途已有记载[参见Drugs of the Future 2000，25(7)：679-685和US 5,756,470]。
本发明的一个目的在于提供具有治疗上可利用的降血脂作用的其它化合物。具体地讲，本发明的目的之一在于发现新的、与现有技术所述的化合物相比吸收程度非常低的化合物。非常低的吸收作用应理解为是指肠吸收小于10％，优选小于或等于5％。
具体地讲，新化合物的吸收必须小于ezetimibe。吸收程度低的药学活性化合物一般具有少得多的副作用。
所以，本发明涉及式I化合物
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地是(C0-C30)-亚烷基(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-
或-NH-替代；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)链炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一个、多个或全部氢可以被氟替代；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；(LAG)n是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH且n可以是1-5；
其中在各种情况中R1-R6基团中至少一个必须具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)n的含义，其中n＝1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代；但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基团R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亚烷基-COOH或-COOH含义的化合物。
优选如下式I的化合物：其中基团R1-R6中至少有一个具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)的含义，其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代。
特别优选如下式I的化合物：其中基团R1或R3之一具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)的含义，其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-替代。
极其优选如下式I的化合物：其中基团R1或R3之一具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亚烷基-Y’-W’-(LAG)的含义；其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被氧原子替代且其中Y和W彼此独立地可以是NH、NCH3、C＝O、O、一个键或S(O)n，其中n＝0-2，Y’和W’彼此独立地可以是NH、NCH3、C＝O、O、一个键或S(O)n，其中n＝0-2，或者Y-W或Y’-W’可以分别合在一起是一个键。
进一步优选其中基团LAG是羧酸基团或磺酸基团的式I化合物。
由于与母体化合物相比在水中溶解度增高，因此药学可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学可接受的酸加成盐是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适当的药学可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐如三氟乙酸盐也属于本发明保护范围之内，它们可用作用于制备或纯化药学可接受的盐的中间体和/或用于非治疗用途，如用于体外应用。
术语“具有生理功能的衍生物”用来表示本发明化合物的任意生理可接受的衍生物，例如在给予哺乳动物如人后可以(直接或间接)生成所述化合物或其活性代谢物的酯。
本发明的另一方面包括本发明化合物的前药。所述前药可以在体内代谢成为本发明的化合物。这些前药本身可以具有或者不具有活性。
本发明的化合物还可以存在不同的多晶型，例如无定形和结晶多晶型。本发明化合物的所有多晶型均属于本发明的范围内且是本发明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”均是指上述式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和具有生理功能的衍生物。
式I化合物及其药学可接受的盐和具有生理功能的衍生物是治疗受损脂质代谢、特别是高脂血症的理想药物。式I化合物还适于调整血清胆固醇浓度并预防和治疗动脉粥样硬化的临床表现。
式(I)的化合物还可以与其它活性化合物联合给药。
为达到预期生物效应所需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如选择的具体化合物、预期用途、给药的方式和患者的临床病症。通常，日剂量在0.1mg-100mg(典型地0.1mg-50mg)/天/kg体重的范围内，例如0.1-10mg/kg/天。片剂和胶囊可以含有例如0.01-100mg，典型地0.02-50mg。在药学可接受盐的情况中，上述重量数据是衍生自盐的二苯基氮杂环丁酮离子的重量。为了预防或治疗上述病症，可以使用式(I)的化合物本身，但优选它们是以与可接受载体结合的药物组合物的形式存在。载体显然应是可接受的，也就是与组合物的其它组分相容并且对患者的健康无害。所述的载体可以是固体或液体或者是两者，并且优选与所述化合物一起配制为单剂，例如片剂，它可以含有0.05％-95％重量的活性化合物。也可以含有其它药学活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以利用已知的制药方法制备，它基本上包括将所述组分与药学可接受的载体和/或辅料混合。
本发明的药物组合物是那些适合口服或经口(舌下)给药的药物组合物，尽管最适合的给药方式在各种具体情况中取决于被治疗病症的性质和严重性以及各情况中所使用的式I化合物的类型。包衣制剂和包衣延迟释放制剂也属于本发明的范围内。优选耐酸和肠溶制剂。适合的肠溶包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物。
适合口服给药的药物化合物可以以分开的单元存在，例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，它们均含有规定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；如在水或非水液体中的溶液或混悬液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可以利用任何适当的制药方法制备，所述方法包括将活性化合物与载体(可以由一种或多种附加组分组成)彼此接触的步骤。通常，所述的组合物通过将活性化合物与液体和/或微粉固体载体均相和均匀混合来制成，此后，如果需要，将产物成型。因此，例如，片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒与适宜的一种或多种附加成分进行压片或模压而形成。可以通过在适宜的设备中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物，如果必要与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性/分散剂混合，压片来制备压缩片剂。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物在适当设备中模制来制成。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括糖锭剂，它含有式(I)的化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；和软锭剂，它含有存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物。
