ES2553654T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurológicos - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurológicos Download PDF

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ES2553654T3
ES2553654T3 ES08154443.9T ES08154443T ES2553654T3 ES 2553654 T3 ES2553654 T3 ES 2553654T3 ES 08154443 T ES08154443 T ES 08154443T ES 2553654 T3 ES2553654 T3 ES 2553654T3
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James Berg
Laura Pope
Richard A. Smith
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Abstract

Dextrometorfano en combinación con quinidina para uso en un método para tratar afecto pseudobulbar, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, la cantidad de quinidina por una parte en peso de dextrometorfano es 0,75 partes en peso o menos, y la cantidad de dextrometorfano administrada al día es 15 mg a 65 mg y la cantidad de quinidina administrada al día es 2,5 mg a 20 mg.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurologicos
Campo de la invencion
Se proporcionan composiciones farmaceuticas y su uso para tratar trastornos neurologicos. Las composiciones comprenden dextrometorfano en combinacion con quinidina.
Antecedentes de la invencion
Los pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas o dano cerebral tal y como el causado por ictus o lesion en la cabeza frecuentemente estan afligidos con problemas emocionales asociados con la enfermedad o lesion. Los terminos labilidad emocional y afecto pseudobulbar son usados por los psiquiatras y neurologos para hacer referencia a un conjunto de smtomas que se observan frecuentemente en pacientes que han padecido una agresion cerebral tal como lesion en la cabeza, ictus, tumor cerebral, o encefalitis, o que estan padeciendo una enfermedad neurodegenerativa progresiva tal como Esclerosis Lateral Amiotrofica (ALS, tambien denominada enfermedad neuronal motora o enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, o esclerosis multiple. En la gran mayona de dichos casos, la labilidad emocional ocurre en pacientes que tienen lesion bilateral (lesion que afecta a ambos hemisferios del cerebro) que implica estructuras de prosencefalo subcorticales.
La labilidad emocional, que es distinta de las formas clmicas de depresion reactiva o endogena, se caracteriza por estallidos de emocion espasmodicos intermitentes (manifestado habitualmente como lloro o risa intenso o incluso explosivo) en momentos inapropiados o en ausencia de cualquier provocacion particular. La labilidad emocional o afecto pseudobulbar tambien se refiere por los terminos emocionalismo, incontinencia emocional, descontrol emocional, emocionalismo excesivo, y risa y lloro patologico. Los sentimientos que acompanan a la labilidad emocional se describen frecuentemente en palabras tales como "desconexion", ya que los pacientes son totalmente conscientes de que un estallido no es apropiado en una situacion particular, pero no tienen el control sobre sus exposiciones emocionales.
La labilidad emocional o afecto pseudobulbar se vuelve un problema clmico cuando la incapacidad para controlar estallidos emocionales interfiere de una manera sustancial con la capacidad de dedicarse a asuntos familiares, personales, o de trabajo. Por ejemplo, un hombre de negocios que padece ALS en estadio temprano o enfermedad de Parkinson podna ser incapaz de permanecer sentado en reuniones de negocios, o un paciente podna volverse incapaz de salir a sitios publicos, tales como a un restaurante o al cine, debido a una incapacidad transitoria pero intensa para evitar el lloro o risa en momentos inapropiados delante de otras personas. Estos smtomas pueden ocurrir aunque el paciente tiene todavfa energfa y vigor mas que suficiente para realizar las tareas ffsicas necesarias para interaccionar con otras personas. Dichos estallidos, junto con los sentimientos de enfado, ineptitud, y confusion que generan habitualmente y los efectos visibles que tienen en otras personas, pueden agravar seriamente los demas smtomas de la enfermedad; dan lugar a sentimientos de ostracismo, alienacion, y aislamiento, y pueden hacer que sea muy difmil para los amigos y familia proporcionar soporte emocional tolerante y carinoso para el paciente.
Resumen de la invencion
Permanece una necesidad de formas adicionales o mejoradas de tratamiento para la labilidad emocional. Dicho tratamiento proporciona preferiblemente al menos algun grado de mejora comparado con otros farmacos conocidos, en al menos algunos pacientes. Es deseable un metodo para tratar labilidad emocional en al menos algunos pacientes que padecen deterioro neurologico, tal como una enfermedad neurologica progresiva.
En la presente memoria, se describe el tratamiento de la labilidad emocional, afecto pseudobulbar, y otras afecciones cronicas en pacientes humanos que necesitan dicho tratamiento, sin sobre sedacion o interferencia significativa de otra forma con la consciencia o lucidez. El tratamiento implica administrar dextrometorfano en combinacion con una dosificacion minima de quinidina.
La presente invencion proporciona dextrometorfano en combinacion con quinidina para uso en un metodo para tratar afecto pseudobulbar, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, la cantidad de quinidina por una parte en peso de dextrometorfano es 0,75 partes en peso o menos, y la cantidad de dextrometorfano administrada al dfa es 15 mg a 65 mg y la cantidad de quinidina administrada al dfa es 2,5 mg a 20 mg.
Tambien se describe el tratamiento de afecto pseudobulbar o labilidad emocional, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 200 mg/dfa, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/dfa a menos de aproximadamente 50 mg/dfa.
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En un aspecto de la invencion, el afecto pseudobulbar esta causado por una enfermedad o afeccion neurodegenerativa o una lesion cerebral.
Tambien se describe el tratamiento de dolor neuropatico, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mgMa a aproximadamente 200 mgMa, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/dfa a menos de aproximadamente 50 mg/dfa.
Tambien se describe el tratamiento de una enfermedad o afeccion neurodegenerativa, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 200 mg/dfa, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/dfa a menos de aproximadamente 50 mg/dfa.
La enfermedad o afeccion neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.
Tambien se describe el tratamiento de una lesion cerebral, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 200 mg/dfa, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/dfa a menos de aproximadamente 50 mg/dfa.
En un aspecto de la invencion, la lesion cerebral se selecciona del grupo que consiste en ictus, lesion cerebral traumatica, evento isquemico, evento hipoxico, y muerte neuronal.
En aspectos de la invencion, el dextrometorfano y la quinidina se administran como una dosis combinada al dfa.
En aspectos de la invencion, el dextrometorfano y la quinidina se administran como al menos dos dosis combinadas al dfa.
En aspectos de la invencion, la cantidad de quinidina administrada incluye aproximadamente 20 mg.
En aspectos de la invencion, al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano esta en una forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
En aspectos de la invencion, la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino terreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocama, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procama, sales de tris, sales de acidos libres, sales de bases libres, sales inorganicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.
En casos de la descripcion, la quinidina incluye sulfato de quinidina y el dextrometorfano incluye hidrobromuro de dextrometorfano, y en el que una cantidad de sulfato de quinidina administrada incluye de aproximadamente 30 mg/dfa a 60 mg/dfa y en el que una cantidad de hidrobromuro de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 30 mg/dfa a aproximadamente 60 mg/dfa.
Tambien se describe el tratamiento del afecto pseudobulbar o labilidad emocional, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.
El afecto pseudobulbar o labilidad emocional puede estar causado por una enfermedad o afeccion neurodegenerativa o una lesion cerebral.
Tambien se describe el tratamiento de dolor neuropatico, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.
Tambien se describe el tratamiento de una enfermedad o afeccion neurodegenerativa, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.
La enfermedad o afeccion neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.
Tambien se describe el tratamiento de una lesion cerebral, incluyendo la administracion a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinacion con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se
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administran en una dosis combinada, y en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.
La lesion cerebral puede seleccionarse del grupo que consiste en ictus, lesion cerebral traumatica, evento isquemico, evento hipoxico, y muerte neuronal.
La proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:0,75 o menos.
La cantidad de quinidina administrada puede incluir de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 45 mg/dfa, y en el que la cantidad de dextrometorfano administrada puede incluir de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 60 mg/dfa.
Al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano pueden estar en una forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
La sal farmaceuticamente aceptable puede seleccionarse del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino terreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocama, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procama, sales de tris, sales de acidos libres, sales de bases libres, sales inorganicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.
La quinidina puede incluir sulfato de quinidina y el dextrometorfano incluye hidrobromuro de dextrometorfano, y en el que una cantidad de sulfato de quinidina administrada incluye de aproximadamente 30 mg/dfa a aproximadamente 60 mg/dfa y en el que una cantidad de hidrobromuro de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 30 mg/dfa a aproximadamente 60 mg/dfa.
Puede administrarse una dosis combinada al dfa.
Pueden administrarse dos o mas dosis combinadas al dfa.
La combinacion para uso segun la invencion puede proporcionarse en la forma de una composicion farmaceutica, incluyendo la composicion un comprimido o una capsula, incluyendo el comprimido o capsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:0,75 o menos.
El afecto pseudobulbar o labilidad emocional puede estar causado por una enfermedad o afeccion neurodegenerativa o una lesion cerebral.
Se describe una composicion farmaceutica adecuada para uso en el tratamiento de dolor neuropatico, incluyendo la composicion un comprimido o una capsula, incluyendo el comprimido o capsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:1,25 o menos.
Se describe una composicion farmaceutica adecuada para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion neurodegenerativa, incluyendo la composicion un comprimido o una capsula, incluyendo el comprimido o capsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:1,25 o menos.
La enfermedad o afeccion neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.
Se describe una composicion farmaceutica adecuada para uso en una lesion cerebral, incluyendo la composicion un comprimido o una capsula, incluyendo el comprimido o capsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:1,25 o menos.
La lesion cerebral puede seleccionarse del grupo que consiste en ictus, lesion cerebral traumatica, evento isquemico, evento hipoxico, y muerte neuronal.
La proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina puede ser aproximadamente 1:0,75 o menos.
Se describen combinaciones en las que la quinidina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg, y en las que el dextrometorfano esta presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg.
Al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano pueden estar en una forma de sal farmaceuticamente aceptable.
La sal farmaceuticamente aceptable puede seleccionarse del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino terreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocama, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procama, sales de tris, sales de acidos libres, sales de bases libres, sales inorganicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.
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La quinidina puede incluir sulfato de quinidina y el dextrometorfano puede incluir hidrobromuro de dextrometorfano, en el que el sulfato de quinidina esta presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, y en el que el hidrobromuro de dextrometorfano esta presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg. Se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparacion de un medicamento para tratar afecto pseudobulbar o labilidad emocional, en el que el medicamento incluye una capsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina estan presentes en la capsula o comprimido a una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.
El afecto pseudobulbar o labilidad emocional pueden estar causados por una enfermedad o afeccion neurodegenerativa o una lesion cerebral.
Tambien se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparacion de un medicamento para tratar dolor neuropatico, en el que el medicamento incluye una capsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina estan presentes en la capsula o comprimido a una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.
Tambien se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparacion de un medicamento para tratar una enfermedad o afeccion neurodegenerativa, en el que el medicamento incluye una capsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina estan presentes en la capsula o comprimido a una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.
La enfermedad o afeccion neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.
Tambien se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparacion de un medicamento para tratar una lesion cerebral, en el que el medicamento incluye una capsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina estan presentes en la capsula o comprimido a una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.
La lesion cerebral puede seleccionarse del grupo que consiste en ictus, lesion cerebral traumatica, evento isquemico, evento hipoxico, y muerte neuronal.
El dextrometorfano y la quinidina pueden estar presentes en la capsula o comprimido en una proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:0,75 o menos.
Al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano pueden estar en una forma de sal farmaceuticamente aceptable.
La sal farmaceuticamente aceptable puede seleccionarse del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino terreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocama, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procama, sales de tris, sales de acidos libres, sales de bases libres, sales inorganicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.
La quinidina puede incluir sulfato de quinidina y el dextrometorfano puede incluir hidrobromuro de dextrometorfano, en el que el sulfato de quinidina esta presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, y en el que el hidrobromuro de dextrometorfano esta presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg.
La quinidina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg. Descripcion breve de los dibujos
La Figura 1 proporciona una representacion en cajas de puntuaciones CNS-LS para el Estudio Clmico #4. Las distribuciones de las puntuaciones CNS-LS son simetricas y contienen solo un valor atfpico. Estas distribuciones apoyan el uso de ANCOVA para el analisis de las puntuaciones CNS-LS. Como se especifica de manera prospectiva en el protocolo del estudio, las diferencias en la mejora de la media en las puntuaciones CNS-LS, ajustada para las puntuaciones CNS-LS centrales y de lmea base, se analizaron usando regresion lineal segun el metodo ANCOVA de Frison y Pocock. Los resultados de este analisis estan en la Tabla 30. Los resultados de los analisis adicionales sin ningun ajuste o con un ajuste solo para la puntuacion CNS-LS de la lmea base tambien estan en esta tabla.
La Figura 2 proporciona una representacion que representa las reducciones de la media ajustada en las puntuaciones CNS-LS para los tres grupos de tratamiento del analisis de eficacia primaria de la poblacion ITT del Estudio Clmico #4. Las reducciones en las puntuaciones CNS-LS por debajo de las lmeas horizontales son diferentes de manera estadfsticamente significativa de 30DM/30Q a los niveles de significancia indicados.
La Figura 3 proporciona la disposicion de sujetos por grupo MTD que participan en el Estudio Clmico #5.
La Figura 4 representa Clasificaciones de Sueno Medio de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clmico #5.
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Figura 5. Clasificaciones de Intensidad de Dolor Presente Medio de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clmico #5.
Figura 6. Clasificaciones de Actividad Media de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clmico #5.
Figura 7. Clasificaciones de Dolor Medio de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clmico #5.
Descripcion detallada de la realizacion preferida
La labilidad emocional o afecto pseudobulbar esta asociada con varias enfermedades neurologicas, tales como ictus (House et al., BMJ, 1989; 298 :991-4), esclerosis multiple (MS) (Cotrell et al., J. Neurol. Psycopathol., 1926; 7 : 1-30; Feinstein et al., Arch. Neurol., 1997; 54: 1116-21), esclerosis lateral amiotrofica (ALS) (Miller et al., Neurol., 1999; 52: 1311-23; Jackson et al., Semin. Neurol. 1998; 18: 27-39; Poeck, K., Pathophysiology of emotional disorders associated with brain damage. En: P.J. Vinken, G.W. Bruyn , editores. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North-Holland Publishing Company 1969; p. 343-67), enfermedad de Alzheimer (Starkstein et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1995; 59: 55-64), y lesion cerebral traumatica (Brooks, N., Acta Neurochirurgica Supl., 44 1988; 59-64). Los estudios han sugerido que el afecto pseudobulbar ocurre en hasta el 50% de los pacientes con ALS (Gallagher, J.P., Acta Neurol. Scand. 1989; 80:114-7).
La labilidad emocional o afecto pseudobulbar en el contexto de lesion neurologica puede considerarse un smdrome de desconexion que resulta de la perdida de comunicacion cortical con el tallo cerebral o cerebelo Wilson SAK, J. Neurol. Psychopathol., 1924; iV: 299-333; Parvivzi et al., Brain, 2001; 124:1708-19). A nivel de los neurotransmisores, se han implicado perturbaciones de las rutas serotonergicas ascendentes y descendentes que surgen en el tallo cerebral, y la desrregulacion de las proyecciones dopaminergicas al cuerpo estriado y corteza (Andersen et al., Stroke, 1994; 25:1050-2; Ross et al., J. Nerv. Ment. Dis., 1987; 175:165-72; Shaw et al., Brain Sciences in Psychiatry, Londres: Butterworth, 1982; Udaka et al., Arch. Neurol. 1984; 41:1095-6).
Numerosas evidencias sugieren que el afecto pseudobulbar puede modularse mediante intervencion farmacologica. En 1979, Wolf reporto que la levodopa era efectiva en sujetos con risa patologica (Wolf et al., Neurol., 1979; 29: 1435-6). Sin embargo, en un estudio de seguimiento, solo 10 de 25 sujetos respondieron satisfactoriamente al tratamiento (Udaka et al., Arch. Neurol., 1984; 41:1095-6). Ha habido trabajos de beneficio sintomatico con otros farmacos, incluyendo amantadina, imipramina, desipramina, nortriptilina, amitriptilina, sertralina, fluoxetina, levodopa, metilfenidato, y hormona liberadora de tirotropina (Dark et al., Austr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30:472-9; lannoccone et al., Clin. Neuropharm., 1996; 19:532-5).
Las mejores terapias conocidas previamente para tratar labilidad emocional implican los farmacos amitriptilina, amantadina, y levodopa. Aunque reportes tales como Udaka et al., Arch. Neurol. 1984, 41: 1095-1096, y Schiffer et al., N. Engl. J. Med. 1985, 312: 1480-1482 indican que estos compuestos pueden ser efectivos para ayudar a reducir las presentaciones patologicas de emocion en algunos pacientes, dejan claro que ninguno de estos farmacos de la tecnica anterior son efectivos en todos los pacientes, e incluso en pacientes que reciben algun beneficio, el efecto se detiene habitualmente mucho antes de una cura efectiva. Una practica comun para muchos neurologos clmicos es prescribir amitriptilina y amantadina, una cada vez, con la esperanza de que una de ellas sea capaz de proporcionar cualquier nivel de mejora en la afeccion del paciente. Sin embargo, las dos estan lejos de ofrecer una cura efectiva. Ademas, la levodopa no es satisfactoria, ya que tiene otros efectos y es un farmaco relativamente potente.
ALS es una enfermedad neurodegenerativa producida por la perdida progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores. Hasta el 50 por ciento de los pacientes con ALS presentan labilidad emocional, y es mas predominante en aquellos con la forma bulbar de ALS (Gallagher J P, Acta Neurol. Scand., 1989; 80:114-7). Tomando como base la nocion de que la excitotoxicidad secundaria al reciclado alterado de glutamato puede ser un factor en la etiologfa de ALS, se ha usado el riluzol, un inhibidor de la liberacion de glutamato, para tratar ALS (Jerusalem et al., Neurology, 1996; 47:S218-20; Doble A., Neurology, 1996; 47:S233-41). El riluzol prolonga modestamente la duracion de la vida pero no confiere un beneficio sintomatico (Bensimon et al., N. Eng. J. Med., 1994; 330:585-91; Kwiecinski H, Neurol. Neurochir. Pol., 2001; 35:51-9).
Debido a la posibilidad de que un proceso excitotoxico que implica el glutamato este etiologicamente implicado en ALS, varios investigadores han intentado modificar o parar el curso de ALS mediante la administracion de dextrometorfano (DM). El DM es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato ionotropico sensible a N- metil-D-aspartato, y actua reduciendo el nivel de actividad excitadora. Sin embargo, el DM se metaboliza extensamente a dextrorfano (DX) y varios otros metabolitos. El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es la enzima clave responsable de la formacion de DX a partir de DM. Un subconjunto de la poblacion, 5 a 10% de los caucasicos, tiene una actividad reducida de esta enzima (Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36:315-318). Dichos individuos se refieren como “metabolizadores pobres” de DM a diferencia de la mayona de los individuos que se refieren como “metabolizadores extensivos” de DM (Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989; 6:13-9).
Se han realizado varios estudios in vitro para determinar los tipos de farmacos que inhiben la actividad CYP2D6. La quinidina (Q) es uno de los mas potentes de los que se han estudiado (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986;
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Varios trastornos cronicos ademas de la labilidad emocional tambien tienen smtomas que se sabe que son difmiles de tratar, y frecuentemente no responden a medicaciones seguras, no adictivas y no esteroides. Los trastornos tales como tos intratable no responden a las medicinas convencionales y se tratan tipicamente con farmacos tales como codema, morfina, el esteroide anti-inflamatorio prednisona. Estos farmacos son inaceptables para un tratamiento a largo plazo debido a efectos secundarios peligrosos, riesgos a largo plazo para la salud del paciente, o el peligro de adiccion. No ha habido ningun tratamiento satisfactorio para el picor o erupcion grave asociada con dermatitis. Se han empleado farmacos tales como prednisona e incluso antidepresivos tridclicos, asf como aplicaciones topicas, pero no parece que ofrezcan un alivio sustancial y consistente. El dolor cronico debido a afecciones tales como ictus, cancer, y trauma, asf como el dolor neuropatico que resulta de afecciones tales como diabetes y culebrilla (herpes zoster), por ejemplo, tambien es un problema que se resiste al tratamiento. El dolor neuropatico incluye, por ejemplo, neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, dolor de la extremidad fantasma, neuralgia del trigemino,y ciatica. La neuralgia postherpetica (PHN) es una complicacion de la culebrilla y ocurre en aproximadamente el diez por ciento de los pacientes con herpes zoster. La incidencia de PHN se incrementa con la edad. La neuropatfa diabetica es una complicacion comun de la diabetes que se incrementa con la duracion de la enfermedad. El dolor para estos tipos de neuropatfas se ha descrito como un dolor constante de quemazon frecuentemente enfatizado con dolores punzantes, dolor de alfileres y agujas, y dolor semejante a dolor de muelas. La piel puede ser sensible a sensaciones disesteticas incluso a un leve toque y la ropa. El dolor puede ser exacerbado por la actividad, cambio de temperatura, y alteracion emocional. El dolor puede ser tan severo que imposibilita las actividades diarias o resulta en alteracion del sueno o anorexia. Los mecanismos implicados en producir dolor de estos tipos no se entienden muy bien, pero pueden implicar la degeneracion de fibras nerviosas mielinadas. Se sabe que en la neuropatfa diabetica, tanto las fibras nerviosas cortas como largas se deterioran lo que resulta en umbrales reducidos para la tolerancia a la sensibilidad termica, dolor, y vibracion. La disfuncion de las funciones de las fibras largas y cortas es mas severa en las extremidades inferiores cuando se desarrolla en dolor. La mayor parte de las medidas fisiologicas de los nervios que pueden hacerse rutinariamente en los pacientes que experimentan dolor neuropatico demuestran una ralentizacion de la conduccion nerviosa con el tiempo. Hasta la fecha, el tratamiento para el dolor neuropatico ha sido mucho menos que exitoso universalmente. Se estima que el dolor cronico afecta a millones de personas.
El dextrometorfano se usa ampliamente como un jarabe para la tos, y se ha mostrado que es suficientemente seguro en los seres humanos como para permitir su uso como una medicina sin receta. Se tolera bien en forma de dosificacion oral, bien solo o con quinidina, a hasta 120 miligramos (mg) al dfa, y puede observarse un efecto beneficioso cuando se recibe una dosis sustancialmente menor (por ejemplo, 30 mg/dfa) (U.S. 5.206.248 de Smith).
La qrnmica del dextrometorfano y sus analogos se describe en varias referencias tales como Rodd, E. H., Ed., Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publ., N.Y., 1960; Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain Res., 1987, 403: 333-336; y Pat. U.S. No. 4.806.543. Su estructura qrnmica es como sigue:
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Dextrometorfano es el nombre comun para (+)-3-metoxi-N-metilmorfinano. Es una de una clase de moleculas que son analogos dextrorrotatorios de opioides semejantes a la morfina. El termino "opiaceo" se refiere a farmacos que derivan del opio, tales como morfina y codema. El termino "opioide" es mas amplio. Incluye opiaceos, asf como otros farmacos, naturales o sinteticos, que actuan como analgesicos y sedantes en mairnferos.
La mayor parte de los opiaceos analgesicos adictivos, tales como morfina, codema, y heroma, son estereoisomeros levorrotatorios (rotan la luz polarizada en la direccion denominada de mano izquierda). Tienen cuatro anillos moleculares en una configuracion conocida como estructura "morfinano", que se representa como sigue:
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En esta representacion, los atomos de carbono se numeran convencionalmente como se muestra, y los enlaces con forma de cuna acoplados a los atomos de carbono 9 y 13 indican que estos enlaces surgen fuera del plano de los otros tres anillos en la estructura morfinano. Muchos analogos de esta estructura basica (incluyendo la morfina) son compuestos pentadclicos que tienen un anillo adicional formado por un atomo de puente (tal como oxigeno) entre los atomos de carbono numero 4 y 5.
Muchos analogos dextrorrotatorios de la morfina son muchos menos adictivos que los compuestos levorrotatorios. Algunos de estos analogos dextrorrotatorios, incluyendo dextrometorfano y dextrorfano, son enantiomeros de la estructura morfinano. En estos enantiomeros, el anillo que se extiende fuera de los atomos de carbono 9 y 13 esta orientado en la direccion opuesta de la representada en la estructura anterior.
Aunque no se pretende la limitacion a ningun mecanismo de accion particular, se sabe que el dextrometorfano tiene al menos tres actividades de receptor distintas que afectan las neuronas del sistema nervioso central (SNC). En primer lugar, actua como un antagonista en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptores NMDA son uno de los tres tipos principales de receptores de aminoacidos excitadores (EAA) en las neuronas del SNC. Como la activacion de los receptores NMDa causa que las neuronas liberen moleculas neurotransmisoras excitadoras (principalmente glutamato, un aminoacido), la actividad bloqueadora del dextrometorfano en estos receptores reduce el nivel de actividad excitadora en neuronas que tienen estos receptores. Se cree que el dextrometorfano actua en el sitio de union de la fenciclidina (PCP), que es parte del complejo del receptor NMDa. El dextrometorfano es relativamente debil en su actividad antagonista de NMDA, particularmente comparado con farmacos tales como MK-801 (dizocilpina) y fenciclidina. De acuerdo con esto, cuando se administra a dosificaciones aprobadas, no se cree que el dextrometorfano cause los efectos secundarios toxicos (discutidos en la Pat. U.S. No. 5.034.400 de Olney) que estan causados por los antagonistas potentes de NMDA tales como MK-801 o PCP.
