ES2629185T3 - Derivados de morfinano para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados - Google Patents

Abstract

Un derivado de morfinano que tiene una estereoquímica dextrógira (+) de acuerdo con la fórmula general (II)**Fórmula** en donde R1 se selecciona entre -OH, -CO2H, -R0, -OR0, -OC(>=O)R0, -OC(>=O)OR0 o -OC(>=O)NHR0; y R2 se selecciona entre -H, -R0, -C(>=O)R0, 10 -C(>=O)OR0, -C(>=O)NHR0, o -C(>=NH)-NH-C(>=NH)-NH2; en donde R0 se selecciona en cada caso independientemente entre -alquilo C1-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil(C1- C6)arilo o -alquil(C1-C6)heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido independientemente; o su sal fisiológicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección, en la que la enfermedad o afección es la diabetes mellitus insulinodependiente, la diabetes mellitus no insulinodependiente, y/o la nefropatía diabética.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de morfinano para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados Campo de la invencion

La invencion se refiere a derivados de morfinano definidos en las reivindicaciones, composiciones farmaceuticas que contienen tales derivados de morfinano y el uso de esos derivados de morfinano y/o composiciones para el tratamiento de enfermedades y afecciones en el hombre y otros mairnferos, ya sea solos o combinados con otros tratamientos antidiabeticos, en los que la enfermedad o afeccion es la diabetes mellitus insulinodependiente, la diabetes mellitus no insulinodependiente y/o la nefropatfa diabetica.

Antecedentes de la invencion

La diabetes es la enfermedad metabolica mas frecuente. En 2010, alrededor de 285 millones de personas sufnan de diabetes en todo el mundo, con una incidencia cada vez mayor. Se ha estimado que en 2030 aproximadamente 439 millones de personas sufriran de diabetes en todo el mundo. En Alemania, entre 6 y 7 millones de personas padecen diabetes, 90-95% con diabetes tipo 2.

La diabetes mellitus es el trastorno cronico mas costoso, causando unos costes de unos 25.000 millones de euros en Alemania en 2005. Los costes han ido en aumento y fueron de aproximadamente 40.000 millones de euros en 2010. Mas de 3/4 de estos costes estan asociados con el tratamiento de trastornos posteriores; se considera que la hiperglucemia cronica es un factor de riesgo independiente de complicaciones vasculares y puede causar retinopatfa, infarto de miocardio, apoplejfa, neuropatfa, nefropatfa e incluso insuficiencia renal.

La diabetes tipo 2 se caracteriza por una defectuosa liberacion de insulina en respuesta a la glucosa, una respuesta defectuosa a la insulina por parte del fngado, grasa y celulas musculares, aumento de los niveles sangumeos de glucosa, reduccion de la tolerancia a la glucosa, aumento de los niveles sangumeos de insulina, aumento de trigliceridos y aumento de tejido graso. Existe un aumento de las citoquinas inflamatorias en los pacientes diabeticos. El sobrepeso es uno de los principales predictores clave para la diabetes tipo 2 y se describe una buena correlacion entre la obesidad y la tolerancia a la glucosa anormal en varios estudios. Una defectuosa liberacion de insulina en respuesta a la glucosa es un defecto importante en la diabetes tipo 2.

La terapia de la diabetes tipo 2 tiene como objetivo reducir el aumento cronico del nivel de glucosa en la sangre, asf como mejorar la resistencia a la insulina existente.

Los farmacos antidiabeticos orales que han estado disponibles hasta el momento son problematicos y no satisfactorios en todos los aspectos.

Los niveles de glucosa en la sangre pueden disminuir eficazmente mediante la administracion de sulfonilureas e insulina. Sin embargo, este tratamiento se asocia con un alto riesgo de hipoglucemia, que tiene la consecuencia del tratamiento ambulante o estacionario, particularmente en los ancianos. Se ha encontrado que tres o mas hipoglucemias graves en pacientes que sufren de diabetes tipo 2 aumentan sustancialmente el riesgo de desarrollar demencia. Ademas, las sulfonilureas se asocian con un mayor riesgo de mortalidad, en particular cuando se combinan con metformina.

Los inhibidores de DDP-4 tienen un bajo riesgo de hipoglucemia, pero simplemente conducen a una ligera mejora del valor de HbA1c en comparacion con la metformina. Ademas, no hay evidencia a largo plazo en cuanto a la tolerabilidad, la mortalidad y las complicaciones de la diabetes.

La mayona de las experiencias a largo plazo estan disponibles para la metformina, un farmaco antidiabetico ampliamente administrado. Es particularmente eficaz en los diabeticos con sobrepeso y reduce las complicaciones de la diabetes y la mortalidad en aproximadamente 30%. Sin embargo, la monoterapia es tfpicamente eficaz unicamente al comienzo del tratamiento; en vista del deterioro de la funcion de las celulas beta y la disminucion de la segregacion de insulina, debe administrarse usualmente un segundo farmaco antidiabetico oral, tfpicamente sulfonilureas, o insulina, durante el tratamiento a largo plazo.

Actualmente los medicamentos para la diabetes disponibles no pueden suprimir o al menos desacelerar la destruccion progresiva de las celulas beta.

Los derivados de morfinano han sido conocidos como medicamentos durante muchos anos. Los compuestos han mostrado solo eventos adversos mmimos durante la administracion a largo plazo y, por lo tanto, son generalmente bien tolerados.

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El D. Konrad et al., Diabetologia 2000, 43(2): 261-2 Informan que la dosis alta de dextrometorfano en ninos con meningitis bacteriana severa inesperadamente causo el desarrollo de la diabetes mellitus tipo I (insulinodependiente) como evento adverso grave. El estudio informa sobre dos ninos que sufren de meningitis bacteriana grave que desarrollaron una diabetes mellitus insulinodependiente mientras tomaban 36 mg kg-1 dfa-1 de dextrometorfano. Hay que mencionar que estos pacientes recibieron tratamiento de cuidados intensivos ademas de glucocorticoides, que se sabe que inducen un estado metabolico diabetico. Es importante destacar que la diabetes desaparecio completamente despues de que el tratamiento para la meningitis bacteriana se detuvo. Dado que estos dos pacientes con meningitis bacteriana no representan la poblacion de pacientes diabeticos tipo I o tipo II, la referencia no tiene relevancia en cuanto a la utilidad del dextrometorfano en el tratamiento de la diabetes.

K. A. Nelson et al., Neurology, 48(5), 1997, 1212-8 describen que el dextrometorfano es eficaz en el tratamiento de la neuropatfa diabetica dolorosa.

H. Monyer et al., Brain Research, 446(1), 1988, 144-8 describen que los morfinanos atenuan la lesion neuronal inducida por la privacion de glucosa.

E.S. Tecome al., Neuron, 2(6), 1989, 1541-5 informan de que el dextrorfano es un agente neuroprotector util contra la lesion neuronal.

El documento WO 2008/137474 describe compuestos que se dice que son utiles para tratar la neuropatfa diabetica, las enfermedades neurologicas, la lesion cerebral y el dolor neuropatico.

J.R. Hadcocky col., Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2 (2), 2005, 171-5 describen que el butorfanol y otros agonistas opioides son orexigenicos en seres humanos, mientras que los antagonistas de opioides son antiorexigenicos.

A. Goldstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 1629-32 describen dextrorfano como un antagonista del receptor p.

L. Barclay, 2003, XP55012440, Internet describe que el levorfanol, el enantiomero de dextrorfano, es un agonista del receptor p util en el tratamiento del dolor neuropatico.

El documento WO 02/13759 describe agonistas p, tales como levorfanol, para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

El documento WO 2006/09674 proporciona la utilizacion de un antagonista del receptor de tipo NMDA, preferiblemente memantina o neramexano o una sal farmaceuticamente aceptable o un profarmaco de dichos antagonistas, en la preparacion de una composicion farmaceutica para la prevencion, mejora y/o tratamiento de trastornos del metabolismo que influyen en el peso corporal, en particular la obesidad, un trastorno alimentario y/o en la regulacion del apetito. Ademas, el documento WO 2006/09674 proporciona un metodo para la prevencion, mejora y/o tratamiento de trastornos del metabolismo que influyen en el peso corporal, en particular la obesidad, un trastorno alimentario y/o en la regulacion del apetito, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tipo NMDA, preferiblemente memantina o neramexano o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable de dichos antagonistas.

Existe una demanda de tratamientos alternativos de diabetes y trastornos relacionados que superen el inconveniente de la tecnica anterior. Por lo tanto, un objeto de la invencion es proporcionar medicamentos que sean utiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones seleccionadas entre diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, neuropatfa y/o nefropatfa que tienen ventajas en comparacion con la tecnica anterior.

Este objeto se ha logrado mediante la materia tratada de las reivindicaciones de patente.

