PL213552B1 - Zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyna do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejnosci emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej - Google Patents

Zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyna do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejnosci emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej

Info

Publication number
PL213552B1
PL213552B1 PL374026A PL37402603A PL213552B1 PL 213552 B1 PL213552 B1 PL 213552B1 PL 374026 A PL374026 A PL 374026A PL 37402603 A PL37402603 A PL 37402603A PL 213552 B1 PL213552 B1 PL 213552B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dextromethorphan
quinidine
salt
patients
dose
Prior art date
Application number
PL374026A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374026A1 (pl
Inventor
Gerald Yakatan
James Berg
Laura E. Pope
Richard A. Smith
Original Assignee
Avanir Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30116047&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213552(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Avanir Pharmaceuticals filed Critical Avanir Pharmaceuticals
Publication of PL374026A1 publication Critical patent/PL374026A1/pl
Publication of PL213552B1 publication Critical patent/PL213552B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyną do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych.
Pacjentów cierpiących na choroby neurozwyrodnieniowe lub mających uszkodzenia mózgu, takie jak uszkodzenia spowodowane udarem lub urazem głowy, dotykają problemy natury emocjonalnej związane z tą chorobą lub tym urazem. Terminy „chwiejność emocjonalna” i „nietrzymanie afektu” używane są przez psychiatrów i neurologów do określenia zespołu objawów często obserwowanych u pacjentów, którzy doznali uszkodzenia mózgu, takiego jak uraz głowy, udar, guz mózgu lub zapalenie mózgu, lub którzy cierpią na postępujące choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS, zwane także chorobą neuronu ruchowego lub chorobą Lou Gehriga), choroba Parkinsona, choroba Alzheimera lub stwardnienie rozsiane. W większości takich przypadków, u pacjentów z uszkodzeniem obustronnym mózgu (uszkodzeniem, które obejmuje obie półkule mózgu) z włączeniem podkorowych struktur przodomózgowia obserwuje się chwiejność emocjonalną.
Chwiejność emocjonalna, którą należy odróżnić od klinicznych postaci depresji reaktywnej lub endogennej, charakteryzuje się okresowymi spazmatycznymi wybuchami emocji (zazwyczaj przejawiającymi się intensywnym, a nawet wybuchowym płaczem lub śmiechem) w niewłaściwym czasie lub bez jakiegokolwiek szczególnego powodu. Chwiejność emocjonalna lub nietrzymanie afektu określane są także takimi terminami jak emocjonalizm, niepowstrzymywanie emocji, niekontrolowanie emocji, nadmierny emocjonalizm i patologiczny śmiech lub płacz. Odczucia, które towarzyszą chwiejności emocjonalnej opisywane są często takimi słowami jak „rozłączenie”, ponieważ pacjenci są w pełni świadomi, że wybuch nie jest odpowiedni w danej sytuacji, ale nie mają kontroli nad swym okazywaniem emocji.
Chwiejność emocjonalna lub nietrzymanie afektu stają się problemem klinicznym, gdy niezdolność do kontroli wybuchów emocji w znacznym stopniu zakłóca zdolność uczestniczenia w sprawach rodzinnych, osobistych lub zawodowych. Przykładowo, przedsiębiorca, cierpiący na wczesne stadium ALS lub choroby Parkinsona może okazać się niezdolny do wysiedzenia na spotkaniach biznesowych, względnie pacjent może stać się niezdolny do wychodzenia do ludzi, na przykład do restauracji lub kina, z powodu niemożności powstrzymania się od przejściowych, ale intensywnych napadów płaczu lub śmiechu w niestosownym czasie w obecności innych ludzi. Objawy takie mogą wystąpić nawet w przypadku, gdy pacjent ma nadal więcej energii i wytrzymałości niż potrzeba dla wykonywania zadań fizycznych koniecznych dla interakcji z innymi ludźmi. Takie napady, wraz z generowanymi przez nie zazwyczaj uczuciami irytacji, nieudolności i zmieszania, a także widoczny wpływ, jaki mają one na innych ludzi, mogą znacząco pogorszyć inne objawy choroby; prowadzą one do poczucia ostracyzmu, wyobcowania i izolacji oraz mogą bardzo utrudniać przyjaciołom i członkom rodziny zapewnianie pacjentowi wyrozumiałego i opiekuńczego wsparcia emocjonalnego.
Chwiejność emocjonalna lub nietrzymanie afektu towarzyszą różnym chorobom neurologicznym, takim jak udar (House i in., BMJ, 1989; 298: 991-4), stwardnienie rozsiane (MS) (Cotrell i in., J. Neurol. Psychopathol., 1926; 7: 1-30; Feinstein i in., Arch. Neurol., 1997; 54: 1116-21), stwardnienie zanikowe boczne (ALS) (Miller i in., Neurol., 1999; 52: 1311-23; Jackson i in., Semin. Neurol. 1998; 18: 27-39; Poeck, K., Pathophysiology of Emotional Disorders Associated With Brain Damage. W: P. J. Vinken, G. W. Bruyn, ed. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: NorthHolland Publishing Company 1969; str. 343-67), choroba Alzheimera (Starkstein i in., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1995; 59: 55-64) i pourazowe uszkodzenie mózgu (Brooks, N., Acta Neurochirurgica Suppl., 44 1988; 59-64). Badania wskazują, że nietrzymanie afektu występuje u do 50% pacjentów cierpiących na ALS (Gallagher, J. P., Acta Neurol. Scand. 1989; 80: 114-7).
Chwiejność emocjonalna lub nietrzymanie afektu w kontekście uszkodzenia neurologicznego mogą być uznane za zespół rozłączenia wynikający z utraty połączenia kory mózgowej z pniem mózgu lub móżdżkiem (Wilson Sak, J. Neurol. Psychopathol., 1924; IV: 299-333; Parvivzi i in., Brain, 2001; 124: 1708-19). Sugerowano, na poziomie neuroprzekaźników, przerwanie wstępujących lub zstępujących szlaków serotoninoergicznych powstających w pniu mózgu i rozregulowanie dopaminoergicznych projekcji do prążkowia i kory (Andersen i in., Stroke, 1994; 25: 1050-2; Ross i in., J. Nerv. Ment. Dis., 1987; 175: 165-72; Shaw i in., Brain Sciences in Psychiatry, London: Butterworth, 1982; Udaka i in., Arch. Neurol. 1984; 41: 1095-6).
Na podstawie zebranego materiału można stwierdzić, że w przypadku nietrzymania afektu skuteczne okazać się może leczenie farmakologiczne. W 1979 roku Wolf doniósł, że Ievodopa działa
PL 213 552 B1 skutecznie u pacjentów mających patologiczne ataki śmiechu (Wolf i in., Neurol., 1979; 29: 1435-6). Jednakże, dalsze badania wykazały, że tylko 10 z 25 pacjentów zareagowało w sposób zadowalający na leczenie (Udaka i in., Arch. Neurol., 1984; 41: 1095-6). Istniały doniesienia o korzystnym działaniu na objawy innych leków, takich jak amantadyna, imipramina, dezypramina, nortryptylina, amitryptylina, sertralina, fluoksetyna, Ievodopa, metylofenidat i hormon uwalniający tyrotropinę (Dark i in., Austr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30: 472-9; lannoccone i in., Clin. Neuropharm., 1996; 19: 532-5).
W najlepszych znanych dotychczas terapiach chwiejności emocjonalnej stosowano leki amitryptylinę, amantadynę i Ievodopę. Chociaż niektóre doniesienia, na przykład: Udaka i in., Arch. Neurol. 1984, 41: 1095-1096, i Schiffer i in., N. Engl. J. Med. 1985, 312: 1480-1482, wskazują, że te związki mogą być skuteczne jako pomagające zmniejszyć występowanie patologicznego okazywania emocji u niektórych pacjentów, to jednak wyraźnie stwierdzają, że żaden z tych znanych leków nie jest skuteczny u wszystkich pacjentów, a nawet u pacjentów, którzy odnoszą pewną korzyść, rezultat jest daleki od skutecznego wyleczenia. Powszechną praktyką w przypadku wielu neurologów klinicznych jest jednoczesne przepisywanie amitryptyliny i amantadyny, w nadziei, że jedna z nich mogłaby zapewnić jakiś poziom poprawy stanu pacjenta. Jednakże, obie one nie sprostały zapewnieniu skutecznego uleczenia. Ponadto niezadowalająca jest Ievodopa, gdyż ma ona inne oddziaływania i jest stosunkowo silnie działającym lekiem.
ALS to choroba neurozwyrodnieniowa spowodowana postępującym ubytkiem górnych i dolnych neuronów ruchowych. U do 50% osób cierpiących na ALS występuje chwiejność emocjonalna, co jest częstsze u tych z opuszkowej postaci ALS (Gallagher JP, Acta Neurol. Scand., 1989; 80: 114-7). Na podstawie poglądu, że ekscytotoksyczność, występująca wtórnie na skutek upośledzonego obrotu glutaminianu, może być czynnikiem w etiologii ALS, do leczenia ALS zastosowano riluzol, inhibitor uwalniania glutaminianu (Jerusalem i in., Neurology, 1996; 47: S218-20; Doble A., Neurology, 1996; 47: S233-41). Riluzol umiarkowanie wydłuża długość życia, ale nie przynosi korzyści w kontekście objawów chorobowych (Bensimon i in., N. Eng. J. Med., 1994; 330: 585-91; Kwieciński H, Neurol. Neurochir. Pol., 2001; 35: 51-9).
Ze względu na możliwość, że proces ekscytotoksyczny z udziałem glutaminianu występuje w etiologii ALS, kilku badaczy spróbowało zmodyfikować lub zatrzymać przebieg ALS przez podawanie dekstrometorfanu (DM). DM jest bezkompetytywnym antagonistą inotropowego receptora glutaminianowego wrażliwego na N-metylo-D-asparaginian i działa przez zmniejszenie poziomu aktywności pobudzającej. Jednakże DM jest szybko metabolizowany do dekstrorfanu (DX) i kilku innych metabolitów. Cytrochrom P450 2D6 (CYP2D6) jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za przekształcanie DM w DX. W podzbiorze populacji, u 5-10% ludzi rasy białej, aktywność tego enzymu jest mniejsza (Hildebrand i in., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36: 315-318). Ludzie ci są nazywani „osobami słabo metabolizującymi DM w odróżnieniu od większości ludzi, którzy są „osobami ekstensywnie metabolizującymi DM (Vetticaden i in., Pharm. Res., 1989; 6: 13-9).
Podjęto pewną liczbę badań in vitro w celu znalezienia typów leków hamujących aktywność CYP2D6. Chinidyna (Q) była jednym z najsilniej działających z przebadanych leków (Inaba i in., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986; 22: 199-200). Obserwacje te doprowadziły do hipotezy, że jednoczesne podawanie Q może podwyższyć stężenie DM w osoczu.