适合用在联合制剂中的其它活性化合物是：所有在Roten Liste 2001，第12章提及的抗糖尿病药物。它们可以与本发明的式I化合物联合，特别是用于协同增强效果。活性化合物的联合可以通过将所述活性化合物分别给予患者进行给药或者以在单一药物制剂中含有数种活性化合物的联合制剂的形式进行给药。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus或HMR1964，GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些，和口服降血糖活性化合物。口服降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、糖甙酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钙通道开放剂，例如NovoNordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公开的那些，胰岛素敏化剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂质代谢的化合物，例如抗高脂血活性化合物和抗血脂活性化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR的激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与HMGCoA-还原酶抑制剂联合给药，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀(Rosuvastatin)。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，例如ezetimibe、替喹安、帕马苷。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与PPARγ激动剂联合给药，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与PPARα激动剂联合给药，例如GW9578、GW7647。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与混合的PPARα/γ激动剂联合给药，例如GW1536、AVE8042、AVE8134或AVE0847。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与贝特类联合给药，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与MTP抑制剂联合给药，例如Bay13-9952、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与胆酸吸收抑制剂联合给药，例如HMR1453。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与CETP抑制剂联合给药，例如Bay194789。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与聚合物胆酸吸附剂联合给药，例如消胆胺和Colesolvam。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与LDL-受体诱导剂联合给药，例如HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与ACAT抑制剂联合给药，例如阿伐麦布(avasimibe)。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与抗氧剂联合给药，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与脂蛋白脂酶抑制剂联合给药，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂联合给药，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂联合给药，例如BMS-188494。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，例如CI-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与脂酶抑制剂联合给药，例如奥利司他。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与胰岛素联合给药
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与磺酰脲联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与双胍类联合给药，例如二甲双胍。
在又一个实施方式中，式I的化合物与氯茴苯酸类联合给药，例如瑞格列奈。
在一个实施方式中，式I的化合物与噻唑烷二酮类联合给药，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于WO 97/41097 (Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方式中，式I的化合物与α-糖甙酶抑制剂联合给药，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方式中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方式中，式I的化合物与一种以上的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲和二甲双胍、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和二甲双胍、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和二甲双胍、与胰岛素和曲格列酮、与胰岛素和洛伐他汀等联合。
在另一实施方式中，式I的化合物与CART激动剂、NPY激动剂、MC3和MC4激动剂、阿立新(orexin)激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MCH(黑素浓缩性激素)拮抗剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2-或3-调节剂、瘦素(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐亭，doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方式中，附加的活性化合物是瘦素。
在一个实施方式中，附加的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方式中，附加的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明
在另一个实施方式中，附加的活性化合物是西布曲明。
在一个实施方式中，附加的活性化合物是奥利司他
在一个实施方式中，附加的活性化合物是马吲哚或芬特明。
在一个实施方式中，式I化合物与纤维、特别是不溶性纤维联合给药，
例如Caromax。与Caromax联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食物的形式给予，例如，在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用。与单个的活性化合物相比，式I化合物与Caromax联合除了增强作用、特别是在降低LDL胆固醇方面的作用以外，还具有改进的耐受性的特征。