Compendio de la invencion

La invencion se refiere a un derivado de morfinano que tiene una estereoqmmica dextrogira (+), que se dirige a receptores NMDA en islotes pancreaticos, y que tiene la formula general (II)

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en donde

R1 se selecciona entre -OH, -CO2H, -R0, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0; y R2 se selecciona entre-H, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -C(=O)NHR0, o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2; en donde

R0 se selecciona en cada caso independientemente entre -alquilo C1-C6, -arilo, -heteroarilo, alquil(Ci- C6)arilo o alquil(C1-C6)heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido independientemente;

o su sal fisiologicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion, en la que la enfermedad o afeccion es la diabetes mellitus insulinodependiente, la diabetes mellitus no insulinodependiente, la neuropatia y/o la nefropatia, preferiblemente la nefropatia diabetica.

En una realization preferida, R1 es -CO2H o R1 es -R0, en donde R0 es -alquilo C1-C6 sustituido con uno o mas

grupos -CO2H, tal como -CH2-CO2H, -CH2CH2-CO2H, -CH(CHs)-CO2H, -CH(CO2H)2, -CH2CH2CH2-CO2H, y similares. De forma particularmente preferida R1 es -CO2H, -CH2-CO2H o -CH(cHs)-c02H.

Se conocen varios derivados del morfinano como sustancias farmacologicamente activas (veanse B.Y. Wong et al., Neuroscience Letters 1988, 85(2): 261-6; J. Church et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 1989, 67 (6): 561-7; I.R. Kamel y col., Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 2008, 20 (4):241-8).

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los derivados de morfinano de acuerdo con la invention aumentan la secretion de insulina solo a concentraciones elevadas de glucosa. Sin embargo, si la concentration de glucosa esta dentro del intervalo fisiologicamente normal, no se induce la secrecion de insulina.

De este modo, los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion sorprendentemente no suponen un riesgo para el desarrollo de la hipoglucemia con sus complicaciones a largo plazo, incluyendo demencia y muerte. Esta es una ventaja esencial de la invencion sobre la tecnica anterior.

Adicionalmente, es conocido que ciertas sustancias que se sabe que tienen un mecanismo de action similar a los derivados de morfinano exhiben actividad neuroprotectora (G.C. Palmer, Curr Drug Targets 2001, 2:241-71). Puesto que las celulas beta tienen mucho en comun con las neuronas (I. Konstantinova et al., Cell 2007, 129: 359-70; D. Eberhard et al., Curr Opin Genet Dev. 2009,19: 469-75), existen indicios de que los derivados de morfinano tambien protegen las celulas beta y, por lo tanto, pueden ralentizar significativamente la progresion de la diabetes tipo 2.

Se ha informado de que los antagonistas de los receptores opioides podrian ser utiles para el tratamiento de la obesidad. Esto no es relevante para la presente invencion, ya que los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion no exhiben actividad agomstica de los receptores opioides ni antagonica de los receptores opioides pronunciada. En su lugar, los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion son utiles para tratar la obesidad debido a su inhibition del receptor de tipo NMDA y activation del receptor sigma-1. Es importante destacar que, a pesar de que los receptores sigma-1 se consideraban anteriormente receptores opioides en el pasado, actualmente ya no estan clasificados con los receptores opioides. Esto se debe a que son diferentes tanto en funcion como en secuencia de genes (vease p. Cobos et al., Neuropharmacol., 2008, 6(4), 344). En particular, un estudio farmacologico en ratas concluye que los efectos del dextrorfano no estan mediados por los receptores opioides (vease Pechnick et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(2), 515).

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion se pueden administrar en forma de una monoterapia o, alternativamente, en combination con metformina, previniendo o retrasando de este modo la administration subsiguientemente necesaria de sulfonilureas o insulina.

Breve description de los dibujos

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La Figura 1 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en presencia y ausencia (control) de dextrorfano. Concentracion Baja de Glucosa (2,5 mM); Concentracion Alta de Glucosa (25 mM); p < 0,05 (prueba t de Student), N = 3.

La Figura 2 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en presencia y ausencia (control) de dextrometorfano (Dex). 3-hidroxi-morfinano (HM) y 3-metoxi-morfinano (MM). Concentracion Baja de Glucosa (2,5 mM); Concentracion Alta de Glucosa (25 mM); P < 0,05 (prueba t de Student), N = 3.

Las Figuras 3 y 4 muestran los resultados de una prueba de tolerancia a la glucosa despues de la administracion de dextrorfano a ratones C57BL/6 sanos y db/db diabeticos tipo 2, respectivamente.

La Figura 5 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en ausencia (control) y presencia de dimemorfano 1 pM y 10 pM. Concentracion Baja de Glucosa (2,5 mM), Concentracion Alta de Glucosa (25 mM).

La Figura 6 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos humanos en presencia y ausencia (control) de dextrorfano 1 pM y glibenclamida 1 pM como ejemplo comparativo. Concentracion Baja de Glucosa (2 mM); Concentracion Alta de Glucosa (20 mM); Los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student. La Figura muestra que, en contraste con la glibenclamida, el dextrorfano solo aumenta la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos humanos a una alta concentracion de glucosa, pero no a una concentracion baja de glucosa. El aumento de la secrecion de insulina a una concentracion baja de glucosa se asocia con una hipoglucemia que pone en peligro la vida, tal como se observo durante el tratamiento con glibenclamida.

La Figura 7 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos humanos en presencia y ausencia (control) de dimemorfano 10 pM. Concentracion Baja de Glucosa (2 mM); Concentracion Alta de Glucosa (20 mM); los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

La Figura 8 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en presencia de dextrorfano (DXO), dextrometorfano (DXM), levorfanol (LEV) como ejemplo comparativo, el estereoisomero levogiro (-) de DXO que principalmente se dirige a receptores opioides en lugar de receptores de tipo NMDA, Un control negativo; La Figura muestra que DXO y DXM aumentan la secrecion de insulina dependiente de glucosa de los islotes pancreaticos en un grado significativamente mayor en comparacion con LEV; los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

La Figura 9 muestra los resultados del tratamiento a largo plazo de ratones db/db (un modelo animal para la diabetes mellitus tipo 2 humana) con una dosis baja, ineficaz de dextrometorfano de 1 mg/ml y una dosis eficaz de dextrometorfano de 3 mg/ml en el agua de bebida. El tratamiento de ratones db/db con la dosis eficaz de dextrometorfano durante 8 semanas da como resultado de forma significativa y continua niveles mas bajos de glucosa en sangre o un mejor control de glucosa en sangre (A). Ademas, el contenido de insulina de los islotes de ratones db/db tratados durante 8 semanas con la dosis eficaz contema significativamente mas insulina (B), y el area de celulas beta era significativamente mayor, en comparacion con los ratones db/db tratados con la dosis baja de dextrometorfano (C).

Las Figuras 10 y 11 muestran los resultados de un ensayo clmico en sujetos humanos con diabetes tipo 2 disenados para investigar el efecto reductor de glucosa de dosis unicas orales de dextrometorfano (DXM) de 270 mg (Figura 10) y 60 mg (Figura 11) en comparacion con placebo, respectivamente. Las Figuras muestran que una dosis alta de dextrometorfano (270 mg) reduce significativamente los niveles de glucosa en sangre despues de la captacion de glucosa en pacientes diabeticos detipo 2 en comparacion con placebo.

La Figura 12 muestra que el dextrorfano (DXO), un (+)-morfinano dextrogiro, aumenta la secrecion de insulina dependiente de la glucosa de los islotes pancreaticos dirigiendose a los receptores de tipo NMDA. Esto se debe a que el DXO no puede aumentar la secrecion de insulina dependiente de glucosa de los islotes pancreaticos de raton deficientes para los receptores de tipo NMDA (debido a una delecion homocigotica de la subunidad NR1 del receptor de tipo NMDA en ratones denominados Pdx1-Cre x NR1 loxP/loxP) (comparar las dos ultimas columnas de color negro) . Ademas, el efecto de DXO sobre la secrecion de insulina dependiente de la glucosa es similar al efecto de una delecion genetica de NR1 en los islotes pancreaticos. Esto se muestra comparando el efecto de DXO en islotes de control que albergan algunos receptores de tipo NMDA (denominados Pdx1-Cre x NR1 loxP/wt, dos primeras columnas de color negro) con los efectos de DXO en islotes deficientes para receptores de tipo NMDA (denominados Pdx1-Cre x NR1 loxP/loxP, ultimas dos columnas de color negro).

Descripcion detallada de la invencion

La invencion se refiere a un derivado de morfinano que tiene una estereoqmmica dextrogira (+), que se dirige a receptores de tipo NMDA en islotes pancreaticos, y que tiene la formula general (II)

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en donde

R1 se selecciona entre -OH, -CO2H, -R0, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0; y R2 se selecciona entre -H, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -C(=O)NHR0 o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2; en donde

R0 se selecciona en cada caso independientemente entre alquilo C1-C6, -arilo, -heteroarilo, alquil(C1-C6)arilo o alquil(C1-C6)heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido independientemente;

o su sal fisiologicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos a todas la razones, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion, donde la enfermedad o afeccion es diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulino-dependiente y/o nefropatia diabetica.

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En una realizacion preferida, R es -OH, -CH3 O -OCH3; y/o R es -H o -CH3.