Wiele chorób przewlekłych, innych niż chwiejność emocjonalna, ma również objawy, o których wiadomo, że ciężko jest je wyleczyć i które często nie poddają się leczeniu lekami bezpiecznymi, nieuzależniającymi i niesterydowymi. Zaburzenia, takie jak kaszel oporny na leczenie, nie odpowiadają na leczenie tradycyjnymi lekami i w tym przypadku stosowane są takie leki jak kodeina, morfina i przeciwzapalny lek sterydowy prednizon. Leków tych nie można stosować długo ze względu na niebezpieczne działania uboczne, długoterminowe zagrożenia dla zdrowia pacjenta lub niebezpieczeństwo uzależnienia. Nie ma zadowalającego leczenia ostrego świądu lub wysypki towarzyszących zapaleniu skóry. Stosowane dotychczas leki, takie jak prednizon, a nawet trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz leki podawane miejscowo, nie wydają się przynosić istotnej i trwałej poprawy. Chroniczny ból spowodowany takimi stanami jak udar, nowotwór i uraz, a także ból neuropatyczny spowodowany takimi stanami jak cukrzyca i półpasiec, są także oporne na leczenie. Do bólów neuropatycznych zalicza się neuropatię cukrzycową, neuralgię postherpetyczną, fantomowy ból kończyny, nerwoból nerwu trójdzielnego i rwę kulszową. Neuralgia postherpetyczną (PHN) stanowiąca powikłanie po przejściu półpaśca dotyka około 10 procent pacjentów z półpaścem. Prawdopodobieństwo wystąpienia PHN wzrasta z wiekiem. Neuropatia cukrzycowa jest powszechnym powikłaniem cukrzycy, które narasta w miarę trwania choroby. Ból spowodowany neuropatiami tego typu opisano jako stały ból piekący,
PL 213 552 B1 często z epizodami bólu kłującego, mrowienia i bólu podobnego do bólu zęba. Skóra może być wrażliwa, z odczuciami dyzestetycznymi, nawet na lekki dotyk lub ubranie. Ból może wzmagać się w przypadku aktywności, zmiany temperatury i niepokoju emocjonalnego. Ból może być tak ostry, że może uniemożliwiać codzienne czynności albo powodować zaburzenia snu lub anoreksję. Brak jest dobrego zrozumienia mechanizmów powstawania tych typów bólu, lecz może to być zwyrodnienie mielinowych włókien nerwowych. Wiadomo, że w przypadku neuropatii cukrzycowej pogarsza się stan zarówno małych, jak i dużych włókien nerwowych, obniżając próg tolerancji dla odczuwania ciepła, bólu i drgań. Dysfunkcja zarówno dużych, jak i małych włókien nerwowych jest silniejsza w kończynach dolnych gdy powstaje ból. Większość pomiarów fizjologicznych nerwów, które mogą być rutynowo wykonywane u pacjentów cierpiących na ból neuropatyczny wykazuje postępujące w czasie spowolnienie przewodnictwa nerwowego. Jak dotąd leczenie bólu neuropatycznego jest dalekie od uniwersalnie skutecznego. Ocenia się, że przewlekły ból dotyka miliony osób.
Dekstrometorfan jest powszechnie stosowany w postaci syropu przeciwkaszlowego i wykazano, że jest on na tyle bezpieczny dla ludzi, że można stosować go w preparatach sprzedawanych bez recepty. Jest dobrze tolerowany w doustnej postaci dawkowanej, podawany sam lub z chinidyną, aż do 120 miligramów (mg) dziennie, a korzystny efekt obserwuje się już przy dawkach znacznie niższych (np. 30 mg/dzień) (opis patentowy US 5206248, Smith).
Właściwości chemiczne dekstrometorfanu i jego analogów opisano w różnych pozycjach literaturowych, na przykład: Rodd, E. H., Ed., Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publ., N. Y., 1960; Goodman and Gilmans Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain Res., 1987, 403: 333-336; i opis patentowy US 4806543. Jego struktura chemiczna jest następująca:
Dekstrometorfan jest nazwą zwyczajową (+)-3-metoksy-N-metylomorfinanu. Należy do klasy związków, które są prawoskrętnymi analogami morfino-podobnych opioidów. Termin „opiat” oznacza leki otrzymywane z opium, takie jak morfina i kodeina. Termin „opioid” jest szerszy. Obejmuje on opłaty, a także inne leki, naturalne lub syntetyczne, działające przeciwbólowo i uspokajająco na ssaki.
Większość uzależniających opiatów działających przeciwbólowo, takich jak morfina, kodeina i heroina, to lewoskrętne stereoizomery (które skręcają płaszczyznę światła spolaryzowanego w lewo). Związki te mają cztery pierścienie w cząsteczce w konfiguracji określanej jako struktura „morfinanowa”, która wygląda następująco:
W tym przedstawieniu struktury atomy węgla numerowane są typowo w sposób pokazany, a klinowe wiązania przy atomach węgla 9 i 13 wskazują, że wiązania te wystają ponad płaszczyznę, ponad trzy pozostałe pierścienie struktury morfinanowej. Wiele analogów tej podstawowej struktury
PL 213 552 B1 (w tym morfina) to związki pentacykliczne mające dodatkowy pierścień utworzony przez atom mostkowy (taki jak atom tlenu) między 4 a 5 atomem węgla.
Wiele prawoskrętnych analogów morfiny jest znacznie mniej uzależniających od związków lewoskrętnych. Niektóre analogi prawoskrętne, w tym dekstrometorfan i dekstrorfan, to enancjomery struktury morfinanowej. W tych enancjomerach pierścień, który wystaje ponad atomy 9 i 13 jest zorientowany w kierunku przeciwnym niż ten wskazany w przedstawionej powyżej strukturze.
Bez chęci wiązania się jakimkolwiek szczególnym mechanizmem działania, wiadomo, że dekstrometorfan wykazuje przynajmniej trzy rodzaje aktywności wobec receptorów oddziaływujące na neurony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Po pierwsze, działa on jako antagonista wobec receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA). Receptory NMDA to jeden z trzech typów receptorów dla aminokwasów pobudzających (EAA) w neuronach OUN. Ponieważ aktywacja receptorów NMDA powoduje uwolnienie z neuronów cząsteczek neuroprzekaźników pobudzających (głównie aminokwasu glutaminianu), działanie blokujące dekstrometorfanu przy tych receptorach zmniejsza poziom aktywności pobudzającej w neuronach, w których znajdują się te receptory. Uważa się, że dekstrometorfan oddziałuje na miejsce wiązania fencyklidyny (PCP), które jest częścią kompleksu receptora NMDA. Aktywność antagonistyczna dekstrometorfanu wobec receptora NMDA jest stosunkowo słaba, zwłaszcza w porównaniu z takimi lekami jak MK-801 (dizocylpina) i fencyklidyna. Dlatego też nie uważa się, by, przy podawaniu w dopuszczonych dawkach, dekstrometorfan mógł wywoływać toksyczne skutki uboczne (opis patentowy US 5 034 400, Olney), wywoływane przez silnych antagonistów receptorów NMDA, takich jak MK-801 lub PCP.
Dekstrometorfan działa także jako antagonista pewnych receptorów hamujących; w przeciwieństwie do receptorów EAA, aktywacja receptorów hamujących powoduje tłumienie wydzielania neuroprzekaźników pobudzających przez poddane takiemu oddziaływaniu komórki. Początkowo takie receptory hamujące nazywano receptorami opiatowymi typu sigma. Jednakże, wątpliwości budziło, czy są to rzeczywiście receptory opiatowe, dlatego obecnie używa się nazwy receptory sigma (σ). Kolejne doświadczenia pokazały, że dekstrometorfan wiąże się także do innej klasy receptorów hamujących, ściśle pokrewnych receptorom sigma, lecz odrębnych od nich. Dowodem wskazującym na to, iż hamujące receptory nie-sigma istnieją i są wiązane przez dekstrometorfan jest to, że pewne cząsteczki, które wiążą się do receptorów sigma nie są zdolne do całkowitego zablokowania wiązania dekstrom etorfanu do pewnych typów neuronów, o których wiadomo, że mają receptory hamujace (Musacchio i in., Cell Mol. Neurobiol., czerwiec 1988, 8 (2): 149-56; Musacchio i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., listopad 1988, 247 (2): 424-31; Craviso i in., Mol. Pharmacol., maj 1983, 23 (3): 629-40; Craviso i in., Mol. Pharmacol., maj 1983, 23 (3): 619-28; i Klein i in., Neurosci. Lett., 13 luty 1989, 97 (1-2): 175-80). Receptory te są zazwyczaj nazywane w literaturze naukowej „receptorami o wysokim powinowactwie do dekstrometorfanu” lub po prostu „receptorami DM”. Używane tu wyrażenie „receptory hamujące wiążące dekstrometorfan” obejmuje zarówno receptory sigma, jak i receptory nie-sigma, które ulegają reakcjom powinowactwa-wiązania z dekstrometorfanem i które w wyniku aktywacji dekstrometorfanem hamują uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających przez poddane tym oddziaływaniom komórki (Largent i in., Mol. Pharmacol., grudzień 1987, 32 (6): 772-84).
Dekstrometorfan zmniejsza także wychwyt jonów wapnia (Ca++) przez neurony. W wychwycie wapnia, zachodzącym podczas przekazywania impulsów nerwowych, biorą udział co najmniej dwa różne rodzaje kanałów, znanych jako kanały N i L. Dekstrometorfan dość silnie hamuje wychwyt wapnia w pewnych typach hodowanych neuronów (synaptosomy) zawierających kanały N, a także zmniejsza wychwyt wapnia, jakkolwiek mniej silnie, przez inne hodowane neurony (komórki PC12) zawierające kanały L (Carpenter i in., Brain Res., 26 styczeń 1988, 439 (1-2): 372-5).
Coraz obszerniejszy materiał dowodowy przemawia za tym, że dekstrometorfan ma potencjał terapeutyczny w przypadku wielu zaburzeń neurologicznych (Zhang i in., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655; Palmer GC, Curr. Drug Targets, 2001; 2: 241-271; i Liu i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 21: 21; Kim i in., Life Sci., 2003; 72: 769-783). W badaniach farmakologicznych wykazano, że DM jest bezkompetytywnym antagonistą NMDA o działaniu neuroochronnym, przeciwdrgawkowym i antynocyceptywnym w pewnej liczbie modeli doświadczalnych (Desmeules i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Oprócz działania jako antagonista NMDA, zarówno DM, jak i jego podstawowy metabolit, dekstrorfan, wiąże się do miejsc sigma-1, hamuje napływ poprzez kanały wapniowe i oddziaływuje z kanałami sodowymi bramkowanymi wysokim napięciem (Dickenson i in., Neuropharmacology, 1987; 26: 1235-1238; Carpenter i in., Brain Res., 1988; 439: 372-375; Netzer i in., Eur. J. Pharmacol., 1993; 238: 209-216). Ostatnie raporty wskazują, że dodatkowe mechanizmy neu6
PL 213 552 B1 roochronne DM mogą obejmować interferencję z odpowiedziami zapalnymi związanymi z niektórymi zaburzeniami neurozwyrodnieniowymi, w tym chorobą Parkinsona i chorobą Alzheimera (Liu i in., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 21: 21). Potencjalną skuteczność DM jako środka neuroochronnego badano w ograniczonych próbach klinicznych na pacjentach ze stwardnieniem zanikowym bocznym (Gredal i in., Acta Neurol. Scand. 1997; 96: 8-13; Blin i in., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19: 189-192), chorobą Huntingtona (Walker i in., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330) i chorobą Parkinsona (Chase i in., J. Neurol., 2000; 247 Suppl 2: II36-42). Działanie DM badano także u pacjentów cierpiących na ból neuropatyczny różnych typów (Mcquay i in., Pain, 1994; 59: 127-133; Vinik Al, Am. J. Med., 1999; 107: 17S-26S; Weinbroum i in., Can. J. Anaesth., 2000; 47: 585-596; Sang i in., Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen i in., Pain, 2002; 96: 261-267; Ben Abraham i in., Clin. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang CN, J. Pain Symptom Manage., 2000; 19: S21-25). Chociaż profil farmakologiczny DM wskazuje na skuteczność kliniczną, większość prób klinicznych była rozczarowująca, wykazując niejednoznaczną skuteczność DM w porównaniu z działaniem placebo.