无需说明，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药学活性物质的各种适当组合均属于本发明的范围内。
本发明还提供式I的立体异构体混合物和式I的纯立体异构体，以及式I的非对映体混合物和纯的非对映体。该混合物可通过色谱方式分离。
优选具有如下结构的外消旋和对映异构体纯的式I化合物：
优选使用的氨基保护基是苄氧基羰基(Z)基团，它可以通过催化氢化脱除；2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)基团，它们可以用弱酸脱除；叔丁基氨基甲酸酯(BOC)基团，该基团可以在3M盐酸作用下脱除；和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团，该基团可以用仲胺脱除。
本发明进一步涉及一种制备式I的二苯基氮杂环丁酮衍生物的方法。
Y可以是S、O、(C＝O)、(C＝S)、CH＝CH、C≡C、N((C1-C6)-烷基)、N(苯基)、N((C1-C6)-烷基-苯基)、N(CO-(CH2)1-10-COOH)或NH；
R11可以是H或当Y＝(C＝O)或(C＝S)时是OH；
W、Y’和W’可以彼此独立并且与Y相互独立地是-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-或一个键；x、y和z彼此独立地可以是0-10。
在化合物II中，-(CH2)x-Y-R11也可以连接在另外两个苯环之一上。
制备式I化合物的方法包括，例如，将式II的胺或羟基化合物与优选在ω位带有其它官能团(如果适当可以采取被保护的形式)的烷基化或酰基化试剂反应。该官能团(在脱保护后)用于连接(LAG)，例如形成醚、胺或酰胺键。
下列实施例用于详细举例说明本发明，而不是限定本发明于实施例中所述的产品和实施方式。
实施例I
4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基}丁烷-1-磺酸(6)：
a)3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮
(1)：
将27g的3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮、13.6g的叔丁基二甲基氯硅烷和10.2g咪唑溶于36ml的二甲基甲酰胺中并在60℃下搅拌90分钟。反应结束后，将该混合物溶于乙酸乙酯并用水萃取2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。由此得到3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(1)，分子量为471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)：340.28(MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。
b)4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苯甲腈(2)：
将16.2g的3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于350ml二氯甲烷中。加入19.8ml的Hunig碱和10.14g的4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苯甲腈，并且使该溶液冷却至-10℃。向冷却的溶液内加入8.52ml三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯，并且将该混合物在-10℃下搅拌30分钟。随后将该溶液冷却至-30℃，并且加入44ml四氯化钛溶液。该反应混合物在-30℃至-40℃下搅拌2小时。此后使该溶液升至室温并依次用200ml的2N硫酸、300ml的20％亚硫酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤该反应溶液。有机相用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，残余物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯3/1纯化。得到4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苯甲腈，分子量为707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)：590.51(MH+-C7H5N2)。
c)4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈(3)：
将13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苯甲腈溶于380ml甲基叔丁基醚中，加入18.6ml的N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺和1.86ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液并将该混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入10ml的乙酸，该反应混合物在减压下浓缩且残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯50/1纯化。得到4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈(3)，分子量为544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)：545.56(M+H+)。
d)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈(4)：
将3.5g的4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈溶于65ml的四氢呋喃中，加入0.74ml的乙酸和8.03ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液且将该混合物在室温下搅拌2小时。随后补加4.82ml的氟化四丁基铵溶液，在回流温度下继续搅拌该混合物3小时。减压下浓缩该冷却的反应混合物且残余物通过硅胶色谱用正庚烷/乙酸乙酯2/1纯化。得到4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈(4)，分子量430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)：431.24(M+H+)。
e)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(5)：
将1.22g的4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯甲腈溶于90ml的乙醇中，加入10ml的浓氨溶液和过量的阮内镍，该混合物在60℃下和10巴的氢气压下搅拌8小时。过夜，该反应混合物冷却至室温，次日，除去结晶，滤液在减压下浓缩且残余物通过硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇/氨溶液10/1/0.1纯化。得到1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(5)，分子量为434.51(C26H27FN2O3)；MS(ESI)：418.2(MH+-NH3)。
f)4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基}丁烷-1-磺酸(6)：