En realizaciones preferidas, R1 es -OCH3 y R2 es -OCH3; o R1 es -OCH3 y R2 es -CH3; o R1 es -OH y R2 es -CH3; o R1 es -OCH3 y R2 es -H; o R1 es -OH y R2 es -CH3; o R1 es -CH3 y R2 es -CH3; o R1 es -CO2H y R2 es -CH3, o R1 es -CH2-CO2H y R2 es -CH3, o R1 es -CH(CH3)-CO2H y R2 es -CH3; o R1 es -CH(CH3)-CO2H y R2 es -CH3; o R1 es -OCH3 y R2 es -C(=NH)-NH-C(N=H)-NH2.

En una realizacion preferida, R1 es -CnH2n-CO2H donde n es un numero entero de 0 a 12, preferiblemente 0, 1,2 o 3; mientras que R2 es preferiblemente -H o -CH3. Preferiblemente, R1 es -CO2H, -CH2-CO2H, -CH2CH2-CO2H, -CH(CH3)-CO2H, -CH(CO2H)2, -CH2CH2CH2-CO2H, y similares. De forma particularmente preferida R1 es -CO2H, - CH2-CO2H o -CH(CH3)-CO2H.

En otra realizacion preferida, R2 es -C(=NH)-NH-C(N=H)-NH2; mientras que R1 es preferiblemente -H o -CH3.

En una realizacion particularmente preferida, el derivado de morfinano de acuerdo con la invention tiene una estereoqmmica de acuerdo con la formula general (II):

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Los representativos preferidos se describen a continuation:

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Los compuestos anteriores suelen girar la luz polarizada en la direction (+) (dextrogiros) y los centros quirales usualmente tienen configuration S de acuerdo con la nomenclatura CIP, aunque esto puede variar, por supuesto, dependiendo de los sustituyentes.

Los compuestos anteriores estan disponibles en el mercado o se pueden sintetizar por derivatizacion convencional de unidades elementales disponibles en el mercado. En particular, estan disponibles en el mercado Dextrometorfano (es decir, (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, en donde R1 = -OCH3, R2 = -CH3); Dextrorfano (es decir, (+)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol, en donde R1 = -OH, R2 = -CH3); 3-Hidroximorfinano (es decir, (+)-9a,13a,14a- morfinan-3-ol, en donde R1 = -OH, R2 = -H); y 3-metoximorfinano (es decir, (+)-3-metoxi-9a,13a,14a)-morfinano, en donde R1 = -OCH3, R2 = -H). Mediante derivatizacion convencional, se pueden obtener derivados de estos morfinanos tales como dextrorfano carboxilado (es decir, (+)-3-carboxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano, en donde R1 = -COOH, R2 = -CH3); Acido dextrorfano-propionico (es decir, (+)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-propionato, en donde R1 = -CH-(CH3)-COOH, R2 = -CH3); Acetato de dextrorfano (es decir, (+)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3- acetato, en donde R1 = -CH2-COOH, R2 = -CH3); o Metformina-Dextrometorfano (es decir, (+)-3-metoxi-17- metformina-(9a,13a,14a)-morfinano, en donde R1 = -OCH3, R2 = Metformina). En lo que respecta a las reacciones de derivatizacion convencionales, se pueden consultar, p. ej. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley-VCH, New York; y Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Thieme, Stuttgart.

Asi, de forma particularmente preferida, el derivado de morfinano es un derivado de (+)-morfinano seleccionado del grupo que consiste en

• (+)-17-metil- (9a-13a-14a)-morfinan-3-ol (Dextrorfano),

• (+)-3-metoxi-17-metil- (9a-13a-14a)-morfinano (Dextrometorfano),

• (+)-3-hidroxi-(9a-13a-14a)-morfinano,

• (+)-3-metoxi-(9a-13a-14a)-morfinano,

• (+)-3,17-dimetil-(9a-13a-14a)-morfinano (Dimemorfano), y

• GCC 1290K, un profarmaco de 3-hidroxi-(9a-13a-14a)-morfinano,

o las sales y/o estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

GCC 1290K, carbonato de isopropil-[(9a-13a-14a)-morfinan-3-iloxi]metilo, se conoce, p.ej. del documento US 2010/0113500 y tiene la siguiente estructura:

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La invention o description se refiere a los derivados de morfinano de acuerdo con la invention como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones seleccionadas de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, neuropatia y/o nefropatia, preferiblemente nefropatia diabetica; y al uso de los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion para la preparation de una composition farmaceutica o forma de dosificacion farmaceutica para el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades.

La invencion tambien se refiere a derivados de morfinano, que tiene una estereoqmmica dextrogira (+) de acuerdo con la formula general (II) como tal

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en donde

(i) o R1 es -CnH2n-CO2H donde n es un numero entero de 0 a 12, preferiblemente 0, 1, 2 6 3; y R2 es -H o -R0, preferiblemente -H o -CH3;

(ii) o R1 se selecciona entre -OH, -OR0, o -OC(=O)R0; y R2 es -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2; en donde R0 se define como antes;

o su sal fisiol6gicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Los representativos preferidos de estos derivados de (+)-morfinano de acuerdo con la invenci6n incluyen, pero no se limitan a,

• Dextrorfano carboxilado (es decir, (+)-3-carboxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano, en donde R1 = -COOH, R2 = -CH3);

• Acido dextrorfano-propi6nico (es decir, (+)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-propionato, en donde R1 = -CH- (CH3)-COOH, R2 = -CH3);

• Acetato de dextrorfano (es decir, (+)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-acetato, en donde R1 = -CH2-COOH,

R2 = -CH3); y

• Metformina-dextrometorfano (es decir, (+)-3-metoxi-17-metformina-(9a,13a,14a)-morfinano, en donde R1 =

• -OCH3, R2 = Metformina):

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Los derivados de morfinano de acuerdo con la invenci6n no s6lo son utiles para el tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente, sino tambien para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. Esto se debe a que los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tambien se benefician de las terapias que estimulan las celulas beta. De hecho, la Organizaci6n Mundial de la Salud (OMS) coloc6 el farmaco antidiabetico oral glibenclamida en su 17a Edici6n de Medicina Esencial en la categoria 18.5, Insulin and other medicines used for diabetes. La glibenclamida estimula la secreci6n de insulina a partir de islotes pancreaticos de pacientes diabeticos no insulinodependientes, en particular los diabeticos de tipo II. Sin embargo, dado que la glibenclamida estimula la secreci6n basal de insulina de los islotes pancreaticos en gran medida, se encuentran efectos adversos hipoglicemicos debidos a este farmaco. Sin embargo, a diferencia de la glibenclamida, los derivados de morfinano de acuerdo con la invenci6n, tales como el dextrorfano, estimulan la secreci6n basal de insulina de los islotes pancreaticos en menor grado. Por lo tanto, los derivados de morfinano de acuerdo con la invenci6n probablemente tienen efectos adversos hipoglicemicos menores en comparaci6n con glibenclamida.

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invenci6n son utiles para tratar la diabetes mellitus tipo 2. Los derivados de morfinano pueden usarse como monoterapia o combinados con otros agentes antidiabeticos orales tales como metformina o con insulina.

El anfitri6n o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamifero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales tienen interes para las investigaciones experimentales, donde proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

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Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion tambien significan los derivados y solvatos fisiologicamente aceptables.

La invencion se refiere tambien a los estereoisomeros y los hidratos y solvatos de estos derivados de morfinano. Los solvatos de los derivados de morfinano incluyen aductos de moleculas de disolvente inerte sobre los derivados de morfinano que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

Los derivados de morfinano incluyen las sales fisiologicamente aceptables de los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion y tambien sus profarmacos. Por ejemplo, GCC 1290K es un producto preferido de 3- hidroxi-(9a-13a-14a)-morfinano, en donde el grupo 3-hidroxi esta eterificado por un residuo de carbonato -CH2-O- C(=O)-O-CH(CH3)2 y que se proporciona opcionalmente en forma del tartrato.

Los profarmacos significan derivados de morfinano que han sido modificados, con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azucares o oligopeptidos y que se escinden rapidamente en el organismo para formar los derivados de morfinano activos de acuerdo con la invencion. Estos tambien incluyen derivados polimericos biodegradables de los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion.

La expresion "cantidad eficaz" significa la cantidad de un medicamento o ingrediente activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica que es buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o medico, en un tejido, sistema, animal o ser humano.

Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: tratamiento mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, smdrome, afeccion, dolencia, trastorno o prevencion de efectos secundarios o tambien la reduccion en el progreso de una enfermedad, afeccion, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduccion del progreso de una enfermedad, afeccion o trastorno. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tambien abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.

La invencion se refiere tambien a mezclas de derivados de morfinano de acuerdo con la invencion, por ejemplo mezclas de dos diastereoisomeros, por ejemplo en la razon 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Son particularmente preferibles las mezclas de compuestos estereoisomericos.