Kilku badaczy sugerowało, że ograniczona korzyść zaobserwowana w przypadku DM w próbach klinicznych wiąże się z gwałtownym metabolizowaniem w wątrobie, które ogranicza układowe stężenie leku. W jednej próbie z pacjentami z chorobą Huntingtona po podaniu DM w dawce ośmiokrotnie wyższej niż maksymalna dawka dla środków przeciwkaszlowych, stężenie DM w osoczu u niektórych pacjentów było niewykrywalne (Walker i in., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330).
Jak to omówiono powyżej, DM podlega w wątrobie ekstensywnemu O-demetylowaniu do dekstrorfanu, katalizowanemu przez CYP2D6. Jest to ten sam enzym, który jest odpowiedzialny za hydroksylowanie polimorficznej debryzochiny u ludzi (Schmid i in., Clin. Pharmacol. Ther., 1985; 38: 618-624). Alternatywny szlak jest pośredniczony przede wszystkim przez CYP3A4 i w wyniku N-demetylowania tworzy się 3-metoksymorfinan (Von Moltke i in., J. Pharm. Pharmacol., 1998; 50: 997-1004). Zarówno DX, jak i 3-metoksymorfinan może być dalej demetylowany do 3-hydroksymorfinanu, który następnie jest poddawany glukuronidacji. Szlak metaboliczny przekształcający DM w DX jest dominujący w większości populacji i stanowi podstawę do używania DM jako sondy do fenotypowania osobników jako ekstensywnie metabolizujących i słabo metabolizujących CYP2D6 (Kupfer i in., Lancet 1984; 2: 517-518; Guttendorf i in., Ther. Drug Monit., 1988; 10: 490-498). Około 7% populacji rasy białej wykazuje fenotyp osoby słabo metabolizującej, podczas gdy występowanie fenotypu osoby słabo metabolizującej jest niższe w populacji Chińczyków i czarnych Afrykanów (Droll i in., Pharmacogenetics, 1998; 8: 325-333). W badaniach nad zdolnością DM do podwyższenia progu odczuwania bólu u osób ekstensywnie i słabo metabolizujących odkryto, że antynocyceptywne działanie DM jest znaczące u osób słabo metabolizujących, lecz nie u osób ekstensywnie metabolizujących (Desmeules i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Wyniki te są zgodne raczej z bezpośrednim wpływem macierzystego DM, a nie metabolitu DX, na neuromodulację.
Jednym z podejść do podwyższenia dostępności układowej DM jest jednoczesne podawanie inhibitora CYP2D6, chinidyny, dla zabezpieczenia DM przed metabolizowaniem (Zhang i in., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655). Podawanie chinidyny może zmienić u pacjentów fenotyp osoby ekstensywnie metabolizującej w fenotyp osoby słabo metabolizującej (Inaba i in., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986; 22: 199-200). Gdy tej terapii skojarzonej spróbowano u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym, wydawała się ona wywierać wpływ paliatywny na objawy nietrzymania afektu (Smith i in., Neurol., 1995; 54: 604P). Terapia skojarzona DM i chinidyną wydawała się także być skuteczna u pacjentów z przewlekłym bólem, którego nie dało się złagodzić innym leczeniem. Obserwacja ta jest zgodna z doniesieniem, według którego DM skutecznie podwyższa próg odczuwania bólu u osób słabo metabolizujących i u osób ekstensywnie metabolizujących przyjmujących chinidynę, lecz nie u osób ekstensywnie metabolizujących (Desmeules i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Dotychczas w większości badań w celu hamowania metabolizmu leków pośredniczonego CYP2D6, stosowano chinidynę w dawkach od 50 do 200 mg, lecz w żadnym badaniu nie określono minimalnej dawki chinidyny koniecznej do hamowania enzymu.
Wysoce złożone oddziaływania między różnymi typami neuronów mających zmienne populacje różnych receptorów oraz wzajemne powinowactwo różnych typów receptorów do dekstrometorfanu, a także innych typów cząsteczek, które mogą oddziaływać z niektórymi lub wszystkimi receptorami tych samych typów, sprawiają, że niezwykle trudno jest przypisać całościowe efekty działania dekstrometorfanu działaniu wiążącemu do któregokolwiek konkretnego typu receptorów. Niemniej jednak uważa się, że dekstrometorfan tłumi aktywność neuronową dzięki co najmniej trzem funkcjom molekularnym: hamuje aktywność przy (pobudzających) receptorach NMDA; hamuje aktywność neuronową
PL 213 552 B1 przez wiązanie do pewnych typów receptorów hamujących; i hamuje wychwyt jonów wapnia przez kanały N i L.
W przeciwieństwie do pewnych analogów morfiny, dekstrometorfan ma niewielką aktywność agonisty lub antagonisty lub nie ma jej wcale przy różnych innych receptorach opiatowych, w tym z klas receptorów opiatowych mi (μ) i kappa (k). Jest to wysoce pożądane, ponieważ działanie agonisty lub antagonisty przy tych receptorach opiatowych może powodować niepożądane skutki uboczne, takie jak depresja oddechowa (która utrudnia oddychanie) i zablokowanie mechanizmu znoszenia czucia bólu (co zmniejsza efektywność środków przeciwbólowych).
Zatem chwiejność emocjonalna lub nietrzymanie afektu, przynajmniej u pewnych pacjentów, mogą być leczone przez podawanie leku, który działa jako antagonista przy receptorach NMDA i jako agonista przy receptorach hamujących wiążących dekstrometorfan, który to lek charakteryzuje się także brakiem aktywności agonisty lub antagonisty przy receptorach opiatowych mi lub kappa, a mianowicie dekstrometorfanu.
Od dawna było wiadomo, że u większości ludzi (ocenia sie, że w około 90% ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych) dekstrometorfan jest szybko metabolizowany i usuwany z organizmu (Ramachander i in., J. Pharm. Sci., lipiec 1977, 66 (7): 1047-8; i Vetticaden i in., Pharm. Res., styczeń 1989, 6 (1): 13-9). Ta eliminacja zachodzi w dużym stopniu dzięki enzymowi znanemu jako P450 2D6 (lub IID6), należącemu do klasy enzymów utleniających obecnych w dużym stężeniu w wątrobie, zwanych enzymami cytochromu P450 (Kronbach i in., Anal. Biochem., kwiecień 1987, 162 (1): 24-32; i Dayer i in., Clin. Pharmacol. Ther., styczeń 1989, 45 (1): 34-40). Oprócz metabolizowania dekstrometorfanu, izoenzym P450 2D6 utlenia także sparteinę i debryzochinę. Wiadomo, że enzym P450 2D6 może być hamowany przez wiele leków, a w szczególności przez chinidynę (Brinn i in., Br. J. Clin. Pharmacol., sierpień 1986, 22 (2): 194-7; Inaba i in., Br. J. Clin. Pharmacol., sierpień 1986, 22 (2): 199-200; Brosen i in., Pharmacol. Toxicol., kwiecień 1987, 60 (4): 312-4; Otton i in., Drug Metab. Dispos., styczeńluty 1988, 16 (1): 15-7; Otton i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., październik 1988, 247: 242-7; Funck-Brentano i in., Br. J. Clin. Pharmacol., kwiecień 1989, 27 (4): 435-44; Funck-Brentano i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., kwiecień 1989, 249 (1): 134-42; Nielsen i in., Br. J. Clin. Pharmacol., marzec 1990, 29 (3): 299-304; Broly i in., Br. J. Clin. Pharmacol., lipiec 1989, 28 (1): 29-36).
Pacjenci o obniżonym poziomie aktywności P450 2D6 klasyfikowani są w literaturze medycznej jako osoby „słabo metabolizujące”, a lekarze są ogólnie ostrzegani, by być ostrożnymi przy podawaniu różnych leków takim pacjentom. „Obniżona biotrasformacja oksydatywna tych związków w populacji osób słabo metabolizujących (PM) może prowadzić do nadmiernego akumulowania leku, podwyższenia maksymalnego poziomu leku, a w pewnych przypadkach do zmniejszonego wydzielania aktywnych metabolitów... U pacjentów z fenotypem PM występuje zwiększone ryzyko potencjalnych poważnych działań niepożądanych...” (Guttendorf i in., Ther. Drug Monit., 1988, 10 (4): 490-8, str. 490). Tak więc lekarze są ostrożni z podawaniem chinidyny pacjentom, i zamiast stosować takie leki jak chinidyna dla zahamowania szybkiego usuwania dekstrometorfanu, badacze pracujący w tej dziedzinie podawali swym pacjentom bardzo duże ilości (takie jak 750 mg dziennie) dekstrometorfanu, mimo, że był on znany jako wywołujący różne problemy (Walker i in., Clin Neuropharmacol., sierpień 1989, 12 (4): 322-30; i Albers i in., Stroke, sierpień 1991, 22 (8): 1075-7).
Dekstrometorfan jest słabym, bezkompetytywnym antagonistą receptorów NMDA, który wiąże się, przy powinowactwie od umiarkowanego do silnego, z miejscem fencyklidynowym kompleksu receptora. Jednakże DM ma dodatkowe, unikalne właściwości farmakologiczne. Badania nad wiązaniem sugerują, że jest on ligandem o silnym powinowactwie do miejsca sigma-1, gdzie początkowo przypisywano mu działanie jako antagonisty (Tortella i in., TiPS, 1989; 10: 501 -7) , a ostatnio jako agonisty (Maurice i in., Brain Res. Brain Res. Rev., 2001; 37: 116-32). Ligandy sigma modulują także odpowiedzi NMDA (Debonnel i in., Life Sci., 1996; 58: 721-34). Ze względu na jego działanie hamujące glutaminian pewna liczba badaczy stosowała DM do leczenia pacjentów z ALS, licząc na zmodyfikowanie lub zatrzymanie tej choroby (Askmark i in., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1993; 56: 197-200; Hollander i in., Ann. Neurol., 1994; 36: 920-4; i Blin i in., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19: 189-92). W badaniach tych nie udało się wykazać żadnych korzyści, być może z powodu szybkiego i ekstensywnego metabolizowania DM występującego u około 90% populacji rasy białej (zwanej osobami ekstensywnie metabolizującymi) (zob. Hildebrand i in., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36: 315-8).