室温下，将87mg的上述苄胺溶于3ml的干燥乙腈中，加入40μl的1，4-丁烷磺内酯并将该混合物回流下加热12小时。减压下浓缩冷却的反应溶液并色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇85/15+10％水)。得到4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基}丁烷-1-磺酸(6)，分子量570.69(C30H35FN2O6S)；MS(ESI)：553.28(MH+-H2O)。
实施例II
2-[(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯氧基}丁基)甲基氨基]乙基磺酸(8)：
将130mg的3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-[4-(4-氟丁氧基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7)溶于6ml的绝对甲醇中。此后加入120mg存在于2ml水中的N-甲基牛磺酸和60mg碳酸钾。该混合物在50℃下搅拌24小时。用旋转蒸发器浓缩该反应混合物且残余物通过制备色谱纯化。冷冻干燥得到油状产物(50mg)。
C32H39FN2O7S ESIMS m/z：614(M+)
实施例III
[2-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯氧基}丁基氨基)乙基]磷酸(9)：
将200mg的3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-[4-(4-氟丁氧基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7)溶于6ml的绝对甲醇中。加入溶于3ml水中的165mg的1-氨基乙基磷酸酯和247mg的碳酸钾。该混合物在90℃下搅拌8小时。用旋转蒸发器浓缩该反应混合物且残余物通过制备色谱纯化。冷冻干燥得到油状产物(47mg)。
C31H38FN2O7P ESIMS m/z：600(M+)
实施例IV
磷酸一-{6-[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丁基氨基]己基}酯(10)：
将115mg的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(2-氟甲氧基乙氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(7)溶于6ml的绝对甲醇中。然后加入在1.5ml水中的130mg 6-氨基-1-己基磷酸酯和107mg的碳酸钾。该混合物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用旋转蒸发器浓缩且残余物通过制备色谱纯化。冷冻干燥得到油状产物。
C34H43F2N2O7P ESIMS m/z：660(M+)
实施例V
4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苯氧基}丁烷-1-磺酸(12)：
将160mg的3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(11)溶于4ml的绝对二甲基甲酰胺中。加入210mg的粉状碳酸钾和42mg的1，4-丁烷磺内酯。该混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在油泵真空下浓缩，加入二氯甲烷并用水洗涤一次。水相用2N盐酸酸化并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥且浓缩。残余物在10g SiO2柱上色谱处理(二氯甲烷/甲醇＝5/1)。得到油状产物(72mg)。
C29H32FNO7S ESIMS m/z：557(M+)
实施例VI
4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)丁烷-1-磺酸(3)
将250mg的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7)溶于6ml的绝对二甲基甲酰胺。加入337mg的粉状碳酸钾和69μl的1，4-丁烷磺内酯。该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应溶液且在油泵真空下浓缩。残余物在10g SiO2柱上色谱处理(二氯甲烷/甲醇＝5/1)并用乙醚结晶。得到固体状产物(131mg)。
C28H29F2NO6S ESIMS m/z：546(M+)
实施例VII
3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)丙烷-1-磺酸(14)：
将250mg的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基-苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7)溶于6ml的绝对二甲基甲酰胺。加入337mg的粉状碳酸钾和59μl的1，3-丙烷磺内酯。该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应溶液并在油泵真空下浓缩。残余物在10g SiO2柱上色谱处理(二氯甲烷/甲醇＝5/1)并用乙醚结晶。得到固体状产物(250mg)。
C27H27F2NO6S ESIMS m/z：532(M+)
实施例VIII
(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨基甲酰基)甲磺酸(18)：
a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-戊基]-苯甲腈(15)：
氩气下，将2.5g的3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于30ml的二氯甲烷中，加入3.9g的4-[(4-氟苯基亚氨基)-甲基]-苯甲腈并将该混合物冷却至-10℃。加入6.4ml的二异丙基乙基胺并在30分钟内向该混合物中加入4.05ml的三甲基氯硅烷，使温度不超过-5℃。该混合物在此温度下搅拌1小时且随后冷却至-25℃。此后缓慢加入0.8ml的四氯化钛。黑色混合物在-25℃至-30℃下搅拌过夜且随后用35ml的7％酒石酸溶液分解，然后在室温下继续搅拌1小时。随后加入15ml的20％的碳酸氢钠溶液并将该混合物继续搅拌1小时。相分离后，有机相用30ml水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至约10ml。然后加入2ml的二(三甲基硅烷基)乙酰胺，该混合物在回流下加热30分钟然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶。抽滤产物并减压干燥。得到分子量为653.81的产物(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)：654.3(M+H+)，582.2(M+H+-Si(CH3)3)。
b){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苯甲腈(16)：
将2g的4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-戊基]-苯甲腈(15)溶于20ml的甲基叔丁基醚中并且与100mg的氟化四丁基铵三水合物和1.3ml的二(三甲基硅烷基)乙酰胺一起在40℃下加热约1小时。该反应用薄层色谱监测。该反应结束后，首先加入0.2ml的冰醋酸且将该混合物搅拌30分钟然后浓缩。将20ml的异丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物加入到残余物，并且将该混合物搅拌1小时。加入一刮铲尖的固体碳酸氢钠后，再次将该混合物在减压下浓缩，残余物中加入乙酸乙酯且有机相用水洗涤并干燥，除去溶剂之后，残余物通过柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)。由此得到产物，分子量为418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCI+)：419(M+H+)。