Para todos los radicales, que aparecen mas de una vez, sus significados son independientes entre sf

En los derivados de morfinano de acuerdo con la formula general (II), R0 se selecciona en cada caso independientemente entre -alquilo C1-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil(C1-C6)arilo o -alquil(C1-C6)heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido independientemente. Un sustituyente particularmente preferido de R0 es -CO2H, de modo que los representativos preferidos de los residuos de R0 sustituidos incluyen, pero no se limitan a -alquil(Cr Ca)-CO2H, -aril-Co2H, -heteroaril-CO2H, -alquil(C1-C6)aril-CO2H y -alquil(C1-C6)-heteroaril-CO2H. Otro sustituyente particularmente preferido de R0 es -OH, de modo que los representativos preferidos de los residuos de R0 sustituidos Incluyen, pero no se limitan a alquilo(C1-C6)-OH, -aril-OH, -heteroaril-OH, -alquil(C1-C6)-aril-OH y -alquil(C1-C6)- heteroaril-OH.

Para los propositos de la memoria descriptiva, alquilo C1-C6 significa alquilo que es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente -metilo, -etilo, -propilo, -isopropilo, -butilo, -isobutilo, -sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4- metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. Los grupos alquilo C1-C6 sustituidos incluyen pero no se limitan a -alquil(C-i-C6)-CO2H, -alquil(C-i-C6)-F, -alquil(C-i-C6)-Cl, -alquil(C-i-C6)-OH, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C-i-Cay similares.

Para los fines de la memoria descriptiva, arilo indica -fenilo, -naftilo o -bifenilo.

Para el proposito de la memoria descriptiva, heteroarilo indica un grupo monodclico aromatico, o un grupo bidclico en donde al menos uno de los anillos es aromatico, conteniendo cada grupo de 5 a 11 miembros anulares y de 1 a 5 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre.

Para los fines de la memoria descriptiva, los sustituyentes de -alquilo C1-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil(C1-C6)-arilo o - alquil(-C1-C6)-heteroarilo incluyen uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre sf entre - halogeno, -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, hidroxi, mercapto, -alquil(C1-Ca)tio, -ciano, -amino (opcionalmente sustituido con uno o dos -alquilo C1-C6), nitro, -carboxi, -alcoxi(C1-C6)carbonilo, -aminocarbonilo (opcionalmente sustituido con uno o dos -alquilo C1-C6) o -carbamoilo, o -O-C(=O)-O-C1-C6, sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de adicion con un acido o una base farmaceuticamente aceptable. Son particularmente preferidos los sustituyentes

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polares tales como -carboxi. Los grupos carboxi pueden protonarse o pueden estar presentes como sales con contra-cationes adecuados tales como sodio, potasio, amonio y similares.

Los derivados de morfinano tienen centros quirales y por lo tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisomericas. La formula general (II) abarca todas estas formas, en la medida en que caen dentro del alcance de las reivindicaciones.

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan mediante metodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliograffa (por ejemplo en los trabajos normalizados, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Organic Chemistry], Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), en condiciones de reaccion conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien se puede hacer uso aqrn de variantes conocidas per se, que no se mencionan aqrn con mayor detalle.

Si se desea, las sustancias de partida tambien pueden formarse in situ de manera que no se afslen de la mezcla de reaccion, sino que se conviertan inmediatamente en los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion.

Los compuestos de partida son generalmente conocidos. Sin embargo, si son nuevos, pueden prepararse por metodos conocidos per se.

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion se pueden usar en su forma final no salina. Por otra parte, la invencion tambien abarca el uso de estos derivados de morfinano en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos por procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas salinas farmaceuticamente aceptables de los derivados de morfinano se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el derivado de morfinano contiene un grupo carboxilo, se puede formar una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para producir la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Tambien se incluyen las sales de aluminio de los derivados de morfinano.

En el caso de ciertos derivados de morfinano, pueden formarse sales de adicion de acido tratando los derivados de morfinano con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los derivados de morfinano incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2- hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, y ftalato.

Ademas, las sales de bases de los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una restriccion. Las sales de los derivados de morfinano que se derivan de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas naturales, aminas dclicas y resinas de intercambio de iones alcalinos, por ejemplo arginina, betama, cafema, cloroprocama, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocama, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina).

Los derivados de morfinano de la invencion contienen tfpicamente grupos alcalinos que contienen nitrogeno que pueden ser cuaternizados usando agentes tales como Haluros de alquilo C1-C4, por ejemplo -metilo, -etilo,

-isopropilo y -terc-butilo, -cloruro, -bromuro y -yoduro; sulfatos de dialquilo C1-C4, por ejemplo-sulfato de dimetilo, dietilo y -diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo C1-C4, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los derivados

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de morfinano solubles en agua y aceite, de acuerdo con la invencion, se pueden preparar utilizando tales sales.

Las sales farmaceuticas anteriormente mencionadas incluyen, pero sin limitacion, acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sodico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.

Las sales de adicion de acido de derivados de morfinano alcalinos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, causando la formacion de la sal de una manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto aspecto de sus correspondientes formas salinas con respecto a ciertas propiedades ffsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libre.

Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables de los derivados de morfinano se forman preferiblemente con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procama.

Las sales de adicion de base de derivados de morfinano acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, causando la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto aspecto de sus formas de sal correspondientes con respecto a ciertas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden a sus respectivas formas de acido libre.

Si un derivado de morfinano de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Las formas de sal multiple ffpicas incluyen, pero no se limitan a, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro.

Por consiguiente, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" para el proposito de la memoria descriptiva significa un ingrediente activo que comprende un derivado de morfinano en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere propiedades farmacocineticas mejoradas al ingrediente activo en comparacion con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo usado anteriormente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo puede proporcionar tambien este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tuvo antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion son quirales debido a su estructura molecular y, en consecuencia, pueden presentarse en diversas formas enantiomericas. Por lo tanto, existen en forma racemica o en forma opticamente activa. Dado que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion puede diferir, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantiomericos mediante metodos qmmicos o ffsicos conocidos por el experto en la tecnica o incluso empleados tal cual en la smtesis.

En el caso de aminas racemicas, se forman diastereoisomeros a partir de la mezcla por reaccion con un agente de resolucion opticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolucion adecuados son los acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos adecuadamente N-protegidos (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion de enantiomeros cromatograficos con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o poffmeros de metacrilato derivatizados quimicamente inmovilizados sobre gel de sflice). Los eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes acuosos o alcoholicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la proporcion 82:15:3.

La invencion se refiere ademas al uso de los derivados de morfinano y/o sus sales fisiologicamente aceptables para la preparacion de medicamentos (composicion farmaceutica), en particular mediante metodos no qmmicos. Pueden convertirse en una forma de dosificacion adecuada junto con al menos un excipiente o coadyuvante solido, ffquido y/o semiffquido y, si se desea, combinados con uno o mas ingredientes activos adicionales.

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de acuerdo con la invencion y/o sales y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar en forma de formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por forma de dosificacion farmaceutica. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, de 1 mg a 2 g, preferiblemente de 50 mg a 1,5 g, particularmente preferiblemente de 100 mg a 1 g, de un derivado de morfinano de acuerdo con la invencion, dependiendo de la enfermedad tratada, del metodo de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o se pueden administrar formulaciones farmaceuticas como formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden una cantidad predeterminada de derivado de morfinano por forma de dosificacion farmaceutica. Las formulaciones de formas de dosificacion farmaceuticas preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, como se ha indicado anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento que es generalmente conocido en la tecnica farmaceutica. A efectos de comparacion, el farmaco antidiabetico metformina se administra actualmente en unidades de 500 mg a 1 g.

Las formulaciones farmaceuticas se pueden adaptar para su administracion a traves de cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Tales formulaciones se pueden preparar usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el excipiente o los excipientes o el coadyuvante o los coadyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite.

Asf, por ejemplo, en el caso de administracion oral en forma de comprimido o capsula, el derivado de morfinano se puede combinar con un excipiente oral inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de una manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes un aroma, conservante, dispersante y colorante.

Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente y rellenando con la misma envolturas de gelatina conformadas. A la mezcla en polvo se pueden anadir deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido silfcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida, antes de la operacion de llenado. Igualmente se puede anadir un disgregante o un solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento despues de haberse tomado la capsula.

Ademas, si se desea o es necesario, tambien se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados, asf como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes elaborados de mafz, caucho natural y sintetico, tal como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin estar restringidos a los mismos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y presionando toda la mezcla para producir comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion tal como por ejemplo parafina, un acelerador de la absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse mojandola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mudlago de acacia o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede hacer pasar a traves de una maquina de formacion de comprimidos, proporcionando masas de forma no uniforme que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral con el fin de evitar la adherencia a los moldes de formacion de los comprimidos. La mezcla lubricada se prensa a continuacion para proporcionar comprimidos. Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion tambien se pueden combinar con un excipiente inerte de flujo libre y a continuacion prensar directamente para proporcionar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de

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sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa de brillo de cera. Se pueden anadir colorantes a estos recubrimientos para poder diferenciar entre las diferentes formas de dosificacion farmaceuticas.

Se pueden preparar lfquidos orales, tales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elixires, en forma de formas de dosificacion farmaceutica, de manera que una cantidad dada comprenda una cantidad predefinida de los derivados de morfinano. Los jarabes se pueden preparar disolviendo los derivados de morfinano en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehnculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersion de los derivados de morfinano en un vehnculo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.