W metabolizowaniu DM u osób ekstensywnie metabolizujących pośredniczy głównie CYP2D6. Można to obejść dzięki jednoczesnemu podawaniu chinidyny, selektywnego inhibitora CYP2D6, przy dawkach Q od 10 do 101,5 krotnie niższych niż te stosowane w leczeniu arytmii serca (Schadel i in., J.
PL 213 552 B1
Clin. Psychopharmacol., 1995; 15: 263-9). Poziomy DM we krwi wzrastały liniowo wraz z dawką DM po jednoczesnym podaniu Q, a były niewykrywalne u większości pacjentów, którym podawano sam
DM, nawet w wysokich dawkach (Zhang i in., Clin. Pharmac. & Therap., 1992; 51: 647-55). Poziomy w osoczu zaobserwowane u tych osobników naśladują więc poziomy w osoczu obserwowane u osobników z fenotypem mniejszościowym, u których skutkiem polimorfizmu w genie są obniżone poziomy P450 2D6 (osoby słabo metabolizujące). Nieoczekiwanie, podczas badania z DM i Q u pacjentów z ALS pacjenci zgłosili poprawę stanu chwiejności emocjonalnej w trakcie leczenia. Następnie, w prowadzonym dla zbadania tegoż badania krzyżowym kontrolowanym placebo (N=12), stwierdzono, że jednoczesne podawanie DM i Q pacjentom z ALS spowodowało zmniejszenie chwiejności emocjonalnej (P < 0,001 w porównaniu z placebo) (Smith i in., Neurology, 1995; 45: A330).
Szybkiego usuwania dekstrometorfanu można uniknąć dzięki jednoczesnemu podawaniu z dekstrometorfanem chinidyny (opis patentowy US 5 206 248, Smith). Chemiczna struktura chinidyny jest następująca:
Jednoczesne podawanie chinidyny ma co najmniej dwa wyraźnie korzystne skutki. Po pierwsze, zwiększa ona znacznie ilość dekstrometorfanu krążącego we krwi. Ponadto zapewnia ona zgodniejsze i lepiej przewidywalne stężenia dekstrometorfanu. Prace badawcze dotyczące dekstrometorfanu i jednoczesnego podawania chinidyny i dekstrometorfanu, a także wpływ chinidyny na stężenia w osoczu krwi opisano w literaturze patentowej (opisy patentowe US 5 166 207, US 5 863 927, US 5 366 980, US 5 206 248 i US 5 350 756, Smith).
W opisie WO 96/09044 ujawniono kapsułki do podawania codziennie pacjentom cierpiącym na oporny na leczenie kaszel. Kapsułki te mogą na przykład zawierać 60 mg dekstrometorfanu i 75 mg chinidyny. Opisano również kombinację dekstrometorfanu i przeciwutleniacza, takiego, jak chinidyna, przeznaczoną do leczenia udaru i bólu na tle neurozwyrodnieniowym.
We wspomnianym powyżej US 5 206 248 ujawniono łączne zastosowanie dekstrometorfanu i chinidyny w leczeniu chwiejności emocjonalnej, w US 5 166 207 w leczeniu chorób neurozwyrodnieniowych i uszkodzeń mózgu takich, jak udar i zdarzenia niedokrwienne, a w US 5 350 756 w leczeniu kaszlu. We wszystkich tych znanych rozwiązaniach ilość chinidyny dostarczana w dawce dziennej znacznie przekraczała 50 mg.
Istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe i udoskonalone metody leczenia chwiejności emocjonalnej i innych chorób przewlekłych, takich jak chroniczny ból. Korzystnie, leczenie takie poprawiałoby stan przynajmniej pewnych pacjentów do pewnego stopnia, w porównaniu z leczeniem innymi znanymi lekami. Poszukiwany jest sposób leczenia chwiejności emocjonalnej, przynajmniej u pewnych pacjentów cierpiących na zaburzenia neurologiczne, takie jak postępująca choroba neurologiczna.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyną do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejności emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej, przy czym ilość dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka dekstrometorfanu wynosi od 10 mg do 200 mg, oraz przy czym ilość chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka chinidyny wynosi od 10 mg do mniej niż 50 mg. W jednym z korzystnych wariantów zastosowania według wynalazku stan lub choroba neurozwyrodnieniowa jest wybrana z grupy złożonej ze stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, choroby Parkinsona i choroby Alzheimera, uszkodzenie mózgu zaś jest wybrane z grupy złożonej z udaru, pourazowego uszkodzenia mózgu, udaru niedokrwiennego mózgu, uszkodzenia mózgu spowodowanego niedotlenieniem i śmierci neuronów. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku lek zawiera dekstrometorfan i chinidynę w postaci dawki połączonej do podawania raz dziennie. W jeszcze innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku
PL 213 552 B1 kombinacja dekstrometorfanu i chinidyny jest podawana w postaci dawki połączonej dwa razy dziennie. W kolejnym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku ilość chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka chinidyny wynosi od 20 mg do 45 mg. W następnym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku ilość dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka dekstrometorfanu wynosi od 20 mg do 60 mg. W dalszym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku co najmniej jeden składnik czynny spośród chinidyny i dekstrometorfanu jest w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. W innym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku co najmniej jeden składnik czynny spośród chinidyny i dekstrometorfanu jest w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli wybranej z grupy złożonej z soli metali alkalicznych, soli litu, soli sodu, soli potasu, soli metali ziem alkalicznych, soli wapnia, soli magnezu, soli lizyny, soli N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, soli chloroprokainy, soli choliny, soli dietanoloaminy, soli etylenodiaminy, soli megluminy, soli prokainy, soli tris(hydroksymetylo)aminometanu, soli wolnych kwasów, soli wolnych zasad, soli nieorganicznych, siarczanów, chlorowodorków i bromowodorków. W jeszcze innym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku chinidyna jest w postaci siarczanu chinidyny, dekstrometorfan zaś jest w postaci bromowodorku dekstrometorfanu, przy czym ilość siarczanu chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka siarczanu chinidyny wynosi od 30 mg do 60 mg, a ilość bromowodorku dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka bromowodorku dekstrometorfanu wynosi od 30 mg do 60 mg. W kolejnym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku lek zawiera dekstrometorfan i chinidynę w postaci dawki połączonej, zaś stosunek wagowy dekstrometorfanu do chinidyny w dawce połączonej wynosi około 1:1,25 lub mniej. W następnym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku ilość bromowodorku dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka bromowodorku dekstrometorfanu wynosi 30 mg, a ilość siarczanu chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka siarczanu chinidyny wynosi 30 mg. W dalszym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku lek ma postać tabletek, opłatków lub kapsułek, zawierających około 10 mg dekstrometorfanu i około 5, 10 lub 15 mg chinidyny. W innym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku lek ma postać tabletek, opłatków lub kapsułek, zawierających około 20 mg dekstrometorfanu i około 10, 20 lub 30 mg chinidyny. W jeszcze innym korzystnym przypadku zastosowania według wynalazku lek ma postać tabletek, opłatków lub kapsułek, zawierających około 30 mg dekstrometorfanu i około 15, 30 lub 45 mg chinidyny.
Zwięzły opis rysunków
Na Fig. 1 przedstawiono wykres słupkowy punktacji CNS-LS dla Badania klinicznego nr 4. Rozkłady punktacji CNS-LS są symetryczne i zawierają tylko jedną wartość odstającą. Te rozkłady potwierdzają zasadność użycia ANCOVA do analizy punktacji CNS-LS. Jak to prospektywnie wyszczególniono w protokole badań, różnice średniego polepszenia punktacji CNS-LS, skorygowane względem środkowej i wyjściowej punktacji CNS-LS, analizowano przy użyciu regresji liniowej zgodnie z metodą ANCOVA Frisona i Pococka. Wyniki tej analizy zamieszczono w Tabeli 30. W tabeli tej zamieszczono także wyniki dodatkowych analiz bez korekty lub skorygowane względem wyjściowej punktacji CNS-LS.
Na Fig. 2 przedstawiono wykres uwidaczniający skorygowane średnie wartości spadku punktacji CNS-LS dla trzech leczonych grup z pierwotnej analizy skuteczności w populacji ITT z Badania klinicznego nr 4. Spadki punktacji CNS-LS poniżej poziomych linii są statystycznie znacząco różne względem 30DM/30Q przy wskazanych poziomach istotności.
Na Fig. 3 przedstawiono przyporządkowanie pacjentów do grup MTD uczestniczących w Badaniu klinicznym nr 5.
Na Fig. 4 przedstawiono średnie oceny snu z Dzienników pacjenta dla pacjentów uczestniczących w Badaniu klinicznym nr 5.
Na Fig. 5 przedstawiono średnie oceny nasilenia bólu z Dzienników pacjenta dla pacjentów uczestniczących w Badaniu klinicznym nr 5.
Na Fig. 6 przedstawiono średnie oceny aktywności z Dzienników pacjenta dla pacjentów uczestniczących w Badaniu klinicznym nr 5.
Na Fig. 7 przedstawiono średnie oceny bólu z Dzienników pacjenta dla pacjentów uczestniczących w Badaniu klinicznym nr 5.
Szczegółowy opis preferowanej realizacji wynalazku
Preferowana realizacja niniejszego wynalazku została poniżej szczegółowo opisana i przedstawiona w przykładach wykonania. Osoba biegła w dziedzinie będzie w stanie rozpoznać różne modyfi10
PL 213 552 B1 kacje wynalazku mieszczące się w jego zakresie. Zamieszczonego opisu preferowanej realizacji wynalazku nie należy traktować jako ograniczenie zakresu i ducha wynalazku.
Odkrycie, że dekstrometorfan może zmniejszać wewnętrzne odczucia i zewnętrzne objawy chwiejności emocjonalnej lub nietrzymania afektu u pewnych pacjentów cierpiących na postępujące choroby neurologiczne sugeruje, że dekstrometorfan mógłby być również pomocny w przypadku pacjentów cierpiących na chwiejność emocjonalną z innych przyczyn, na przykład z powodu udaru lub epizodów niedokrwienia (słaby przepływ krwi), bądź niedotlenienia (słabe dostarczanie tlenu), które prowadzą do śmierci neuronów lub uszkodzeń ograniczonych części mózgu, względnie z powodu uszkodzenia lub urazu głowy, jakie mogą wystąpić w trakcie wypadku samochodowego, motocyklowego lub rowerowego lub z powodu rany postrzałowej.