c)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮(17)：
将200mg的{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苯甲腈(16)溶于20ml乙醇中并与0.5ml的浓氨水一起用阮内镍在75巴的氢气压和25℃下氢化30小时。抽滤除去催化剂，减压下浓缩该混合物且该残余物通过柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇/浓NH3＝100∶10∶1)。得到该产物，分子量为422.5(C25H22F2N2O2)；MS(DCI+)：423(M+H+)，405(M+H+-H2O)。
d)(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)甲磺酸(18)：
将120mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮(17)、48μl二异丙基乙基胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到40mg磺基乙酸、110μl二异丙基碳二亚胺、76mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液内，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该反应溶液且通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物，分子量为544.58(C27H26F2N2O6S1)；MS(ESI)：527(M+H+-H2O)。
实施例IX
{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄基氨基甲酰基}甲磺酸(19)：
将60mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(5)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到20mg磺基乙酸、55μl二异丙基碳二亚胺、38mg羟基苯并三唑在1ml二甲基甲酰胺中的溶液内，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该反应混合物并通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物，分子量为556.61(C28H29F1N2O7S1)；MS(ESI)：539.05(M+H+-H2O)。
实施例X
N-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}-苄基)琥珀酰胺酸(20)：
将100mg的4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(17)、33μl三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到279mg琥珀酸、92μl二异丙基碳二亚胺、80mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液内，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该反应混合物并通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物，分子量为522.55(C27H26F2N2O6S1)；MS(ESI)：545.19(M+Na+)。
实施例XI
{2-[2-({4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(21)：
将64mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(5)、21μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到327mg 3，6，9三氧杂十一烷二酸、57μl二异丙基碳二亚胺、50mg羟基苯并三唑在2mI二甲基甲酰胺中的溶液内，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该反应混合物并通过HPLC分离(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物，分子量为638.70(C34H39F1N2O9)；MS(ESI)：639.27(M+H+)。
实施例XII
4-((3-羧基丙酰基)-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基}氨基)-4-氧代丁酸(22)：
将70mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(5)、23μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到190mg琥珀酸、63μl二异丙基碳二亚胺、55mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液内，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该反应混合物并通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物，分子量为634.4(C34H35F1N2O9)；MS(ESI-neg.)：633.22(M-H+)。
实施例XIII
11-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}十一烷酸(23)：
将70mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(5)、23μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到371mg十二烷二酸、63μl二异丙基碳二亚胺、55mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液内，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩该反应混合物并通过HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物，分子量为646.81(C38H47F1N2O6)；MS(ESI)：647.35(M+H+)。
表1：式I化合物
利用下述方法，测定本发明的式I化合物的活性：
利用小鼠、大鼠或仓鼠的粪便测定对胆固醇吸收+
3
H-牛磺胆酸排泄的影响
将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(分为n＝4-6的小组)关养在代谢笼内，在其中给它们喂食标准饲料(Altromin，Lage(Lippe))。给予放射性示踪剂(14C-胆固醇)之前的下午，撤去饲料且使动物适应格栅。
此外，经口给予试验食物(14C-胆固醇，含在Intralipid20中，Pharmacia-Upjohn)之前24小时用3H-TCA(牛磺胆酸)(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)皮下标记动物。
胆固醇吸收试验：通过口饲管经口给予0.25ml/小鼠Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)(在0.1mg的胆固醇中含0.25μCi的14C-胆固醇)。