Las formulaciones de formas de dosificacion farmaceuticas para administracion oral pueden, si se desea, encapsularse en microcapsulas. La formulacion tambien se puede preparar de tal manera que la liberacion se prolongue o se retrase, tal como, por ejemplo, mediante recubrimiento o inclusion de material particulado en polfmeros, cera y similares.

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion y sus sales, solvatos y derivados tambien se pueden administrar en forma de sistemas de liberacion de liposomas, tales como, por ejemplo, pequenas vesfculas unilamelares, vesfculas unilamelares grandes y vesfculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolfpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los derivados de morfinano de acuerdo con la invencion y las sales, solvatos y derivados de los mismos tambien se pueden suministrar utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que estan acoplados los derivados de morfinano. Los derivados de morfinano tambien pueden acoplarse a polfmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Dichos polfmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polietilenoxido-polilisina, sustituidos con radicales palmitoilo. Los derivados de morfinano pueden estar ademas acoplados a una clase de polfmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo poli(acido lactico), poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutmco, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolfmeros en bloque entrecruzados o anfipaticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse en forma de apositos independientes para un contacto prolongado y estrecho con la epidermis del receptor. Asf, por ejemplo, los derivados de morfinano pueden liberarse del aposito mediante iontoforesis.

Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica pueden formularse en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca incluyen grageas, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que la sustancia portadora es un solido comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partfcula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micras, que se administra de la manera en que se toma el rape, es decir, por inhalacion rapida a traves de los conductos nasales desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administracion en forma de pulverizacion nasal o gotas nasales con un lfquido como sustancia portadora abarcan soluciones de los derivados de morfinano en agua o aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion mediante inhalacion abarcan polvos o nebulizaciones finamente particulados, que pueden generarse por diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones inyectables esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre del receptor que se vaya a tratar; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis unica o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y almacenar en estado congelado

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en seco (liofilizado), de manera que solamente sea necesaria la adicion del Ifquido portador esteril, por ejemplo agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.

Ademas de los constituyentes mencionados anteriormente, las formulaciones pueden comprender tambien otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion; por lo tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender aromas.

Una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado de morfinano de la invencion depende de una serie de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del ser humano o animal, la condicion de enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y es finalmente determinada por el medico o veterinario a cargo. Sin embargo, una cantidad eficaz de un derivado de morfinano de acuerdo con la invencion esta generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mairnfero) al dfa y particularmente tipicamente en el intervalo de 4 a 40 mg/kg de peso corporal por dfa. Por lo tanto, la cantidad real por dfa para un marnffero adulto que pesa 70 kg se encuentra usualmente entre 500 mg y 3 g, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al dfa o usualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dfa, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiologicamente funcionales puede determinarse como la fraccion de la cantidad eficaz del derivado de morfinano de acuerdo con la invencion per se. Se puede suponer que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas anteriormente. A tftulo de comparacion, la dosis diaria de metformina utilizada en pacientes diabeticos de tipo 2 es similarmente de 500 mg a 3 g.

En una realizacion particularmente preferida, el derivado de morfinano de acuerdo con la invencion se administra una vez al dfa, o dos veces al dfa, o tres veces al dfa, o cuatro veces al dfa, estando la dosis administrada individualmente por administracion dentro del intervalo de 60±15 mg, o 90±15 mg, o 100±15 mg, o 120±15 mg, o 150±15 mg, o 180±15 mg, o 210±15 mg, o 240±15 mg, o 270±15 mg, o 300±15 mg, o 310±15 mg, o 340±15 mg, o 370±15 mg, o 400±15 mg, o 410±15 mg, o 440±15 mg, o 470±15 mg, o 500±15 mg, o 750±15 mg, o 1,000±15 mg.

En una realizacion preferida, particularmente cuando el derivado de morfinano de acuerdo con la invencion esta destinado a la administracion durante un periodo de tiempo prolongado tal como varios meses o anos, se prefiere iniciar la administracion a una dosis diaria comparativamente baja y consecutivamente, preferiblemente de forma constante aumentar la dosis diaria durante un periodo de titulacion hasta que se haya alcanzado la dosis diaria maxima deseada (titulacion de la dosis). Una vez que se ha alcanzado la dosis diaria maxima, se termina el penodo de titulacion y se prosigue con la administracion continua, que tambien puede incluir una reduccion subsiguiente de la dosis diaria, si se desea.

En las siguientes realizaciones, la dosis diaria del derivado de morfinano se administra preferiblemente cada dfa, independientemente entre sf, de una vez (una vez al dfa, sid), dividida en dos porciones (dos veces al dfa, bid), dividida en tres porciones (tres veces al dfa), o dividida en cuatro porciones (cuatro veces al dfa).

En una realizacion preferida, el regimen de titulacion es bifasico, es decir, incluye la administracion de dos dosis diarias diferentes di y d2, en donde la dosis diaria di se administra durante un primer intervalo de administracion a-i, preferiblemente cada dfa, y la dosis diaria d2 se administra durante un segundo intervalo de administracion a2, preferiblemente todos los dfas, cuyo segundo intervalo de administracion a2 sigue el primer intervalo de administracion a- y en donde la dosis diaria di < dosis diaria d2. Preferiblemente, la dosis diaria d2 es la dosis diaria maxima que se administrara finalmente, y la dosis diaria di esta dentro del intervalo de 10 a 90% en peso de la dosis diaria d2, mas preferiblemente de 20 a 80% en peso, aun mas preferiblemente de 30 a 70% en peso, y mas preferiblemente de 40 a 60% en peso de la dosis diaria d2. Preferiblemente, el primer intervalo de administracion a1 comprende al menos 2 dfas, mas preferiblemente al menos 4 dfas, aun mas preferiblemente al menos 7 dfas, todavfa mas preferiblemente al menos 14 dfas, incluso mas preferiblemente al menos 21 dfas, lo mas preferiblemente al menos 28 dfas, y en particular al menos 2 meses. Preferiblemente, el segundo intervalo de administracion a2 comprende al menos 2 dfas, mas preferiblemente al menos 4 dfas, aun mas preferiblemente al menos 7 dfas, todavfa mas preferiblemente al menos 14 dfas, incluso mas preferiblemente al menos 21 dfas, lo mas preferiblemente al menos 28 dfas, y en particular al menos 2 meses. De este modo, de acuerdo con esta realizacion, el periodo de titulacion comprende el primer intervalo de administracion a-i.

En otra realizacion preferida, el regimen de titulacion es trifasico, es decir, incluye la administracion de tres dosis diarias diferentes d1, d2 y d3, en donde la dosis diaria d1 se administra durante un primer intervalo de administracion a1, preferiblemente todos los dfas, la dosis diaria d2 se administra durante un segundo intervalo de administracion a2, preferiblemente todos los dfas, cuyo segundo intervalo de administracion a2 sigue el primer intervalo de administracion a1, y la dosis diaria d3 se administra durante un tercer intervalo de administracion a3, preferiblemente

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todos los dfas, cuyo tercer intervalo de administracion a3 sigue el segundo intervalo de administracion a2, y en donde la dosis diaria d1 < dosis diaria d2 < dosis diaria d3. Preferiblemente, la dosis diaria d3 es la dosis maxima diaria que se administrara finalmente; y la dosis diaria di esta dentro del intervalo de 5 a 55% en peso de la dosis diaria d3, mas preferiblemente de 10 a 50% en peso, aun mas preferiblemente de 15 a 45% en peso, y lo mas preferiblemente de 20 a 40% en peso de la dosis diaria d3; y la dosis diaria d2 esta dentro del intervalo de 45 a 95% en peso de la dosis diaria d3, mas preferiblemente de 50 a 90% en peso, aun mas preferiblemente de 55 a 85% en peso, y lo mas preferiblemente de 60 a 80% en peso de la dosis diaria d3. Preferiblemente, el primer intervalo de administracion ai comprende al menos 2 dfas, mas preferiblemente al menos 4 dfas, aun mas preferiblemente al menos 7 dfas, todavfa mas preferiblemente al menos 14 dfas, incluso mas preferiblemente al menos 21 dfas, lo mas preferiblemente al menos 28 dfas, y en particular al menos 2 meses. Preferiblemente, el segundo intervalo de administracion a2 comprende al menos 2 dfas, mas preferiblemente al menos 4 dfas, aun mas preferiblemente al menos 7 dfas, todavfa mas preferiblemente al menos 14 dfas, incluso mas preferiblemente al menos 21 dfas, lo mas preferiblemente al menos 28 dfas, y en particular al menos 2 meses. Preferiblemente, el tercer intervalo de administracion a3 comprende al menos 2 dfas, mas preferiblemente al menos 4 dfas, aun mas preferiblemente al menos 7 dfas, todavfa mas preferiblemente al menos 14 dfas, incluso mas preferiblemente al menos 21 dfas, lo mas preferiblemente al menos 28 dfas, y en particular al menos 2 meses. De este modo, de acuerdo con esta realizacion, el periodo de titulacion comprende el primer intervalo de administracion a1 asf como el segundo intervalo de administracion a2.