El dextrometorfano tambien funciona como un agonista de determinados tipos de receptores inhibidores; a diferencia de los receptores EAA, la activacion de los receptores inhibidores suprime la liberacion de neurotransmisores excitadores por las celulas afectadas. Inicialmente, estos receptores inhibidores se denominaron receptores de opiaceos sigma. Sin embargo, han surgido cuestiones acerca de si son realmente receptores opiaceos, de manera que ahora se refieren generalmente como receptores sigma (a). Los experimentos posteriores mostraron que el dextrometorfano tambien se une a otra clase de receptores inhibidores que estan relacionados de cerca con, pero son distintos de, los receptores sigma. La evidencia, que indica que los receptores inhibidores no sigma existen y se une a ellos el dextrometorfano, es que determinadas moleculas que se unen a los receptores sigma no son capaces de bloquear completamente la union de dextrometorfano a determinados tipos de neuronas que se sabe que tienen receptores inhibidores (Musacchio et al., Cell Mol. Neurobiol., 1988 jun., 8(2):149-56; Musacchio et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 nov., 247(2):424-31; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 mayo, 23(3):629-40; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 mayo, 23(3):619-28; y Klein et al., Neurosci. Lett., 1989 feb. 13, 97(1-2):175-80). Estos receptores se denominan generalmente "receptores de dextrometorfano de alta afinidad" o simplemente "receptores DM" en la bibliograffa cientffica. Tal y como se usa en la presente memoria, la expresion "receptores inhibidores con union de dextrometorfano" incluye tanto receptores sigma como no sigma que experimentan reacciones de union de afinidad con dextrometorfano y que, cuando se activan por dextrometorfano, suprimen la liberacion de neurotransmisores excitadores por las celulas afectadas (Largent et al., Mol. Pharmacol., 1987 dic., 32(6):772-84).
El dextrometorfano tambien disminuye la captacion de iones calcio (Ca++) por las neuronas. La captacion de calcio, que ocurre durante la transmision de los impulsos nerviosos, implica al menos dos tipos diferentes de canales, conocidos como canales N y canales L. El dextrometorfano suprimio la captacion de calcio bastante fuertemente en determinados tipos de neuronas cultivadas (sinaptosomas) que contienen canales N; tambien suprimio la captacion de calcio, aunque menos fuertemente, en otras neuronas cultivadas (celulas PC12) que contienen canales L (Carpenter et al., Brain Res., 1988 ene. 26, 439(1-2):372-5).
Un conjunto creciente de evidencias indica que el dextrometorfano tiene un potencial terapeutico para tratar varios trastornos neuronales (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655; Palmer GC, Curr. Drug Targets, 2001; 2: 241-271; y Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 21: 21; Kim et al., Life Sci., 2003; 72: 769-783). Los estudios
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farmacologicos demuestran que DM es un antagonista no competitivo de NMDA que tiene actividades neuroprotectoras, anticonvulsionantes y antinociceptivas en varios modelos experimentales (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Ademas de actuar como un antagonista de NMDA, tanto el DM como su metabolito principal, dextrorfano, se unen a los sitios sigma-1, inhiben los canales de flujo de calcio e interaccionan con canales de sodio dependientes de voltaje (Dickenson et al., Neuropharmacology, 1987; 26: 12351238; Carpenter et al., Brain Res., 1988; 439: 372-375; Netzer et al., Eur. J. Pharmacol., 1993; 238: 209-216). Trabajos recientes indican que un mecanismo neuroprotector adicional de DM puede incluir la interferencia con las respuestas inflamatorias asociadas con algunos trastornos neurodegenerativos que incluyen la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 21: 21). La eficacia potencial de DM como un neuroprotector se exploro en estudios clmicos limitados en pacientes con esclerosis lateral amiotrofica (Gredal et al., Acta Neurol. Scand. 1997; 96: 8-13; Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19: 189-192) enfermedad de Huntington (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330) y enfermedad de Parkinson (Chase et al., J. Neurol., 2000; 247 Supl 2: II36-42). DM tambien se examino en pacientes con varios tipos de dolor neuropatico (Mcquay et al., Pain, 1994; 59: 127-133; Vinik AI, Am. J. Med., 1999; 107: 17S-26S; Weinbroum et al., Can. J. Anaesth., 2000; 47: 585-596; Sang et al., Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen et al., Pain, 2002; 96: 261-267; Ben Abraham et al., Clin. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang C N, J. Pain Symptom Manage., 2000; 19: S21- 25). Aunque el perfil farmacologico de DM apunta a eficacia clmica, la mayor parte de los estudios clmicos han sido decepcionantes con eficacia ambigua para DM comparado con el tratamiento con placebo.
Varios investigadores sugirieron que el beneficio limitado observado con DM en estudios clmicos esta asociado con un metabolismo hepatico rapido que limita las concentraciones sistemicas del farmaco. En un estudio en pacientes con enfermedad de Huntington, las concentraciones en plasma fueron indetectables en algunos pacientes despues de dosis de DM que eran ocho veces la dosis antitusiva maxima (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330).
Como se ha discutido anteriormente, el DM experimenta una O-desmetilacion hepatica extensiva a dextrorfano que esta catalizada por CYP2D6. Esta es la misma enzima que es responsable de la hidroxilacion de debrisoquina polimorfica en los seres humanos (Schmid et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1985; 38: 618-624). Una ruta alternativa esta mediada principalmente por CYP3A4 y N-desmetilacion para formar 3-metoximorfinano (Von Moltke et al., J. Pharm. Pharmacol., 1998; 50: 997-1004). Tanto DX como 3-metoximorfinano pueden desmetilarse adicionalmente a 3-hidroximorfinano que se somete entonces a glucuronidacion. La ruta metabolica que convierte DM en DX es dominante en la mayona de la poblacion y es el principio para usar DM como una sonda para fenotipar a individuos como metabolizadores extensivos y pobres de CYP2D6 (Kupfer et al., Lancet 1984; 2: 517-518; Guttendorf et al., Ther. Drug Monit., 1988; 10: 490-498). Aproximadamente el 7% de la poblacion caucasica muestra el fenotipo de metabolizador pobre, mientras la incidencia del fenotipo de metabolizador pobre en las poblaciones china y del Africa negra es menor (Droll et al., Pharmacogenetics, 1998; 8: 325-333). Un estudio que examino la capacidad de DM para incrementar el umbral del dolor en metabolizadores extensivos y pobres encontro que los efectos antinociceptivos de DM eran significativos en metabolizadores pobres pero no en metabolizadortes extensivos (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Los resultados son consistentes con efectos directos de DM parental en lugar del metabolito DX en la neuromodulacion.
Una estrategia para incrementar el DM sistemicamente disponible en coadministrar el inhibidor de CYP2D6, quinidina, para proteger al DM del metabolismo (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655). La administracion de quinidina puede convertir a los sujetos con fenotipo de metabolizador extensivo en el fenotipo de metabolizador pobre (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986; 22: 199-200). Cuando se intento esta terapia de combinacion en pacientes con esclerosis lateral amiotrofica parecio ejercer un efecto paliativo en los smtomas de afecto pseudobulbar (Smith et al., Neurol., 1995; 54: 604P). El tratamiento de combinacion con DM y quinidina tambien parecio efectivo para pacientes con dolor cronico que no podfan controlarse adecuadamente con otras medicaciones. Esta observacion es consistente con un trabajo que mostro que DM era efectivo en el incremento del umbral del dolor en metabolizadores pobres y en metabolizadores extensivos a los que se proporciono quinidina, pero no en metabolizadores extensivos (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Hasta la fecha, la mayor parte de los estudios han usado dosis de quinidina que vanan de 50 a 200 mg para inhibir el metabolismo del farmaco mediado por CYP2D6, pero ningun estudio ha identificado una dosis minima de quinidina para la inhibicion enzimatica.
Las interacciones altamente complejas entre diferentes tipos de neuronas que tienen poblaciones variadas de diferentes receptores, y la afinidad cruzada de diferentes tipos de receptores para dextrometorfano asf como otros tipos de moleculas que pueden interaccionar con algunos o todos de estos mismos tipos de receptores, hace muy diffcil atribuir los efectos globales del dextrometorfano a la actividad de union a cualquier tipo particular de receptor. No obstante, se cree que el dextrometorfano suprime la actividad neuronal mediante al menos tres funciones moleculares: reduce la actividad en los receptores NMDA (excitadores); inhibe la actividad neuronal mediante la union a determinados tipos de receptores inhibidores; y suprime la captacion de calcio a traves de los canales N y canales L.
A diferencia de algunos analogos de la morfina, el dextrometorfano tiene poca o ninguna actividad agonista o antagonista en varios otros receptores opiaceos, incluyendo las clases mu (p) y kappa (k) de receptores opiaceos. Esto es altamente deseable, ya que la actividad agonista o antagonista en estos receptores opiaceos puede causar
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efectos secundarios no deseados tales como depresion respiratoria (que interfiere con la respiracion) y bloqueo de analgesia (que reduce la eficacia de los calmantes).
De acuerdo con esto, la labilidad emocional o afecto pseudobulbar puede tratarse en al menos algunos pacientes mediante la administracion de un farmaco que funciona como un antagonista en los receptores NMDA y como un agonista en los receptores inhibidores de union de dextrometorfano, y en el que el farmaco tambien se caracteriza por una ausencia de actividad agonista o antagonista en los receptores opiaceos mu o kappa, concretamente, dextrometorfano.
Se sabe desde hace tiempo que en la mayor parte de las personas (que se estima que incluye aproximadamente el 90% de la poblacion general en los Estados Unidos), el dextrometorfano se metaboliza rapidamente y se elimina por el cuerpo (Ramachander et al., J. Pharm. Sci., 1977 julio, 66(7):1047-8; y Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989 ene., 6(1):13-9). Esta eliminacion se debe en gran medida a una enzima conocida como la enzima P450 2D6 (o IID6), que es un miembro de una clase de enzimas oxidativas que existen en altas concentraciones en el hngado, conocida como enzimas citocromo P450 (Kronbach et al., Anal. Biochem., 1987 abr., 162(1):24-32; y Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1989 ene., 45(1):34-40). Ademas de metabolizar dextrometorfano, la isozima P450 2D6 tambien oxida espartema y debrisoquina. Se sabe que la enzima P450 2D6 puede ser inhibida por varios farmacos, particularmente quinidina (Brinn et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 ago., 22(2):194-7; Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 ago., 22(2):199-200; Brosen et al., Pharmacol. Toxicol., 1987 abr., 60(4):312-4; Otton et al., Drug Metab. Dispos., 1988 ene-feb., 16(1):15-7; Otton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 oct., 247(1):242-7; Funck- Brentano et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 abr., 27(4):435-44; Funck-Brentano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989 abr., 249(1):134-42; Nielsen et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1990 mar., 29(3):299-304; Broly et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 jul., 28(1):29-36).
Los pacientes que carecen de niveles normales de actividad P450 2D6 se clasifican en la bibliograffa medica como "metabolizadores pobres", y se advierte a los medicos generalmente que sean cuidadosos acerca de la administracion de varios farmacos a dichos pacientes. "La biotransformacion oxidativa disminuida de estos compuestos en la poblacion de metabolizadores pobres (PM) puede dar lugar a una acumulacion excesiva del farmaco, niveles incrementados en el pico del farmaco, o en algunos casos, generacion disminuida de metabolitos activos... Los pacientes con el fenotipo PM presentan un riesgo incrementado de efectos inapropiados potencialmente graves..." (Guttendorf et al., Ther. Drug. Monit., 1988, 10(4): 490-8, pagina 490). De acuerdo con esto, los medicos son cuidadosos acerca de la administracion de quinidina a pacientes, y en lugar de usar farmacos tales como quinidina para inhibir la eliminacion rapida de dextrometorfano, los investigadores que trabajan en este campo han administrado cantidades muy grandes (tales como 750 mg/dfa) de dextrometorfano a sus pacientes, aunque esto se sabe que introduce varios problemas (Walker et al., Clin Neuropharmacol., 1989 ago., 12(4):322-30; y Albers et al., Stroke, 1991 ago., 22(8):1075-7).
El dextrometorfano es un antagonista debil, no competitivo del receptor NMDA que se une con una afinidad moderada a alta al sitio de la fenciclidina del complejo del receptor. Sin embargo, el DM tiene propiedades farmacologicas unicas adicionales. Los estudios de union sugieren que es un ligando en el sitio de alta afinidad sigma 1, donde se propuso inicialmente que actua como un antagonista (Tortella et al., TiPS, 1989; 10:501-7) pero mas recientemente como un agonista (Maurice et al., Brain Res. Brain Res. Rev., 2001; 37:116-32). Los ligandos sigma tambien modulan las respuestas NMDA (Debonnel et al., Life Sci., 1996; 58:721-34). Debido a sus acciones inhibidoras en el glutamato, varios investigadores han tratado pacientes con ALS con DM con la esperanza de modificar o parar la enfermedad (Askmark et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1993; 56:197-200; Hollander et al., Ann. Neurol., 1994; 36:920-4; y Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19:189-92). Estos estudios han fracasado en demostrar cualquier beneficio, posiblemente debido al metabolismo rapido y extensivo de DM que ocurre en aproximadamente el 90 por ciento de la poblacion caucasica (referido como metabolizadores extensivos) (vease Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36:315-8).
El metabolismo del DM esta mediado principalmente por CYP2D6 en los metabolizadores extensivos. Esto puede solucionarse por la co-administracion de quinidina, un inhibidor de CYP2D6 selectivo, a dosis de Q de 1 a 1,5 logs por debajo de las empleadas para el tratamiento de arritmias cardiacas (Schadel et al., J. Clin. Psychopharmacol., 1995; 15:263-9). Los niveles sangumeos de DM se incrementan linealmente con la dosis de DM despues de la co- administracion con Q pero son indetectables en la mayor parte de los sujetos si DM se proporciona solo, incluso a altas dosis (Zhang et al., Clin. Pharmac. & Therap., 1992; 51:647-55). Los niveles plasmaticos observados en estos individuos mimetizan asf los niveles plasmaticos observados en individuos que expresan el fenotipo minoritario en el que los polimorfismos en el gen resultan en niveles reducidos de P450 2D6 (metabolizadores pobres). Inesperadamente, durante un estudio de DM y Q en pacientes con ALS, los pacientes reportaron que su labilidad emocional mejoro durante el tratamiento. Posteriormente, en un estudio cruzado controlado con placebo (N=12) realizado para investigar esto, se encontro que la administracion concomitante de DM y Q administrados a pacientes con ALS supriirna la labilidad emocional (P < 0,001 comparado con placebo) (Smith et al., Neurology, 1995; 45: A330).
La eliminacion rapida de dextrometorfano puede superarse por la co-administracion de quinidina junto con dextrometorfano (U.S. 5.206.248 de Smith). La estructura qrnmica de la quinidina es como sigue:
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La co-administracion de quinidina tiene al menos dos efectos beneficiosos distintos. En primer lugar, incrementa en gran medida la cantidad de dextrometorfano circulante en la sangre. Ademas, tambien rinde concentraciones de dextrometorfano mas consistentes y predecibles. La investigacion que implica dextrometorfano o la co- administracion de quinidina y dextrometorfano, y los efectos de quinidina en las concentraciones en plasma sangumeo, se describen en la bibliograffa de patentes (U.S. 5.166.207, U.S. 5.863.927, U.S. 5.366.980, U.S. 5.206.248, y U.S. 5.350.756 de Smith).
El descubrimiento de que el dextrometorfano puede reducir los sentimientos internos y smtomas externos de la labilidad emocional o afecto pseudobulbar en algunos pacientes que padecen una enfermedad neurologica progresiva sugiere que el dextrometorfano tambien es probablemente util para ayudar a algunos pacientes que padecen labilidad emocional debida a otras causas, tal como ictus u otros eventos isquemicos (bajo flujo sangumeo) o hipoxicos (bajo suministro de oxfgeno) que dan lugar a muerte neuronal o lesion en regiones limitadas del cerebro, o lesion o trauma en la cabeza como podna ocurrir durante un accidente de automovil, motocicleta, o bicicleta o debido a una herida por disparo de pistola.
Ademas, los resultados obtenidos hasta la fecha tambien sugieren que el dextrometorfano es probablemente util para tratar algunos casos de labilidad emocional que se deben a la administracion de otros farmacos. Por ejemplo, varios esteroides, tales como prednisona, se usan ampliamente para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus. Sin embargo, la prednisona tiene eventos adversos en el estado emocional de muchos pacientes, que vanan de niveles leves pero visiblemente incrementados de humor variable y depresion, hasta niveles severamente agravados de labilidad emocional que pueden alterar los asuntos de negocios, familiares, o personales del paciente.
Ademas, el dextrometorfano en combinacion con quinidina puede reducir las presentaciones externas o sentimientos internos que estan causados por o que acompanan a varios otros problemas tales como "smdrome premenstrual" (PMS), smdrome de Tourette, y las presentaciones en estallido que ocurren en personas que padecen determinados tipos de enfermedad mental. Aunque dichos problemas pueden no ser considerados clmicamente como labilidad emocional, implican manifestaciones que parecen ser lo suficientemente similares a la labilidad emocional como para sugerir que el dextrometorfano puede ofrecer un tratamiento efectivo para al menos algunos pacientes que padecen dichos problemas.
Una de las caractensticas significativas del tratamiento de realizaciones preferidas es que los tratamientos funcionan para reducir la labilidad emocional sin tranquilizar o interferir significativamente de otra forma con la consciencia o lucidez en el paciente. Tal y como se usa en la presente memoria, "interferencia significativa" se refiere a eventos adversos que senan significativos bien a un nivel clfnico (provocanan una preocupacion espedfica en un medico o psicologo) o a un nivel personal o social (tal como causando somnolencia lo suficientemente severa que alterana la capacidad de alguien para conducir un automovil). Por el contrario, los tipos de efectos secundarios muy menores que pueden estar causados por un farmaco sin receta tal como un jarabe para la tos que contiene dextrometorfano cuando se usa a las dosificaciones recomendadas no se consideran como interferencia significativa.
La magnitud de una dosis profilactica o terapeutica de dextrometorfano en combinacion con quinidina en la gestion aguda o cronica de la labilidad emocional u otras afecciones cronicas puede variar con la causa particular de la afeccion, la gravedad de la afeccion, y la ruta de administracion. La dosis y/o la frecuencia de la dosis tambien pueden variar segun la edad, peso corporal, respuesta del paciente individual.
En general, se prefiere administrar el dextrometorfano y quinidina en una dosis combinada, o en dosis separadas administradas sustancialmente simultaneamente. Se describen proporciones en peso de dextrometorfano a quinidina de aproximadamente 1:1,5 o menos, preferiblemente aproximadamente 1:1,45, 1:1,4, 1:1,35, o 1:1,3 o menos, mas preferiblemente aproximadamente 1:1,25, 1:1,2, 1:1,15, 1:1,1, 1:1,05, 1:1, 1:0,95, 1:0,9, 1:0,85, 1:0,8, 1:0,75, 1:0,7, 1:0,65, 1:0,6, 1:0,55 o 1:0,5 o menos. En determinados casos de la descripcion, sin embargo, se describen dosificaciones en las que la proporcion en peso de dextrometorfano a quinidina es mayor de aproximadamente 1:1,5, por ejemplo, dosificaciones de aproximadamente 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2 o mayor. Asimismo, se describen dosificaciones en las que la proporcion de dextrometorfano a quinidina es menor de
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aproximadamente 1:0,5, por ejemplo, aproximadamente 1:0,45, 1:0,4, 1:0,35, 1:0,3, 1:0,25, 1:0,2, 1:0,15, o 1:0,1 o menos. Tambien se describen combinaciones de dextrometorfano y quinidina administradas a la proporcion preferida de 1:1,25 o menos, se prefiere generalmente que se administren menos de 50 mg de quinidina en un tiempo cualquiera, mas preferiblemente aproximadamente 45, 40, o 35 mg o menos, y lo mas preferiblemente aproximadamente 30, 25, o 20 mg o menos. Tambien puede preferirse administrar la dosis combinada (o dosis separadas administradas simultaneamente) a la proporcion preferida de 1:0,75 o menos dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa, o mas frecuentemente de manera que se proporciona al paciente un nivel de dosificacion preferido al dfa. Se describen las combinaciones siguientes: 60 mg quinidina y 60 mg dextrometorfano al dfa proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 30 mg quinidina y 30 mg dextrometorfano; 50 mg quinidina y 50 mg dextrometorfano al dfa proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 25 mg quinidina y 25 mg dextrometorfano; 40 mg quinidina y 40 mg dextrometorfano al dfa proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 20 mg quinidina y 20 mg dextrometorfano; 30 mg quinidina y 30 mg dextrometorfano al dfa proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 15 mg quinidina y 15 mg dextrometorfano; o 20 mg quinidina y 20 mg dextrometorfano al dfa proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 10 mg quinidina y 10 mg dextrometorfano. La cantidad total de dextrometorfano y quinidina en una dosis combinada puede ajustarse, dependiendo del numero de dosis que se va a administrar al dfa, de manera que se proporciona una dosificacion diaria total adecuada al paciente, mientras se mantiene la proporcion preferida de 1:1,25 o menos. Estas proporciones son particularmente preferidas para el tratamiento de la labilidad emocional y el dolor neuropatico.
En general, la dosis diaria total para dextrometorfano en combinacion con quinidina, para las afecciones descritas en la presente memoria, es aproximadamente 10 mg o menos hasta aproximadamente 200 mg o mas dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 1 mg o menos hasta aproximadamente 150 mg o mas quinidina; preferiblemente, de aproximadamente 15 o 20 mg a aproximadamente 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, o 190 mg dextrometorfano en combinacion con de aproximadamente 2,5, 5, 7,5, 10, 15, o 20 mg a aproximadamente 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, o 140 mg quinidina; mas preferiblemente de aproximadamente 25, 30, 35, o 40 mg a aproximadamente 55 o 60 mg dextrometorfano en combinacion con de aproximadamente 25, 30, o 35 mg a aproximadamente 40, 45, o 50 mg quinidina. En determinados casos, la dosis diaria de dextrometorfano (DM) a quinidina (Q) es: 20 mg DM a 20 mg Q; 20 mg DM a 30 mg Q; 20 mg DM a 40 mg Q; 20 mg DM a 50 mg Q; 20 mg dM a 60 mg Q; 30 mg DM a 20 mg Q; 30 mg DM a 30

mg Q; 30 mg DM a 40 mg Q; 30 mg DM a 50 mg Q; 30 mg DM a 60 mg Q; 40 mg DM a 20 mg Q; 40 mg DM a 30 mg

Q; 40 mg DM a 40 mg Q; 40 mg DM a 50 mg Q; 40 mg DM a 60 mg Q; 50 mg DM a 20 mg Q; 50 mg DM a 30 mg Q;

50 mg DM a 40 mg Q; 50 mg DM a 50 mg Q; 50 mg DM a 50 mg Q; 60 mg DM a 20 mg Q; 60 mg DM a 30 mg Q; 60
mg DM a 40 mg Q; 60 mg DM a 50 mg Q; o 60 mg DM a 60 mg Q. Puede administrarse una dosis unica al dfa o dosis divididas (dos, tres, cuatro o mas dosis al dfa).
Preferiblemente, una dosis diaria para la labilidad emocional es aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg quinidina, en dosis unicas o divididas. La dosis diaria particularmente preferida para la labilidad emocional es aproximadamente 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,
27, 28, 29, o 30 mg quinidina; aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; o aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, o 60 mg
dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; en dosis unicas o divididas.
En general, la dosis diaria total para dextrometorfano en combinacion con quinidina, para dolor cronico, tal como dolor neuropatico, tos intratable, dermatitis, tinnitus, y disfuncion sexual es preferiblemente aproximadamente 10 mg o menos hasta aproximadamente 200 mg o mas dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 1 mg o menos hasta aproximadamente 150 mg o mas quinidina. Las dosificaciones diarias torales particularmente preferidas para dolor cronico, tal como dolor neuropatico, tos intratable, dermatitis, tinnitus, y disfuncion sexual son aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; o aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, o 60 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg quinidina; en dosis unicas o divididas. Se prefieren generalmente dosis diarias similares para las demas indicaciones como se mencionan en la presente memoria.
En la gestion del tratamiento, la terapia se inicia preferiblemente a una dosis diaria menor, preferiblemente aproximadamente 20 o 30 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 2,5 mg quinidina al dfa, y se incrementa hasta aproximadamente 60 mg dextrometorfano en combinacion con aproximadamente 75 mg quinidina, o mayor, dependiendo de la respuesta global del paciente. Se prefiere ademas que los bebes, ninos, pacientes por encima de 65 anos, y aquellos con funcion renal o hepatica alterada, reciban inicialmente dosis bajas, y que se titulen tomando como base la o las respuestas individuales y el o los niveles en sangre. Generalmente, una dosis diaria de 20 a 30 mg dextrometorfano y 20 a 30 mg de quinidina se tolera bien por la mayor parte de los pacientes.
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Puede preferirse administrar dosificaciones que esten fuera de estos intervalos preferidos en algunos casos, como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, se indica que el experto en la tecnica o el medico responsable sabran como y cuando interrumpir, ajustar, o terminar la terapia en consideracion de la respuesta del paciente individual.
Puede emplearse cualquier ruta de administracion adecuada para proporcionar al paciente una dosificacion efectiva de dextrometorfano en combinacion con quinidina. Por ejemplo, pueden emplearse formas de administracion oral, rectal, transdermica, parenteral (subcutanea, intramuscular, intravenosa), intratecal, topica, inhalable, y semejantes. Las formas de dosificacion adecuadas incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, disoluciones, capsulas, parches, y semejantes. La administracion de medicamentos preparados a partir de los compuestos descritos en la presente memoria puede ser por cualquier metodo capaz de introducir los compuestos en la corriente sangumea. Las formulaciones de realizaciones preferidas pueden contener una mezcla de compuestos activos con vefnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables como conocen los expertos en la tecnica.
El presente metodo de tratamiento de la labilidad emocional puede aumentarse por el uso de dextrometorfano en combinacion con quinidina como un adyuvante de agentes terapeuticos conocidos, tales como hidrocloruro de fluoxetina, comercializado como PROZAC® por Eli Lilly and Company, y semejantes. Los adyuvantes preferidos incluyen composiciones farmaceuticas empleadas convencionalmente en el tratamiento de los trastornos como se discute en la presente memoria.
Las composiciones farmaceuticas para uso en la presente invencion comprenden dextrometorfano en combinacion con quinidina, o sales farmaceuticamente aceptables de dextrometorfano y/o quinidina, como el ingrediente activo y tambien pueden contener un vefnculo farmaceuticamente aceptable, y, opcionalmente, otros ingredientes terapeuticos.