试验物质在0.5％甲基纤维素(Sigma)/5％Solutol(BASF，Ludwigshafen)或适当载体中制备。试验物质的给药体积为0.5ml/小鼠。试验物质在临给予试验食物(用14C-胆固醇标记的Intralipid)之前给予(胆固醇吸收试验)。
收集24小时内的粪便：测定24小时后14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA)的粪便排除)。
取出肝脏并匀浆，将等份试样在Oximate(307型，Packard)中焚化测定已经被摄取/吸收的14C-胆固醇的量。
评估：
粪便样本：
测定总重量，样本用水制成指定体积且随后匀浆，将等份试样蒸发至干并在Oximate(307型，Packard，用于焚化放射性标记的样本)中焚化：将放射性3H-H2O和14C-CO2的量分别外推为排泄的3H-牛磺胆酸和14C-胆固醇的量(双同位素技术)。由剂量-效应曲线得到的作为剂量的ED200值内插作为使TCA或胆固醇排泄加倍的剂量，基于同时处理的对照组计。
肝脏样本：
肝脏摄取14C-胆固醇的量基于给药剂量。由剂量-效应曲线内插ED50值作为肝脏摄取14C-胆固醇减半(50％)时的剂量，基于对照组计。
以下的ED50值证实了本发明式I化合物的活性。
实施例号 ED50(肝脏)[mg/小鼠]
I 1.0
II ＞0.1
IV 0.3
VIII 0.3
IX ＜1.0
X ＜1.0
XIII ＜0.1
XVIII 0.005
XXI 0.1
XXII 0.1
XXV 0.3
XXVIII 0.3
如上表所示，式I化合物具有非常好的降胆固醇作用。
生物吸收：
式I化合物的生物吸收利用Caco细胞模型(A.R.Hilgers等，Caco-2细胞单层作为药物转运穿过肠粘膜的模型，Pharm.Res.1990，7，902)测定。
由测定的数据可以看出，本发明式I化合物的生物吸收明显低于现有技术中记载的化合物(参考结构)：
参考结构：
Ezetimibe
Claims (14)
1.式I化合物及其药学可接受的盐，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地是(C0-C30)-亚烷基(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)链炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一个、多个或全部氢可以被氟替代；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
(LAG)n是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH且n可以是1-5；
其中在各种情况中R1-R6基团中至少一个必须具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)n的含义，其中n＝1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代；
但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基团R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亚烷基-COOH或-COOH含义的化合物。
2.权利要求1所述的式I化合物及其药学可接受的盐，其中R2、R4、R5、R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)链炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一个、多个或全部氢可以被氟替代；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
R1、R3彼此独立地是(C0-C30)-亚烷基(LAG)，并且其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-替代；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)链炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一个、多个或全部氢可以被氟替代；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
(LAG)是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH；
其中在各种情况中R1或R3基团中至少有一个必须具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)的含义，并且其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-替代；
但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基团R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亚烷基-COOH或-COOH含义的化合物。
3.权利要求1或2所述的式I化合物及其药学可接受的盐，其中R2、R4、R5、R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)链炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一个、多个或全部氢可以被氟替代；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
R1、R3彼此独立地是-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亚烷基-Y’-W’-(LAG)，并且其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-替代；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)链炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一个、多个或全部氢可以被氟替代；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
Y、W、Y’、W’彼此独立地是NH、NCH3、C＝O、O、一个键或S(O)n，其中n＝0-2；
或者Y-W或Y’-W’分别合在一起是一个键，
(LAG)是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH；
其中在各种情况中基团Rl或R3中至少有一个必须具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亚烷基-Y’-W’-(LAG)的含义；其中该亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-替代；
但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基团R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亚烷基-COOH或-COOH含义的化合物。
4.权利要求1-3的一项或多项所述的式I化合物及其药学可接受的盐，其中(LAG)是羧酸基团或磺酸基团，。
5.含有一种或多种权利要求1-4的一项或多项所述的化合物的药物。
6.含有一种或多种权利要求1-4的一项或多项所述的化合物和至少一种其它活性化合物的药物。
7.权利要求6的药物，含有一种或多种使脂质代谢正常化的化合物作为活性化合物。