Ponadto, wyniki dotychczasowych badań sugerują, że dekstrometorfan mógłby być użyteczny w leczeniu pewnych przypadków chwiejności emocjonalnej spowodowanych podawaniem innych leków. Przykładowo, różne sterydy, takie jak prednizon, powszechnie stosuje się do leczenia chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń. Jednakże prednizon wywiera niepożądane działania na stan emocjonalny wielu pacjentów, począwszy od niewielkiego, ale zauważalnego pogorszenia nastroju i depresji, aż do ostrego spotęgowania poziomu chwiejności emocjonalnej, co może upośledzać życie zawodowe, rodzinne lub osobiste pacjenta.
Ponadto dekstrometorfan w połączeniu z chinidyną może łagodzić objawy zewnętrzne lub odczucia wewnętrzne wywoływane przez lub towarzyszące różnym innym problemom, takim jak zespół napięcia przedmiesiączkowego (PMS), zespół Tourette'a, oraz wybuchy emocji u ludzi cierpiących na pewnego rodzaju choroby umysłowe. Chociaż takie problemy mogą nie być uznawane klinicznie za chwiejność emocjonalną, obejmują one objawy, które wydają się być wystarczająco podobne do chwiejności emocjonalnej, by sugerować, że dekstrometorfan może zapewnić skuteczne leczenie u co najmniej pewnych pacjentów, u których te problemy występują.
Jedną z istotnych cech charakterystycznych korzystnych postaci leczenia jest to, że leczenie prowadzi do zmniejszenia chwiejności emocjonalnej bez działania uspokajającego lub innego znaczącego oddziaływania na świadomość i czujność pacjenta. Stosowane tu określenie „znaczące oddziaływanie” oznacza działania niepożądane, które byłby znaczące albo na poziomie klinicznym (mogą wzbudzić szczególną troskę lekarza lub psychologa), albo na poziomie życia osobistego lub społecznego (tak jak powodowanie senności na tyle silnej, że zakłócałaby zdolność kierowania pojazdem). Dla odróżnienia, pomniejsze działania uboczne, które mogą być wywoływane przez leki dostępne bez recepty, takie jak syrop przeciwkaszlowy zawierający dekstrometorfan, stosowany w zalecanych dawkach, nie są uważane za znaczące oddziaływanie.
Wielkość dawki profilaktycznej lub terapeutycznej dekstrometorfanu w połączeniu z chinidyną w ostrym lub przewlekłym leczeniu chwiejności emocjonalnej lub innych przewlekłych stanów może zmieniać się w zależności od konkretnego przypadku tego stanu, ciężkości tego stanu i drogi podawania. Dawka i/lub częstotliwość dawkowania może również zmieniać się w zależności od wieku, masy ciała i odpowiedzi danego pacjenta.
Ogólnie, korzystne jest podawanie dekstrometorfanu i chinidyny w postaci dawki złożonej lub w dawkach oddzielnych podawanych zasadniczo jednocześnie. Korzystny stosunek wagowy dekstrometorfanu do chinidyny wynosi około 1:1,5 lub mniej, korzystnie około 1 :1,45, 1:1,4, 1:1,35 lub 1:1,3 lub mniej, korzystniej około 1:1,25, 1:1,2, 1:1,15, 1:1,1, 1:1,05, 1:1, 1:0,95, 1:0,9, 1:0,85, 1:0,8, 1:0,75, 1:0,7, 1:0,65, 1:0,6, 1:0,55 lub 1:0,5 lub mniej. Jednakże w pewnych postaciach korzystne mogą być dawki, przy których stosunek wagowy dekstrometorfanu do chinidyny jest większy niż około 1:1,5, na przykład dawki o stosunku około 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2 lub większym. Podobnie, w pewnych postaciach korzystne mogą być dawki, przy których stosunek dekstrometorfanu do chinidyny jest mniejszy niż około 1:0,5, na przykład około 1:0,45, 1:0,4, 1:0,35, 1:0,3, 1:0,25, 1:0,2, 1:0,15, lub 1:0,1 lub mniejszy. Gdy dekstrometorfan i chinidyna są podawane w korzystnym stosunku 1:1,25 lub mniejszym, ogólnie korzystnie jest, jeśli każdorazowo podaje się mniej niż 50 mg chinidyny, korzystniej około 45, 40 lub 35 mg lub mniej, a najkorzystniej około 30, 25 lub 20 mg lub mniej. Korzystne może być także podanie dawki złożonej (lub jednoczesne podanie dawek oddzielnych) o korzystnym stosunku 1:1,25 lub mniejszym dwa razy dziennie, trzy razy dziennie, cztery razy dziennie lub częściej, tak, aby dostarczyć pacjentowi korzystną dawkę dzienną, na przykład: 60 mg chinidyny i 60 mg dekstrometorfanu dziennie dostarczone w dwu dawkach po 30 mg chinidyny i 30 mg dekstrometorfanu; 50 mg chinidyny i 50 mg dekstrometorfanu dziennie dostarczone w dwu dawkach po 25 mg chinidyny i 25 mg dekstrometorfanu; 40 mg chinidyny i 40 mg dekstrometorfanu dziennie dostarczone w dwu
PL 213 552 B1 dawkach po 20 mg chinidyny i 20 mg dekstrometorfanu; 30 mg chinidyny i 30 mg dekstrometorfanu dziennie dostarczone w dwu dawkach po 15 mg chinidyny i 15 mg dekstrometorfanu; lub 20 mg chinidyny i 20 mg dekstrometorfanu dziennie dostarczone w dwu dawkach po 10 mg chinidyny i 10 mg dekstrometorfanu. Całkowitą ilość dekstrometorfanu i chinidyny w dawce złożonej, zależnie od liczby dawek, które mają być podane w ciągu dnia, można dostosować tak, aby dostarczyć pacjentowi odpowiednią całkowitą dawkę dzienną, z zachowaniem korzystnego stosunku 1:1,25 lub mniejszego. Stosunki te są szczególnie korzystne w przypadku leczenia chwiejności emocjonalnej i bólu neuropatycznego.
Ogólnie, całkowita dawka dzienna dekstrometorfanu w połączeniu z chinidyną w warunkach tu opisanych wynosi od około 10 mg lub mniej, do około 200 mg lub więcej dekstrometorfanu w połączeniu z od około 1 mg lub mniej do około 150 mg lub więcej chinidyny; korzystnie od około 15 lub 20 mg do około 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 lub 190 mg dekstrometorfanu w połączeniu z od około 2,5, 5, 7,5, 10, 15 lub 20 mg do około 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130 lub 140 mg chinidyny; korzystniej od około 25, 30, 35 lub 40 mg do około 55 lub 60 mg dekstrometorfanu w połączeniu z od około 25, 30 lub 35 mg do około 40, 45 lub 50 mg chinidyny. W szczególnie korzystnych postaciach dawka dzienna dekstrometorfanu (DM) do chinidyny (Q) wynosi: 20 mg DM do 20 mg Q; 20 mg DM do 30 mg Q; 20 mg DM do 40 mg Q; 20 mg DM do 50 mg Q; 20 mg DM do 60 mg Q; 30 mg DM do 20 mg Q; 30 mg DM do 30 mg Q; 30 mg EM do 40 mg Q; 30 mg EM do 50 mg Q; 30 mg DM do 60 mg Q; 40 mg DM do 20 mg Q; 40 mg DM do 30 mg Q; 40 mg DM do 40 mg Q; 40 mg DM do 50 mg Q; 40 mg DM do 60 mg Q; 50 mg DM do 20 mg Q; 50 mg DM do 30 mg Q; 50 mg DM do 40 mg Q; 50 mg DM do 50 mg Q; 50 mg DM do 50 mg Q; 60 mg DM do 20 mg Q; 60 mg DM do 30 mg Q; 60 mg DM do 40 mg Q; 60 mg DM do 50 mg Q; lub 60 mg DM do 60 mg Q.
Można podawać pojedynczą dawkę dzienną lub dawki podzielone (dwie, trzy, cztery lub więcej dawek dziennie).
Korzystnie dawka dzienna w przypadku chwiejności emocjonalnej wynosi od około 20 mg do około 60 mg dekstrometorfanu w połączeniu z od około 20 mg do około 60 mg chinidyny, w dawkach pojedynczej lub podzielonych. Szczególnie korzystna dawka dzienna w przypadku chwiejności emocjonalnej wynosi około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; około 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 lub 40 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; około 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; lub około 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 lub 60 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; w dawkach pojedynczej lub podzielonych.
Ogólnie, całkowita dawka dzienna dekstrometorfanu w połączeniu z chinidyną w przypadku przewlekłego bólu, takiego jak ból neuropatyczny, kaszlu opornego na leczenie, zapalenia skóry, szumu w uszach i dysfunkcji seksualnej, wynosi korzystnie od około 10 mg lub mniej do około 200 mg lub więcej dekstrometorfanu w połączeniu z od około 1 mg lub mniej do około 150 mg lub więcej chinidyny. Szczególnie korzystne całkowite dawki dzienne w przypadku przewlekłego bólu takiego jak ból neuropatyczny, kaszlu opornego na leczenie, zapalenia skóry, szumu w uszach i dysfunkcji seksualnej, wynoszą około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; około 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 lub 40 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; około 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 lub 50 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; lub około 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56,
57, 58, 59 lub 60 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 lub 30 mg chinidyny; w dawkach pojedynczej lub podzielonych. Podobne dawki dzienne są ogólnie korzystne w przypadku innych wspomnianych tu wskazań.
W leczeniu terapię korzystnie rozpoczyna się od niewielkiej dawki dziennej leku, korzystnie około 20 lub 30 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 2,5 mg chinidyny dziennie, i dawkę zwiększa się do około 60 mg dekstrometorfanu w połączeniu z około 75 lub więcej mg chinidyny, zależnie od ogólnej reakcji pacjenta na leczenie. Ponadto korzystne jest, aby niemowlęta, dzieci, pacjenci w wieku powyżej 65 lat i osoby z upośledzoną czynnością nerek lub wątroby początkowo otrzymywały niewie lkie dawki i żeby miareczkować im dawkę na podstawie indywidualnej (-ych) reakcji i poziomu (-ów) we krwi. Ogólnie, dawka dzienna od 20 do 30 mg dekstrometorfanu i od 20 do 30 mg chinidyny jest dobrze tolerowana przez większość pacjentów.
PL 213 552 B1
W pewnych przypadkach korzystne może być podawanie dawek spoza tych korzystnych przedziałów, co będzie jasne dla osób biegłych w dziedzinie. Ponadto należy zauważyć, iż przeciętny klinicysta lub lekarz prowadzący będą wiedzieli, jak i kiedy przerwać, skorygować lub zakończyć terapię, zależnie od indywidualnej reakcji pacjenta.
Można stosować dowolną odpowiednią drogę podawania dla dostarczenia pacjentowi skutecznej dawki dekstrometorfanu w połączeniu z chinidyną. Przykładowo, można stosować podawanie doustne, doodbytnicze, przez skórę, pozajelitowe (podskórne, domięśniowe, dożylne), dooponowe, miejscowe, wziewne itp. Odpowiednie postacie dawkowane obejmują tabletki, kołaczyki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsułki, plastry i im podobne. Leki sporządzone z opisanych tu związków można podawać każdym odpowiednim sposobem umożliwiającym wprowadzenie ich do krwiobiegu. Preparaty według korzystnych postaci mogą zawierać mieszaninę substancji czynnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, jak to wiadomo osobom biegłym w dziedzinie.