Los terminos "sales farmaceuticamente aceptables" o "una sal farmaceuticamente aceptable de este" se refieren a sales preparadas a partir de acidos o bases no toxicos farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metalicas, por ejemplo, sales de aluminio, cinc, sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sodio, y potasio, sales de metales alcalino terreos tales como sales de calcio y magnesio; sales organicas, por ejemplo, sales de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), procama, y tris; sales de acidos y bases libres; sales inorganicas, por ejemplo, sulfato, hidrocloruro, e hidrobromuro; y otras sales que actualmente tiene un uso farmaceutico amplio y se listan en fuentes muy conocidas para los expertos en la tecnica, tales como El fndice Merck. Puede seleccionarse cualquier constituyente adecuado para hacer una sal de un farmaco activo discutido en la presente memoria, siempre que no sea toxica y no interfiera sustancialmente con la actividad deseada. Ademas de sales, pueden emplearse precursores y derivados de los compuestos farmaceuticamente aceptables. Las amidas, esteres de alquilo inferior, y derivados protegidos de dextrometorfano y/o quinidina farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser adecuados para uso en realizaciones preferidas. En realizaciones particularmente preferidas, el dextrometorfano se administra en la forma de hidrobromuro de dextrometorfano, y la quinidina se administra en la forma de sulfato de quinidina. Por ejemplo, puede administrarse una dosis de 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano (de formula molecular Ci8H25NO^HBr^H2O) y 30 sulfato de quinidina (de formula molecular C2oH24N2O2)2^H2SO4^2H2O) (correspondiente a una dosificacion efectiva de aproximadamente 22 mg de dextrometorfano y 25 mg de quinidina). Otras dosificaciones preferidas incluyen, por ejemplo, 45 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 30 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificacion efectiva de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 60 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 30 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificacion efectiva de aproximadamente 44 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 45 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 45 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificacion efectiva de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y 37,5 mg de quinidina); 60 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 60 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificacion efectiva de aproximadamente 44 mg de dextrometorfano y 50 mg de quinidina).
Las composiciones pueden prepararse en cualquier forma deseada, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, suspensiones, disoluciones, elixires, y aerosoles. Los vefnculos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y semejantes pueden usarse en preparaciones solidas orales. Las preparaciones solidas orales (tales como polvos, capsulas, y comprimidos) se prefieren generalmente sobre las preparaciones lfquidas orales. Sin embargo, en determinadas realizaciones, pueden preferirse las preparaciones lfquidas orales sobre las preparaciones solidas orales. Las preparaciones solidas orales mas preferidas son comprimidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por tecnicas estandar acuosas o no acuosas.
Ademas de las formas de dosificacion comunes mostradas anteriormente, los compuestos tambien pueden administrarse por composiciones de liberacion sostenida, liberacion retardada, o liberacion controlada y/o dispositivos de administracion, por ejemplo, tales como los descritos en las Patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion oral pueden proporcionarse como unidades discretas tales como capsulas, sellos, comprimidos, y pulverizaciones en aerosol, conteniendo cada una cantidades
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predeterminadas de los ingredientes activos, como polvo o granulos, o como una disolucion o una suspension en un kquido acuoso, un lfquido no acuoso, una emulsion aceite-en-agua, o una emulsion agua-en-aceite. Dichas composiciones pueden prepararse por cualquiera de los metodos convencionales de farmacia, pero la mayona de los metodos incluyen tipicamente la etapa de poner en asociacion los ingredientes activos con un vefnculo que constituye uno o mas ingredientes. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e mtimamente los ingredientes activos con veldculos lfquidos, vedculos solidos finamente divididos, o ambos, y entonces, opcionalmente, dando forma al producto en la presentacion deseada.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresion o moldeo, opcionalmente, con uno o mas ingredientes adicionales. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una maquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden hacerse por moldeo, en una maquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Preferiblemente, cada comprimido contiene de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina, y cada capsula contiene de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina. Lo mas preferiblemente, los comprimidos o capsulas se proporcionan en un intervalo de dosificaciones para permitir que se administren dosificaciones divididas. Por ejemplo, pueden proporcionarse comprimidos, sellos o capsulas que contienen aproximadamente 10 mg de dextrometorfano y aproximadamente 5, 10, o 15 mg de quinidina; aproximadamente 20 mg de dextrometorfano y aproximadamente 10, 20 o 30 mg de quinidina; aproximadamente 30 mg de dextrometorfano y aproximadamente 15, 30, o 45 mg de quinidina; y semejantes. Una dosificacion apropiada para el paciente, la afeccion que se va a tratar, y el numero de dosis que se va a administrar diariamente puede seleccionarse asf convenientemente. Aunque se prefiere generalmente incorporar tanto el dextrometorfano como la quinidina en un unico comprimido u otra forma de dosificacion, en determinadas realizaciones puede ser deseable proporcionar el dextrometorfano y la quinidina en formas de dosificacion separadas.
Se ha descubierto inesperadamente que los pacientes que padecen labilidad emocional y otras afecciones como se describe en la presente memoria pueden tratarse con dextrometorfano en combinacion con una cantidad de quinidina sustancialmente menor que la cantidad minima que se cree heretofore que es necesaria para proporcionar un efecto terapeutico significativo. Tal y como se usa en la presente memoria, "una cantidad minima terapeuticamente efectiva" es la cantidad que proporciona un grado satisfactorio de inhibicion de la eliminacion rapida de dextrometorfano del cuerpo, mientras no produce efecto adverso o solo eventos adversos de un grado y naturaleza aceptables. Mas espedficamente, una cantidad terapeuticamente efectiva preferida esta en el intervalo de aproximadamente 20, 25 o 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y menos de aproximadamente 50 mg de quinidina al dfa, preferiblemente aproximadamente 20 o 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina al dfa, administrandose la cantidad preferiblemente en una dosis dividida basada en la semivida plasmatica del dextrometorfano. Por ejemplo, en una realizacion preferida el dextrometorfano y la quinidina se administran en incrementos especificados de mg para conseguir una concentracion diana de dextrometorfano de un nivel especificado en pg/mL de plasma, con una dosificacion maxima especificada preferida de dextrometorfano y quinidina basada en el peso corporal. La dosis diana se administra preferiblemente cada 12 horas. Como el nivel de quinidina se minimiza, los efectos secundarios observados a altas dosificaciones para quinidina se minimizan o eliminan, un beneficio significativo sobre las composiciones que contienen dextrometorfano en combinacion con altos niveles de quinidina.
La combinacion de dextrometorfano y quinidina de las realizaciones preferidas tambien puede ser extremadamente efectiva en formulaciones para el tratamiento de otros trastornos cronicos que no responden bien a otros tratamientos. El dextrometorfano en combinacion con quinidina puede usarse para tratar efectivamente tos severa o intratable, que no ha respondido adecuadamente a medicaciones no esteroides, no adictivas, con efectos secundarios mmimos. La tos intratable es una consecuencia de infecciones respiratorias, asma, enfisema, y otras afecciones que afectan el sistema pulmonar.
El dextrometorfano en combinacion con quinidina como en las realizaciones preferidas tambien puede usarse en composiciones farmaceuticas para tratar dermatitis. Tal y como se usa en la presente memoria, "dermatitis" o "eccema" es una afeccion de la piel caracterizada por lesiones visibles en la piel y/o una sensacion de picor o quemazon en la piel. El dextrometorfano en combinacion con quinidina como en las realizaciones preferidas tambien puede usarse en composiciones farmaceuticas para el tratamiento del dolor cronico de afecciones tales como ictus, trauma, cancer, y dolor debido a neuropatfas tales como infecciones con herpes zoster y diabetes. Otras afecciones que pueden tratarse usando dextrometorfano en combinacion con quinidina segun las realizaciones preferidas pueden incluir disfunciones sexuales, tales como priapismo o eyaculacion precoz, asf como tinnitus.
Las secciones siguientes reportan los resultados de estudios clmicos. A no ser que se indique otra cosa, el dextrometorfano se administro como la forma monohidrato de hidrobromuro de dextrometorfano (hidrobromuro de dextrometorfano USP) y la quinidina se administro como la forma dihidrato de sulfato de quinidina (sulfato de quinidina USP).
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Estudio clinico #1
El ensayo clinico se llevo a cabo para determinar la dosis menor de quinidina que inhibe la conversion de dextrometorfano a dextrorfano; y para registrar la aparicion de efectos secundarios durante la administracion de dextrometorfano/quinidina.
Se prepararon las especificaciones del protocolo de ensayo y un esquema detallado de tiempo y eventos para asegurar la ejecucion consistente del protocolo a lo largo de la realizacion del estudio.
Se llevo a cabo un estudio de fenotipado dirigido a dextrometorfano. El estudio fue un estudio abierto de dosis unica. Los sujetos se cribaron para asegurar que cumpffan con los criterios de inclusion y exclusion. Los sujetos recibieron una unica dosis oral de hidrobromuro de dextrometorfano como una capsula de 30 mg tomada con 240 mL de agua del grifo. Se cribo un total de cincuenta y ocho sujetos y se dosificaron cincuenta sujetos. El estudio determino la capacidad de cada sujeto para metabolizar dextrometorfano. Los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusion/exclusion permanecieron en el sitio para la dosificacion. Se administro a cada sujeto una capsula de 30 mg (P.M.) de dextrometorfano. Se recogio la orina predosis hasta 12 horas postdosis y se analizo para dextrometorfano y dextrorfano. Se recogio una muestra de sangre (5 mL) para analisis de dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina plasmaticos predosis y a las 2, 4 y 8 horas postdosis. Despues de un periodo de lavado de al menos dos dfas, se pidio a cuarenta y ocho sujetos que se determino que eran metabolizadores extensivos de dextrometorfano que participaran en el estudio de dosificacion de quinidina. Se determino que cuarenta y seis de estos sujetos eran metabolizadores extensivos de dextrometorfano. Se reporto un efecto adverso durante el estudio (un dolor de cabeza, clasificado como leve, que se resolvio sin intervencion).
Posteriormente, se llevo a cabo un estudio de determinacion de la dosis de quinidina. El estudio fue un estudio abierto, aleatorizado, de dosis multiples. Los sujetos identificados como metabolizadores extensivos recibieron una dosis por la tarde en el Dfa 1, a intervalos de 12 horas durante los seis dfas siguientes, con una dosis por la manana final en el Dfa 8. Se instruyo a todos los sujetos para dosificarse ellos mismos en casa en ocho ocasiones con medicacion dispensada. Los sujetos mantuvieron un diario durante el estudio para registrar efectos adversos.
Los sujetos aleatorizados al Tratamiento A recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano como capsula de 30 mg tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento B recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 2,5 mg como capsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento C recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg como capsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento D recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 25 mg como capsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento E recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 50 mg como capsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento F recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 75 mg como capsula tomada con 240 mL de agua del grifo.
Todos los sujetos incluidos en el estudio excepto uno satisficieron los criterios de inclusion/exclusion como se lista en el protocolo. Los historiales medicos, evaluaciones clmicas de laboratorio, y los examenes ffsicos realizados se revisaron antes de que los sujetos se incluyeran en el estudio. Se instruyo a los sujetos para no consumir ningun producto de pomelo mientras participaban en el estudio. Las medicaciones sin receta se prohibieron tres dfas antes de la dosificacion y durante el estudio, y las medicaciones con receta (con la excepcion de anticonceptivos orales) se prohibieron catorce dfas antes de la dosificacion y durante el estudio.
Un total de cuarenta y seis sujetos, veintidos hombres y veinticuatro mujeres, se incluyeron en el estudio y cuarenta y cinco sujetos, veintidos hombres y veintitres mujeres, completaron le estudio. Los sujetos se cribaron en los veintiun dfas antes de la inclusion en el estudio. El procedimiento de cribado incluyo el historial medico, examen ffsico (altura, peso, envergadura, signos vitales, y ECG), y ensayos clmicos de laboratorio (hematologfa, qrnmica serica, analisis de orina, cribado de anticuerpos VIH, embarazo en suero, y un cribado para THECA).
Los sujetos se dosificaron en la clmica en el esquema siguiente: Dfa 1 (P.M.), Dfa 2 (A.M.), Dfa 3 (P.M.), Dfa 4 (A.M.) y Dfa 7 (P.M.). Los sujetos reportaron a la clmica en el Dfa 8 para la dosificacion A.M. y permanecieron en el sitio durante 8 horas postdosis. Los sujetos se auto medicaron en casa el Dfa 2 (P.M.), Dfa 3 (A.M.), Dfa 4 (P.M.), Dfa 5 (A.M. y P.M.), Dfa 6 (A.M. y P.M.) y Dfa 7 (A.M.). Los sujetos se dosificaron dos veces al dfa excepto que recibieron solo una dosis PM en el Dfa 1 y una dosis AM en el Dfa 8.
Se realizo una evaluacion clmica de laboratorio (hematologfa, qrnmicas, analisis de orina), signos vitales, ECG, y un breve examen ffsico al final del estudio. Se instruyo a los sujetos para informar al medico del estudio y/o enfermeras de seguridad de cualquier evento adverso que ocurriera durante el estudio.
Se recogieron muestras de sangre (5 mL) en el Dfa 8 antes de la dosificacion y a las 2, 4 y 8 horas postdosis para analisis de dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina. Se tomaron un total de ocho muestras de sangre (40 mL) durante el estudio (incluyendo el cribado de dextrometorfano) para analisis de farmaco. Las muestras de plasma se separaron por centrifugacion y se congelaron a -20°C y se mantuvieron congeladas hasta el ensayo. La orina se recogio predosis hasta doce horas post dosis 1, 5, y 13. Las muestras de orina se combinaron para el intervalo de
5
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40
45
50
55
recogida completo. Al final del intervalo, el volumen total se registro y dos alicuotas se congelaron a -20°C hasta el ensayo para dextrometorfano y dextrorfano.
Un total de cuarenta y seis sujetos se dosificaron y cuarenta y cinco sujetos completaron el estudio. Un sujeto interrumpio/se retiro del estudio al experimentar eventos adversos no tolerables. La edad media de los sujetos fue 51 anos (intervalo de 20 hasta 86), la altura media de los sujetos fue 67,6 pulgadas (1,71 cm) (intervalo 61,5 (1,56 cm) hasta 74,5 (1,89 cm)), y el peso medio de los sujetos fue 162,9 libras (73,9 kg) (intervalo 101,0 (45,8 kg) hasta 229,0 (103,9 kg)).
Un total de ocho sujetos se incluyeron en los Grupos de Tratamiento B, D, y E. Siete sujetos se incluyeron en los Grupos de Tratamiento A y C.
Un total de 150 eventos adversos fueron experimentados por treinta y cuatro sujetos (74%).Aparte de un efecto adverso serio, todos los eventos adversos se clasificaron como leves (96%) o moderados (4%). Los eventos adversos reportados mas frecuentemente incluyeron dolor de cabeza, heces blandas, aturdimiento, mareo, y nausea. La relacion con el farmaco del estudio se clasifico como posiblemente, probablemente, o casi verdaderamente para 120 de los 150 eventos adversos (80%). No hubo diferencias claras entre los grupos de dosis en el tipo o frecuencia de eventos adversos observados. No se observaron tendencias clmicamente significativas respecto a signos vitales, examenes ffsicos o ensayos clmicos de laboratorio.
Estudio clinico #2
Los objetivos de este estudio fueron determinar los parametros farmacocineticos de dextrometorfano despues de una dosis unica o multiples dosis de una formulacion en capsula que contiene 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina en capsulas, para determinar las diferencias en estos parametros farmacocineticos para metabolizadores extensivos y metabolizadores pobres, y para registrar la aparicion de efectos secundarios durante la administracion de la formulacion. Este estudio tuvo un diseno abierto, de dosis unica, y multiple.
Diez sujetos se incluyeron en el estudio. Un total de nueve sujetos completaron el estudio. Diez sujetos se incluyeron en analisis de seguridad, y nueve se incluyeron en analisis farmacocineticos. Todos los sujetos incluidos en este estudio se juzgaron por el investigador como voluntarios sanos, normales.
La formulacion de ensayo fue capsulas de 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina. Todos los sujetos recibieron una capsula de 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina tomada oralmente con 240 mL de agua cada 12 horas para un total de 15 dosis.
Los parametros farmacocineticos no compartimentales Cmax, Tmax, y AUC (0-12) se calcularon a partir de los datos de concentracion plasmatica-tiempo para dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina en los Dfas 1, 4, y 8. Ademas, los parametros Kel y T1/2el se calcularon para dextrorfano (Dfa 8), y quinidina (Dfas 1, 4, y 8).
La cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina se calculo a partir de las recogidas de orina de 12 horas en el Dfa 1 (postdosis 1), Dfa 8 (postdosis 15), y Dfas 9-14. La proporcion metabolica molar (dextrometorfano:dextrorfano) se calculo para cada dfa de recogida de orina.
Los sujetos se evaluaron por examen ffsico, signos vitales, electrocardiograma (ECG), laboratorio clinico (hematologfa, qrnmica serica, y analisis de orina), y evaluacion de eventos adversos.
Las estadfsticas descriptivas para cada parametro, incluyendo media, mediana, desviacion estandar, coeficiente de variacion, N, mmimo y maximo se calcularon para todos los sujetos por Dfa. Ademas, las estadfsticas descriptivas se presentaron por los subgrupos: metabolizador extensivo (EM) y metabolizador pobre (PM).
Se aplico una teona normal, modelo lineal general (GLM) a los parametros transformados logantmicamente Cmax y AUC (0-12), y Tmax no transformado (dextrometorfano y dextrorfano), y a los parametros no transformados Cmax, AUC (0-12), y Tmax (quinidina). El modelo ANOVA incluyo el grupo de factores (EM o PM), sujeto en el grupo, dfa, y el termino de interaccion dfa por grupo. El efecto de grupo se ensayo usando la media cuadratico de sujeto en grupo, y todos los demas efectos principales se ensayaron usando el error residual (media cuadratica del error). Ademas, se realizaron ensayos de las hipotesis Dfa 1 = Dfa 4, Dfa 1 = Dfa 8, y Dfa 4 = Dfa 8.
La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante listados de datos y calculo de resumenes estadfsticos como sigue: los resultados de los ensayos de hematologfa, qrnmica serica, y analisis de orina de predosis y postdosis se listaron en listados de datos por sujeto. Las estadfsticas descriptivas se reportaron por punto de tiempo de recogida, y los cambios de predosis a postdosis se resumieron y se ensayaron estadfsticamente usando el ensayo t emparejado (H0: cambio = 0). Se crearon tablas de desplazamiento que describen desplazamientos fuera de rango de predosis a postdosis. Los valores fuera del intervalo normal y de laboratorio clmicamente significativos se listaron por sujeto.
Las estadfsticas descriptivas (media, desviacion estandar, mmimo, maximo, y tamano de la muestra) se reportaron por punto de tiempo (cribado y Dfa 8 postdosis) para medidas de signos vitales: presion sangumea sistolica y
diastolica, frecuencia de pulso, respiracion y temperatura. Los resumenes estad^sticos se presentaron por tipo de metabolizador. Las diferencias entre las medidas de cribado y postdosis se presentaron y se ensayaron estadfsticamente usando un ensayo t emparejado (Ho: diferencia = 0). Los resultados de los signos vitales individuales se listaron en listados de datos por sujeto. Tambien se identificaron los cambios en los resultados del 5 examen ffsico que ocurrieron de predosis a postdosis.
Se registraron ECG de doce derivaciones antes de la dosificacion. Las estadfsticas descriptivas (media, desviacion estandar, mmimo, maximo, y tamano de la muestra) se reportaron por punto de tiempo (predosis y Dfa 8 postdosis) para medidas de ECG: QRS, PR, QTc, y frecuencia cardiaca. Los resumenes estadfsticos se presentaron por tipo de metabolizador. Las diferencias entre las medidas predosis y Dfa 8 postdosis se presentaron y se ensayaron 10 estadfsticamente usando un ensayo t emparejado (Ho: diferencia = 0). Los resultados de ECG se listaron en listados de datos por sujeto.
Los eventos adversos se clasificaron usando la 5a Edicion del diccionario COSTART. Las tablas de resumen incluyen el numero de sujetos que reportan el evento adverso y como porcentaje del numero de sujetos dosificados por tipo de metabolizador. Las tablas resumidas tambien se presentaron por frecuencia, gravedad del evento 15 adverso, y relacion con la medicacion de estudio. Los eventos adversos se listaron por sujeto, incluyendo termino verbatim, gravedad, frecuencia y relacion con el tratamiento en los listados de datos.
Los parametros farmacocineticos medios para dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina se resumen en la Tabla 1 para metabolizadores extensivos de dextrometorfano (EM), metabolizadores pobres de dextrometorfano (PM), y todos los sujetos.
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Tabla 1
Metabolizer Type
EM PM Todos los sujetos
Compuesto
Parametrp Farmaco-cinetico Dfa Media N S.D. Media N S.D. Media N S.D.
Dextrometorfano
Cmax (ng/mL) 1 15,89 7 8,22 22,30 2 0,14 17,31 9 7,66
4 76,69 7 15,28 105,70 2 9,48 83,13 9 18,71
8 95,50 7 19,92 o CM CD CO 2 3,25 104,54 9 24,92
Tmax (hr) 1 6,85 7 2,78 8,00 2 0,00 7,11 9 2,46
4 5,42 7 1,90 6,00 2 2,82 5,55 9 1,94
3 5,99 7 2,58 4,99 2 1,41 5,77 9 2,33
AUC (0-12) (ng*hr,/ml) 1 133,27 7 59,86 198,33 2 6,97 147,73 9 59,30
4 811,68 7 151,7 1146,4 2 84,43 886,07 9 199,8
8 1049,0 7 243,3 1533,5 2 80,97 1156,7 9 301,4
T 1/2el (hr) 8 13,13 6 3,41 41,96 2 4,47 20,33 8 13,76
Dextrorfano
Cmax (ng/ml) 1 124,86 7 53,26 10,80 2 3,39 99,51 9 68,25
4 79,33 7 18,63 37,05 2 0,21 69,93 9 24,65
8 123,51 7 17,07 51,45 2 4,17 107,50 9 35,08
Tmax (hr) 1 4,00 7 0,00 3,00 2 1,42 3,78 9 0,67
4 2,21 7 1,40 2,00 2 0,00 2,17 9 1,22
8 41,18 7 11,57 2,99 2 1,41 32,70 9 19,61
AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 933,83 7 324,8 90,95 2 19,08 748,52 9 466,2
4 849,22 7 181,9 365,27 2 30,37 741,68 9 265,4
8 o o o cn 7 147,2 530,40 2 82,39 896,04 9 245,1
Quinidina
Cmax (pg/ml) 1 0,09 7 0,02 0,08 2 0,01 0,09 9 0,02
4 0,15 7 0,03 0,14 2 0,01 0,15 9 0,03
Metabolizer Type
EM PM Todos los sujetos
Compuesto
Parametrp Farmaco-cinetico Dfa Media N S.D. Media N S.D. Media N S.D.
8 0,16 7 0,04 0,16 2 0,02 0,16 9 0,03
Tmax (hr) 1 1,71 7 0,27 1,50 2 0,00 1,67 9 0,25
4 1,65 7 0,37 1,52 2 0,00 1,62 9 0,33
8 1,99 7 0,01 1,49 2 0,00 1,88 9 0,22
AUC (0-12) (|jg*hr/mL) 1 0,48 7 0,18 0,51 2 0,13 0,49 9 0,17
4 1,20 7 0,21 0,97 2 0,05 1,15 9 0,21
8 1,31 7 0,19 1,07 2 0,02 1,26 9 0,19
T 1/2el (hr) 1 8,11 7 2,95 8,25 2 2,65 8,14 9 2,72
4 6,86 7 1,11 6,51 2 0,70 6,78 9 1,01
8 7,66 7 1,09 6,66 2 0,41 7,44 9 1,05
Las proporciones metabolicas urinarias medias (dextrometorfano:dextrorfano) se resumen en la Tabla 2 para metabolizadores extensivos de dextrometorfano (EM), metabolizadores pobres de dextrometorfano (PM), y todos los sujetos.
5 Tabla 2.
Tipo de Metabolizador
EM PM Todos los sujetos
Dfa
Media N S.D. Media N S.D. Media N S.D.
1
0,268 7| 0,227 1,790 2 0,493 0,608 9 0,721
8
0,804 7| 0,366 1,859 2 0,507 1,039 9 0,591
9
0,445 6 0,170 1,398 2 0,597 0,683 8 0,516
10
0,198 7| 0,152 2,538 2 1,593 0,718 9 1,183
11
0,145 7| 0,125 2,200 2 1,136 0,601 9 0,997
12
0,091 7| 0,086 3,333 2 0,090 0,812 9 1,432
13
0,037 7| 0,064 2,250 2 0,554 0,529 9 0,997
14
0,027 5 0,061 2,061 2 0,115 0,608 7| 0,995
Durante este estudio no ocurrieron eventos adversos graves. Los eventos adversos relacionados con el farmaco incluyeron astenia, diarrea, anorexia, nausea, vomito, ansiedad, despersonalizacion, insomnio, y somnolencia. La 10 mayona de los eventos adversos fueron de una gravedad leve y todos se resolvieron sin tratamiento. Se observaron intervalos QT prolongados y velocidades ventriculares disminuidas para el grupo de metabolizador extensivo despues de la dosificacion. No se observaron tendencias clmicamente significativas respecto a signos vitales, examenes ffsicos, o ensayos clmicos de laboratorio rutinarios.
Durante el curso de este estudio, la quinidina a baja dosis inhibio el metabolismo de dextrometorfano, resultando en 15 una disponibilidad sistemica incrementada. Este efecto fue mas pronunciado en metabolizadores extensivos. La proporcion metabolica urinaria media (dextrometorfano:dextrorfano) se incremento al menos 29 veces en metabolizadores extensivos sobre el Dfa 8. La AUC (0-12) de dextrorfano plasmatico se incremento aproximadamente 8 veces entre el Dfa 1 y el Dfa 8, mientras la AUC (0-12) de dextrorfano plasmatico medio permanecio igual entre el Dfa 1 y el Dfa 8.