8.权利要求6或7的药物，其含有一种或多种下列物质作为其它活性化合物：抗糖尿病药物、降血糖活性化合物、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合物胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂酶抑制剂、胰岛素、磺酰基脲、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-糖甙酶抑制剂、作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2-或3-调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
9.用作治疗受损脂质代谢的药物的权利要求1-4的一项或多项所述的化合物。
10.一种制备含有权利要求1-4的一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括将所述活性化合物与药学可接受载体混合并将该混合物制成适合给药的形式。
11.权利要求1-4的一项或多项所述的化合物在制备治疗高脂血症的药物中的应用。
12.权利要求1-4的一项或多项所述的化合物在制备用于降低血清胆固醇浓度的药物中的应用。
13.权利要求1-4的一项或多项所述的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的临床表现的药物中的应用。
14.权利要求1-4的一项或多项所述的化合物在制备用于治疗胰岛素抗性的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10227508A DE10227508A1 (de) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE10227508.4 | 2002-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1662495A true CN1662495A (zh) | 2005-08-31 |
| CN100467448C CN100467448C (zh) | 2009-03-11 |
Family
ID=29719283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038143321A Expired - Fee Related CN100467448C (zh) | 2002-06-19 | 2003-06-04 | 被酸性基团取代的二苯基氮杂环丁酮、其制备方法、含有它们的药物及其用途 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1517891B1 (zh) |
| JP (1) | JP2005533073A (zh) |
| KR (1) | KR20050008835A (zh) |
| CN (1) | CN100467448C (zh) |
| AR (1) | AR039690A1 (zh) |
| AU (1) | AU2003238210B2 (zh) |
| BR (1) | BR0311896A (zh) |
| CA (1) | CA2490112A1 (zh) |
| DE (1) | DE10227508A1 (zh) |
| EC (1) | ECSP045497A (zh) |
| HK (1) | HK1079511A1 (zh) |
| HN (1) | HN2003000185A (zh) |
| HR (1) | HRPK20041201B3 (zh) |
| IL (1) | IL165789A0 (zh) |
| MA (1) | MA27206A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA04012093A (zh) |
| NO (1) | NO20050134L (zh) |
| OA (1) | OA12869A (zh) |
| PA (1) | PA8576101A1 (zh) |
| PE (1) | PE20040564A1 (zh) |
| PL (1) | PL372700A1 (zh) |
| RS (1) | RS108404A (zh) |
| RU (1) | RU2287522C2 (zh) |
| SV (1) | SV2004001548A (zh) |
| TN (1) | TNSN04250A1 (zh) |
| TW (1) | TW200413311A (zh) |
| UA (1) | UA78577C2 (zh) |
| UY (1) | UY27853A1 (zh) |
| WO (1) | WO2004000805A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101200443B (zh) * | 2007-10-17 | 2011-06-29 | 中国药科大学 | 氮杂环丁酮衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7871998B2 (en) | 2003-12-23 | 2011-01-18 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
| WO2006107936A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Pontificia Universidad Catolica De Chile | The use of ezetimibe in the prevention and treatment of cholesterol gallstones |
| WO2007001975A1 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200808773A (en) * | 2006-06-23 | 2008-02-16 | Abbott Lab | Cyclopropyl amine derivatives |
| RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US9212175B2 (en) | 2009-03-06 | 2015-12-15 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| SG178880A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-04-27 | Sanofi Sa | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
| IL156548A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| ATE349425T1 (de) * | 2000-12-21 | 2007-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
-
2002
- 2002-06-19 DE DE10227508A patent/DE10227508A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-06 UA UAA200500488A patent/UA78577C2/uk unknown
- 2003-06-02 SV SV2003001548A patent/SV2004001548A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 PL PL03372700A patent/PL372700A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 OA OA1200400331A patent/OA12869A/en unknown