Skuteczność niniejszego sposobu leczenia chwiejności emocjonalnej można zwiększyć poprzez użycie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyną jako adiuwanta dla znanych środków terapeutycznych, takich jak chlorowodorek fluoksetyny o nazwie handlowej Prozac® firmy Eli Lilly and Company itp. Korzystne adiuwanty obejmują kompozycje farmaceutyczne typowo stosowane do leczenia omawianych tu zaburzeń.
Kompozycje farmaceutyczne używane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku zawierające jako substancję czynną dekstrometorfan w kombinacji z chinidyną albo farmaceutycznie dopuszczalne sole dekstrometorfanu i/lub chinidyny, mogą również zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz, ewentualnie, inne składniki lecznicze.
Określenia „farmaceutycznie dopuszczalne sole lub „ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają sole otrzymane przy użyciu farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych kwasów lub zasad. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole metali, np. sole glinu, cynku, sole metali alkalicznych, takie jak sole litu, sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu; sole organiczne, np. sole lizyny, N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, choliny, dietanoloaminy, etylenodiaminy, megluminy (N-metyloglukaminy), prokainy i tris(hydroksymetylo)aminometanu; sole wolnych kwasów i zasad; sole nieorganiczne, np. siarczan, chlorowodorek i bromowodorek; oraz inne sole, które są obecnie powszechnie stosowane w farmacji i wymieniono je w źródłach dobrze znanych osobom biegłym w dziedzinie, takich jak The Merck Index. W celu otrzymania soli omawianej tu substancji czynnej można użyć dowolnego składnika, pod warunkiem, że jest on nietoksyczny i nie wpływa w znaczący sposób na pożądaną aktywność. Oprócz soli można stosować farmaceutycznie dopuszczalne prekursory i pochodne związków. W kompozycjach i metodach według korzystnych postaci odpowiednie mogą być także farmaceutycznie dopuszczalne amidy, estry niższe alkilowe i zabezpieczone pochodne dekstrometorfanu i/lub chinidyny. W szczególnie korzystnych postaciach dekstrometorfan podawany jest w postaci bromowodorku dekstrometorfanu, a chinidyna podawana jest w postaci siarczanu chinidyny. Przykładowo można podawać dawkę 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu (o wzorze cząsteczkowym C18H25NO-HBr-H2O) i 30 mg siarczanu chinidyny (o wzorze cząsteczkowym (C20H24N2O2)2-H2SO4-2H2O) (co odpowiada dawce skutecznej około 22 mg dekstrometorfanu i około 25 mg chinidyny). Inne korzystne dawkowania to np. 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 30 siarczanu chinidyny (co odpowiada skutecznej dawce około 33 mg dekstrometorfanu i około 25 mg chinidyny); 60 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 30 siarczanu chinidyny (co odpowiada skutecznej dawce około 44 mg dekstrometorfanu i około 25 mg chinidyny); 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 45 siarczanu chinidyny (co odpowiada skutecznej dawce około 33 mg dekstrometorfanu i 37,5 mg chinidyny); 60 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 60 siarczanu chinidyny (co odpowiada skutecznej dawce około 44 mg dekstrometorfanu i 50 mg chinidyny).
Kompozycje mogą być sporządzane w każdej odpowiedniej postaci, na przykład, w postaci tabletek, proszków, kapsułek, zawiesin, roztworów, eliksirów i aerozoli. Nośników takich jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcieńczalniki, środki do granulacji, środki smarujące, środki wiążące, środki rozsadzające itp. można używać do sporządzania stałych preparatów doustnych. Stałe preparaty doustne (takie jak proszki, kapsułki i tabletki) są ogólnie korzystniejsze niż ciekłe preparaty doustne. Jednakże w pewnych postaciach ciekłe preparaty doustne mogą być korzystniejsze niż stałe preparaty doustne. Najkorzystniejszymi stałymi preparatami doustnymi są tabletki. Jeśli jest to pożądane, tabletki mogą być powlekane standardowymi technikami wodnymi lub niewodnymi.
Oprócz opisanych powyżej powszechnie stosowanych postaci dawkowanych związki można podawać również w postaci kompozycji o przedłużonym, opóźnionym lub kontrolowanym uwalnianiu
PL 213 552 B1 i/lub z użyciem specjalnych urządzeń do podawania, na przykład takich jak te opisane w opisach patentowych US 3845770, US 3916899, US 3536809, US 3598123 i US 4008719.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być dostarczane jako odrębne jednostki, takie jak kapsułki, opłatki, tabletki i spreje aerozolowe, z których każda zawiera wstępnie określone ilości substancji czynnych, jako proszki lub granulaty albo jako roztwór lub zawiesina w cieczy wodnej, cieczy niewodnej, emulsji typu olej w wodzie lub emulsji typu woda w oleju.
Takie kompozycje można wytwarzać dowolnymi znanymi w farmacji sposobami, przy czym większość sposobów typowo zawiera etap łączenia substancji czynnych z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników. Ogólnie te kompozycje sporządza się przez jednorodne i dokładne zmieszanie substancji czynnych z ciekłymi nośnikami, subtelnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub oboma, a następnie ewentualnie nadając produktowi pożądany kształt.
Przykładowo tabletkę można wytwarzać poprzez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub większą liczbą składników. Prasowane tabletki mogą być sporządzane przez prasowanie w odpowiedniej maszynie substancji czynnej w formie sypkiej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszanej ze środkiem wiążącym, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Formowane tabletki mogą być sporządzane poprzez formowanie w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Korzystnie każda tabletka zawiera od około 30 mg do około 60 mg dekstrometorfanu i od około 30 mg do około 45 mg chinidyny, a każda kapsułka zawiera od około 30 mg do około 60 mg dekstrometorfanu i od około 30 mg do około 45 mg chinidyny. Najkorzystniej, udostępniane są tabletki lub kapsułki o różnej zawartości substancji czynnych tak, aby możliwe było podawanie dawek podzielonych. Przykładowo można dostarczać tabletki, opłatki lub kapsułki zawierające około 10 mg dekstrometorfanu i około 5, 10 lub 15 mg chinidyny; około 20 mg dekstrometorfanu i około 10, 20 lub 30 mg chinidyny; około 30 mg dekstrometorfanu i około 15, 30 lub 45 mg chinidyny; i im podobne. Dzięki temu można dogodnie dobrać dawkę odpowiednią dla pacjenta, leczonego stanu i liczby dawek podawanych w ciągu dnia. Ogólnie korzystnie jest umieszczać dekstrometorfan i chinidynę w pojedynczej tabletce lub innej postaci dawkowanej, jednak w pewnych postaciach może być pożądane dostarczanie dekstrometorfanu i chinidyny w oddzielnych postaciach dawkowanych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pacjenci cierpiący na chwiejność emocjonalną i inne opisane tu stany mogą być leczeni dekstrometorfanem w kombinacji z chinidyną w ilości znacząco niższej od minimalnej ilości, którą do tej pory uważano za konieczną dla wywarcia znaczącego efektu terapeutycznego. Stosowane tu określenie „minimalna skuteczna ilość terapeutyczna” oznacza ilość zapewniającą zadowalający poziom hamowania szybkiego usuwania dekstrometorfanu z organizmu, bez skutków niepożądanych lub tylko z takimi działaniami niepożądanymi, których stopień i charakter są akceptowalne. W szczególności, korzystna skuteczna ilość terapeutyczna mieści się w granicach od około 20, 25 lub 30 mg do około 60 mg dekstrometorfanu i mniej niż około 50 mg chinidyny dziennie, korzystnie od około 20 lub 30 mg do około 60 mg dekstrometorfanu i od około 30 mg do około 45 mg chinidyny dziennie, przy czym korzystnie tę ilość podaje się w dawce podzielonej w oparciu o okres półtrwania dekstrometorfanu w osoczu krwi. Przykładowo, w korzystnej postaci dekstrometorfan i chinidynę podaje się w określonych wzrastających ilościach w mg tak, aby osiągnąć docelowe stężenie dekstrometorfanu wyrażone w gg/ml w osoczu, przy czym maksymalna korzystna dawka dekstrometorfanu i chinidyny zależy od masy ciała. Dawkę docelową podaje się wówczas korzystnie co 12 godzin. Ponieważ zawartość chinidyny jest zmniejszona do minimum, skutki uboczne obserwowane przy wysokich dawkach chinidyny są zminimalizowane lub wyeliminowane, co stanowi istotną zaletę w porównaniu z kompozycjami zawierającymi dekstrometorfan w połączeniu z chinidyną w wyższej zawartości.
Kombinacja dekstrometorfanu i chinidyny według korzystnych postaci może być także ekstremalnie skuteczna w preparatach do leczenia innych przewlekłych zaburzeń, nie poddających się dobrze innemu leczeniu. Dekstrometorfan w kombinacji z chinidyną można stosować do skutecznego leczenia ciężkiego lub opornego na leczenie kaszlu przy braku odpowiedniej reakcji na leczenie nieuzależniającymi i niesterydowymi lekami, przy niewielkich skutkach ubocznych. Oporny na leczenie kaszel może być wynikiem infekcji układu oddechowego, astmy, odmy i innych stanów oddziałujących na układ płucny.
Dekstrometorfan w kombinacji z chinidyną według korzystnych postaci może być stosowany w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia zapalenia skóry. Stosowane tu określenie „zapalenie
PL 213 552 B1 skóry” lub „wyprysk” oznacza stan skóry charakteryzujący się widocznymi zmianami skóry i/lub świądem, bądź pieczeniem. Dekstrometorfan w kombinacji z chinidyną, jak w korzystnych postaciach, może być także stosowany w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia przewlekłego bólu w takich stanach jak udar, uraz, nowotwór, oraz bólu na tle neuropatii, takich jak w przebiegu zakażenia półpaśćcem lub cukrzycowa. Inne stany, które mogą być leczone przy użyciu dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyną, według korzystnych postaci, obejmują dysfunkcje seksualne, takie jak priapizm lub przedwczesny wytrysk, a także szum w uszach.
W poniższych częściach przedstawiono wyniki badań klinicznych. Jeśli nie wskazano inaczej, dekstrometorfan był podawany w postaci monohydratu bromowodorku dekstrometorfanu (bromowodorek dekstrometorfanu USP), a chinidyna w postaci dihydratu siarczanu chinidyny (siarczan chinidyny USP).
Badanie kliniczne nr 1
Badanie kliniczne przeprowadzono w celu określenia najniższej dawki chinidyny, która hamuje konwersję dekstrometorfanu do dekstrorfanu, oraz w celu rejestracji skutków ubocznych występujących podczas podawania dekstrometorfanu z chinidyną.