En una realizacion preferida, el regimen de titulacion es multifasico, es decir, incluye la administracion de una multitud de diferentes dosis diarias d1, d2, d3, ... dn, en donde la dosis diaria d1 se administra durante un primer intervalo de administracion a1, preferiblemente todos los dfas, la dosis diaria d2 se administra durante un segundo intervalo de administracion a2, preferiblemente todos los dfas, cuyo segundo intervalo de administracion a2 sigue el primer intervalo de administracion a1, la dosis diaria d3 se administra durante un tercer intervalo de administracion a3, preferiblemente todos los dfas, cuyo tercer intervalo de administracion a3 sigue el segundo intervalo de administracion a2, etcetera, hasta que la dosis diaria dn se administra durante un intervalo de administracion final an del periodo de titulacion, preferiblemente cada dia, y en donde la dosis diaria d1 < dosis diaria d2 < dosis diaria d3 < ... <dn. Por ejemplo, la dosis diaria d1 puede ascender a 120 mg del derivado de morfinano. La dosis diaria d1 puede administrarse de una vez (una vez al dia, sid), dividida en dos porciones que ascienden a 60 mg (dos veces al dia, bid), dividida en tres porciones que ascienden a 40 mg (tres veces al dia), o dividida en cuatro porciones que ascienden a 30 mg (cuatro veces al dia). Durante la fase de titulacion, la dosis diaria d1 puede aumentarse hasta una dosis diaria maxima dn de, p.ej. 960 mg. Por ejemplo, durante una fase de titulacion de cuatro semanas, la dosis diaria puede aumentarse en 30 mg a 60 mg, p.ej. cada tres dfas, a menos que el paciente refiera el efecto terapeutico completo, efectos secundarios que interfieran con las actividades diarias, o a menos que se alcance la dosis diaria maxima dn. Por lo tanto, el aumento adicional de la dosis diaria durante la fase de titulacion depende de la percepcion del paciente. En el siguiente intervalo de administracion (fase de mantenimiento), puede mantenerse a un nivel constante la dosis diaria mas alta bien tolerada.

La invencion o descripcion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un derivado de morfinano de acuerdo con la invencion y/o sales y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y al menos un ingrediente activo como medicamento adicional.

La invencion o descripcion se refiere tambien a un conjunto (kit) que comprende paquetes separados de (a) una cantidad eficaz de un derivado de morfinano de acuerdo con la invencion y/o sales fisiologicamente aceptables y estereoisomeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones; y (b) una cantidad eficaz de un ingrediente activo como medicamento adicional.

El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, conteniendo cada una una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion y/o sus sales fisiologicamente aceptables y estereoisomeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad eficaz de otro ingrediente activo en forma disuelta o liofilizada. Preferiblemente, dicho ingrediente activo adicional es metformina o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.

Los derivados de morfinano son adecuados como principios activos farmaceuticos para mairnferos, en particular para seres humanos, en el tratamiento de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2, la neuropatfa y/o la nefropatfa, preferiblemente la nefropatfa diabetica.

La invencion o descripcion se refiere por tanto al uso de derivados de morfinano y a derivados, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2, la obesidad, la neuropatfa y/o la nefropatfa, preferiblemente la nefropatfa diabetica.

Los derivados de morfinano de la invencion pueden usarse como agentes profilacticos o terapeuticos para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad GLP-1 o que pueden

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tratarse activando TGR5 incluyendo, pero sin limitarse a, diabetes mellitus, alteracion de la tolerancia a la glucosa, IFG (alteracion de la glucosa en ayunas) e IFG (alteracion de la glucemia en ayunas), asf como otras enfermedades y trastornos como los que se discuten a continuacion. Ademas, los derivados de morfinano de la invencion pueden usarse tambien para prevenir la progresion de la alteracion de la tolerancia a la glucosa, la IFG (alteracion de la glucosa en ayunas) o la IFG (alteracion de la glucemia en ayunas) de tipo limftrofe, a diabetes mellitus.

Los derivados de morfinano de la invencion pueden usarse tambien como agentes profilacticos o terapeuticos de complicaciones diabeticas tales como, pero sin limitarse a, neuropatia, nefropatfa, preferiblemente nefropatfa diabetica, retinopatfa, catarata, macroangiopatfa, osteopenia, coma diabetico hiperosmolar), enfermedades infecciosas (p.ej., infeccion respiratoria, infeccion del tracto urinario, infeccion del tracto gastrointestinal, infeccion dermica de los tejidos blandos, infeccion de los miembros inferiores, etc.), gangrena diabetica, xerostomia, disminucion del sentido de la audicion, enfermedad cerebrovascular, trastornos circulatorios perifericos, etc.

Los derivados de morfinano de la invencion pueden usarse tambien como agentes profilacticos o terapeuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como, pero sin limitarse a, smdrome metabolico (smdrome X), hiperinsulinemia, hipoinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hipoinsulinemia, dislipoproteinemia (lipoprotemas anormales en la sangre) incluyendo dislipidemia diabetica, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (exceso de lipoprotemas en la sangre) incluyendo el tipo I, II-a (hipercolesterolemia), II-b, III, IV (hipertrigliceridemia) y V (hipertrigliceridemia), niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedad neurodegenerativa, depresion, trastornos del SNC, esteatosis hepatica, osteoporosis, hipertension, enfermedades renales (nefropatfa diabetica, nefritis glomerular, glomerulosclerosis, smdrome nefrotico , nefrosclerosis hipertensiva, trastorno renal terminal, etc.), infarto de miocardio, angina de pecho, y enfermedad cerebrovascular (p.ej., infarto cerebral, apoplejfa cerebral).

Los derivados de morfinano de la invencion se pueden usar tambien como agentes profilacticos o terapeuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como, pero no limitados a, osteoporosis, hngado graso, hipertension, smdrome resistente a la insulina, enfermedades inflamatorias (p.ej., artritis reumatoide cronica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamacion postoperatoria o traumatica, remision de hinchazon, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluida la esteatohepatitis no alcoholica), neumoma, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa), pancreatitis, caquexia (p.ej., caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabetica, caquexia hemopatica, caquexia endocrinopatica, caquexia infecciosa, caquexia inducida por el smdrome de inmunodeficiencia adquirida), smdrome de ovario poliqmstico, distrofia muscular, tumores (p.ej., leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de piel, etc.), smdrome del intestino irritable, diarrea aguda o cronica, espondilitis deformante, osteoartritis, remision de hinchazon, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, SIDS y similares.

Los derivados de morfinano de la invencion se pueden usar combinados con uno o mas farmacos adicionales como los descritos a continuacion. La dosis del segundo farmaco puede seleccionarse apropiadamente basandose en una dosis empleada clmicamente. La proporcion de derivados de morfinano y el segundo farmaco puede determinarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad diana, el estado clmico, la combinacion y otros factores. En los casos en que el sujeto de administracion es un ser humano, por ejemplo, el segundo farmaco puede usarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por partes en peso de los derivados de morfinano.

El segundo compuesto de la formulacion de combinacion farmaceutica o regimen de dosificacion preferiblemente tiene actividades complementarias al derivado de morfinano de tal manera que no se afectan negativamente entre sf. Dichos farmacos estan adecuadamente presentes en combinacion en cantidades que son eficaces para el proposito deseado. Por consiguiente, otro aspecto de la invencion proporciona una composicion que comprende un derivado de morfinano de acuerdo con la invencion, o un solvato, metabolito o una sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, combinados con un segundo farmaco, como se describe en la presente memoria.

El derivado de morfinano y el o los agentes farmaceuticamente activos adicionales se pueden administrar conjuntamente en una composicion farmaceutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir simultaneamente o secuencialmente en cualquier orden. Dicha administracion secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades del derivado de morfinano y del segundo agente o segundos agentes y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran con el fin de conseguir el efecto terapeutico combinado deseado.

La terapia combinada puede proporcionar una "sinergia" y demostrar ser "sinergica", es decir, el efecto alcanzado cuando los ingredientes activos utilizados en conjunto son mayores que la suma de los efectos que resulta de usar los compuestos por separado. Se puede conseguir un efecto sinergico cuando los ingredientes activos son (1) co- formulados y administrados o suministrados simultaneamente en una formulacion de dosificacion unitaria combinada; (2) suministrados alternativamente o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por medio de algun otro regimen. Cuando se administran en terapia de alternancia, se puede lograr un efecto sinergico cuando los compuestos se administran o se suministran secuencialmente, p.ej., mediante diferentes inyecciones en jeringuillas

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separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra una dosificacion eficaz de cada ingrediente activo secuencialmente, es dedr, en serie, mientras que en la terapia combinada, se administran conjuntamente las dosificaciones eficaces de dos o mas ingredientes activos.

Los derivados de morfinano de la invencion se pueden usar, por ejemplo, combinados con farmacos adicionales tales como un agente terapeutico para la diabetes mellitus, y/o un agente terapeutico para complicaciones diabeticas, como se ha definido anteriormente.