20 El efecto de la quinidina sobre el metabolismo del dextrometorfano en metabolizadores pobres no estuvo claro. Las proporciones metabolicas urinarias no parecieron cambiar con el tratamiento de quinidina. La excrecion tanto de dextrometorfano como dextrorfano se incremento. Sin embargo, la excrecion de dextrorfano se incremento
proporcionalmente a dextrometorfano. Esto sugiere que la quinidina no inhibio el metabolismo de dextrometorfano a dextrorfano en metabolizadores pobres. Sin embargo, hubo un incremento de 6,1 veces en la AUC (0-12) de dextrometorfano del Dfa 1 al Dfa 8, comparado con un incremento de 4,8 veces en la AUC (0-12) de dextrorfano, que es consistente con una pequena disminucion en el aclaramiento metabolico.
5 Las farmacocineticas de la quinidina fueron similares entre los metabolizadores extensivos y los metabolizadores pobres. Los valores medios de semivida de eliminacion de quinidina (6,78 a 8,14 horas) fueron similares a los valores reportados previamente.
Las capsulas de hidrobromuro de dextrometorfano y sulfato de quinidina administradas como un producto de dosis unica o dosis multiples parecio que se toleraban bien en esta poblacion sana.
10 Estudio clinico #3
Los objetivos de este estudio fueron determinar la dosis mas baja de sulfato de quinidina que inhibe eficazmente la conversion de 45 mg de dextrometorfano a dextrorfano y la dosis mas baja de quinidina que inhibe eficazmente la conversion de 60 mg de dextrometorfano a dextrorfano, y registrar la aparicion de efectos secundarios durante la administracion de dextrometorfano en combinacion con quinidina.
15 Este estudio de interaccion de dosis fue un estudio de Fase I, abierto, de grupos paralelos, de dosis multiple, en un unico centro, y farmacocinetico. Se planeo un total de sesenta y cuatro sujetos, y sesenta y cinco sujetos se incluyeron en el estudio. Un total se cuarenta y siete sujetos completaron el estudio y se incluyeron en analisis farmacocineticos. Todos los sujetos se incluyeron en analisis de seguridad. Se incluyeron hombres y mujeres entre 18 y 60 anos de edad, identificados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano. Todos los sujetos se 20 juzgaron como voluntarios sanos. Los sujetos incluidos cumplieron los criterios de inclusion y exclusion.
La formulacion de ensayo fueron capsulas de hidrobromuro de dextrometorfano y sulfato de quinidina, administradas oralmente con agua. Los sujetos que recibieron el Tratamiento A recibieron una dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/0 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento B recibieron una dosis oral de una capsula de 25 hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/30 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento C recibieron una dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/45 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento D recibieron una dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/60 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua 30 en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento E recibieron una dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/0 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento F recibieron una dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/30 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento G recibieron una dosis oral de una capsula de 35 hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/45 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento H recibieron una dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/60 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al dfa con 240 mL de agua en los Dfas 1 a 8. Para los Tratamientos B, C, D, F, G, y H, los sujetos recibieron una unica dosis de hidrobromuro de dextrometorfano (bien 60 mg para los Tratamientos B, C, y D o 45 mg para los Tratamientos F, G, y H) sin 40 quinidina para la primera dosis y despues 14 dosis de la capsula designada, es decir, todos los sujetos recibieron una dosis bien del Tratamiento A o E como una lmea base.
La primera dosis de los Tratamientos A y E se considero como referencia. Las capsulas de hidrobromuro de dextrometorfano de 30 mg se usaron para fenotipado. Los sujetos recibieron una unica dosis oral de una capsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 30 mg tomada con 240 mL de agua.
45 Los parametros farmacocineticos plasmaticos, Cmax, Tmax, AUC (0-5), y AUC (0-12) se calcularon usando analisis no compartimental. Los parametros farmacocineticos se resumieron y se calcularon las estadfsticas descriptivas para todos los grupos. Los cambios en estos parametros desde la lmea base de calcularon y resumieron. Se calcularon las proporciones metabolicas urinarias (dextrometorfano:dextrorfano). Se calcularon las estadfsticas descriptivas para todos los grupos, y los cambios en la proporcion metabolica desde la lmea base se calcularon y 50 resumieron.
Las evaluaciones de los eventos adversos, monitorizacion de hematologfa, qrnmica sangumea, y valores de orina, medidas de signos vitales y electrocardiograma (ECG) asf como el comportamiento de los examenes ffsicos se evaluaron para seguridad.
El efecto de la quinidina sobre las farmacocineticas de dextrometorfano se evaluo midiendo las concentraciones 55 plasmaticas seriadas de dextrometorfano y dextrorfano en los Dfas 1 y 8, concentraciones de quinidina en el Dfa 8, y la cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina para recogidas de orina de 12 horas en el Dfa 1, Dfa 3, y Dfa 7, despues de una administracion de dosis multiple de dextrometorfano y quinidina. Los parametros farmacocineticos no compartimentales Cmax, Tmax, AUC (0-5), y AUC (0-12) se calcularon a partir de los datos de
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concentracion plasmatica-tiempo para dextrometorfano y dextrorfano en los D^as 1 y 8, quinidina en el Dfa 8. La cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina se calculo a partir de las recogidas de orina de 12 horas en el Dfa 1, Dfa 3, y Dfa 7. La proporcion metabolica molar (dextrometorfano:dextrorfano) se calculo para cada dfa de recogida de orina. Para evaluar el efecto de quinidina en dextrometorfano, se realizo un analisis de varianza usando SAS PROC Mixed en el parametro AUC de dextrometorfano de los 4 tratamientos de dextrometorfano y quinidina, respectivamente, para las dosis de 60 mg y 45 mg dextrometorfano. Se presentaron las medias de los mmimos cuadrados de las dosis, las diferencias (comparaciones por pares) entre dosis, mas los valores P para la significancia de las diferencias. Para evaluar el efecto de dextrometorfano en quinidina, se realizo un analisis de varianza usando SAS PROC Mixed en el parametro AUC de quinidina. Se presentaron las medias de los mmimos cuadrados de las dosis, las diferencias (comparaciones por pares) entre dosis, mas los valores P para la significancia de las diferencias.
La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante el calculo de los resumenes estadfsticos y se presentaron en listados de datos de sujetos individuales. Los eventos adversos se codificaron usando el Diccionario de Eventos Adversos MedDRA (Version 3.0, 2000). Se presentaron la frecuencia, tipo, gravedad, y relacion con el farmaco de estudio de los eventos adversos que surgen del tratamiento y se compararon s lo largo de los tratamientos.
Para los ensayos de laboratorio, se resumieron las medidas del cribado de estudio y postestudio, junto con el cambio entre estos puntos de tiempo, por estadfsticas descriptivas (mediana, media, desviacion estandar, mmimo, maximo, y tamano de la muestra) para los ensayos de qmmica serica y hematologfa. Se construyeron tablas de desplazamiento desde el cribado al postestudio para los ensayos de laboratorio de qmmica serica, hematologfa, y analisis de orina. Se listaron los resultados clmicos de laboratorio fuera de rango y sus valores de re-evaluacion asociados.
Se calcularon las estadfsticas descriptivas (mediana, media, desviacion estandar, mmimo, maximo, y tamano de la muestra) para las medidas de signos vitales y electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) para la lmea base y postdosis, junto con el cambio entres estos puntos de tiempo. Tambien se presento la tabla de desplazamiento de ECG desde la lmea base a postdosis.
Las medias aritmeticas de los parametros farmacocineticos de dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina plasmatica despues de los Tratamiento A, B, C, D, E, F, G, y H, y los resultados de las comparaciones estadfsticas entre los grupos de tratamiento se presentan en las tablas siguientes. La Tabla 3 proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos de DM plasmatico despues de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 3.
Parametro Farmaco-cinetico
Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D
Dfa*
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
Cmax (ng/mL)
1 3,7 3,70 2,1 2,82 3,5 3,19 4,8 4,74
8 7,7 7,01 191,8 45,48 204,8 22,93 231,9 96,36
C 4,0 4,75 189,7 43,90 201,3 22,19 227,1 97,52
Tmax (hr)
1 2,6 0,96 2,5 0,57 2,4 0,56 3,5 1,05
8 2,1 0,38 3,5 1,73 3,7 1,17 5,2 1,94
C -0,5 1,12 1,0 1,42 1,3 1,51 1,7 1,97
AUC(0-t) (ng*hr/mL)
1 23,0 23,64 12,1 16,04 20,7 17,39 32,0 34,66
8 52,3 46,72 1963,0 o LD OO O CD o CM CM 278,50 2252,0 o CO a> OO CD
C 29,3 34,57 CD cn o O CO o' O CD O o' O CM 275,90 o o' CM CM CM 697,70
AUC (0-12) (ng*hr/mL)
1 23,2 23,50 12,3 15,93 20,7 17,39 32,2 34,45
8 52,3 46,72 1963,0 o LD OO o CD o CM CM 278,50 2252,0 o CO a> OO CD
C 29,2 34,79 CD cn o O o' O CD O o' O CM 275,90 o o' CM CM CM CD CD "M CO O
In (Cmax)
1 0,9 1,07 0,1 1,21 0,9 1,05 1,2 0,88
Parametro Farmaco-cinetico
Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D
Dfa*
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
8 1,6 1,03 5,2 0,24 5,3 0,11 5,4 0,40
C 2,3 1,03 219,5 132,00 108,8 92,40 85,0 54,87
In (AUC(0-12)
1 2,7 1,07 2,0 1,08 2,8 0,95 3,1 0,98
8 3,6 1,02 7,5 0,33 7,7 0,13 7,7 0,32
C 2,6 1,22 324,9 185,30 170,9 130,30 141,0 114,80
* = El codigo C corresponde al cambio desde la lmea base, calculado como sigue: para los parametros no transformados, es la diferencia entre los valores del Dfa 8 y de la lmea base, para los parametros transformados ln, es la proporcion de los valores del Dfa 8 sobre los valores de la lmea base.
5 La Tabla 4 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmatico respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 4.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
A frente a D
35,11 2.159,23 0,02 0,0001
B frente a D
1.888,72 2.159,23 0,87 0,7601
C frente a D
2.108,96 2.159,23 0,98 0,9608
La Tabla 5 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmatico 10 respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 5
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
A frente a D
35,11 2.159,23 0,02 0,0001
B frente a D
1.888,72 2.159,23 0,87 0,7601
C frente a D
2.108,96 2.159,23 0,98 0,9608
La Tabla 6 proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos de dextrometorfano plasmatico despues de 15 una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
Tabla 6.
Parametro Farmaco-cinetico
Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H
Dfa*
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
Cmax (ng/mL)
1 2,3 1,60 9,6 13,91 3,6 5,04 1,7 1,08
8 4,2 3,01 141,5 74,68 138,9 25,97 136,1 50,59
C 1,9 2,03 131,9 62,92 135,3 23,87 134,4 50,80
Tmax (hr)
1 3,5 0,93 2,9 0,37 3,4 1,40 3,0 1,0
8 3,4 0,50 4,3 1,70 3,3 1,80 3,6 2,07
Parametro Farmaco-cinetico
Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H
Dfa*
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
C -0,1 1,16 1,4 1,51 -0,1 1,21 0,6 2,20
AUC(0-t) (ng*hr/mL)
1 14,9 11,39 77,5 120,80 25,4 36,89 10,2 7,08
8 31,3 23,85 1438,0 842,60 1403,0 o CO 00 CM 1464,0 588,60
C 16,3 17,0 1360,0 736,20 1378,0 259,50 1453,0 589,30
AUC (0-12) (ng*hr/mL)
1 15,0 11,36 77,5 120,80 25,5 36,79 10,3 6,98
8 31,5 23,64 1488,0 842,60 1403,0 o CO 00 CM 1464,0 588,50
C 16,5 16,82 1360,0 736,20 1378,0 O CD CD LD CM 1453,0 589,50
In (Cmax)
1 0,5 0,95 1,2 1,56 0,5 1,33 0,4 0,55
8 1,1 1,09 4,8 0,52 4,9 0,19 4,8 0,45
C 1,9 0,93 62,6 54,58 138,3 107,10 100,3 59,37
In (AUC(0-t)
1 2,2 1,45 3,2 1,64 2,3 1,45 2,1 0,65
8 3,0 1,23 7,1 0,54 7,2 0,19 7,2 0,50
C 2,6 1,60 89,6 78,74 241,2 o CO CQ~ O CM 188,5 112,20
In (AUC(0-12)
1 2,3 1,34 3,2 1,64 2,4 1,39 2,2 0,62
8 3,0 1,17 7,1 0,54 7,2 0,19 7,2 0,50
C 2,5 1,38 89,6 78,74 218,9 177,50 185,4 113,80
* = El codigo C corresponde al cambio desde la lmea base, calculado como sigue: para los parametros no transformados, es la diferencia entre los valores del Dfa 8 y de la lmea base, para los parametros transformados ln, es la proporcion de los valores del Dfa 8 sobre los valores de la lmea base.
5 La Tabla 7 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmatico respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 7.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
E frente a H
20,89 1.342,73 0,02 0,0001
F frente a H
1.266,94 1.342,73 0,94 0,8945
G frente a H
1.380,84 1.342,73 1,03 0,9490
La Tabla 8 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmatico 10 respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 8.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
E frente a H
20,18 1.342,73 0,02 0,0001
F frente a H
1.266,94 1.342,73 0,94 0,8980
G frente a H
1.380,84 1.342,73 1,03 0,9490
La Tabla 9 proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos de dextrometorfano plasmatico despues de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 9
Parametro Farmaco-cinetico
Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D
D^a *
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
Cmax (ng/mL)
1 663,6 111,69 858,1 75,95 885,4 33,23 655,5 145,57
8 709,6 88,82 176,7 41,40 90,1 24,55 110,8 27,68
C 46,0 142,71 -681,4 75,24 -795,3 57,72 -544,8 126,32
Tmax (hr)
1 2,2 0,37 2,0 0,01 2,0 0,03 2,0 0,01
8 2,1 0,38 1,6 1,60 5,3 5,77 4,3 4,13
C -0,0 0,58 -0,4 1,59 3,3 5,78 2,3 4,13
AUC(0-t) (ug*hr/mL)
1 o o' N- CN CO CD O 3953,0 516,80 o CD CD CD CO o co~ CD N" 3237,0 515,10
8 3608,0 386,80 o o~ CO CO 443,10 958,0 O 00 co~ N- CN cn o o CO 00 CN
C 367,9 581,60 -2123,0 322,70 -2711,0 467,40 -2080,0 369,40
AUC (0-12) (ng*hr/mL)
1 o o~ N- CN CO CD O 3953,0 516,80 o CD CD CD CO o co~ CD n- 3237,0 515,10
8 3608,0 386,80 o o~ CO 00 443,10 958,0 o 00 CO CM cn o o CO 00 CN
C 367,9 581,60 -2123,0 322,70 -2711,0 467,40 -2080,0 369,40
ln (Cmax)
1 6,5 0,16 6,8 0,09 6,8 0,04 6,5 0,23
8 6,6 0,12 5,2 0,24 4,5 0,27 4,7 0,27
C 1,1 0,22 0,2 0,05 0,1 0,03 0,2 0,04
In (AUC(0-t)
1 8,1 0,15 8,3 0,13 8,2 0,13 8,1 0,16
8 8,2 0,11 7,5 0,26 6,8 0,25 7,0 0,27
C 1,1 0,19 0,5 0,08 0,3 0,07 0,4 0,06
In (AUC(0-12)
1 8,1 0,15 8,3 0,13 8,2 0,13 8,1 0,16
8 8,2 0,11 7,5 0,26 6,8 0,25 7,0 0,27
C 1,1 0,19 0,5 0,08 0,3 0,07 0,4 0,06
* = El codigo C corresponde al cambio desde la lmea base, calculado como sigue: para los parametros no 5 transformados, es la diferencia entre los valores del Dfa 8 y de la lmea base, para los parametros transformados ln, es la proporcion de los valores del Dfa 8 sobre los valores de la lmea base.
La Tabla 10 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmatico respecto al efecto de dosis de quinidina en 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 10.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
A frente a D
3.589,57 1.125,35 3,19 0,0001
B frente a D
1.786,16 1.125,35 1,59 0,0046
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
C frente a D
937,28 1.125,35 0,83 0,2521
La Tabla 11 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmatico respecto al efecto de dosis de quinidina en 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 11.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
A frente a D
3.589,57 1.125,35 3,19 0,0001
B frente a D
1.786,16 1.125,35 1,59 0,0046
C frente a D
937,28 1.125,35 0,83 0,2521
5
La Tabla 12 proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos de dextrometorfano plasmatico despues de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
Tabla 12.
Parametro Farmaco cinetico
Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H
Dfa*
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
Cmax (ng/mL)
1 587,4 172,23 CD CD' CD CD' CM cn cn o CO CM CD O CM 607,3 125,85
8 599,2 199,89 89,1 25,97 86,8 23,11 77,7 15,81
C 11,9 94,36 -357,5 215,39 -467,2 188,06 -529,6 126,09
Tmax (hr)
1 2,0 0,00 2,0 0,01 2,2 ,038 2,0 0,01
8 2,0 0,01 2,3 1,38 1,0 1,12 1,3 1,20
C 0,0 0,01 0,3 1,38 -1,2 1,25 0,7 1,20
AUC(0-t) (ng*hr/mL)
1 o 00 CD CM o CO o CD 2260,0 751,50 2462,0 737,10 2860,0 580,40
8 2898,0 900,50 920,7 275,90 874,1 283,80 782,6 129,9
C 280,7 430,70 -1340,0 751,40 -1588,0 537,30 -2078,0 535,00
AUC (0-12) (ng*hr/mL)
1 o co~ CD CM o CO o CD 2260,0 751,50 2481,0 732,00 2860,0 580,40
8 2898,0 900,50 920,7 275,90 874,1 238,80 782,6 129,90
C 280,7 430,70 -1340,0 751,40 -1607,0 536,50 -2078,0 535,00
ln (Cmax)
1 6,3 0,30 6,0 0,62 6,3 0,37 6,4 0,20
8 6,3 0,35 4,5 0,29 4,4 0,27 4,3 0,20
C 1,0 0,19 0,3 0,24 0,2 0,03 0,1 0,04
In (AUC(0-t)
1 7,8 0,22 7,7 0,39 7,8 0,27 7,9 0,21
8 7,9 0,31 6,8 0,31 6,7 0,28 6,7 0,17
C 1,1 0,17 0,5 0,24 0,4 0,05 0,3 0,06
In (AUC(0-12)
1 7,8 0,22 7,7 0,39 7,8 0,27 7,9 0,21
8 7,9 0,31 6,8 0,31 6,7 0,28 6,7 0,17
C 1,1 0,17 0,5 0,24 0,4 0,05 0,3 0,06
* = El codigo C corresponde al cambio desde la lmea base, calculado como sigue: para los parametros no transformados, es la diferencia entre los valores del Dfa 8 y los de la lmea base, para los parametros transformados ln, es la proporcion de los valores del Dfa 8 sobre los valores de la lmea base.
La Tabla 13 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-12) de dextrometorfano 5 plasmatico respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
Tabla 13.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
E frente a H
2.777,40 773,75 3,59 0,0001
F frente a H
884,33 773,75 1,14 0,4276
G frente a H
846,26 773,75 1,09 0,5933
La Tabla 14 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmatico respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
10 Tabla 14.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
E frente a H
277,40 773,75 3,59 0,0001
F frente a H
884,33 773,75 1,14 0,4276
G frente a H
846,26 773,75 1,09 0,5933
La Tabla 15 proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos de dextrometorfano plasmatico despues de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
Tabla 15.
Parametros Famacocineticos
Dfa * Tratamiento A Trataminto B Tratamiento C Tratamiento D
Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
Cmax (mcg/mL)
8 0,0 0,00 0,1 0,05 0,3 0,02 0,3 0,15
Tmax (mcr)
8 , , 2,3 1,26 1,3 0,58 1,8 0,40
AUC(0-Tt) (mcg-hr/mL)
8 0,0 0,00 0,9 0,40 1,9 0,10 2,4 1,29
AUC(0-12) (mcg*/hr/mL)
8 0,0 0,00 1,0 0,34 1,9 0,10 2,5 1,22
ln(Cmax)
8 , , -2,0 0,33 -1,3 0,07 -1,1 0,43
ln[AUC(0-t)]
8 , , -0,2 0,40 0,6 0,05 0,8 0,58
ln[AUC(0-12)]
8 , , -0,1 0,33 0,6 0,05 0,8 0,51
15 * = Para Quinidina, solo se analizaron los datos del Dfa 8.
La Tabla 16 proporciona un resumen de los parametros farmacocineticos de dextrometorfano plasmatico despues de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
Tabla 16.
Parametros Famacocineticos
Dfa* Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H
Media
S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
Cmax (mcg/mL)
8 0,0 0,00 0,2 0,11 0,3 0,13 0,3 0,06
Tmax (mcr)
8 , , 1,6 0,79 1,2 0,57 1,8 1,3
Parametros Famacocineticos
D^a* Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H
Media
S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.
AUC(0-Tt) (mcg-hr/mL)
8 0,0 0,00 1,0 0,77 2,0 0,91 2,3 0,71
AUC(0-12) (mcg*hr/mL)
8 0,0 0,00 1,1 0,74 2,0 0,88 2,3 0,64
ln(Cmax)
8 , , -1,8 0,58 -1,3 0,44 -1,1 0,19
ln[AUC(0-t)]
8 , , -0,2 0,66 0,6 0,48 0,8 0,33
ln[AUC(0-12)]
8 , , -0,1 0,61 0,6 0,44 0,8 0,28
* = Para Quinidina, solo se analizaron los datos del Dfa 8.
La Tabla 17 proporciona un resumen de las comparaciones estad^sticas de AUC (0-12) de quinidina plasmatica respecto a diferentes combinaciones de dosis dextrometorfano/quinidina.
Tabla 17.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
F frente a B
0,94 0,94 1,00 0,9925
G frente a C
1,88 1,89 1,00 0,9930
H frente a D
2,24 2,23 1,01 0,9765
5
La Tabla 18 proporciona un resumen de las comparaciones estadfsticas de AUC (0-t) de quinidina plasmatica respecto a diferentes combinaciones de dosis dextrometorfano/quinidina.
Tabla 18.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
F frente a B
0,84 0,84 1,00 0,9987
G frente a C
1,84 1,89 0,97 0,9421
H frente a D
2,18 2,12 1,03 0,9294
10 Un resumen de las proporciones metabolicas para los parametros farmacocineticos urinarios despues de una dosis de 60 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 19.
Tabla 19.
Periodo
Parametros Farmacocineticos Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D
Media Aritmetica
S.D. Media Aritmetica S.D. Media Aritmetica S.D. Media Aritmetica S.D.
0-12 hr
Ae 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070
CumAe
0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070
12-24 hr
Ae 0,0058 0,0055 0,0865 0,0496 0,2748 0,2228 0,2934 0,2046
CumAe
0,0031 0,0039 0,0253 0,0116 0,0641 0,0504 0,0632 0,0362
60-72 hr
Ae 0,0133 0,0122 0,8139 0,3464 1,3598 0,7454 2,0366 0,9219
CumAe
0,0058 0,0061 0,1248 0,0545 0,2374 0,1904 0,2966 0,1670
156-168 hr
Ae 0,0179 0,0163 0,6513 0,4119 1,1785 0,1517 1,3023 0,7430
CumAe
0,0085 0,0092 0,2005 0,1129 0,3493 0,1676 0,4374 0,1767
El periodo de recogida 0-12 hr corresponde a la lmea base, cuando solo se administro dextrometorfano (no quinidina) a la dosis espedfica.
Ae = Cantidad excretada (mcg)
CumAe = Cantidad Excretada Acumulativa (mcg)
5
Un resumen de las comparaciones estad^sticas de la proporcion metabolica urinaria para Ae (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 20.
Tabla 20.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
A frente a D
0,01 1,12 0,01 0,0001
B frente a D
0,54 1,12 0,49 0,1947
C frente a D
1,17 1,12 1,05 0,9347
10 Un resumen de las comparaciones estadfsticas de la proporcion metabolica urinaria para CumAe (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 21.
Tabla 21.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
A frente a D
0,01 0,41 0,02 0,0001
B frente a D
0,18 0,41 0,45 0,0822
C frente a D
0,32 0,41 0,80 0,6485
Un resumen de las proporciones metabolicas para los parametros farmacocineticos urinarios despues de una dosis 15 de 45 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 22.
Tabla 22
Periodo
Parametros Farmacocineticos Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D
Media Aritmetica
S.D. Media Aritmetica S.D. Media Aritmetica S.D. Media Aritmetica S.D.
0-12 hr
Ae 0,0022 0,0043 0,0454 0,0768 0,0130 0,0271 0,0017 0,0025
CumAe
0,0022 0,0043 0,0454 0,0768 0,0130 0,0271 0,0017 0,0025
12-24 hr
Ae 0,0044 0,0043 0,2338 0,1996 0,2647 0,1224 0,3252 0,1955
CumAe
0,0032 0,0043 0,1078 0,1130 0,0798 0,0393 0,0774 0,0554
60-72 hr
Ae 0,0089 0,0096 1,2159 0,4110 1,2594 0,5056 0,8073 0,4256
CumAe
0,0052 0,0061 0,3673 0,1438 0,2837 0,1087 0,1889 0,0621
156-168 hr
Ae 0,0087 0,0097 0,9387 0,2688 1,6276 0,7287 0,8770 0,4967
CumAe
0,0059 0,0054 0,4826 0,1201 0,4912 0,2480 0,3468 0,1477
El periodo de recogida 0-12 hr corresponde a la lmea base, cuando solo se administro dextrometorfano (no quinidina) a la dosis espedfica.
20 Ae = Cantidad excretada (mcg)
5
10
15
20
25
30
35
CumAe = Cantidad Excretada Acumulativa (mcg)
Un resumen de las comparaciones estad^sticas de la proporcion metabolica urinaria para Ae (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 23.
Tabla 23.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
E frente a H
0,01 0,75 0,01 0,0001
F frente a H
0,90 0,75 1,20 0,5713
G frente a H
1,46 0,75 1,95 0,0469
Un resumen de las comparaciones estadfsticas de la proporcion metabolica urinaria para CumAe (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 24.
Tabla 24.