- 2003-06-04 MX MXPA04012093A patent/MXPA04012093A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 WO PCT/EP2003/005816 patent/WO2004000805A1/de active Application Filing
- 2003-06-04 BR BR0311896-7A patent/BR0311896A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 AU AU2003238210A patent/AU2003238210B2/en not_active Ceased
- 2003-06-04 KR KR10-2004-7020643A patent/KR20050008835A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 EP EP03735535A patent/EP1517891B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 CN CNB038143321A patent/CN100467448C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 RS YUP-1084/04A patent/RS108404A/sr unknown
- 2003-06-04 CA CA002490112A patent/CA2490112A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-04 JP JP2004514661A patent/JP2005533073A/ja not_active Abandoned
- 2003-06-04 RU RU2005101093/04A patent/RU2287522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-16 UY UY27853A patent/UY27853A1/es unknown
- 2003-06-16 PE PE2003000596A patent/PE20040564A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 AR ARP030102144A patent/AR039690A1/es unknown
- 2003-06-17 TW TW092116321A patent/TW200413311A/zh unknown
- 2003-06-17 HN HN2003000185A patent/HN2003000185A/es unknown
- 2003-06-18 PA PA20038576101A patent/PA8576101A1/es unknown
-
2004
- 2004-11-16 MA MA27954A patent/MA27206A1/fr unknown
- 2004-12-15 IL IL16578904A patent/IL165789A0/xx unknown
- 2004-12-16 TN TNP2004000250A patent/TNSN04250A1/en unknown
- 2004-12-16 EC EC2004005497A patent/ECSP045497A/es unknown
- 2004-12-17 HR HR20041201A patent/HRPK20041201B3/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-11 NO NO20050134A patent/NO20050134L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-12 HK HK05111396.2A patent/HK1079511A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101200443B (zh) * | 2007-10-17 | 2011-06-29 | 中国药科大学 | 氮杂环丁酮衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1662495A (zh) | 被酸性基团取代的二苯基氮杂环丁酮、其制备方法、含有它们的药物及其用途 | |
| CN1221546C (zh) | 二苯基氮杂环丁酮衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和它们的用途 | |
| CN1662494A (zh) | 阳离子取代的二苯基2－吖丁啶酮、它们的制备方法、含有所述化合物的药物及其用途 | |
| CN1222522C (zh) | 二苯基氮杂环丁酮衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和它们的用途 | |
| CN1217927C (zh) | 新的1,2－二苯基氮杂环丁烷酮、其制备方法、含有所述化合物的药物及其在治疗脂质代谢病症中的应用 | |
| CN1662493A (zh) | 环取代的二苯基2－吖丁啶酮、其制备方法、含有所述化合物的药物及其用途 | |
| CN1304406C (zh) | 新的氟代糖苷杂环衍生物、包含所说化合物的药品及其应用 | |
| CN1218936C (zh) | 甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及用于将其作为药物的制备方法 | |
| CN1286805C (zh) | 酰基－4－羧基苯基脲衍生物、其制备方法及用途 | |
| US7388004B2 (en) | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| CN1768034A (zh) | 具有改善的生理学性质的新的二苯基2－吖丁啶酮、其制备方法、包含所述化合物的药物和所述化合物的用途 | |
| CN1144522A (zh) | 用作降低血胆固醇药物的取代氮杂环丁酮化合物 | |
| CN88102247A (zh) | 新颖的吡唑并[3，4-d]嘧啶、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN1659137A (zh) | N－苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN1030605C (zh) | 4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN1794984A (zh) | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物 | |
| NZ537302A (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| RU2282628C2 (ru) | Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| NZ537303A (en) | Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| ZA200409380B (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compunds and use thereof. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1079511 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1079511 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090311 Termination date: 20100604 |