Los ejemplos de agentes terapeuticos conocidos para la diabetes mellitus que pueden usarse combinados con un derivado de morfinano incluyen preparaciones de insulina (p.ej., preparaciones de insulina animal extrafdas del pancreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas por medio de una tecnica de ingeniena genetica utilizando Escherichia coli o una levadura), un fragmento de insulina o sus derivados (p.ej., INS-i), agentes para mejorar la sensibilidad a la insulina (p.ej., clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-oil, FK-614), inhibidores de alfa-glucosidasa (p.ej., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (p.ej., fenformina, metformina, buformina), secretagogos de insulina [sulfonilureas (p.ej. tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, ciorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio, GLP- 1J, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (Por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100), agonistas beta-3 (p.ej., CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 etc.), agonistas de amilina (p.ej., pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p.ej., acido vanadico), inhibidores de la gluconeogenesis (p.ej., inhibidores de glucogeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon), inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (p.ej., T-1095), y similares.

Los ejemplos de agentes terapeuticos conocidos para complicaciones diabeticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (p.ej., tolrestat, epairestat, zenarestat, zopobestat, minairestat, fidarestat (SNK-860), CT-i 12), factores neurotroficos (p.ej., NGF, NT-3, BDNF), promotores de la produccion-secrecion de factor neurotrofico, inhibidores de PKC (p.ej. LY-333531), inhibidores de AGE (p.ej., ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226), captadores de oxfgeno activo (p.ej., acido tioctico), y vasodilatadores cerebrales (p.ej., tiapurida, mexiletina).

Los derivados de morfinano de la invencion tambien pueden usarse, por ejemplo combinados con agentes antihiperlipidemicos. La evidencia epidemiologica ha establecido firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo primario en la causa de enfermedades cardiovasculares (ECV) debida a aterosclerosis. En los ultimos anos, se ha hecho hincapie en la disminucion de los niveles de colesterol plasmatico, y el colesterol de lipoprotema de baja densidad en particular, como un paso esencial en la prevencion de las enfermedades cardiovasculares.

La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre los sujetos diabeticos, al menos en parte debido a la existencia de multiples factores de riesgo independientes en esta poblacion. El tratamiento exitoso de la hiperlipidemia en la poblacion general, y en los sujetos diabeticos en particular, tiene por tanto una importancia medica excepcional. Los ejemplos de agentes antihiperlipidemicos incluyen compuestos de estatina que son inhibidores de la smtesis de colesterol (p.ej., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales, etc.), inhibidores de escualeno sintasa o compuestos de fibratos (por ejemplo bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que tiene una accion de reduccion de trigliceridos y similares.

Los derivados de morfinano de la invencion tambien pueden usarse, por ejemplo combinados con agentes hipotensores. La hipertension se ha asociado con niveles elevados de insulina en la sangre, una condicion conocida como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptfdica cuyas principales acciones son promover la utilizacion de la glucosa, la smtesis de protemas y la formacion y almacenamiento de lfpidos neutros, tambien actua promoviendo el crecimiento de las celulas vasculares y aumentando la retencion renal de sodio, entre otras cosas. Estas ultimas funciones se pueden lograr sin afectar los niveles de glucosa y son causas conocidas de hipertension. El crecimiento de la vasculatura periferica, por ejemplo, puede causar constriccion de los capilares perifericos, mientras que la retencion de sodio aumenta el volumen sangumeo. Por lo tanto, la disminucion de los niveles de insulina en la hiperinsulinemia puede prevenir el crecimiento vascular anormal y la retencion de sodio renal causada por altos niveles de insulina y por lo tanto alivia la hipertension. Los ejemplos de agentes hipotensores incluyen enzima conversora de angiotensina, inhibidores (p.ej. captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (p.ej., candesartan cilexetilo, losartan, eprosartan, valsantan, termisartan, irbesartan, tasosartan), antagonistas de calcio (p.ej. manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina) y clonidina.

Los derivados de morfinano de la invencion se pueden utilizar combinados con agentes antiobesidad. El termino "obesidad" implica un exceso de tejido adiposo. La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy comunes como la diabetes, la aterosclerosis y la hipertension. Hasta cierto punto el apetito esta controlado por areas discretas en el hipotalamo: un centro de alimentacion en el nucleo ventrolateral del hipotalamo (VLH) y un centro de saciedad en el hipotalamo ventromedial (VMH). La corteza cerebral recibe senales positivas del centro de alimentacion que estimulan la ingesta, y el centro de saciedad modula este proceso enviando

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impulsos inhibidores al centro de alimentacion. Varios procesos regulatorios pueden influir en estos centros hipotalamicos. El centro de saciedad puede ser activado por los aumentos de glucosa en plasma y/o insulina que siguen a una comida. Los ejemplos de agentes antiobesidad incluyen farmacos antiobesidad que actuan sobre el sistema nervioso central (p.ej., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), inhibidores de la lipasa pancreatica (p.ej., orlistat), agonistas beta-3 (p.ej. CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140), peptidos anorexicos (p.ej., leptina, CNTF (Factor Neurotrofico Ciliar) y agonistas de colecistoquinina (p.ej. lintitript, FPL-1 5849).

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion.

Ejemplo 1:

Los islotes pancreaticos de raton se trataron con una concentracion baja no estimuladora de glucosa (2,5 mM) o una concentracion alta estimuladora de glucosa (25 mM) en ausencia (control) o presencia de dextrorfano 1 pM o 10 pM. La secrecion de insulina se determino como porcentaje de control glucemico 2 mM, y los valores se expresaron como medias +/- DT (N = 3). Los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

La Figura 1 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en presencia y ausencia (control) de dextrorfano. Concentracion Baja de Glucosa (2,5 mM); Concentracion Alta de Glucosa (25 mM); p < 0,05 (prueba t de Student), N = 3.

Como se puede observar, la secrecion de insulina se incrementa selectivamente a una concentracion de glucosa alta en vez de baja.

Ejemplo 2

Los islotes pancreaticos de raton se trataron con una concentracion baja no estimuladora de glucosa (2,5 mM) o una concentracion alta estimuladora de glucosa (25 mM) en ausencia (control) o presencia de compuesto 1 pM o 10 pM (dextrometorfano, 3-hidroxi-morfinano y 3-metoxi-morfinano). La secrecion de insulina se determino como porcentaje de control glucemico 2 mM, y los valores se expresaron como medias +/- DT (N = 3). Los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

La Figura 2 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en presencia y ausencia (control) de dextrometorfano (Dex), 3-hidroxi-morfinano (HM) y 3-metoxi-morfinano (MM). Concentracion Baja de Glucosa (2,5 mM); Concentracion Alta de Glucosa (25 mM); p < 0,05 (prueba t de Student), N = 3.

Ejemplo 3 (ensayo de tolerancia a la glucosa):

Ratones macho C57BL/6 8 semanas de edad mantenidos en ayunas recibieron una Inyeccion i.p. de glucosa (2 mg por g (peso corporal)) en el punto horario de 0 minutos (control) o glucosa junto con dextrorfano (40 pg por g (peso corporal)) (grupo DXO) en el punto horario de 0 minutos. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los tiempos indicados en la Figura 3. Los valores se expresan como media ± DT (n = 6 por grupo), DXO dextrorfano. Valores P con la prueba t de Student.

Ejemplo 4 (ensayo de tolerancia a la glucosa):

Ratones BKS.CG-m+/+Leprdb/BomTac (db/db) homocigotos de 8-9 semanas de edad mantenidos en ayunas, recibieron una inyeccion i.p. de glucosa (1 mg por g (peso corporal)) en el punto horario de 0 minutos (control) o glucosa junto con dextrorfano (50 pg por g (peso corporal)) (grupo DXO) en el punto horario de 0 minutos. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los tiempos indicados en la Figura 4. Los valores se expresan como media ± DT (n = 6 por grupo). Los niveles de glucosa se determinaron con un glucometro con el rango de medicion de 20-600 mg/dl. Todos los niveles de glucosa superiores a 600 mg/dl se estimaron como 600 ml/dg. DXO dextrorfano. Valores P con la prueba t de Student.

Como se puede observar, en la Figura 3, los ratones C57BL/6 no diabeticos, y en la Figura 4, los ratones db/db diabeticos muestran una tolerancia a la glucosa significativamente mejorada tras la aplicacion del farmaco.

Ejemplo 5

Se repitio el Ejemplo 1, pero el dextrorfano se reemplazo por dimemorfano.

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(control) de dimemorfano 1 y 10 pM. Concentracion Baja de Glucosa (2,5 mM); Concentracion Alta de Glucosa (25 mM); p < 0,05 (prueba t de Student), N = 5.

Ejemplo 6

Se repitio el Ejemplo 1, pero los islotes pancreaticos de raton fueron reemplazados por islotes pancreaticos humanos.

La Figura 6 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos humanos en presencia y ausencia (control) de dextrorfano 1 pM y glibenclamida 1 pM como ejemplo comparativo. Concentracion Baja de Glucosa (2 mM); Concentracion Alta de Glucosa (20 mM); los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

Como se puede observar en la Figura 6, el dextrorfano aumenta selectivamente la secrecion de insulina estimulada por glucosa en lugar de la secrecion basal de insulina, mientras que la glibenclamida aumenta la secrecion de insulina tanto basal (glucosa 2 mM) y como estimulada por glucosa (glucosa 20 mM) de los islotes pancreaticos humanos. Por lo tanto, no se espera que el dextrorfano induzca una hipoglucemia que ponga en peligro la vida de los pacientes diabeticos, como se informo para la glibenclamida.