Comparacion de Tratamientos
Geometrica Medias Proporcion de MEDIASGEOM P
E frente a H
0,01 0,32 0,02 0,0001
F frente a H
0,47 0,32 1,48 0,2201
G frente a H
0,43 0,32 1,36 0,3345
Los datos sugieren que la co-administracion de dextrometorfano y sulfato de quinidina es segura y se tolera moderadamente bien hasta el nivel de la dosis mas alta (60 mg dextrometorfano/60 mg quinidina).
Hubo un total de 279 eventos adversos emergentes del tratamiento experimentados por cuarenta y ocho de los sesenta y cinco sujetos dosificados (74%) durante el ensayo. Hubo 206 eventos adversos reportados por veintisiete de los treinta y dos sujetos dosificados (84%) despues de los tratamientos con 60 mg de dextrometorfano y setenta y tres eventos adversos reportados por veintiuno de los treinta y tres sujetos dosificados (64%) despues de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano. Doce sujetos despues de los tratamientos con 60 mg de dextrometorfano y cinco sujetos despues de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano abandonaron el ensayo debido a eventos adversos.
Mareo, nausea, y dolor de cabeza fueron los eventos adversos mas comunes despues de los dos grupos de dextrometorfano, y menos eventos adversos se reportaron despues de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano. Todos los eventos adversos fueron leves o moderados en gravedad y no ocurrieron eventos adversos graves. No se observaron diferencias clmicamente significativas entre los grupos de tratamiento respecto a los resultados clmicos de laboratorio, signos vitales, examen ffsico, o resultados de ECG.
Durante el curso de este estudio, la quinidina inhibio el metabolismo del dextrometorfano dosificado a 45 y 60 mg resultando en una disponibilidad sistemica incrementada del dextrometorfano. La dosis de quinidina de 60 mg resulto en la mayor AUC de dextrometorfano tanto a la dosis de 45 como 60 mg de dextrometorfano, comparado con las dosis de quinidina de 30 y 45 mg. Las comparaciones estadfsticas, sin embargo, mostraron que no habfa diferencias estadfsticamente significativas en la inhibicion por quinidina del metabolismo del dextrometorfano entre las diferentes dosis de quinidina. Tomando como base las comparaciones estadfsticas de la AUC de dextrometorfano, la dosis efectiva mas baja de quinidina que inhibe el metabolismo de 45 y 60 mg de dextrometorfano es 30 mg. Asf, se recomienda una dosis de 30 mg de quinidina para la inhibicion de dextrometorfano.
La aparicion de efectos secundarios durante la co-administracion de dextrometorfano y sulfato de quinidina indico que los tratamientos se toleraban moderadamente bien hasta el nivel de dosis mas alto (60 mg de dextrometorfano/60 mg de quinidina).
Estudio clinico #4
5
10
15
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35
40
Los objetivos de este estudio fueron comparar y evaluar la eficacia, seguridad, y tolerancia de una combinacion de 30DM/30Q tomada dos veces al d^a respecto a 30 mg DM y 30 mg Q tornados individualmente en una poblacion de sujetos con ALS con afecto pseudobulbar.
Este fue un estudio multicentro, aleatorizado, doble ciego, controlado, de grupos paralelos. Todos los farmacos del estudio se auto-administraron oralmente cada doce horas durante veintiocho dfas. El estudio incluyo una visita de cribado y otras tres visitas clmicas en los Dfas 1, 15, y 29. El Dfa 29 fue el ultimo dfa que el sujeto estuvo en el estudio y pudo ocurrir en cualquier momento entre la manana del Dfa 26 y la manana del Dfa 32.
Los sujetos con afecto pseudobulbar diagnosticado clmicamente se cribaron para salud general en las cuatro semanas antes de la entrada en el estudio. Todos los sujetos elegibles habfan conseguido una puntuacion de 13 o mas en el Centro para Estudio Neurologico-Escala de Labilidad (CNS-LS) en la visita clmica en el Dfa 1.
Los sujetos se aleatorizaron a uno de tres grupos de tratamiento para recibir 30DM/30Q, o 30 mg DM, o 30 mg Q. Recibieron un diario en el que registraron la fecha y el momento de la toma de cada dosis, el numero de episodios de risa/llanto experimentados, y cualquier evento adverso que ocurriera desde la ultima visita. Las tarjetas del diario se recogieron en el Dfa 15 y en el momento de la finalizacion del estudio.
Los sujetos completaron el cuestionario CNS-LS y escalas visuales analogicas que evaluan la calidad de vida (QOL) y calidad de relaciones (QOR) cada dos semanas (Dfas 1, 15, y 29) durante el periodo de tratamiento. Un psicologo clmico, u otro medico aprobado, administro la Escala de Clasificacion Hamilton para Depresion (HRSD) en la Visita de Cribado en el Dfa 29. La seguridad se evaluo en el Dfa 15 y Dfa 29 examinando eventos adversos, resultados de los examenes ffsicos, signos vitales, valores clmicos de laboratorio, y electrocardiogramas en reposo (ECG). Ademas de las muestras de sangre tomadas para proporcionar datos clmicos de laboratorio, tambien se tomo sangre para analisis farmacocinetico y genotipado de CYP2D6. Cada sujeto completo un diario en el que se registraron diariamente el numero de episodios experimentados, medicaciones tomadas, y cualquier evento adverso.
DM y Q se eligieron como grupos control porque son componentes del farmaco investigado en este estudio (30DM/30Q).
Los sujetos incluidos en este estudio teman 18 a 80 anos de edad, inclusive. Los sujetos teman un diagnostico confirmado de ALS o ALS probable segun los criterios de la Federacion Mundial de Neurologfa (WFN), y un historial clmico de afecto pseudobulbar. Se hizo todo el esfuerzo para que el sujeto continuara en el estudio; sin embargo, si el sujeto decidfa abandonar, se hicieron todos los esfuerzos para completar todas las evaluaciones listadas en el Dfa 29 en la Tabla 25. Se obtuvo una explicacion de la razon por la que el sujeto abandonaba el estudio. Los sujetos que abandonaron el estudio no podfan volver a entrar en el, y no se reemplazo a ningun sujeto que se habfa aleatorizado.
Los farmacos del estudio se aleatorizaron en bloques de cuatro. Cada bloque contema dos asignaciones al 30DM/30Q, una a DM y una a Q en orden aleatorio. Espedficamente, cada bloque se construyo seleccionando una de las cuatro posibilidades para ser recibida en primer lugar. A partir de los tres tratamientos restantes, uno se selecciono para ser recibido a continuacion, y asf sucesivamente. Los numeros de sujeto se adjudicaron a sitios de estudio en un bloque de cuatro asignaciones cada vez.
Se administraron tres tratamientos en el estudio: 30DM/30Q, o 30 mg DM, o 30 mg Q. Las medicaciones del estudio se proporcionaron como capsulas de gelatina duras. Los contenidos de las capsulas se listan en la Tabla 25. Todas las medicaciones usadas en el estudio se prepararon segun la Buena Practica de Fabricacion actual (cGMP).
Tabla 25.
Ingrediente
Cantidad (mg)
DM/Q
DM Q
Hidrobromuro de dextrometorfano monohidrato USP
31,50 31,50 0,00
Sulfato de quinidina dihidrato USP
31,40 0,00 31,40
Croscarmelosa de sodio NF
7,80 7,80 7,80
Celulosa microcristalina NF
94,00 109,70 109,75
Dioxido de silicona coloidal NF
0,65 0,65 0,65
Lactosa monohidrato NF
94,00 109,70 109,75
Estearato de magnesio NF
0,65 0,65 0,65
5
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Los sujetos tomaron una capsula dos veces al dfa (cada 12 horas) durante veintiocho d^as. La primera dosis se tomo en la tarde del Dfa 1, y la dosis final se tomo en la manana del Dfa 29. A los investigadores se les suministraron capsulas de 30DM/30Q, DM, y Q en blister identicos, y todas las capsulas eran identicas en apariencia y peso.
Los sujetos no pudieron tomar ninguna medicacion no permitida durante el estudio o durante una semana antes del inicio de la dosificacion en el Dfa 1. Estas medicaciones incluyeron amantadina, amitriptilina, cualquier medicacion anti-depresiva incluyendo Hiperico, cualquier inhibidor de monoamino oxidasa, aspirina (para el dolor o fiebre se recomendo acetaminofeno), captopril, cimetidina, desipramina, dextrometorfano (medicinas para la tos sin receta), digoxina, diltiazem, eritromicina, fluoxetina, imipramina, itraconazol, ketoconazol, nortriptilina, paroxetina, quinidina, quinina, y verapamil. En cada visita, se requirio a los sujetos si habfan tomado o no cualquier medicacion, y si lo habfan hecho, la medicacion se registro en el Formulario de Informe de Casos.
Se instruyo a los sujetos para traer la medicacion del estudio no usada en la visita del Dfa 15 y devolver toda la medicacion del estudio no usada a la clmica al final de la participacion en el estudio. El porcentaje de dosis tomadas se calculo como el numero total de dosis tomadas dividido por el numero total de dosis planeadas, y el resultado se multiplico por 100. Se considero que los sujetos cumplfan si habfan tomado el 80% de sus dosis prescritas.
La variable de eficacia primaria fue la puntuacion CNS-LS. Todas las variables de eficacia que implican un cambio se determinaron por la puntuacion de la lmea base restada de la media de las puntuaciones no perdidas en los Dfas 15 y 29. Las variables de eficacia secundaria fueron episodios de risa/llanto, puntuacion de QOL, y puntuaciones de QOR. Todas las variables de eficacia que implican un cambio se determinaron restando la puntuacion de la lmea base de la media de las puntuaciones en los Dfas 15 y 29.
El cuestionario CNS-LS usado para evaluar la eficacia primaria es una medida de auto-informe de siete items que proporciona una puntuacion para afecto pseudobulbar total; se requirieron aproximadamente cinco minutos para que el sujeto lo completara. El rango de puntuaciones posibles fue 7 a 35. La puntuacion de corte de 13 se selecciono porque se ha reportado en la bibliograffa que proporciona la validez incremental mas alta, prediciendo de forma segura los diagnosticos de los neurologos para el 82% de los participates con una sensibilidad de 0,84 y una especificidad de 0,81. Este cuestionario es el unico instrumento para la medida del afecto pseudobulbar validado para uso con sujetos con ALS.
La eficacia secundaria se evaluo usando dos escalas visuales analogicas (VAS) de 10 cm. Una escala requirio a los sujetos que clasificaran cuanto habfan afectado la risa, ganas de llorar, o ira incontrolables la calidad global de su vida durante la semana anterior; y una escala requirio a los sujetos que clasificaran cuanto habfan afectado la risa, ganas de llorar, o ira incontrolables la calidad de sus relaciones con otros durante la semana anterior. Cada escala requirio menos de un minuto para ser completada. Los sujetos registraron episodios de risa y llanto patologico en un diario diariamente.
La seguridad se evaluo por las medidas siguientes: eventos adversos; valores clmicos de laboratorio; signos vitales; examenes ffsicos; y ECG en reposo. Un evento adverso se definio como cualquier aparicion medica inapropiada o cambio no intencionado de la afeccion de lmea base del sujeto (pre-tratamiento), incluyendo enfermedad intercurrente, que aparece durante el curso de un ensayo clmico despues de que haya comenzado el tratamiento, ya se considere o no relacionada con el tratamiento. Un evento adverso fue cualquier signo no favorable o no intencionado (incluyendo un descubrimiento anormal en el laboratorio, por ejemplo), smtoma, o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal, ya se considere o no relacionado con el producto medicinal. Los cambios asociados con el crecimiento y desarrollo normal que no vanan en frecuencia o magnitud respecto a lo anticipado clmicamente habitualmente no son eventos adversos (por ejemplo, inicio de la menstruacion que ocurre en un momento fisiologicamente apropiado). Los eventos adversos clmicos se describieron por diagnostico y no por smtomas cuando fue posible (por ejemplo, alergias al frio o estacionales, en lugar de "nariz congestionada").
La gravedad de los eventos adversos se graduo en una escala de 3 puntos y se reporto con detalle como se indica en el Formulario de Informe de Casos: leve - facilmente tolerado, causando una molestia minima, y no interfiere con las actividades diarias normales; moderado - suficientemente molesto como para interferir con las actividades diarias normales; y grave - incapacitante y/o evita las actividades diarias normales. La relacion de la medicacion del estudio con cada evento adverso se determino por el investigador usando las definiciones siguientes: no relacionado - el evento estaba claramente relacionado con otros factores, tales como el estado clmico del sujeto, intervenciones terapeuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto; improbable - el evento estaba producido lo mas probablemente por otros factores, tales como el estado clmico del sujeto, intervenciones terapeuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto, y no siguio un patron de respuesta conocido al farmaco del estudio; posible - el evento siguio una secuencia temporal razonable desde el momento de la administracion del farmaco, y/o siguio un patron de respuesta conocido al farmaco del estudio, pero podna haberse producido por otros factores, tales como el estado clmico del sujeto, intervenciones terapeuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto; probable - el evento siguio una secuencia temporal razonable desde el momento de la administracion del farmaco, siguio un patron de respuesta conocido al farmaco del ensayo, y no pudo explicarse razonablemente por otros factores, tales como el estado clmico del sujeto, intervenciones terapeuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto; altamente probable - el evento siguio una secuencia temporal
5
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razonable desde el momento de la administracion del farmaco, y siguio un patron de respuesta conocido al farmaco del ensayo, y no pudo explicarse razonablemente por otros factores, tales como el estado clmico del sujeto, intervenciones terapeuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto, y ocurre bien inmediatamente despues de la administracion del farmaco del estudio o mejora al parar el farmaco o reaparece con la exposicion repetida.
Un evento adverso grave fue cualquier evento adverso que ocurrio a cualquier dosis que resulto en cualquiera de los resultados siguientes: muerte; experiencia con peligro para la vida (una que pone al sujeto en riesgo inmediato de muerte a partir de que ocurre el evento adverso, por ejemplo, no incluye un evento adverso que, si hubiera ocurrido en una forma mas grave, podna haber causado la muerte); discapacidad/incapacidad persistente o significativa (discapacidad es una interrupcion sustancial de la capacidad de una persona para llevar a cabo las funciones de la vida normal); hospitalizacion de ingreso o prolongacion de la hospitalizacion; y anomalfa congenita/defecto en el nacimiento.
Se instruyo a los sujetos para reportar rapidamente cualquier evento adverso. El evento adverso grave se evaluo para los detalles siguientes: gravedad del evento, fecha de inicio, fecha de parada, intensidad, frecuencia, relacion con el farmaco del ensayo, accion tomada respecto al farmaco del ensayo, tratamiento requerido, y resultado hasta la fecha. Estos detalles se registraron en el Formulario de Informe de Casos. Dichos informes preliminares fueron seguidos de descripciones detalladas que incluyeron copias de los informes de los casos hospitalarios, informes de autopsia, y otros documentos cuando se requiere y es aplicable.
La sangre y orina se recogieron en la visita de cribado en el Dfa 29 para qmmica clmica, hematologfa, analisis de orina, y ensayo de embarazo. En el evento de un valor de ensayo de laboratorio anormal, el ensayo se repitio en una semana, y el sujeto se siguio hasta que el valor volvio hasta el rango normal y/o hasta que se encontro una explicacion adecuada de la anormalidad.
Se obtuvieron valores para la presion sangumea sistolica y diastolica, frecuencia cardiaca, y frecuencia de respiracion en la visita de cribado y todas las demas visitas del estudio. Todos los valores que estaban fuera de los rangos pre-definidos se marcaron en los listados de datos del sujeto. La electrocardiogram (doce derivaciones) se uso para obtener frecuencia ventricular (VR), QT, intervalos Q-Tc, frecuencia de pulso (PR), y duracion de QRS. Se tomo una muestra de sangre (10 mL, sangre completa) de cada sujeto en la Visita de Cribado para genotipado de CYP2D6 para determinar que sujetos eran metabolizadores pobres de DM y cuales eran metabolizadores extensivos. Se tomaron muestras de sangre en el Dfa 29 para la determinacion de las concentraciones de DM, DX, y Q en el plasma. Se determino la relacion entre la concentracion del farmaco en el plasma y los cambios en las puntuaciones CNS-LS, y se evaluo el efecto del genotipo de CYP2D6 en esta relacion.
Los tamanos de las muestras de cuarenta y ocho sujetos en el grupo 30DM/30Q y veinticuatro sujetos en cada uno de los grupos DM y Q fueron suficientes para detectar una diferencia en la puntuacion CNS-LS de 5,5 entre el grupo DM/Q y cada uno de los demas grupos. Estos calculos se basaron en desviaciones estandar de 7, 5, y 3 en los grupos DM/Q, DM, y Q, respectivamente. El poder es aproximadamente 85% basado en un ensayo bilateral, 5%, asumiendo correlaciones lmea base/Dfa 15 y lmea base/Dfa 29 son ambas 0,3, y la correlacion Dfa 15/Dfa 29 es 0,7. Las asunciones en las que se basan los tamanos de muestra se recogieron de un estudio cruzado pequeno, de catorce sujetos, en el que los sujetos DM/Q teman un cambio medio desde la lmea base de -6,6 puntos con desviacion estandar de 7,5; y los sujetos tratados con placebo teman un cambio medio de +0,83 con una desviacion estandar de 3,2.
Un total de 140 sujetos se aleatorizaron a tratamiento; setenta estuvieron en el grupo 30DM/30Q, treinta y tres estuvieron en el grupo DM, y treinta y siete estuvieron en el grupo Q. El calculo del tamano de la muestra requirio que solo hubiera cuarenta y ocho sujetos en el grupo 30DM/30Q y veinticuatro sujetos en cada uno de los demas grupos de tratamiento. Por lo tanto, con las asunciones hechas en los calculos el tamano de la muestra, el numero de sujetos en cada grupo era adecuado para detectar la diferencia definida en el efecto del tratamiento. El porcentaje de sujetos que cumplieron > 80% fue 73,5 en el grupo 30DM/30Q, 87,9 en el grupo DM, y 86,5 en el grupo Q.
Se analizaron tres conjuntos de datos en este estudio; el conjunto de datos de seguridad que consistio en los datos para 140 sujetos, el conjunto de datos de intencion para tratar que consistio en los datos para 129 sujetos, y el conjunto de datos de evaluable para eficacia que consistio en los datos para 101 sujetos. Las definiciones de estas tres poblaciones son como sigue: poblacion de seguridad - todos los sujetos aleatorizados; poblacion de intencion para tratar - todos los sujetos aleatorizados que no son "metabolizadores pobres" del citocromo P450 2D6; y poblacion evaluable para eficacia - todos los sujetos en la poblacion ITT adherentes al protocolo. Los sujetos se consideraron adherentes si completaron la visita en el Dfa 29, completaron todos los procedimientos del estudio, y tomaron el 80% de sus dosis programadas.
Las caractensticas demograficas de la poblacion ITT se proporcionan en la Tabla 26; el historial de ALS esta en la Tabla 27, y las puntuaciones en la lmea base para depresion, afecto pseudobulbar, QOL, y QOR estan en la Tabla 28.
Tabla 26.
Categona
30DM/30Q DM Q Valores Pa
(N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q
Edad (anos)
n
65 30 34
Media
54,82 53,77 55,32 0,7788 0,9976
Dev Est
12,79 11,25 9,47
Mediana
55 54 58
Min/Max
38/82 33/75 35/72
Sexo, n (%)
Mujeres
23 (35,4) 14 (46,7) 12 (35,3) 0,1549 0,8105
Hombres
42 (64,6) 16 (53,3) 22 (64,7)
Raza, n (%)
Asiatica
0 (0) 1 (3,3) 0 (0) 0,2100 0,522
Negra
2 (3,1) 0 (0) 0 (0)
Caucasica
58 (89,2) 25 (83,3) 31 (91,2)
Hispanica
5 (7,7) 3 (10,0) 3(8,8)
Otra
0 (0,00) 1 (3,3) 0 (0,00)
a Los valores P para comparer las medias para variables continuas se computan usando ANOVA con un ajuste para tratamiento y cetro para obtener ensayos F globales. Los valores P para valores categoricos se computaron usando la chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel con un ajuste para el centro.
Tabla 27.
30DM/30Q DM Q Valores Pa
Categona
(N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q
Tipo ALS, n (%)
Bulbar
29 (44,6) 14 (46,7) 21 (61,8) 0,8341 0,0793
Extremidad
36 (55,4) 16 (53,3) 13 (38,2)
Episodio semanal de risa/llanto
n
65 30 34
Media
22,18 38,93 19,35 0,0897 0,7043
Dev Est
31,62 66,28 19,04
Mediana
11 17 13
Min/Max
2/210 1/350 2/70
5 a Los valores P para comparer las medias para variables continuas se computan usando ANOVA con un ajuste para tratamiento y cetro para obtener ensayos F globales. Los valores P para valores categoricos se computaron usando la chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel con un ajuste para el centro.
Tabla 28.
Caractensticas de la lmea basea
30DM/30Q DM Q Valores PD
(N=65)
(N=30) (N=34) 30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q
HRSD
N
65 30 34
Media
5,37 4,27 5,79 0,1404 0,7066
Dev Est
4,33 3,05 4,20
Mediana
4,0 3,5 5,0
Min/Max
0/16 0/14 0/15
CNS-LS
n
65 30 34
Media
20,06 21,40 22,26 0,3202 0,0705
Dev Est
5,46 6,17 5,22
Mediana
19,0 20,0 21,0
Min/Max
11/33 13/35 13/33
VAS-QOL
n
65 30 34
Media
35,05 47,57 46,56 0,0209 0,0261
Dev Est
26,70 27,24 26,93
Mediana
33,0 48,5 42,0
Min/Max
0/96 5/95 2/100
VAS-QOR
n
65 30 34
Media
31,77 41,07 42,18 0,1435 0,0646
Dev Est
28,50 28,16 29,93
Mediana
28,0 41,5 34,5
Min/Max
0/99 0/95 0/100
a HRSD= Escala de Clasificacion de Hamilton para la Depresion; CNS-LS= Centro de Estudios Neurologicos para la Escala de Labilidad; VAS= Escala Analogica Visual; QOL= Calidad de Vida; QOR= Calidad de Relaciones. Las medidas en la lmea base para HRSD se hicieron en el cribado. Las medidas en la lmea base para CNS-LS, VAS- QOL, y VAS-QOR se hicieron en el Dfa 1.
5 b Los valores P para comparar las medias se computaron usando ANOVA con un ajuste para tratamiento y centro para obtener ensayos F globales.
No hubo diferencias estadfsticamente significativas entre el grupo 30DM/30Q y los grupos DM y Q para ninguna variable demografica. La unica diferencia estadfsticamente significativa en las caractensticas de la lmea base fue en las puntuaciones QOL. Los sujetos en el grupo 30DM/30Q clasificaron su QOL mejor en la lmea base de los que lo 10 hicieron los sujetos en cualquiera de los otros dos grupos de tratamiento. Se obtuvieron resultados demograficos similares en la poblacion evaluable para eficacia, y la tendencia en las caractensticas de la lmea base fue en la misma direccion que la de en la poblacion ITT. La poblacion de interes en los analisis primarios y secundarios de eficacia fue la poblacion ITT. Por lo tanto, todos los resultados mostrados en el texto son los obtenidos a partir de esta poblacion.
El analisis de eficacia primaria fue el cambio desde la lmea base en las puntuaciones CNS-LS, ajustado para centro y puntuacion CNS-LS de lmea base. Las estad^sticas descriptivas para la poblacion ITT estan en la Tabla 29.
Tabla 29.
Cambio en Puntuaciona
30DM/30Q DM Q
(N=65) (N=30) (N=34)
n
61 30 34
Media
-7,39 -5,12 -4,91
Dev Est
5,37 5,56 5,56
Mediana
-6,50 -4,50 -4,25
Min/Max
-24,00/0,0 -25,00/2,0 -21,00/2,0
a El cambio en las puntuaciones CNS-LS se definio como la media de puntuaciones en el Dfa 15 y Dfa 29 menos la 5 puntuacion de lmea base (Dfa 1).
Las distribuciones de las puntuaciones CNS-LS en la lmea base, Dfa 15, y Dfa 29 para cada uno de los tres grupos de tratamiento se proporcionan en la Figura I.Estas distribuciones no se han ajustado para las puntuaciones de lmea base o para el sitio del estudio. Como se muestra en la Figura 1, las distribuciones de las puntuaciones CNS- LS son simetricas y solo contienen un valor atfpico. Estas distribuciones apoyan el uso de ANCOVA para el analisis 10 de las puntuaciones CNS-LS. Como se especifica de forma prospectiva en el protocolo, las diferencias en la mejora de la media en las puntuaciones CNS-LS, ajustada para centro y puntuaciones CNS-LS de lmea base, se analizaron usado regresion lineal segun el metodo ANCOVA de Frison y Pocock. Los resultados de este analisis estan en la Tabla 30. Los resultados de analisis adicionales sin ningun ajuste o con un ajuste solo para la puntuacion CNS-LS de lmea base tambien estan en esta tabla.
15 Tabla 30.
Estadfsticas
30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q
Diferencia no ajustada en la puntuacion media
-2,27 -2,47
Err Est
1,22 1,17
valor p
0,0652 0,0366
Diferencia en la puntuacion media ajustada para la puntuacion CNS-LS de lmea base
-2,97 -3,65
Err Est
1,03 1,00
valor p
0,0046 0,0004
Diferencia en la puntuacion media ajustada para la puntuacion CNS-LS de tfnea base y centrob
-3,29 -3,71
Err Est
1,00 0,97
valor p
0,0013 0,0002
a El cambio en las puntuaciones CNS-LS se definio como la media de las puntuaciones en el Dfa 15 y Dfa 29 menos la puntuacion de lmea base (Dfa 1).
b El analisis en italica se pre-especifico en el Plan de Analisis Estadfstico.
La puntuacion media en el grupo tratado con 30DM/30Q fue estadfsticamente significativamente diferente de las 20 puntuaciones medias del grupo tratado con DM y de las puntuaciones medias del grupo tratado con Q. Por lo tanto, los sujetos tratados con 30DM/30Q mostraron una mejora significativa en el afecto pseudobulbar.