Sporządzono specyfikacje protokołu i dokładny harmonogram czasowy i wydarzeń dla zapewnienia konsekwentnego przestrzegania protokołu podczas prowadzenia badania.
Przeprowadzono badania fenotypowania w kierunku dekstrometorfanu. Było to badanie otwarte z podaniem jednorazowym. Pacjentów poddano badaniom przesiewowym dla upewnienia się, że spełniają kryteria włączenia i wyłączenia. Pacjenci otrzymali doustnie pojedynczą dawkę bromowodorku dekstrometorfanu w postaci 30 mg kapsułki, przyjętą z 240 ml wody wodociągowej. Ogółem badaniom przesiewowym poddano pięćdziesięciu ośmiu pacjentów, a lek podano pięćdziesięciu. W badaniu określono zdolność każdego pacjenta do metabolizowania dekstrometorfanu. Pacjenci, którzy spełniali kryteria włączenia/wyłączenia przyjęli lek w ośrodku. Każdy pacjent przyjął jedną 30 mg kapsułkę dekstrometorfanu po południu. Mocz zbierano w okresie od sprzed podania do 12 godzin po podaniu leku i analizowano na zawartość dekstrometorfanu i dekstrorfanu. W celu wyznaczenia stężenia dekstrometorfanu, dekstrorfanu i chinidyny w osoczu pobierano 5 ml próbki krwi przed podaniem leku oraz 2, 4 i 8 godzin po podaniu. Po co najmniej dwudniowym wypłukiwaniu leku z organizmu czterdziestu ośmiu pacjentów, w przypadku których ustalono, że byli osobami ekstensywnie metabolizującymi dekstrometorfan, zaproszono do badania z podawaniem chinidyny. Stwierdzono, że czterdziestu sześciu z tych pacjentów było osobami ekstensywnie metabolizującymi dekstrometorfan. W trakcie badania zaobserwowano jedno działanie niepożądane (ból głowy, zaklasyfikowany jako łagodny, ustąpił bez interwencji).
Następnie przeprowadzono badanie w celu określenia dawki chinidyny. Było to badanie otwarte, randomizowane, z podaniem wielokrotnym. Pacjenci zidentyfikowani jako osoby ekstensywnie metabolizujące przyjęli dawki wieczorem w Dniu 1, w dwunastogodzinnych odstępach przez następne sześć dni i ostatnią rano w Dniu 8. Pacjentów poinstruowano, aby lek przyjęli sami w domu ośmiokrotnie i wydano im leki. Podczas badania pacjenci prowadzili dzienniki dla rejestrowania wszelkich działań niepożądanych.
Pacjenci randomizowani do Leczenia A przyjęli doustnie czternaście dawek bromowodorku dekstrometorfanu w postaci 30 mg kapsułki, przyjmowanej z 240 ml wody wodociągowej. Pacjenci randomizowani do Leczenia B przyjęli doustnie czternaście dawek, każda w postaci kapsułki zawierającej 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu 30 mg i 2,5 mg chinidyny, przyjmowanej z 240 ml wody wodociągowej. Pacjenci randomizowani do Leczenia C przyjęli doustnie czternaście dawek, każda w postaci kapsułki zawierającej 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 10 mg chinidyny, przyjmowanej z 240 ml wody wodociągowej. Pacjenci randomizowani do Leczenia D przyjęli doustnie czternaście dawek, każda w postaci kapsułki zawierającej 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 25 g chinidyny, przyjmowanej z 240 ml wody wodociągowej. Pacjenci randomizowani do Leczenia E przyjęli doustnie czternaście dawek, każda w postaci kapsułki zawierającej 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 50 mg chinidyny, przyjmowanej z 240 ml wody wodociągowej. Pacjenci randomizowani do Leczenia F przyjęli doustnie czternaście dawek, każda w postaci kapsułki zawierającej 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 75 mg chinidyny, przyjmowanej z 240 ml wody wodociągowej.
Wszyscy pacjenci poddani badaniu, za wyjątkiem jednego, spełnili kryteria włączenia/wyłączenia wymienione w protokole. Przed włączeniem pacjentów do badania przejrzano wywiady chorobowe, wyniki klinicznych badań laboratoryjnych i wyniki przeprowadzonych badań fizykalnych. Pacjentów poinstruowano, aby podczas uczestniczenia w badaniu nie spożywali żadnych produktów grejpfrutowych. Leków dostępnych bez recepty nie wolno było przyjmować przez trzy dni przed podaniem leku
PL 213 552 B1 i podczas badania, a leków na receptę, z wyjątkiem doustnych środków antykoncepcyjnych, nie wolno było przyjmować przez czternaście dni przed podaniem leku i podczas badania.
Do badania zakwalifikowano ogółem czterdziestu sześciu pacjentów, dwudziestu dwóch mężczyzn i dwadzieścia cztery kobiety, a ukończyło badanie czterdziestu pięciu pacjentów, dwudziestu dwóch mężczyzn i dwadzieścia trzy kobiety. Pacjentów poddano badaniom przesiewowym w ciągu dwudziestu jeden dni przed włączeniem do badania. Procedura badania przesiewowego obejmowała wywiad chorobowy, badania fizykalne (wzrost, waga, budowa ciała, parametry życiowe i EKG) i kliniczne badania laboratoryjne (hematologia i chemia surowicy, analiza moczu, badanie na obecność przeciwciał HIV, test ciążowy i badanie przesiewowe na THECA).
Pacjentom podawano lek w ośrodku według następującego harmonogramu: Dzień 1 (po południu), Dzień 2 (przed południem), Dzień 3 (po południu), Dzień 4 (przed południem) i Dzień 7 (po południu). W Dniu 8 pacjenci otrzymali lek przed południem w ośrodku i pozostawali tam przez kolejne osiem godzin po przyjęciu leku. Pacjenci sami przyjmowali lek w domu Dnia 2 (po południu), Dnia 3 (przed południem), Dnia 4 (po południu), Dnia 5 (przed i po południu), Dnia 6 (przed i po południu), Dnia 7 (przed południem). Pacjenci przyjmowali lek dwa razy dziennie, z wyjątkiem jednej tylko dawki po południu w Dniu 1 i dawki porannej w Dniu 8.
Kliniczne badania laboratoryjne (hematologia, biochemia, analiza moczu), badanie parametrów życiowych, EKG i krótkie badania fizykalne przeprowadzono po ukończeniu badania. Pacjentów poproszono, aby poinformowali lekarza prowadzącego badanie i/lub pielęgniarkę o wszelkich zdarzeniach niepożądanych, które wystąpiły podczas badania.
Próbki krwi (5 ml) do analizy dekstrometorfanu, dekstrorfanu i chinidyny pobrano Dnia 8 przed podaniem leku oraz w 2, 4 i 8 godzin po podaniu leku. W sumie w trakcie badania pobrano 8 próbek (40 ml) do analizy leku (z włączeniem próby przesiewowej w kierunku dekstrometorfanu). Próbki osocza wyodrębniano przez odwirowanie, a następnie zamrażano w -20°C i utrzymywano w stanie zamrożonym do czasu analizy. Mocz zbierano przed podaniem leku i przez dwanaście godzin po podaniu dawek 1, 5 i 13. Próbki moczu łączono dla całego okresu zbiórki. Po tym okresie rejestrowano objętość całkowitą i dwie próbki podwielokrotne zamrażano w -20°C aż do czasu analizy na dekstrometorfan i dekstrorfan.
Lek podawano ogółem czterdziestu sześciu pacjentom, a badanie ukończyło czterdziestu pięciu pacjentów. W przypadku jednego pacjenta badanie przerwano/wycofano z powodu nietolerowania doświadczonych przezeń zdarzeń niepożądanych. Średni wiek pacjentów wynosił 51 lat (zakres od 20 do 86), średni wzrost 171,7 cm [ang. 67,6 cala] (zakres od 156,2 do 189,2 cm) [ang. zakres od 61,5 do 74,5], a średnia waga 73,9 kg [ang. 162,9 funta] (zakres od 45,8 do 103,9 kg) [ang. zakres 101,0 do 229,0 funtów].
Ogółem ośmiu pacjentów przydzielono do Grup badanych B, D i E. Siedmiu pacjentów przydzielono do Grup badanych A i C.
Odnotowano ogółem 150 zdarzeń niepożądanych u trzydziestu czterech pacjentów (74%). Z wyjątkiem jednego poważnego zdarzenia niepożądanego wszystkie zdarzenia niepożądane sklasyfikowano jako łagodne (96%) lub umiarkowane (4%). Najczęściej raportowanymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle głowy, luźne stolce, uczucie pustki w głowie, zawroty głowy i nudności. Zdarzenia te sklasyfikowano jako przypuszczalnie, prawdopodobnie lub prawie na pewno powiązanie z badanym lekiem w przypadku 120 ze 150 z nich (80%). Nie zaobserwowano wyraźniej różnicy między przyjmującymi lek grupami pod względem rodzaju i częstości występowania zaobserwowanych zdarzeń niepożądanych. Nie odnotowano wyraźnych tendencji w badaniu parametrów życiowych, badaniach fizykalnych lub w klinicznych testach laboratoryjnych.
Badanie kliniczne nr 2
Celem tego badania było wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych dekstrometorfanu po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dawki w postaci preparatu w formie kapsułki zawierającej 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 25 mg siarczanu chinidyny, dla określenia różnic tych parametrów farmakokinetycznych u osób ekstensywnie i słabo metabolizujących, a także rejestrowanie występowania skutków ubocznych podczas podawania preparatu. Było to badanie otwarte, z podawaniem jednorazowym i wielokrotnym dawek leku.
Do badania włączono dziesięciu pacjentów. Ogółem dziewięciu pacjentów ukończyło badanie. Dziesięciu pacjentów wzięło udział w analizach bezpieczeństwa, a dziewięciu w analizach farmakokinetycznych. Wszystkich pacjentów uczestniczących w tym badaniu badacz ocenił jako normalnych zdrowych ochotników.
PL 213 552 B1
Badanym preparatem były kapsułki zawierające 30 mg bromowodorku dekstrometorfanu i 25 mg siarczanu chinidyny. Wszyscy pacjenci przyjmowali doustnie co 12 godzin jedną kapsułkę zawierającą mg bromowodorku dekstrometorfanu i 25 mg siarczanu chinidyny, z 240 ml wody, ogółem 15 dawek.
Niekompartmentowe parametry farmakokinetyczne Cmax, Tmax i AUC (0-12), obliczono na podstawie danych zależności stężenia dekstrometorfanu, dekstrorfanu i chinidyny w osoczu od czasu w Dniach 1, 4 i 8. Dodatkowo wyznaczono parametry takie jak Kel i T 1/2el dla dekstrorfanu (Dzień 8) i chinidyny (Dni 1, 4 i 8).
Ilość dekstrometorfanu i dekstrorfanu wydalanych z moczem obliczono dla 12-godzinnych zbiórek moczu w Dniu 1 (po podaniu pierwszej dawki), Dniu 8 (po podaniu piętnastej dawki) i w Dniach 9-14. Dla każdego dnia zbiórki moczu obliczono metaboliczny stosunek molowy (dekstrometorfan:dekstrorfan).