Ejemplo 7

Se repitio el ejemplo 6, pero el dextrorfano se reemplazo por dimemorfano.

La Figura 7 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos humanos en presencia y ausencia (control) de dimemorfano 10 pM. Concentracion Baja de Glucosa (2 mM); Concentracion Alta de Glucosa (20 mM); Los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

Ejemplo 8

Se repitio el Ejemplo 1 con el fin de comparar el dextrorfano, el dextrometorfano y el levorfanol como ejemplo comparativo entre sf

La Figura 8 muestra la secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton en presencia de dextrorfano (DXO), dextrometorfano (DXM), levorfanol (LEV) como ejemplo comparativo, el estereoisomero levogiro (-) de DXO que principalmente se dirige a receptores opioides en lugar de receptores de tipo NMDA, y un control negativo; los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student.

Como se muestra por estos datos, el dextrorfano y el dextrometorfano son significativamente mas eficaces en la induccion de la secrecion de insulina dependiente de glucosa que el levorfanol (comparativo). Este ejemplo ilustra que solo el estereoisomero dextrogiro (+) que se dirige a los receptores de tipo NMDA, pero no el estereoisomero levogiro (-) que principalmente se dirige a los receptores opioides, aumenta la secrecion de insulina dependiente de la glucosa en gran medida y por tanto es util como molecula de partida antidiabetica eficaz.

Ejemplo 9

La Figura 9 muestra experimentos con el raton db/db (un modelo animal para la diabetes mellitus tipo 2 humana). El tratamiento prolongado con 3 mg/ml de dextrometorfano (DXM) en el agua de bebida da como resultado niveles de glucosa en la sangre significativamente mas bajos en comparacion con una dosis baja de DXM (A). Ademas, el contenido de insulina de los islotes es significativamente mayor (B) y el area de celulas beta es significativamente mayor en comparacion con el control de dosis baja (C). Por lo tanto, el tratamiento a largo plazo con dextrometorfano es beneficioso para la funcion de las celulas beta y el control de la glucemia en un modelo de raton para la diabetes mellitus tipo 2 humana.

Ejemplo 10

En un ensayo clmico se demostro que el dextrometorfano (DXM) reduce los niveles de glucosa en sangre en sujetos masculinos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). El estudio fue disenado como un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo para investigar el efecto reductor de la glucosa de dosis unicas orales de DXM 270 mg (Figura 10) y DXM 60 mg (Figura 11) versus placebo en sujetos con T2DM despues de un ensayo oral de tolerancia a la glucosa (OGTT). Se administraron por via oral 270 mg de DXM, 60 mg de DXM o placebo a los 0 minutos. El OGTT se inicio a los 60 minutos (75 g de glucosa por via oral). Los niveles de glucosa en sangre se midieron en los momentos indicados. n = 20 varones con T2DM en regimen estable de monoterapia con metformina, entre 45 y 70 anos, con BMI entre 25 y 35 kg/m2, HbA1c entre 7 y 8%. Prueba t de Student. *p = 0,01, **p<0,001. Todos los valores son medias ± DT.

5

10

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30

Las Figuras 10 y 11 muestran los resultados para el dextrometorfano (DXM) 270 mg vs placebo (Figura 10) y dextrometorfano (DXM) 60 mg vs. Placebo (Figura 11).

Como se muestra mediante estos datos, el dextrometorfano a 270 mg disminuye significativamente los niveles de glucosa en sangre en sujetos humanos con diabetes tipo 2 durante un ensayo oral de tolerancia a la glucosa, mientras que el dextrometorfano a 60 mg es una concentracion demasiado baja. Otro hallazgo importante es que el dextrometorfano a 270 mg no afecta a los niveles de glucosa en la sangre en condiciones de inanicion y que no se observaron eventos hipoglucemicos en ninguno de los 20 pacientes. Este ultimo hallazgo esta en marcado contraste con un tratamiento con una sulfonilurea (como glibenclamida) que habna causado hipoglucemia en la mayona de los pacientes durante condiciones de inanicion.

Ejemplo 11

La secrecion de insulina a partir de islotes pancreaticos de raton que alberga una delecion heterozigotica del receptor de tipo NMDA-1 (Pdx1-Cre x NR1 loxP/wt = islotes de control) e islotes que albergan una delecion homocigotica de NR1 (Pdx1-Cre x NR1 loxP/loxP = NR1-islotes deficientes) se muestra en ausencia (control) o presencia de dextrorfano 10 |jM de (Figura 12). Concentracion Baja de Glucosa (2 mM); Concentracion Alta de Glucosa (20 mM); los asteriscos (*) indican valores p menores de 0,05 en las pruebas t de Student; n.s., no significativo.

La delecion del receptor de NMDAtipo 1 (NR1) en los islotes pancreaticos aumenta selectivamente la secrecion de insulina dependiente de glucosa (comparar la primera y la tercera columnas de color negro), que es similar al efecto del dextrorfano (DXO) en los islotes de control (comparar la primera y segunda columnas de color negro). Ademas, el DXO no aumenta adicionalmente la secrecion de insulina dependiente de la glucosa cuando se elimina su diana de farmaco NR1 (comparar la tercera y la cuarta columna).

La Figura 12 muestra que el dextrorfano, un (+)-morfinano dextrogiro, aumenta la secrecion de insulina dependiente de la glucosa dirigiendo los receptores de tipo NMDA en los islotes pancreaticos.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   REIVINDICACIONES

   1. Un derivado de morfinano que tiene una estereoqmmica dextrogira (+) de acuerdo con la formula general (II)

   imagen1

   en donde

   R1 se selecciona entre -OH, -CO2H, -R0, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0; y R2 se selecciona entre-H, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -C(=O)NHR0, o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2; en donde

   R0 se selecciona en cada caso independientemente entre -alquilo C1-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil(C1- C6)arilo o -alquil(C1-C6)heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido independientemente;

   o su sal fisiologicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion, en la que la enfermedad o afeccion es la diabetes mellitus insulinodependiente, la diabetes mellitus no insulinodependiente, y/o la nefropatia diabetica.
2. 2. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es -OH, -CH3 o -OCH3.
3. 3. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde R2 es -H o -CH3.
4. 4. El derivado de morfinano para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es -OCH3 y R2 es -CH3; o R1 es -OH y R2 es -CH3; o R1 es -OcH3 y R2 es -H; o R1 es -OH y R2 es -CH3; o R1 es -CH3 y R2 es -CH3; o R1 es -CO2H y R2 es -CH3, o R1 es -CH2-CO2H y R2 es -CH3, o R1 es -CH(CH3)-CO2H y R2 es -CH3; o R1 es -OCH3 y R2 es -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2
5. 5. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado del grupo que consiste en

   - (+)-17-metil-(9a-13a-14a)-morfinan-3-ol (Dextrorfano),

   - (+)-3-metoxi-17-metil-(9a-13a-14a)-morfinano (Dextrometorfano),

   - (+)-3-hidroxi-(9a-13a-14a)-morfinano,

   - (+)-3-metoxi-(9a-13a-14a)-morfinano,

   - (+)-3,17-dimetil-(9a-13a-14a)-morfinano (Dimemorfano), y -GCC 1290K,

   o su sal fisiologicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
6. 6. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se proporciona en forma de una forma de dosificacion farmaceutica.
7. 7. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la forma de dosificacion farmaceutica es para administracion oral.
8. 8. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la forma de dosificacion farmaceutica se selecciona del grupo que consiste en capsulas, comprimidos, polvos, granulos, soluciones, suspensiones en Kquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles, alimentos espumosos, emulsiones liquidas de aceite en agua o emulsiones liquidas de agua en aceite.
9. 9. El derivado de morfinano para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se administra a un sujeto humano.
10. 10. El derivado de morfinano para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el

    - 21 -

    5

    10

    15

    20

    25

    medicamento comprende adicionalmente metformina.
11. 11. El derivado de morfinano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se selecciona del grupo que consiste en dextrorfano, dextrometorfano, (+)-3-hidroxi-(9a-13a-14a)-morfinano, (+)-3-metoxi-(9a-13a- 14a)-morfinano y dimemorfano, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus insulino-dependiente o la diabetes mellitus no insulinodependiente.
12. 12. Un derivado de morfinano de acuerdo con la formula general (II)

    imagen2

    en donde

    (i) o R1 es -CnH2n-CO2H donde n es un numero entero de 0 a 12; y R2 es -H o -R0;

    (ii) o R1 se selecciona entre -OH, -OR0, o -OC(=O)R0; y R2 es -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2;

    en donde R0 se define como antes;

    o su sal fisiologicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
13. 13. El derivado de morfinano de acuerdo con la reivindicacion 12, que tiene una estereoqmmica dextrogira (+) y se selecciona entre

    imagen3

    o su sal fisiologicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.