Los resultados para el analisis pre-especificado en el protocolo se muestran graficamente en la Figura 2. Reducciones en la media ajustada en las puntuaciones CNS-LS para los tres grupos de tratamiento del analisis de eficacia primaria de la poblacion ITT. Las reducciones en las puntuaciones CNS-LS por debajo de las lmeas
horizontales con estadfsticamente significativamente diferentes de 30DM/30Q a los niveles de significancia indicados.
El analisis de eficacia primaria tambien se hizo para las poblaciones evaluable para eficacia y de seguridad. Estos resultados estan en la Tabla 31. Los resultados en estas poblaciones tambien mostraron que 30DM/30Q mejoro 5 significativamente el afecto pseudobulbar.
Tabla 31
Estadfsticasb
DM Q Valores p frente a 30DM/30Q
DM
Q
Poblacion ITT (n= 125)
Diferencia frente a 30DM/30Q -3,29 -3,71 0,0013 0,0002
Err Est 1,00 0,97
Poblacion Evaluable para Eficacia (n= 101)
Diferencia frente a 30DM/30Q -3,78 -5,00 0,0009 <0,0001
Err Est 1,10 1,10
Poblacion de Seguridad (n= 136)
Diferencia frente a 30DM/30Q -3,09 -4,23 0,0016 <0,0001
Err Est 0,96 0,93
a Las poblaciones ITT y EFF excluyeron los metabolizadores pobres.
10 b Las diferencias son diferencias en la media en la reduccion CNS-LS, controlando por CNS-LS de lmea base y sitio de estudio, usando el analisis pre-especificado en el Plan de Analisis Estadfstico.
Los resultados en estas poblaciones tambien mostraron que 30DM/30Q mejoro significativamente el afecto pseudobulbar.
Los datos de eficacia primaria tambien se analizaron usando regresion lineal segun el metodo ANCOVA de Frison y 15 Pocock con un ajuste para centro, puntuaciones CNS-LS de lmea base, e interaccion tratamiento-por-centro. Debido al pequeno tamano de muestras en algunos centros, esta interaccion no pudo estimarse.
Se llevo a cabo un analisis de datos de eficacia secundaria. Los recuentos de episodios semanales se analizaron usando el modelo de regresion de Poisson como se especifica en el plan de analisis estadfstico, y los resultados estan en la Tabla 32.
20 Tabla 32.
Episodioa
30DM/30Q DM Q
Estadfstica
(N= 65) (N= 30) (N= 34)
Risa
n
62 30 34
Media Pond.b
4,70 35,29 6,79
Dev Est Pond.
49,66 709,97 53,93
Mediana
0,66 2,50 2,23
Min/Max
0,00/116,67 0,00/726,55 0,00/45,00
Llanto
5
10
15
20
25
30
35
Episodioa
30DM/30Q DM Q
Estadfstica
(N= 65) (N= 30) (N= 34)
n
62 30 34
Media Pond.b
2,04 4,30 5,64
Dev Est Pond.
33,99 32,86 28,14
Mediana
0,44 0,70 4,00
Min/Max
0,00/66,00 0,00/21,00 0,00/19,83
Risa/Llanto
n
62 30 34
Media Pond.b
6,74 39,58 12,45
Dev Est Pond.
69,23 707,62 69,91
Mediana
2,00 8,97 6,19
Min/Max
0,00/116,67 0,00/726,55 0,00/49,00
a El numero de episodios se recogio continuamente por cada sujeto en un diario. Los diarios se revisaron en las visitas en los Dfas 15 y 29.
b La media a lo largo de todos los sujetos fue la media ponderada de cada media del sujeto (numero total de episodios dividido por el numero total de dfas). La ponderacion es el numero de dfas en el estudio para cada sujeto.
Este analisis de proporciones de episodios, pre-especificado en el protocolo, mostro que los episodios totales fueron 6,4 veces mayores (calculado usando las proporciones de episodios del modelo de regresion de Poisson con un ajuste para centro) en el grupo DM que en el grupo 30DM/30Q y fueron 1,9 veces mayores en el grupo Q que en el grupo 30DM/30Q. Un unico valor atfpico en el grupo DM fue un sujeto que reporto 10 veces mas episodios que cualquier otro sujeto en el estudio - un promedio de mas de 100 episodios por dfa. Cuando este valor atfpico se omitio, las proporciones fueron 2,3 y 1,8 para los grupos DM y Q, respectivamente. En cada caso, los valores p calculados fueron < 0,0001. Las evaluaciones separadas para llanto y risa tambien fueron altamente estadfsticamente significativas. Estos recuentos de episodios extremos del sujeto fueron principalmente episodios de risa; como resultado, los efectos estimados en el llanto cambiaron poco omitiendo este sujeto.
Para las evaluaciones de recuentos de episodios descritas anteriormente, existe evidencia de sobredispersion sustancial en los datos, significando que los datos no cumplfan las asunciones del modelo. Se llevaron a cabo varios analisis adicionales para evaluar la sensibilidad de las conclusiones a la especificacion del modelo; estos analisis se discuten mas adelante.
Cuando los datos se analizaron usando el modelo binomial negativo de la varianza cuadratica (dispersion media) (un modelo para sobredispersion), los resultados indicaron que las proporciones de llanto en 30DM/30Q fueron dos veces mayores que las de para DM (p= 0,06) y 4,5 veces mayores que las de para Q (p< 0,001). Los factores correspondientes para risa fueron 2,6 (p= 0,10) y 0,9 (p= 0,84) y para el total son 2,6 (p= 0,013) y 1,5 (p= 0,29). Sin embargo, tambien hay una ausencia continuada de ajuste de los datos en este modelo.
Los datos tambien se analizaron usando el modelo binomial negativo de la varianza proporcional (dispersion constante) (otro modelo que tiene en cuenta la sobredispersion). Los resultados, indicados por un analisis de residuales, mostraron un ajuste mejor a estos datos de sobredispersados. Las proporciones estimadas a partir de este modelo para llanto fueron 2,0 (p= 0,007) y 3,3 (p<0,001) respecto a DM y Q, respectivamente. Para risa, las proporciones fueron 1,4 y 1,5, con valores p de 0,21 y 0,13 para DM y Q, respectivamente. (Con el sujeto con valor atfpico omitido, las proporciones de risa fueron 1,5 (p= 0,14) y 1,6 (p= 0,05). Los recuentos totales tuvieron proporciones de 1,7 y 1,8, con valores p de 0,02 y 0,006 respecto a DM y Q, respectivamente.
Cuando el centro se omitio del modelo como un analisis de sensibilidad, la magnitud de la respuesta fue similar al de los analisis con centro. Los valores p se incrementaron algo, como se esperaba. Las representaciones de probabilidad normal de residuales a partir de estos modelos, sin embargo, indican que el ajuste para centro mejoro sustancialmente la normalidad de los residuales.
Tambien se llevaron a cabo estudios adicionales para determinar la sensibilidad de los resultados a las asunciones del modelo. Estos analisis exploraron estrategias no parametricas, asf como una evaluacion disenada para examinar diferencias de "estado estacionario" entre los grupos.
La evaluacion de la significancia estadfstica de los efectos relativos de 30DM/30Q, DM, y Q depende de las asunciones del modelo usadas. Sin embargo, las estimaciones estad^sticas de los efectos relativos en todos los modelos favorecieron consistentemente a 30DM/30Q sobre DM y Q, incluso cuando no se alcanzo la significancia estadfstica. En el modelo para el que las asunciones mejor describen los datos observados, estas diferencias fueron 5 estadfsticamente significativas.
Para ayudar en la cuantificacion y comprension de como los cambios en la variable de eficacia primaria, puntuacion CNS-LS, afecta el recuento de episodios, se estimo el efecto de una diferencia de 1 punto en la puntuacion CNS-LS sobre la proporcion de episodios durante las dos semanas previas. Para cada incremento de 1 punto en la puntuacion CNS-LS, la proporcion promedio de episodios se incremento un 12%. Asf, una disminucion de 3,5 puntos 10 en la puntuacion CNS-Ls corresponded a una disminucion del 50% en la proporcion de episodios. Esto fue verdad tanto para los episodios de risa como de llanto. Los resumenes estadfsticos de las puntuaciones QOL y QOR se proporcionan en la Tabla 33.
Tabla 33.
Cambio en puntuacion3
30DM/30Q DM Q
(N= 65) (N= 30) (N= 34)
Todos los dfas
QOL
n
51 27 32
Media
-23,34 -17,41 -18,97
Dev Est
24,38 27,61 28,30
Mediana
-19,0 -11,0 -14,3
Min/Max
-84,0/29 -90,5/27 -98,0/19
QOR
n
51 27 32
Media
-22,36 -9,98 -14,14
Dev Est
27,32 22,09 27,54
Mediana
-12,00 -4,50 -10,50
Min/Max
-90,0/24,0 -71,0/23,5 -74,5/42,0
Dfa 15
QOL
n
52 28 33
Media
-20,54 -17,14 -15,94
Dev Est
23,05 29,06 28,51
Mediana
-18 -13 -6
Min/Max
-84/28 -90/55 -96/22
QOR
n
52 28 33
Media
-20,77 -11,75 -12,15
Dev Est
26,11 24,88 29,05
Mediana
-10 -7 -2
Cambio en puntuacion3
30DM/30Q DM Q
II O) cn II CO o II CO
Min/Max
-89/25 -71/34 -84/41
Dfa 29
QOL
n
60 29 33
Media
-24,13 -19,31 -21,15
Dev Est
25,77 29,29 30,97
Mediana
-17 -7 -14
Min/Max
-90/30 -91/27 -100/23
QOR
n
59 29 33
Media
-22,42 -10,38 -15,67
Dev Est
27,92 23,62 27,85
Mediana
-13,0 -3,0 -13,0
Min/Max
-91/34 -71/26 -77/43
a El cambio en las puntuaciones VAS para todos los dfas se definio como la media de las puntuaciones en los Dfas 15 y 29 menos la puntuacion en el Dfa 1; el cambio en puntuacion para el Dfa 15 se definio como la puntuacion en el D^a 15 menos la puntuacion en el Dfa 1; y la puntuacion en el Dfa 29 se definio como la puntuacion en el dfa 29 5 menos la puntuacion en el Dfa 1.
Las diferencias en los cambios en la media en las puntuaciones QOL y QOR entre 30DM/30Q y DM y Q, ajustada para la lmea base y el sitio del estudio, estan en la Tabla 34. El grupo tratado con 30DM/30Q mostro una mejora estadfsticamente significativa en estas puntuaciones cuando se compara con el grupo tratado con DM y cuando se compara con el grupo tratado con Q. Estos resultados fueron similares para todos los periodos de tiempo.
10 Tabla 34.
Estadfsticas Variablea
30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q
Todos los Dfas
QOL
Diferencia -15,00 -14,67
Err Est 4,58 4,44
valor pb 0,0015 0,0013
QOR
Diferencia -18,35 -16,08
Err Est 4,27 4,16
valor p <0,0001 0,0002
Estadfsticas Variable3
30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q
Todos los Dfas
Dfa 15
QOL
Diferencia -11,11 -12,60
Err Est 4,03 4,63
valor p 0,0235 0,0077
QOR
Diferencia -15,04 -15,25
Err Est 4,49 4,32
valor p 0,0012 0,0006
Dfa 29
QOL
Diferencia -16,33 -13,57
Err Est 4,78 4,62
valor p 0,0009 0,0041
QOR
Diferencia -19,14 -14,77
Err Est 4,33 4,24
valor p <0,0001 0,0007
a El cambio en las puntuaciones VAS "todo el dfa" se definio como la media de las puntuaciones en el Dfa 15 y Dfa 29 menos la puntuacion de lmea base ^a 1). El cambio en las puntuaciones en el Dfa 15 y Dfa 29 se definio como la puntuacion en ese dfa menos la puntuacion de lmea base. Las diferencias en puntuaciones cambiadas se ajustaron para niveles de lmea base y efectos de centro.
5 b Los valores p se computaron usando regresion lineal segun el metodo ANOVA de Frison y Pocock con un ajuste para centro y puntuaciones QOL y QOR de lmea base.
Para tener en cuenta comparaciones multiples, todas las variables de eficacia secundaria se combinaron y se analizaron simultaneamente usando el Metodo de la Suma de Rangos de O'Brien, como se especifica en el 10 protocolo. Los resultados mostraron que los sujetos tratados con 30DM/30Q teman una reduccion estadfsticamente significativa en los episodios de risa y llanto y una mejora en QOL y QOR respecto a los sujetos tratados con DM (p= 0,0041) o Q (p= 0,0001) despues de ajuste para comparaciones multiples. 30DM/30Q fue estadfsticamente significativamente mejor que DM o Q en la mejora del afecto pseudobulbar, numero de episodios de risa y llanto, QOL, y QOR en sujetos con ALS.
15 El grado de exposicion a la medicacion del estudio, en terminos de numero de dosis tomadas, se reporta en la Tabla 35. Los dfas medios de exposicion fueron muy similares a lo largo de todos los grupos de tratamiento.
Tabla 35.
30DM/30Q DM Q
Estadfsticas de Exposiciona
II -vl o (N= 33) II CO -vl
n
68 33 36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
30DM/30Q DM Q
Estadfsticas de Exposicion3
II -vl o (N= 33) II CO -vl
Media
24,4 27,6 28,0
Dev Est
9,66 6,25 4,40
Mediana
29,0 29,0 29,0
Min/Max
3/32 7/33 5/32
a La exposicion se calculo usando la fecha de la ultima dosis del farmaco del estudio menos la fecha de la primera dosis del farmaco del estudio + 1.
Las nauseas fueron el evento adverso mas comun experimentado, y afecto a mas sujetos [veintitres (32,9%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [2 (6,1%)] o Q [3 (8,1%)]. Sin embargo, en el grupo 30DM/30Q, las nauseas se juzgaron como leves o moderadas en veinte de los veintitres sujetos, pero se juzgo como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con 30DM/30Q en diecinueve de los veintitres sujetos. Todos los casos de nausea en los grupos DM y Q fueron leves o moderados, y todos excepto uno se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. Tambien se reporto mareo por mas sujetos [catorce (20%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [cinco (15,2%)] o Q [uno (2,7%)]. Todos los casos de este evento adverso en todos los grupos de tratamiento fueron leves o moderados, y casi todos se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. La somnolencia fue el tercer evento que se reporto por mas sujetos [nueve (12,9%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [uno (3,0%)] o Q [cero (0%)]. Todos los casos de este evento adverso en todos los grupos de tratamiento fueron leves o moderados, y casi todos se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. Tres sujetos experimentaron heces blandas como un evento adverso, y todos ellos estaban en el grupo DM. Todos los casos del evento fueron leves, y todos se juzgaron como relacionados con el tratamiento.
Un total de veintidos sujetos se retiraron del estudio debido a eventos adversos; diecisiete (24,3%) estaban en el grupo 30DM/30Q, dos (6,1%) en el grupo DM, y tres (8,1%) en el grupo Q. Los diecisiete sujetos en el grupo 30DM/30Q experimentaron cincuenta eventos adversos, y la mayor parte de ellos [diecisiete (34%)] estuvieron relacionados con el sistema nervioso. Todos estos cincuenta eventos excepto cuatro fueron leves o moderados, y todos excepto uno se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. Un sujeto tuvo un dolor de cabeza severo, un sujeto tuvo nauseas severas y vomito severo, y un sujeto tuvo fallo respiratorio severo. El sujeto murio como resultado del fallo respiratorio. Esto se juzgo no relacionado con la medicacion del estudio. Los otros dos sujetos se recuperaron sin secuelas.
En el grupo DM, hubo siete eventos adversos experimentados por dos sujetos. Todos estos eventos excepto uno fueron leves o moderados, y todos se juzgaron como relacionados con el tratamiento. Un sujeto, que tuvo seis de los siete eventos adversos, experimento diarrea severa; recibio tratamiento con farmacos apropiados para esta afeccion; y se recupero sin secuelas.
Tres sujetos en el grupo Q experimentaron cinco eventos adversos. Un sujeto tuvo una infeccion renal grave que se juzgo como no relacionada con el tratamiento, y un sujeto tuvo calambres musculares graves que se juzgaron como relacionados con el tratamiento. Estos dos sujetos se recuperaron sin secuelas. Todos los demas eventos adversos fueron leves o moderados, y la mayor parte se juzgaron como no relacionados con el tratamiento.
Globalmente, hubo cuatro eventos adversos serios experimentados por sujetos en este estudio. Tres sujetos en el grupo 30DM/30Q reportaron eventos adversos serios, pero solo uno de estos interrumpio la toma del farmaco. Los tres de estos eventos adversos serios se juzgaron como no relacionados con el farmaco del estudio. El unico otro evento adverso serio fue experimentado por un sujeto en el grupo Q. Este sujeto continuo con el farmaco del estudio, y el evento tambien se juzgo como no relacionado con el farmaco del estudio. Hubo una muerte durante el estudio; un sujeto en el grupo 30DM/30Q murio debido a fallo respiratorio no relacionado con el tratamiento en estudio.
No hubo un cambio estadfsticamente significativo en los valores de hematologfa, qmmica clmica, o analisis de orina desde la lmea base hasta el Dfa 29 en ningun grupo de tratamiento, ni ningun cambio estadfsticamente significativo entre los grupos de tratamiento en ningun valor de laboratorio excepto un incremento significativo en CPK en el grupo DM respecto al grupo 30DM/30Q. No hubo cambios clmicamente relevantes desde la lmea base hasta el Dfa 29 en la presion sangumea sistolica, presion sangumea diastolica, frecuencia cardiaca, o respiracion. No hubo cambios clmicamente relevantes desde la lmea base hasta el Dfa 29 en los resultados de los examenes ffsicos. Hubo una diferencia estadfsticamente significativa en el cambio desde la lmea base hasta el Dfa 29 en VR y en el intervalo QT entre el grupo 30DM/30Q y los grupos Q. Sin embargo, estos cambios fueron tan pequenos que no fueron clmicamente relevantes. No hubo una diferencia estadfsticamente significativa entre los grupos de tratamiento en QTc, PR, y duracion de QRS.
Como la naturaleza, frecuencia, e intensidad de los eventos adversos estuvieron en Ifmites aceptables en esta poblacion de sujetos, y no hubo descubrimientos clmicamente relevantes para ninguna otra variable de seguridad, 30DM/30Q es seguro en esta poblacion de sujetos.
Los genotipos CYP2D6 en cada grupo de tratamiento de la poblacion de seguridad se determinaron y se 5 proporcionan en la Tabla 36. Como se define en el Plan de Analisis Estadfstico, la poblacion ITT no incluyo metabolizadores pobres. El metabolizador extensivo fue el genotipo mas predominante en todos los grupos de tratamiento en la poblacion ITT.
Tabla 36.
30DM/30Q DM Q
Genotipo
(N= 70) (N= 33) (N= 37)
n (%) n (%) n (%)
Metabolizador pobre
5 (7,2) 3 (9,1) 3 (8,1)
Metabolizador extensivo
61 (88,4) 30 (90,9) 32 (86,5)
Metabolizador ultrarrapido
3(4,3) 0 (0,0) 2 (5,4)
10 Q en este producto de combinacion inhibe el metabolismo de primer paso rapido de DM. Por lo tanto, se esperaba que las concentraciones de DM en plasma senan mayores y la concentracion de su metabolito, DX, sena menor en los sujetos que habfan recibido 30DM/30Q. Las concentraciones de DM y DX en el grupo que recibio 30DM/30Q y el grupo que recibio DM se proporcionan en la Tabla 37.
Tabla 37.
15
30DM/30Q N= 70 DM N= 33 Valores PD
Estadfsticas
DM DX DM DX DM DX
n
35 35 23 23
Media
96,37 89,46 5,18 295,92 <0,0001 <0,0001
Dev Est
46,71 52,25 4,97 143,21
Mediana
96,26 78,24 4,55 262,35
Min/Max
1,07/212,40 8,17/235,27 0,35/15,81 101,07/526,65
a Solo aquellos sujetos cuyo momento de recogida de sangre estuvo en las 8 horas del momento de su ultima dosis de la medicacion del estudio se incluyeron en esta tabla.
b El valor p de ANOVA con ajuste para tratamiento.
La concentracion media de DM fue 18,6 veces mayor en el grupo 30DM/30Q que en el grupo DM, y la concentracion 20 media de DX fue 3,3 veces inferior en el grupo 30DM/30Q que en el grupo DM. Estas diferencias fueron ambas estadfsticamente significativas. Los datos para los niveles en plasma de todos los sujetos muestran los mismos resultados que en aquellos sujetos cuya sangre se recogio en las ocho horas de la ultima dosis de la medicacion del estudio.
Los resultados del estudio demuestran que 30DM/30Q fue estadfsticamente significativamente mas efectivo que sus 25 componentes en el tratamiento de afecto pseudobulbar como se indica por los puntos finales primarios todos los secundarios. Se reportaron eventos adversos esperados, y no surgieron problemas de seguridad inesperados. Mas sujetos en el grupo 30DM/30Q tuvieron eventos adversos que en cualquiera de los demas grupos, y diecisiete sujetos en el grupo 30DM/30Q interrumpieron el estudio debido a eventos adversos; sin embargo, todos los eventos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
adversos excepto cuatro en los sujetos que interrumpieron fueron leves o moderados. Solo dos de los diecisiete sujetos tuvieron eventos adversos graves (dolor de cabeza, nausea, vomito), y estos eventos, aunque debilitantes, se resolvieron sin secuelas. Hubo tres sujetos tratados con 30DM/30Q con eventos serios, y todos los eventos no estuvieron relacionados con este tratamiento. Ademas, como los resultados de las evaluaciones de QOL y QOR fueron marcadamente y estadfsticamente significativamente mejores en los sujetos tratados con 30DM/30Q, los beneficios del farmaco superaron cualquier molestia causada por los eventos adversos. Por lo tanto, 30DM/30Q fue muy efectivo para tratar afecto pseudobulbar en sujetos con aLs, y el farmaco fue seguro y se tolero bien.
Estudio Clinico #5
El objetivo primario de este estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de capsulas que contienen hidrobromuro de dextrometorfano y sulfato de quinidina (DM/Q) durante un estudio abierto, con escalada de la dosis hasta la dosis maxima tolerada (MTD) del sujeto, que no supera 120 mg DM/120 mg Q al dfa. El objetivo secundario fue obtener una evaluacion preliminar de la eficacia de DM/Q en el tratamiento de dolor asociado con neuropatfa diabetica.
Este fue un estudio abierto, con escalada de la dosis en sujetos que experimentan dolor asociado con neuropatfa diabetica. Despues del cribado para criterios de inclusion/exclusion, los sujetos experimentaron un periodo de lavado durante el cual se interrumpieron todos los analgesicos. Esto fue seguido de veintinueve dfas de tratamiento con capsulas que conteman 30 mg DM/30 mg Q, empezando con una capsula al dfa y aumentando la escala aproximadamente semanalmente hasta una dosis maxima permitida de cuatro capsulas al dfa. Los sujetos que no pudieron tolerar un nivel de dosis podfan volver al nivel previo; podfan sustituir una capsula que contiene 15 mg DM/30 mg Q; o , si eran incapaces de tolerar el nivel de dosis mas bajo, podfan interrumpir el estudio.
Los sujetos se cribaron para salud general, incluyendo electrocardiogram, en las cuatro semanas antes del Dfa 1 de dosificacion. La primera dosis de DM/Q se administro en la clmica, y se obtuvo un electrocardiograma en reposo una hora despues de esta dosis y se interpreto en el sitio. Si el intervalo QT corregido (QTc), determinado en esta interpretacion preliminar no era > 450 mseg para hombres o > 470 mseg para mujeres, y el QTc no cambio del electrocardiograma de cribado mas de 30 mseg, se suministro al sujeto medicacion de estudio para ser tomada segun las directrices del medico. Se instruyo al sujeto en el uso de un diario diariamente para registrar la medicacion de estudio tomada y puntuaciones de escalas de clasificacion para sueno, intensidad de dolor presente y promedio, y actividad.
Los sujetos visitaron la clmica cada dos semanas durante las cuatro semanas de duracion del estudio y se contactaron por telefono durante semanas sin visitas a la clmica. En cada visita de estudio posterior o llamada de telefono semanal, se administro a los sujetos la Escala de Clasificacion de Intensidad del Dolor y la Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor y se les pregunto acerca de cualquier evento adverso que podna haber ocurrido desde su visita previa. Se administro a los sujetos el Instrumento de Calidad de Vida (QOL) de Neuropatfa Periferica en los Dfas 1 y 29 (o la visita final). Se tomaron muestras de sangre en las visitas del Dfa 15 y Dfa 29 para determinar las concentraciones en plasma de DM, DX, y Q.
Los sujetos seleccionados teman 18 a 80 anos de edad, inclusive, y teman un diagnostico confirmado de diabetes mellitus. El sujeto tema un control glicemico aceptable, con hemoglobina glicosilada total (HbA1c) <12%, habfa estado con terapia diabetica establecida durante al menos 3 meses, tema un diagnostico clmico de neuropatfa diabetica simetrica distal, y tema dolor diario asociado con una neuropatfa diabetica durante los 3 meses previos. Los sujetos puntuaron moderado o mayor (> 2) en la Escala de Clasificacion de Intensidad de Dolor antes de recibir DM/Q en el Dfa 1.
Se hicieron todos los esfuerzos para que cada sujeto continuara en el estudio. Sin embargo, si un sujeto decidio retirarse, se hicieron todos los esfuerzos para completar todas las evaluaciones y se proporciono una explicacion de por que el sujeto se retiraba del estudio.
Los sujetos recibieron capsulas que conteman 30 mg DM/30 mg Q o 15 mg DM/30 mg Q en dosificaciones crecientes, hasta un maximo de 120 mg DM/120 mg Q. Las medicaciones del estudio se proporcionaron como capsulas de gelatina dura, la Capsula A era naranja opaca, y la Capsula B era blanca opaca. Los contenidos de las capsulas se listan en la Tabla 38.
Tabla 38.
Ingrediente
Cantidad (mg)
Capsula A Capsula Ba
30 mg DM/30 mg Q 15 mg DM/15 mg Q
Hidrobromuro de dextrometorfano monohidrato USP (DM)
31,50° 15,75c
Sulfato de quinidina dihidrato USP (Q)
31,40° 31,40d
5
10
15
20
25
Ingrediente
Cantidad (mg)
Capsula A Capsula Ba
30 mg DM/30 mg Q 15 mg DM/15 mg Q
Croscarmelosa de sodio NF
7,80 7,80
Celulosa microcristalina NF
94,00 101,87
Dioxido de silicona coloidal NF
0,050 0,065
Lactosa monohidrato NF
94,00 101,88
Estearato de magnesio NF
0,05 0,05
a Para uso opcional si la Capsula A no se tolero. b Equivalente a 30,0 mg de hidrobromuro de dextrometorfano. c Equivalente a 15,0 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.
d Equivalente a 30,0 mg de sulfato de quinidina.
Los sujetos recibieron capsulas que conteman DM/Q es dosis escaladas, como se indica en la Tabla 39. Se permitio que los sujetos que no podfan tolerar un nivel de dosis volvieran al nivel previo, sustituyeran una capsula que contema l5 mg DM/30 mg Q, o interrumpieran el estudio si eran incapaces de tolerar el nivel de dosis mas bajo.
Tabla 39.
Dfa del Estudio
Dosis AM Dosis PM Dosis Diaria Total
Numero de Capsulas
DM (mg) Q (mg) Numero de Capsulas DM (mg) Q (mg) Numero de Capsulas DM (mg) Q (mg)
1 (en clmica)
0 0 0 1 30 30 1 30 30
2 a 3
0 0 0 1 30 30 1 30 30
4 a 13
1 30 30 1 30 30 2 60 60
14 a 20
1 30 30 2 60 60 3 90 90
21 a 29
2 60 60 2 60 60 4 120 120
Los sujetos no pudieron tomar ninguna medicacion no permitida durante el estudio o durante una semana (o dos semanas, cuando era aplicable) antes del inicio de la dosificacion en el Dfa 1. Estas medicaciones incluyeron: amantadina; amitriptilina; cualquier medicacion anti-depresiva incluyendo Hiperico; cualquier inhibidor de monoamino oxidasa; analgesicos (solo podfa usarse acetaminofeno); captopril; cimetidina; inhibidores de anhidrasa carbonica; desipramina; dextrometorfano (medicinas para la tos OTC); digoxina; diltiazem; eritromicina; fluoxetina; haloperidol; imipramina; itraconazol; ketoconazol; nortriptilina; paroxetina; quinidina u otros farmacos antiarntmicos; bicarbonato de sodio; diureticos tiazida; y verapamil. Si un sujeto era incapaz de completar el periodo de lavado sin analgesia, se dejo que el/ella empezara la fase de escalada de la dosis del estudio, siempre que hubiera ocurrido un lavado suficiente de otras medicaciones anti-dolor no permitidas. Diariamente, la aspirina a dosis baja no se considero un analgesico y se permitio para profilaxis cardiaca.
El acetaminofeno fue el unico analgesico permitido como una medicacion de rescate del dolor y debfa tomarse a la dosificacion especificada en la etiqueta del envase. Se instruyo a los sujetos para consultar la clmica del estudio antes de tomar cualquier medicacion, incluyendo medicaciones sin receta (OTC), y se les recomendo que debenan evitar productos que conteman acetaminofeno que tambien conteman otros analgesicos (por ejemplo, codema) o dextrometorfano.
Se instruyo a los sujetos para llevar la medicacion de estudio no usada a la clmica el Dfa 15 y devolver toda medicacion de estudio no usada a la clmica en la visita final. Se recogieron tarjetas de diario de los sujetos en estas visitas. El porcentaje de dosis tomadas se calculo como el numero total de dosis tomadas dividido por el numero total de dosis prescritas, multiplicado por 100.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La seguridad se evaluo por las medidas siguientes: eventos adversos; valores clmicos de laboratorio; signos vitales; examenes ffsicos; electrocardiogramas; y medidas de la velocidad de la conduccion nerviosa.
Los sujetos se sometieron a estudios de conduccion nerviosa en el Cribado y en el Dfa 29 (o la visita final). La velocidad de la conduccion nerviosa se midio con estimulacion superficial y registro. Los estudios del nervio sensorial sural bilateral y un estudio del nervio motor peroneo unilateral se realizaron o supervisaron por un electromiografo clmico certificado por la American Board of Electrodiagnostic Medicine. Las tecnicas se estandarizaron para minimizar la variabilidad entre electromiografos. La temperatura de la extremidad se mantuvo por encima de una temperatura estandar en todos los estudios. Los resultados se interpretaron en un laboratorio de lectura central.
La eficacia se evaluo mediante los instrumentos siguientes: Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor; Escala de la Intensidad del Dolor Presente Diaria; Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor; Escala de Clasificacion de la Actividad Diaria; Instrumento QOL de Neuropatfa Periferica; Escala de Clasificacion del Dolor Promedio Diario; y Escala de Clasificacion de Sueno Diario.
La puntuacion en la Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor se determino en el Dfa 8, Dfa 15, Dfa 22, y Dfa 29 (o la visita final). Los sujetos indicaron la cantidad de dolor experimentado en las extremidades inferiores en las veinticuatro horas previas usando una escala Likert de 5 puntos (0= Ninguno, 1= Leve, 2= Moderado, 3= Severo, 4= Extremo). Se requirio a los sujetos completar la Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor en la clmica el Dfa 1, antes de la entrada en el estudio y en el Dfa 15 y Dfa 29 (o la visita final). La escala tambien se administro verbalmente en llamadas de telefono al sujeto durante las semanas en las que no estaba programada ninguna visita a la clmica (Dfa 8 y Dfa 22).
La Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor se completo en el Dfa 8, Dfa 15, Dfa 22, y Dfa 29 (o la visita final). Los sujetos indicaron la cantidad de alivio del dolor experimentado en las extremidades inferiores respecto al final de la fase de lavado/cribado usando una escala Likert de 6 puntos (-1= Peor, 0= Ninguno, 1= Leve, 2= Moderado, 3= Mucho, 4= Completo). Se requirio a los sujetos completar la escala en la clmica el Dfa 15 y Dfa 29 (o la visita final). La Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor tambien se administro verbalmente en llamadas de telefono al sujeto durante las semanas en las que no estaba programada ninguna visita a la clmica (Dfa 8 y Dfa 22).
La puntuacion QOL se obtuvo en la clmica en el Dfa 1 y Dfa 29 (o la visita final). QOL se evaluo usando el Instrumento QOL de Neuropatfa Periferica 97 como en Vickrey et al., Neurorehabi. Neural. Repair, 2000; 14: 93-104. Esta es una medida de qOl auto-administrada, relacionada con la salud, para neuropatfa periferica. Incorpora la escala de Encuesta del Estado de Salud SF-36 en su totalidad e incluye preguntas adicionales determinadas para ser particularmente relevantes para los sujetos con neuropatfa periferica.
El instrumento comprende 21 subescalas que contienen items acerca de asuntos de salud general, asuntos espedficos de neuropatfa periferica, smtomas o problemas de salud, evaluacion de la salud global, y sentimientos en general y acerca de la salud. Todos los items usan escalas de clasificacion categorica de 3, 4, 5, o 6 puntos, excepto para numero de dfas de discapacidad, clasificacion de salud general (0 a 100), y una pregunta de sf/no acerca de la actividad sexual.
Para analizar los resultados de QOL, se uso un algoritmo de puntuacion para convertir las clasificaciones de item categorico en clasificaciones porcentuales apropiadas. La clasificacion mas favorable fue 100%, la menos favorable fue 0%, y los porcentajes intermedios se espaciaron a intervalos iguales, dependiendo del numero de puntos en la escala (por ejemplo, 0, 25, 50, 75, 100 para una escala ascendente de 5 puntos; 100, 50, 0 para una escala descendente de 3 puntos). Las clasificaciones convertidas para cada item en una subescala se promediaron para proporcionar las puntuaciones de subescala. Todas las puntuaciones de subescala se construyeron de manera que un valor mas alto reflejaba un resultado mas favorable. La puntuacion QOL compuesta se obtuvo promediando todas las puntuaciones de subescala, excepto el numero de dfas de discapacidad.
El diario del sujeto incluyo una escala de clasificacion del sueno y una escala de intensidad del dolor presente para ser completadas por la manana, y una escala de clasificacion de la actividad y una escala de clasificacion del dolor promedio para ser completadas por la tarde. En la Escala de Clasificacion el Sueno, se instruyo a los sujetos para rodear con un drculo el numero en una escala de 0 a 10 que mejor describfa el grado en el que el dolor habfa interferido con su sueno en las ultimas 24 horas (0= No interfiere y 10= Interfiere completamente). En la Escala de Intensidad del Dolor Presente, se instruyo a los sujetos para rodear con un drculo la afirmacion que mejor describfa la intensidad de su dolor presente: 0 - Sin dolor; 1 - Leve; 2 - Molesto; 3 - Angustioso; 4- Horrible; y 5 - Atroz. En la Escala de Clasificacion de la Actividad, se instruyo a los sujetos para rodear con un drculo el numero en una escala de 0 a 10 (la misma que la Escala de Clasificacion del Sueno) que mejor describfa el grado en el que el dolor habfa interferido con su actividad general las ultimas 24 horas (0= No interfiere y 10= Interfiere completamente). En la Escala de Clasificacion del Dolor Promedio en las Ultimas 12 Horas, se instruyo a los sujetos para rodear con un drculo el numero en una escala de 0 a 10 (la misma que la Escala de Clasificacion del Sueno) que mejor describfa la intensidad de su dolor promedio durante las ultimas 12 horas (0= Ninguno y 10= el Peor dolor sufrido). Las escalas de clasificacion usadas como medidas de eficacia son instrumentos bien establecidos en la investigacion del
5
10
15
20
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30
dolor, y el instrumento QOL de Neuropatfa Periferica, en particular, contiene material que es espedfico para sujetos con neuropatia periferica.
Las evaluaciones de eficacia consistieron en analisis inferenciales y resumen de estadfsticas, calculados en todos los sujetos y en sujetos clasificados por MTD, para las variables siguientes (excepto cuando se indica): cambio desde la lmea base en la puntuacion de la Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor en los Dfas 8, 15, 22, y 29 (o la visita final); la puntuacion de la Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor en los Dfas 8, 15, 22, y 29 (o la visita final); cambio desde la lmea base en la puntuacion compuesta en el instrumento de Calidad de Vida de Neuropatfa Periferica en el Dfa 29 (o la visita final); puntuacion de Interferencia en el Sueno calculada a partir de los valores registrados en el diario para la Escala de Clasificacion del Sueno (la puntuacion para el Dfa 15 fue el promedio de las puntuaciones de la Escala de Clasificacion del Sueno del diario del sujeto para los Dfas 13, 14, y 15; la puntuacion para el Dfa 29 fue el promedio de las puntuaciones de los Dfas 27, 28, y 29; y la puntuacion de la Visita Final fue el promedio de las puntuaciones de los 3 dfas consecutivos finales del tratamiento del estudio); las escalas Clasificacion de Intensidad del Dolor Presente Diaria, Actividad, Dolor, y del Sueno, registradas en los diarios del sujeto; el porcentaje de sujetos que experimentaron puntuaciones mejoradas para cada una de las variables de eficacia.
La disposicion de los sujetos se proporciona en la Figura 3. Los sujetos se clasifican por el grupo MTD en esta figura y en las tablas resumen y figuras posteriores. Excepto por un sujeto con una MTD de 45 mg, que se clasifico con el grupo 60 mg (vease mas adelante), los sujetos en los grupos 30, 60, y 90 mg recibieron las MTD indicadas. Los sujetos en el grupo 120 mg toleraron esta dosis, que fue la dosis mas alta permitida en el estudio pero tecnicamente no es una MTD. Para brevedad, estas agrupaciones se refieren todas como "MTD".
De los treinta y seis sujetos que se incluyeron y recibieron la medicacion del estudio, treinta y tres completaron el estudio. Un sujeto completo el estudio con una MTD de 45 mg DM. Como solo hubo un sujeto con esta MTD, este sujeto se incluye con el grupo de MTD 60 mg en las tablas de datos y en la Figura 3. El numero de sujetos en cada grupo de MTD y el global en cada sitio de estudio se reporta en la Tabla 40.
Tabla 40.
Sitio
MTD (me) Total
30
45 60 00 120
01
1 0 0 0 4 S
02
1 0 0 0 3 4
03
0 0 3 0 0 3
04
2 1 2 2 5 12
05
1 0 r 0 0 11 12
Total
5 1 5 2 23 36
Solo una poblacion se uso en los analisis de datos. Los analisis y resumenes se realizaron usando los 36 sujetos que tomaron la medicacion del estudio. Las caractensticas demograficas de la poblacion del estudio se reportan en la Tabla 41.
Tabla 41.
Caractenstica
Dosis Maxima Tolerada (mg)a Total
Q o CO o CD 90 120 (N= 36)
Edad (anos) n
5 6 2 23 36
Media
62,2 57,7 57,0 57,1 57,9
SDd
10,99 8,14 9,90 11,99 10,94
Mediana
65,0 59,0 57,0 56,0 57,0
Min/Max
49/77 45/67 50/64 22/78 22/78
Sexo, n (%) Hombre
4 (80,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 11 (47,8) 19 (52,8)
Mujer
1 (20,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 12 (52,2) 17 (47,2)
Raza, n (%) Caucasica
3 (60,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 15 (65,2) 25 (69,4)
Caractenstica
Dosis Maxima Tolerada (mg)a Total (N= 36)
Q o CO
60c 90 120
Negra
1 (20,0) 0(0,0) 0(0,0) 2(8,7) 3(8,3)
Asiatica
0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0)
Otrae
1 (20,0) 1 (16,7) 0(0,0) 6 (26,1) 8 (22,2)
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
5 c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg. d SD= desviacion estandar.
e Todos los sujetos en la categona "Otra" se describieron como Hispanos.
El historial de la neuropatia diabetica de los sujetos se resume en la Tabla 42.
Tabla 42.
10
Dosis Maxima Tolerada (mg)a
Q o CO o CD 90 120 Total
Caractenstica
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36)
Duracion de la Neuropatfa Diabetica (anos)
n
5 6 2 23 36
Media
3,9 3,8 3,2 5,3 4,7
SD
4,30 5,01 0,21 6,35 5,63
Mediana
2,5 0,9 3,2 2,4 2,5
Min/Max
0,6/11,4 0,2/10,4 3,0/3,3 0,5/24,3 0,2/24,3
Duracion del Dolor Diario (meses)
n
5 6 2 23 36
Media
30,2 30,0 9,0 38,0 34,0
SDd
30,99 17,47 4,24 46,32 39,42
Mediana
24,0 27,0 9,0 18,0 24,0
Min/Max
7/84 7/60 6/12 4/180 4/180
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa asf como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
15 c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
Los sujetos enrolados en el estudio habfan recibido su diagnostico de neuropatfa diabetica un mmimo de 0,2 anos y un maximo de 24,3 anos previamente (mediana de 2,5 anos). Los sujetos habfan experimentado dolor diario de su neuropatfa diabetica durante un mmimo de cuatro meses y un maximo de 180 meses/15,0 anos (mediana de 24,0 meses/2,0 anos).
Las medicaciones concomitantes se reportaron durante hasta 30 dfas antes del estudio y a lo largo del periodo de tratamiento. Las medicaciones concomitantes reportadas por al menos el 10% de los sujetos globalmente se listan en la Tabla 43 por termino OMS.
Tabla 43.
Dosis Maxima Tolerada (mg)a
Categona del Farmaco
Q o CO 60c 90 120 Total
Termino OMS Preferido
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Analgesicos Paracetamol (acetaminofeno)
0 (0,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Inhibidores de ACE Lisinopril
0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3)
Diureticos Furosemida
0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3)
Hidroclorotiazida
2 (40,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 5 (14,3)
Anticoagulantes Acido acetilsalidlico11
1 (20,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 6 (26,1) 10 (28,6)
Agentes que disminuyen los lfpidos Atorvastatina
1 (20,0) 0(0,0) 0 (0,0) 5(21,7) 6 (17,1)
Agentes antidiabeticos Glibenclamida
1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 5(21,7) 8 (22,9)
Glipizida
0(0,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Insulina
2 (40,0) 0(0,0) 0 (0,0) 3 (13,0) 5 (14,3)
Inyeccion de insulina humana, isofano
0(0,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Metformina
1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 6 (26,1) 9 (25,7)
Hidrocloruro de metformina
0(0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 6 (26,1) 7 (20,0)
Antidiabeticos orales
4 (80,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 11 (47,8) 17 (48,6)
Suplementos nutricionales Acido ascorbico
1 (20,0) 0(0,0) 1 (50,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Calcio
1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (17,1)
Multivitaminas
0(0,0) 0(0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 4 (11,4)
Tocoferol
1 (20,0) 0(0,0) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3)
Otros Levotiroxina de sodio
0(0,0) 0(0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 4 (11,4)
Citrato de sildenafil
1 (20,0) 3 (50,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (11,4)
Todos los demas productos terapeuticos
1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
5 a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg^a as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg^a.
c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
d Todos los sujetos que tomaron acido acetilsalidlico concurrentemente con su tratamiento de estudio lo hicieron 5 para la indicacion de profilaxis cardiaca y no para analgesia.
El uso de medicacion de rescate (acetaminofeno) estaba limitado. Solo cuatro sujetos tomaron medicacion de rescate: uno tomo acetaminofeno en veintiocho de veintinueve dfas del estudio, uno en dieciseis d^as del estudio, y dos solo en un dfa del estudio. Globalmente, hubo poco uso de medicacion de rescate para el dolor durante este estudio; los sujetos tomaron medicacion de rescate un promedio de 1,3 dfas cada uno (4,5% de los dfas del estudio).
10 El grado de exposicion a la medicacion del estudio esta en la Tabla 44.
Tabla 44
Dosis Maxima Tolerada (mg)a
Q o CO o CD 90 120 Total
Estadfstica de Exposicion
(N= 5) (N= 6) (N= 2) CO CM II z CD CO II Z
Cantidad de DM Tomada (mg) n
4 6 2 23 35
Media
960,0 1.442,5 2.160 2.321,7 2.006,1
SD
667,68 682,42 42,43 121,94 609,17
Mediana
1.095 1.530 2.160 2.310 2.310
Min/Max
30/1.620 270/2.370 2.130/2.190 2.010/2.640 30/2.640
Cantidad de Q Tomada (mg) n
4 6 2 23 35
Media
1.200,0 1.525,0 2.160 2.321,7 2.047,7
SD
781,15 682,90 42,43 121,94 562,49
Mediana
1.575 1.620 2.160 2.310 2.310
Min/Max
30/1.620 270/2.370 2.130/2.190 2.010/2.640 30/2.640
Dfas en la Medicacion del Estudiod n
4 6 2 23 35
Media
22,0 25,3 29,0 29,0 27,6
SD
14,00 9,48 0,00 1,22 6,13
Mediana
29 29 29 29 29
Min/Max
1/29 6/30 29/29 25/32 1/32
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa asf como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
15 c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
d El numero de dfas en la medicacion del estudio se calculo usando la fecha de la ultima dosis del farmaco del estudio menos la fecha de la primera dosis del farmaco del estudio, mas 1.
El numero de sujetos con eventos adversos se reporta en la Tabla 45.
Tabla 45
Dosis Maxima Tolerada (mg)a
Q o CO 60c 90 120 Total
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36)
Categona
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Eventos Adversos
4 (80,0) 6 (100,0) 2 (100,0) 19 (82,6) 31 (86,1)
Eventos Adversos Serios
1 (20,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (8,3)
Interrumpido Debido a Eventos Adversos
1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (5,6)
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg^a as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg^a.
5 c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
La mayona de los sujetos tuvo al menos un evento adverso durante el estudio. Casi todos los eventos adversos fueron leves o moderados en intensidad. Cuatro sujetos tuvieron un total de siete eventos adversos serios. Dos sujetos tuvieron cuatro eventos adversos graves. Un sujeto tuvo insomnio grave y se recupero con una dosis reducida del farmaco del estudio; y un sujeto tuvo fatiga grave y escalofnos graves, y se recupero sin cambio en el 10 farmaco del estudio. Los eventos adversos experimentados por al menos el 5% de los sujetos globalmente se reportan en la Tabla 46.
Tabla 46.
Termino Preferido de Evento Adverso
Dosis Maxima Tolerada (mg) a
Q o CO 60c 90 120 Total
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N = 36)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Alanina aminotransferasa incrementada
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Apetito disminuido NOSd
1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,3) 2 (5,6)
Dolor de espalda
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Estrenimiento
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (13,0) 3 (8,3)
Diarrea NOS
2 (40,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (16,7)
Mareo (exc. vertigo)
1 (20,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 5 (21,7) 9 (25,0)
Boca seca
2 (40,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 1 (4,3) 4 (11,1)
Fatiga
0 (0,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 2 (8,7) 6 (16,7)
Flatulencia
2 (40,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (5,6)
Gamma- glutamiltransferasa incrementada
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Dolor de cabeza NOS
1 (20,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 4 (17,4) 9 (25,0)
5
10
15
20
25
30
35
Termino Preferido de Evento Adverso
Dosis Maxima Tolerada (mg) a
Q o CO 60c 90 120 Total
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N = 36)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Insomnio NECe
1 (20,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 1 (4,3) 3 (8,3)
Libido disminuida
1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,3) 2 (5,6)
Nausea
2 (40,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 5 (21,7) 10 (27,8)
Somnolencia
2 (40,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (16,7)
Smcope
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Tinnitus
0 (0,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 1 (4,3) 2 (5,6)
Infeccion del tracto respiratorio superior NOS
0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 3 (8,3)
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg. d NOS= No especificado de otra manera. e NEC= No clasificado en otro lugar.
La nausea fue el evento adverso mas comun experimentado, ocurriendo en 10 (27,8%) sujetos globalmente. La nausea se juzgo como leve en siete sujetos (19,4%) y moderada en tres sujetos. La nausea se juzgo como al menos posiblemente relacionada con el tratamiento en todos los casos. No hubo una relacion aparente entre la dosis maxima tolerada y la aparicion, gravedad, o relacion de la nausea con el farmaco del estudio. Se reporto mareo por nueve sujetos (25,0%) globalmente. El mareo fue leve en seis sujetos (16,7%) y moderado en tres sujetos (8,3%). Para la mayona de estos sujetos (siete frente a dos), el mareo se juzgo como al menos posiblemente relacionado con el tratamiento. Nueve sujetos (25,0%) reportaron dolor de cabeza. Todos los casos de este evento adverso fueron leves o moderados, y la mayona (seis de nueve) se juzgaron como posiblemente relacionados con el tratamiento. Dos sujetos se retiraron del estudio debido a eventos adversos. Un sujeto, con una MTD de 30 mg, se retiro despues de una dosis de la medicacion del estudio debido a un polipo en el colon preexistente que requirio reseccion. El otro sujeto, con una MTD de 60 mg, se retiro el Dfa 6 debido a dolor de pecho recurrente, intermitente.
Un sujeto tuvo exacerbacion de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica (COPD) en el momento de su visita final el Dfa 29, se le aconsejo ponerse en contacto con su medico de atencion primaria, y fue hospitalizado ese dfa. El Dfa 33, el sujeto murio subitamente mientras todavfa estaba en el hospital; su medico de atencion primaria indico infarto de miocardio y arritmia como causas posibles de la muerte. El investigador indico que la exacerbacion de la COPD de este sujeto no estaba relacionada con el farmaco del estudio y que era improbable que su infarto de miocardio y arritmia estuvieran relacionados con el farmaco del estudio.
Un sujeto, cuya MTD era 60 mg, tema un historial de hipertension (cuatro anos) y dolor de pecho atfpico (dos anos). Ella desarrollo dolor de pecho recurrente, intermitente el Dfa 6 y fue admitida al hospital el Dfa 7. Interrumpio la medicacion del estudio. Todos los ensayos para causas cardiacas fueron negativos. El sujeto se recupero el Dfa 8, fue dada de alta el Dfa 9, y volvio al trabajo el Dfa 10. La causa subyacente del dolor de pecho de este sujeto no estuvo clara y su dolor de pecho estuvo posiblemente relacionado con el farmaco del estudio.
Todos los eventos adversos clmicos de laboratorio fueron leves o moderados en intensidad. Dos sujetos tuvieron valores elevados de creatina quinasa, dos sujetos tuvieron valores elevados de enzimas hepaticas acompanado por otras anormalidades, y un sujeto tuvo sangre en las heces. Dos sujetos se recuperaron de todos sus eventos adversos clmicos de laboratorio, un sujeto no se recupero, y el resultado de los eventos adversos fue desconocido para 2 sujetos porque no volvieron a la clmica del estudio para ensayo de seguimiento. La mayona de estos eventos adversos se juzgo como que tema una "posible" relacion con el farmaco del estudio. Ninguno de los eventos adversos clmicos de laboratorio fueron eventos adversos serios, y ninguno requirio una reduccion de la dosificacion o interrupcion del farmaco del estudio.
5
10
15
20
25
30
35
40
No hubo cambios clmicamente relevantes desde la lmea base hasta el D^a 29 en presion sangumea sistolica, presion sangumea diastolica, frecuencia cardiaca, o respiracion a ninguna MTD. No hubo cambios clmicamente relevantes en los resultados de los examenes ffsicos durante el tratamiento del estudio. No hubo una diferencia clmicamente relevante entre los grupos MTD en la duracion media de QT, QTc, PR, o QRS, o cambio en ningun valor de electrocardiograma durante el estudio.
No hubo diferencias significativas en las velocidades de conduccion motora en el segmento del nervio peroneo distal, entre la cabeza fibular y el tobillo, para cada uno de los 4 grupos MTD en el cribado. La velocidad de conduccion motora media en la lmea base fue 39,2 m/seg (intervalo de 26,6 a 49,0 m/seg). Tampoco hubo diferencias entre el cambio en la conduccion de nervios motores desde el cribado hasta la visita final para cada una de las MTD. El cambio medio en la velocidad de conduccion motora en el segmento cabeza fibular a tobillo para la poblacion de estudio total fue 0,8 m/seg (intervalo de -4,0 a +7,7 m/seg). Hubo una ralentizacion marcada de la velocidad de conduccion en el segmento del nervio peroneo proximal, entre la cabeza fibular y la fosa popliteal, para el grupo de MTD 120 mg (-6,7 m/seg) y para la poblacion de estudio total (-5,5 m/seg). Sin embargo, esto puede explicarse por la velocidad de conduccion nerviosa inusualmente alta medida en este segmento en el cribado (media de 47,6 m/seg e intervalo de 21,7 a 66,7 m/seg en el grupo de MTD 120 mg). Doce de los veintitres sujetos en este grupo tuvieron velocidades de conduccion motora en la lmea base mayores de 50 m/seg; estos valores inusualmente altos para esta poblacion podnan reflejar la corta distancia sobre la que se estimulo este segmento del nervio, que podna haber resultado en errores de medicion.
Cualquier ralentizacion significativa de la velocidad de conduccion nerviosa se manifestana mas gravemente en segmentos distales del nervio, como se observa electrofisiologicamente en la neuropatfa diabetica, porque la frecuencia de esta afeccion se incrementa con la longitud de la ruta del nervio. Por estas razones, las velocidades de conduccion proximal medidas en este estudio se interpretaron como una evaluacion de la presencia de neuropatfa peroneal focal en la cabeza fibular, y no como una medida de seguridad o tolerancia de la medicacion del estudio. En conclusion, no hubo evidencia electrofisiologica para sugerir que la propiedad analgesica se DM/Q se debe a un efecto toxico en los nervios perifericos.
La combinacion DM/Q, a dosis diarias de 30 mg DM/30 mg Q a 120 mg DM/120 mg Q, fue segura y se tolero bien en esta poblacion de sujetos. La naturaleza, frecuencia, e intensidad de los eventos adversos estuvieron en los lfmites aceptables. Aunque cinco sujetos tuvieron al menos un evento adverso de laboratorio, todos fueron leves o moderados en intensidad y ninguno requirio un cambio en la dosificacion del farmaco del estudio. No hubo descubrimientos de preocupacion clmica para signos vitales, examenes ffsicos, o resultados electrocardiograficos. No se detectaron cambios clmicamente significativos en la velocidad de la conduccion nerviosa. El tratamiento del estudio se tolero bien; y la mayona de los sujetos tuvieron una MTD de la dosis mas alta permisible (120 mg DM/120 mg Q).
Las frecuencias de sujetos con cada puntuacion de intensidad de dolor en cada punto de tiempo se reportan en la Tabla 47.
Tabla 47.
Puntuacion en la Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor
0 1 2 3 4
Visita del Estudio
(NInguno) (Leve) (Moderado) (Severo) (Extremo) Total
Dfa 1
0 (0,0) 0(0,0) 20 (55,6) 15 (41,7) 1 (2,8) 36 (100,0)
Dfa 8
3 (9,1) 14 (42,4) 14 (42,4) 2 (6,1) 0(0,0) 33 (100,0)
Dfa 15
5 (15,2) 18 (54,6) 10 (30,3) 0(0,0) 0(0,0) 33 (100,0)
Dfa 22
10 (30,3) 15 (45,5) 6 (18,2) 2 (6,1) 0(0,0) 33 (100,0)
Visita Final
14 (40,0) 14 (40,0) 5 (14,3) 2(5,7) 0(0,0) 35 (100,0)
En el Dfa 1 (lmea base), todos los sujetos tuvieron una intensidad de dolor de 2 (moderado) o mayor, como se especifica en los criterios de inclusion del protocolo. Sobre la visita final, solo una minona de sujetos (20,0%) tema dolor moderado o mayor, y 40% reportaron ausencia de dolor.
Los cambios desde la lmea base en las puntuaciones de la Escala de Clasificacion de Intensidad de Dolor se reportan en la Tabla 48.
Tabla 48
Dosis Maxima Tolerada (mg)a Valor P
Visita
Estadfstica Q o CO o CD 90 120 Total Lmea base y MTDd Lmea base®
(N= 5) (N= 6) (N= 2) CO CM II z (N= 36)
Dfa 8
n 3 5 2 23 33 0,9525 <0,0001
Media -1,0 -1,0 -0,5 -1,1 -1,0
SD 1,00 1,00 0,71 -0,90 0,88
Mediana -1,0 -1,0 -0,5 -1/0 -1,0
Min/Max -2/0 -2/0 -1/0 -3/0 -3/0
Dfa 15
n 3 5 2 23 33 0,4858 <0,0001
Media -0,3 -1,8 -0,5 -1,4 -1,3
SD 0,58 0,45 0,71 0,84 0,85
Mediana 0,0 -2,0 -0,5 -1,0 -1,0
Min/Max -1/0 -2/-1 -1/0 -3/0 -3/0
Dfa 22
n 3 5 2 23 33 0,2053 <0,0001
Media -0,3 -1,6 -1,5 -1,6 -1,5
SD 0,58 0,55 0,71 1,08 1,00
Mediana 0,0 -2,0 -1,5 -2,0 -2,0
Min/Max -1/0 -2/-1 -2/-1 -3/1 -3/1
Dfa 29
n 3 5 2 22 32 0,1628 <0,0001
Media -0,7 -1,6 -2,5 -1,8 -1,7
SD 0,58 0,55 0,71 0,96 0,92
Mediana -1,0 -2,0 -2,5 -2,0 -2,0
Min/Max -1/0 -2/-1 -3/-2 -3/0 -3/0
Visita Final
n 4 6 2 23 35 0,0348 <0,0001
Media -0,5 -1,5 -2,5 -1,8 -1,6
SD 0,58 0,55 0,71 0.95 0,94
Mediana -0,5 -1,5 -2,5 -2,0 -2,0
Min/Max -1/0 -2/-1 -3/-2 -3/0 -3/0
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg^a as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg^a.
5 c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
d Valor p para MTD de un modelo de regresion que modela la variable de eficacia como una funcion tanto de la puntuacion de lmea base como MTD.
e Valor p para el cambio medio en la puntuacion de un modelo de regresion que modela la variable de eficacia como una funcion de la puntuacion de lmea base.
Las puntuaciones medias en la Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor disminuyeron entre la lmea base y cada visita posterior de los sujetos globalmente. Esta disminucion fue altamente significativa (todos los valores p <0,0001). Para el cambio desde la lmea base hasta la visita final, las disminuciones en la puntuacion estuvieron relacionadas significativamente con MTD (p= 0,0348), pero no hubo un efecto significativo de MTD en las 5 puntuaciones de las demas visitas (todos los valores p > 0,1628).
Las frecuencias de sujetos con cada puntuacion de alivio del dolor en cada visita del estudio se reportan en la Tabla 49.
Tabla 49
Alivio del Dolor
-1 0 1 2 3 4
Visita del Estudio
(Peor) (Ninguno) (Leve) (Moderado) (Mucho) (Completo) Total
Dfa 8
0(0,0) 3 (9,1) 6 (18,2) 13 (39,4) 8 (24,2) 3(9,1) 33 (100,0)
Dfa 15
0(0,0) 1 (3,0) 5 (15,2) 6 (18,2) 18 (54,6) 3(9,1) 33 (100,0)
Dfa 22
0(0,0) 1 (3,0) 5 (15,2) 4 (12,1) 17 (51,5) 6 (18,2) 33 (100,0)
Visita Final
0(0,0) 1 (2,9) 6 (17,7) 5 (14,7) 13 (38,2) 9 (26,5) 34 (100,0)
10 En general, las puntuaciones del alivio del dolor se incrementaron durante el estudio. En el Dfa 8, solo el 33,3% de los sujetos reportaron "mucho" o "completo" alivio del dolor; sobre la visita final, la mayona (64,7%) sf lo hizo. Ningun sujeto reporto "peor" dolor comparado con la lmea base en ninguna visita, y solo 1 sujeto reporto "Ninguno" en cualquier visita despues del Dfa 8.
El resumen de las estadfsticas para las puntuaciones de la Escala del Alivio del Dolor se reportan en la Tabla 50.
15 Tabla 50.
Visita
Estadfstica Dosis Maxima Tolerada (mg)a Valor P
z CO II o ui
z o> II o G> ° 90 (N= 2) 120 (N= 23) Total (N= 36) MTDd Diferencia de 0e
Dfa 8
n 3 5 2 23 33 0,4880 <0,0001
Media 2,7 2,0 2,0 2,0 2,1
SD 0,58 1,58 0,00 1,09 1,09
Mediana 3,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Min/Max 2/3 0/4 2/2 0/4 0/4
Dfa 15
n 3 5 2 23 33 0,7953 <0,0001
Media 2,0 2,8 2,5 2,5 2,5
SD 1,00 1,10 0,71 0,99 0,97
Mediana 2,0 3,0 2,5 3,0 3,0
Min/Max 1/3 1/4 2/3 0/4 0/4
Dfa 22
n 3 5 2 23 33 0,6110 <0,0001
Media 2,3 2,6 3,0 2,7 2,7
SD 0,58 1,14 0,00 1,15 1,05
Mediana 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Min/Max 2/3 1/4 3/3 0/4 0/4
Dfa 29
n 3 5 2 22 32 0,6263 <0,0001
Media 2,3 2,6 3,5 2,7 2,7
SD 1,15 1,14 0,71 1,20 1,14
Mediana 3,0 3,0 3,5 3,0 3,0
Min/Max 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4
Visita Final
n 3 6 2 23 34 0,7958 <0,0001
Media 2,3 2,7 3,5 2,7 2,7
SD 1,15 1,03 0,71 1,23 1,15
Mediana 3,0 3,0 3,5 3,0 3,0
Min/Max 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
5 d Valor p para MTD de un modelo de regresion que modela la variable de eficacia como una funcion de MTD.
e Valor p de un ensayo t que ensaya que la media de la columna total es significativamente diferente de 0.
Las puntuaciones medias en la Escala de Clasificacion del Alivio del Dolor se incrementaron significativamente desde la primera evaluacion en el Dfa 8 hasta cada visita posterior para sujetos globalmente (todos los valores p < 0,0001). No hubo un efecto significativo de MTD en las puntuaciones de alivio del dolor en ninguna visita (todos los 10 valores p >0,4880).
El cambio desde la lmea base en la puntuacion compuesta para el Instrumento QOL de Neuropatfa Periferica se reporta en la Tabla 51.
Tabla 51.
Visita/
Estadfstica Dosis Maxima Tolerada (mg)a Valor P
Variable
Q o CO o CD 90 120 Total Lmea Lmea
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) base y MTDd base®
Dfa 1 (Lmea
n 4 6 2 2 35 N/A N/A
base)/ Puntuacion
Media 61,3 69,7 72,8 63,7 65,0
SD 15,26 13,68 0,18 13,48 13,26
Mediana 60,8 66,8 72,8 65,3 66,7
Min/Max 47,1/76,4 49,8/86,9 72,7/72,9 35,6/87,2 35,6/87,2
Dfa 29/
n 3 5 2 22 32 N/A N/A
Puntuacion
Media 68,3 75,7 79,0 75,5 75,0
SD 13,38 15,88 4,68 9,93 10,82
Mediana 66,3 79,9 79,0 75,4 76,5
Min/Max 56,0/82,6 49,1/91,8 75,7/82,3 51,4/88,5 49,1/91,8
Dfa 29/Cambio desde la Lmea Base
n Media 3 2,4 -00 « 00 2 6,2 22 12,1 32 10,3 0,0397 <0,0001
SD 10,87 13,35 4,85 10,77 10,95
Mediana 6,9 10,7 6,2 12,8 10,4
Min/Max -10,1/10,2 -6,8/27,7 2,7/9,6 -10,2/34,5 -10,2/34,5
Visita Final/ Puntuacion
n 3 6 2 23 34 N/A N/A
Media 68,3 77,6 79,0 75,4 75,4
SD 13,38 14,99 4,68 9,71 10,71
Mediana 66,3 80,0 79,0 75,1 76,5
Min/Max 56,0/82,6 49,1/91,8 75,7/82,3 51,4/88,5 49,1/91,8
Visita Final/Cambio desde la Lmea Base
n 3 6 2 23 34 0,1828 <0,0001
Media 2,4 7,9 6,2 11,6 9,8
SD 10,87 12,11 4,85 10,76 10,78
Mediana 6,9 7,2 6,2 12,7 9,9
Min/Max -10,1/10,2 -6,8/27,7 2,7/9,6 -10,2/34,5 -10,2/34,5
a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
5 d Valor p para MTD de un modelo de regresion que modela la variable de eficacia como una funcion tanto de la puntuacion de lmea base como MTD.
e Valor p para el cambio medio en la puntuacion de un modelo de regresion que modela la variable de eficacia como una funcion de la puntuacion de lmea base.
f N/A= No aplicable.
10 Las puntuaciones medias compuestas en el Instrumento QOL de Neuropatfa Periferica se incrementaron (es decir, mejoraron) significativamente desde el Dfa 1 (lmea base) hasta el Dfa 29 y hasta la visita final para los sujetos globalmente (ambos valores p < 0,0001). El cambio desde la lmea base hasta bien el Dfa 29 o la visita final no estuvo relacionado con MTD (todos los valores p > 0,1837).
Los valores p para cambio desde la lmea base hasta la visita final en las escalas QOL individuales se reportan en la 15 Tabla 52.
Tabla 52.
Escala
Valor p Escala Valor p
Funcionamiento Ffsico
0,0012 Percepciones de Salud General < 0,0001
Limitaciones de Actividad
0,0003 Sueno < 0,0001
Dolor de Enfermedad Diana
< 0,0001 Funcionamiento Social < 0,0001
Energfa/Fatiga
0,0001 Funcion Sexual 0,7714
Escala
Valor p Escala Valor p
Extremidades Superiores
0,0007 Distres de Salud < 0,0001
Equilibrio
0,0001 Gravedad 0,0129
Auto Estima
0,1258 Dfas de Discapacidad 0,1096
Bienestar Emocional
0,0277 Cambio en la Salud 0,0001
Estigma
0,7851 Clasificacion de Salud Global 0,0064
Funcion Cognitiva
0,0313 Satisfaccion con el Funcionamiento Sexual 0,3413
Limitaciones de Actividad Emocional
0,2956
a Valor p para el cambio desde la lmea base. Se uso un modelo de regresion para ensayar si el valor medio de la lmea base era diferente del valor medio en la visita final.
La mayona de los items de la escala QOL individual mejoraron significativamente entre la lmea base y la visita final 5 (15/21, 74,1%).
Las puntuaciones en la interferencia del sueno, calculadas para el Dfa 15, Dfa 29, y la visita final, se reportan en la Tabla 53.
Tabla 53.
Visita
Estadfstica Dosis Maxima Tolerada (mg)b Total Valor p
30c o O CD 90 120 CD CO II Z MTDe
(N= 5) (N= 6) (N= 2) CO CM II z
Dfa 15
n 3 5 2 23 33 0,8509
Media 1,4 2,2 2,2 1,8 1,8
SD 1,35 1,66 0,71 1,64 1,54
Mediana 1,7 2,0 2,2 1,3 1,7
Min/Max 0/3 0/4 2/3 0/5 0/5
Dfa 29
n 3 5 2 22 32 0,1405
Media 1,6 2,5 0,2 1,2 1,4
SD 1,35 2,09 0,24 1,29 1,47
Mediana 1,3 2,0 0,2 0,7 0,8
Min/Max 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5
Visita Final
n 3 5 2 23 33 0,1077
Media 1,6 2,5 0,2 1,1 1,3
SD 1,35 2,09 0,24 1,20 1,41
Mediana 1,3 2,0 0,2 0,7 1,0
Min/Max 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5
10 a La puntuacion para el Dfa 15 es el promedio de las puntuaciones de la Escala de Clasificacion del Sueno
del diario del sujeto para los Dfas 13, 14, y 15; la puntuacion para el Dfa 29 es el promedio de las puntuaciones de los Dfas 27, 28, y 29; y la puntuacion de la Visita Final es el promedio de los 3 dfas finales consecutivos del tratamiento del estudio.
5
10
15
20
25
30
b La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
c Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
d Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
e Valor p para MTD de un modelo de regresion que modela la variable de eficacia como una funcion de MTD.
Las puntuaciones medias de la interferencia con el sueno declinaron durante el estudio, indicando una interferencia disminuida del dolor de los sujetos con su sueno. No hubo un efecto significativo de MTD en las puntuaciones de la interferencia con el sueno en ninguna visita (todos los valores p > 0,1077). Los resultados de la Escala de Clasificacion del Sueno se representan por dfa de estudio en la Figura 4. Las puntuaciones de sueno disminuyeron significativamente (regresion p < 0,001) desde el Dfa 2 hasta el dfa final del estudio (cuanto menor es la puntuacion, menor dolor se juzgo que interfiere con el sueno).
Los resultados de la Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor Presente se representan por dfa de estudio en la Figura 5. Las puntuaciones de Intensidad del Dolor Presente disminuyeron significativamente (regresion p < 0,001) desde el Dfa 2 hasta el dfa final del estudio. Los resultados de la Escala de Clasificacion de Actividad se representan por dfa de estudio en la Figura 6. Las puntuaciones de Actividad disminuyeron significativamente (regresion p < 0,001) desde el Dfa 1 hasta el dfa final del estudio (cuanto menor es la puntuacion, menor dolor se juzgo que interfiere con la actividad general). Los resultados de la Escala de Clasificacion del Dolor se representan por dfa de estudio en la Figura 7. Las puntuaciones para dolor promedio durante las doce horas previas disminuyeron significativamente (regresion p < 0,001) desde el Dfa 1 hasta el dfa final del estudio.
Una mejora en la puntuacion de eficacia se definio como una mejora desde el primer valor registrado hasta el ultimo valor registrado, excepto para la Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor, en la que una mejora se definio como un valor > 0 para el ultimo valor registrado. Las frecuencias de los sujetos cuya puntuacion mejoro durante el estudio se presentan para cada medida de eficacia en la Tabla 54.
Tabla 54.
Variable de Eficacia
Dosis Maxima Tolerada (mg)b Valor p
30c o O CD 90 120 Total MTDe cn o NP
(N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor
2 (50,0) 6 (100,0) 2 (100,0) 21 (91,3) 31 (88,6) 0,1698 < 0,0001
Escala de Clasificacion del Alivio del Dolor
3 (100,0) 5 (100,0) 2 (100,0) 22 (95,7) 32 (97,0) 0,9419 < 0,0001
Puntuacion QOL Compuesta
2 (66,7) 5 (83,3) 2 (100,0) 19 (82,6) 28 (82,4) 0,6877 0,0002
Escala de Clasificacion del Sueno (Diario)
3 (100,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 20 (87,0) 30 (88,2) 0,7222 < 0,0001
Escala de Clasificacion de la Intensidad del Dolor Presente (Diario)
2 (66,7) 3 (50,0) 2 (100,0) 16 (69,6) 23 (67,6) 0,5877 0,0396
Escala de Clasificacion de la Actividad (Diario)
2 (50,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 20 (87,0) 29 (82,9) 0,1668 0,0001
Escala de Clasificacion del Dolor (Diario)
3 (75,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 20 (87,0) 30 (85,7) 0,5772 < 0,0001
a Una mejora en la puntuacion de eficacia es una mejora desde el primer valor registrado hasta el ultimo valor registrado, excepto para la Escala de Clasificacion de Alivio del Dolor, en la que una mejora es un valor > 0 para el ultimo valor registrado.
b La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
c Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
d Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
5 e Valor p para MTD de un modelo de regresion que modela la mejora en la variable de eficacia como una funcion de MTD.
f Valor p de un ensayo que el porcentaje total de los sujetos cuya puntuacion mejoro = 50%.
Una proporcion significativa de los sujetos mejoro durante el estudio en cada medida de eficacia (todos los valores p 10 < 0,0396). La mejora no estaba relacionada con MTD para ninguna de las medidas de eficacia (todos los valores p >
0,1668).
Los sujetos tratados con DM/Q abierto, en el intervalo de dosis de 30 mg DM/30 mg Q hasta 120 mg DM/120 mg Q, reportaron una reduccion estadfsticamente significativa en el dolor de neuropatfa periferica diabetica y en el grado en el que dicho dolor interfiere con la actividad general y el sueno. Los sujetos que recibieron este tratamiento 15 tambien experimentaron una mejora estadfsticamente significativa en su QOL.
Los fenotipos CYP2D6 de los sujetos, basados en sus resultados de genotipo, se resumen en la Tabla 55. No hubo metabolizadores intermedios o ultra-rapidos en esta poblacion de estudio.
Tabla 55.
Fenotipo
Dosis Maxima Tolerada (mg)a Total (N= 36) n (%)
30 (N= 5) n (%) 60c (N= 6) n (%) 90 (N= 2) n (%) 120 (N= 23) n (%)
Metabolizador Extensivo
5 (100,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 23 (100,0) 35 (97,2)
Metabolizador Pobre
0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (2,8)
20 a La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
b Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg/dfa asf como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg/dfa.
c Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
Todos excepto un sujeto fueron metabolizadores extensivos. Las concentraciones en plasma de DM incrementaron 25 entre la visita en el Dfa 15 y la visita final para las MTD de 90 mg y 120 mg. Se observo un incremento similar en la concentracion para el metabolito DX y para Q. Las concentraciones de DM, DX, y Q en plasma de los metabolizadores extensivos en la visita final se resumen por MTD en la Tabla 56.
Tabla 56 30
Farmaco o Metabolito
Estadfstica MTDb (mg) Total
(ng/mL)
30c o O CD 90 120 z II CO cn
N= 5 N= 5 N= 2 CO CM II z
DM
n 3 5 2 23 33
Farmaco o Metabolito
Estadfstica MTDb (mg) Total
(ng/mL)
30c o O CD 90 120 N= 35
N= 5 N= 5 N= 2 N= 23
Media 59,0 46,2 117,0 192,6 153,7
SD 30,28 67,38 44,47 98,93 106,01
Mediana 67,4 1,5 117,0 178,0 144,5
Min/Max 25,4/84,2 0,0/150,2 85,5/148,4 48,7/388,5 0,0/388,5
DX
n 3 5 2 23 33
Media 70,7 65,4 88,4 146,6 123,9
SD 48,49 67,38 34,83 96,88 91,94
Mediana 94,6 58,2 88,4 122,6 102,6
Min/Max 14,9/102,6 0,0/135,6 63,8/113,0 53,2/417,9 0,0/417,9
Q
n 3 5 2 23 33
Media 114,0 41,8 114,5 269,0 211,1
SD 48,75 66,72 70,00 176,88 175,28
Mediana 137,0 0,0 114,5 211,0 164,0
Min/Max 58/147 0/153 65/164 74/681 0/681
a Uno de los treinta y seis sujetos era un metabolizador pobre.
b La Dosis Maxima Tolerada es la ultima dosis tomada cuando el sujeto dejo o completo el estudio.
c Este grupo incluyo sujetos que tomaron dos capsulas de 15 mg^a as^ como sujetos que tomaron una capsula de 30 mg^a.
5 d Este grupo incluyo un sujeto cuya MTD fue 45 mg.
Para comparacion, el metabolizador pobre (MTD de 60 mg) tema las concentraciones en plasma siguientes en la visita final: DM 126,4 ng/mL, DX 41,0 ng/mL, y Q 165,0 ng/mL. Las correlaciones entre la concentracion de DM en plasma con las clasificaciones de intensidad del dolor en el Dfa 15, Dfa 29, y la visita final se resumen en la Tabla 57 (solo metabolizadores extensivos).
10 Tabla 57.
Visita
n* Coeficiente de Correlacion Valor p
Dfa 15
33 -0,3479 0,0473
Dfa 29
30 -0,1336 0,4817
Visita Final
33 -0,1487 0,4088
a Uno de los treinta y seis sujetos era un metabolizador pobre. b Datos no disponibles para todos los sujetos.
Hubo una correlacion negativa debil entre la concentracion de DM en plasma y la clasificacion de intensidad de dolor en el Dfa 15 (coeficiente de -0,3572) y correlaciones despreciables en los demas puntos de tiempo (< -0,1487). La 15 correlacion del Dfa 15 fue estadfsticamente significativa (p= 0,0473), pero las correlaciones en el Dfa 29 y la visita final no lo fueron (p > 0,4088). Sin embargo, una correlacion debil o no existente entre las concentraciones de farmaco en plasma y las clasificaciones de dolor es un resultado tfpico en estudios de farmacodinamica de analgesicos.
Los resultados de seguridad demuestran que la combinacion de DM/Q, en el intervalo de dosis de 30 mg DM/30 mg Q hasta 120 mg DM/120 mg Q, es segura y se tolera bien en el tratamiento de sujetos con dolor asociado con neuropatia periferica diabetica, y proporcionan indicaciones de eficacia en la reduccion del dolor.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Dextrometorfano en combinacion con quinidina para uso en un metodo para tratar afecto pseudobulbar, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, la cantidad de quinidina por una parte en peso de dextrometorfano es 0,75 partes en peso o menos, y la cantidad de dextrometorfano administrada al dfa es 15 mg a 65 mg y la cantidad de quinidina administrada al dfa es 2,5 mg a 20 mg.
  2. 2. La combinacion para uso en un metodo de la reivindicacion 1 en el que la cantidad de quinidina administrada al dfa es 20 mg, en dosis unicas o divididas.
  3. 3. La combinacion para uso en un metodo de la reivindicacion 1 en el que la dosis diaria de mg de dextrometorfano a mg de quinidina es 30:20, 40:20, 50:20 o 60:20.
  4. 4. La combinacion para uso en un metodo de cualquier reivindicacion precedente en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran como una unica dosis al dfa o dosis divididas (2, 3, 4 o mas al dfa).
  5. 5. La combinacion para uso en un metodo de cualquier reivindicacion precedente en el que al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano esta en una forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. La combinacion para uso en un metodo de cualquier reivindicacion precedente en el que al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano esta en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino terreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilen diamina, sales de cloroprocama, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procama, sales de tris, sales de acidos libres, sales de bases libres, sales inorganicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.
  7. 7. La combinacion para uso en un metodo de cualquier reivindicacion precedente en el que la quinidina esta en la forma de sulfato de quinidina.
  8. 8. La combinacion para uso en un metodo de cualquier reivindicacion precedente en el que el dextrometorfano esta en la forma de bromuro de dextrometorfano.
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