Pacjentów oceniono na podstawie badań fizykalnych, parametrów życiowych, elektrokardiogramu (EKG), klinicznych badań laboratoryjnym (hematologia, chemia surowicy i analiza moczu) i dokonano oceny zdarzeń niepożądanych.
Obliczono statystyki opisowe dla każdego parametru, w tym wartość średnią, medianę, odchylenie standardowe, współczynnik zmienności, N, wartość minimalną i wartość maksymalną dla wszystkich pacjentów według Dnia. Ponadto statystyki opisowe przedstawiono dla podgrup: osób ekstensywnie metabolizujących (EM) i osób słabo metabolizujących (PM).
Do analizy transformowanych logarytmicznie parametrów Cmax i AUC (0-12) oraz nietransformowanego Tmax (dekstrometorfan i dekstrorfan) i nietransformowanych parametrów Cmax, AUC (0-12) i Tmax (chinidyna) zastosowano ogólny model liniowy (GLM), teorię opartą na normalności. Model ANOVA obejmował grupę czynników (EM lub PM), pacjenta w obrębie danej grupy, dzień i wyraz interakcyjny, dzień według grupy. Efekt grupowy badano używając średniej kwadratów dla pacjentów w grupie, a wszystkie inne główne efekty testowano stosując błąd resztkowy (błąd średniokwadratowy), dodatek ha, weryfikację hipotez: Dzień 1 = Dzień 4, Dzień 1 = Dzień 8 i Dzień 4 = Dzień 8.
Bezpieczeństwo i tolerowalność leku oceniono na podstawie wykazów danych i obliczenia statystyk sumarycznych dla: wyników badań hematologicznych, chemii surowicy i badania moczu sprzed podania i po podaniu leku, i podano w wykazach danych dla każdego pacjenta. Statystyki opisowe podano według punktu czasowego zbiórki, a zmiany od sprzed podania do po podaniu leku zestawiono i testowano statystycznie stosując test t sparowany (Ho: zmiana = 0). Utworzono tabele zmian przedstawiające zmiany od sprzed podania do po podaniu leku wykraczające poza zakres. Wartości spoza normalnego zakresu i wartości istotne klinicznie podano dla poszczególnych pacjentów.
Statystyki opisowe (wartość średnia, odchylenie standardowe, wartość minimalna, wartość maksymalna, liczebność próby) podano według punktu czasowego (przesiew i Dzień 8 po podaniu leku) dla pomiarów parametrów życiowych: skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, częstości tętna, oddychania i temperatury. Statystyki sumaryczne przedstawiono według typu osób metabolizujących. Różnice w pomiarach pomiędzy badaniem przesiewowym i po podaniu leku przedstawiono i testowano statystycznie stosując test t sparowany (Ho: różnica = 0). Indywidualne wyniki dotyczące parametrów życiowych podano w wykazach danych dla każdego pacjenta. Określono także różnice w wynikach badań fizykalnych od sprzed podania do po podaniu leku.
Przed podaniem leku wykonano dwunastoodprowadzeniowe badania EKG. Statystyki opisowe (wartość średnia, odchylenie standardowe, wartość minimalna, wartość maksymalna, liczebność próby) podano według punktu czasowego (przesiew i Dzień 8 po podaniu leku) dla wyników badania EKG: QRS, PR, QTc i częstości rytmu serca. Statystyki sumaryczne przedstawiono według typu osób metabolizujących. Różnice w pomiarach przed podaniem leku i w Dniu 8 przedstawiono i testowano statystycznie stosując test t sparowany (Ho: różnica = 0). Wyniki badania EKG podano w wykazach danych dla każdego pacjenta.
Zdarzenia niepożądane sklasyfikowano na podstawie 5. wydania słownika COSTART. W tabelach zbiorczych zamieszczono liczbę pacjentów zgłaszających wystąpienie zdarzenia niepożądanego oraz procent liczby pacjentów przyjmujących lek według typu osoby metabolizującej. W tabelach zbiorczych przedstawiono także częstość występowania zdarzenia niepożądanego, ostrość zdarzenia niepożądanego i powiązanie z badanym lekiem. Zdarzenia niepożądane wyszczególniono w wykazach danych według pacjentów, wymieniając dosłowne określenie, nasilenie, częstość i powiązanie z leczeniem.
PL 213 552 B1
Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu, dekstrorfanu i chinidyny przedstawiono w Tabeli 1 dla grupy pacjentów ekstensywnie metabolizujących dekstrometorfan (EM), pacjentów słabo metabolizujących dekstrometorfan (PM) oraz dla wszystkich pacjentów.
T a b e l a 1
Typ osoby metabolizującej
EM PM Wszyscy pacjenci
Związek Parametr farmako- kinetyczny Dzień Średnia N Odch. st. Średnia N Odch. st. Średnia N Odch. st.
Dekstro- metorfan Cmax (ng/ml) 1 15,89 7 8,22 22,30 2 0,14 17,31 9 7,66
4 76,69 7 15,28 105,70 2 9,48 83,13 9 18,71
8 95,50 7 19,92 136,20 2 3,25 104,54 9 24,92
Tmax (godz.) 1 6,85 7 2,78 8,00 2 0,00 7,11 9 2,46
4 5,42 7 1,90 6,00 2 2,82 5,55 9 1,94
8 5,99 7 2,58 4,99 2 1,41 5,77 9 2,33
AUC (0-12) ng*godz./ml 1 133,27 7 59,86 198,33 2 6,97 147,73 9 59,30
4 811,68 7 151,7 1146,4 2 84,43 886,07 9 199,8
8 1049,0 7 243,3 1533,5 2 80,97 1156,7 9 301,4
T 1/2el (godz.) 8 13,13 6 3,41 41,96 2 4,47 20,33 8 13,76
Dekstror- fan Cmax (ng/ml) 1 124,86 7 53,26 10,80 2 3,39 99,51 9 68,25
4 79,33 7 18,63 37,05 2 0,21 69,93 9 24,65
8 123,51 7 17,07 51,45 2 4,17 107,50 9 35,08
Tmax (godz.) 1 4,00 7 0,00 3,00 2 1,42 3,78 9 0,67
4 2,21 7 1,40 2,00 2 0,00 2,17 9 1,22
8 41,18 7 11,57 2,99 2 1,41 32,70 9 19,61
AUC (0-12) (ng*godz./ml) 1 933,83 7 324,8 90,95 2 19,08 748,52 9 466,2
4 849,22 7 181,9 365,27 2 30,37 741,68 9 265,4
8 1000,5 7 147,2 530,40 2 82,39 896,04 9 245,1
Chinidyna Cmax (ng/ml) 1 0,09 7 0,02 0,08 2 0,01 0,09 9 0,02
4 0,15 7 0,03 0,14 2 0,01 0,15 9 0,03
8 0,16 7 0,04 0,16 2 0,02 0,16 9 0,03
Tmax (godz.) 1 1,71 7 0,27 1,50 2 0,00 1,67 9 0,25
4 1,65 7 0,37 1,52 2 0,00 1,62 9 0,33
8 1,99 7 0,01 1,49 2 0,00 1,88 9 0,22
AUC (0-12) (gg*godz./ml) 1 0,48 7 0,18 0,51 2 0,13 0,49 9 0,17
4 1,20 7 0,21 0,97 2 0,05 1,15 9 0,21
8 1,31 7 0,19 1,07 2 0,02 1,26 9 0,19
T 1/2el (godz.) 1 8,11 7 2,95 8,25 2 2,65 8,14 9 2,72
4 6,86 7 1,11 6,51 2 0,70 6,78 9 1,01
8 7,66 7 1,09 6,66 2 0,41 7,44 9 1,05
PL 213 552 B1
Średnie wartości stosunków metabolicznych (dekstrometorfan:dekstrorfan) w moczu dla pacjentów ekstensywnie metabolizujących dekstrometorfan (EM), pacjentów słabo metabolizujących dekstrometorfan (PM) oraz dla wszystkich pacjentów zamieszczono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Typ osoby metabolizującej
EM PM Wszyscy pacjenci
Dzień Średnia N Odch. st. Średnia N Odch. st. Średnia N Odch. st.
1 0,268 7 0,227 1,790 2 0,493 0,608 9 0,721
8 0,804 7 0,366 1,859 2 0,507 1,039 9 0,591
9 0,445 6 0,170 1,398 2 0,597 0,683 8 0,516
10 0,198 7 0,152 2,538 2 1,593 0,718 9 1,183
11 0,145 7 0,125 2,200 2 1,136 0,601 9 0,997
12 0,091 7 0,086 3,333 2 0,090 0,812 9 1,432
13 0,037 7 0,064 2,250 2 0,554 0,529 9 0,997
14 0,027 5 0,061 2,061 2 0,115 0,608 7 0,905
W trakcie tego badania nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane związane z podawaniem leku obejmowały osłabienie, biegunkę, brak łaknienia, mdłości, wymioty, stany lękowe, depersonalizację, bezsenność i senność. Większość zdarzeń niepożądanych miała łagodne natężenie i wszystkie ustąpiły bez leczenia. W grupie pacjentów ekstensywnie metabolizujących po podaniu leku zaobserwowano wydłużenie odstępów QT i zmniejszoną częstość rytmu komór.
Nie odnotowano klinicznie znaczących tendencji w parametrach życiowych, badaniach fizykalnych lub rutynowych klinicznych testach laboratoryjnych.
W trakcie badania małe dawki chinidyny hamowały metabolizm dekstrometorfanu, zwiększając jego dostępność układową. Efekt ten był najwyraźniejszy u osób ekstensywnie metabolizujących. Średnia wartość stosunku metabolicznego (dekstrometorfan:dekstrorfan) w moczu wzrosła co najmniej 29-krotnie u osób ekstensywnie metabolizujących do Dnia 8. Wartość AUC (0-12) dla dekstrometorfanu w osoczu wzrosła około 8-krotnie między Dniem 1 i Dniem 8, podczas gdy średnia wartość AUC (0-12) dla dekstrorfanu w osoczu pozostała niezmieniona między Dniem 1 i Dniem 8.
Wpływ chinidyny na metabolizm dekstrometorfanu u osób słabo metabolizujących był niejasny. Wartości stosunków metabolicznych w moczu wydawały się nie zmieniać w trakcie leczenia chinidyną. Wydalanie zarówno dekstrometorfanu, jak i dekstrorfanu zwiększyło się. Jednakże wydalanie dekstrorfanu wzrosło proporcjonalnie do dekstrometorfanu. Sugeruje to, że chinidyna nie hamuje metabolizmu dekstrometorfanu do dekstrorfanu u osób słabo metabolizujących. Jednakże wystąpił 6,1-krotny wzrost wartości AUC (0-12) dla dekstrometorfanu między Dniem 1 i Dniem 8 w porównaniu z 4,8-krotnym wzrostem AUC (0-12) dla dekstrorfanu, co wskazuje na niewielki spadek klirensu metabolicznego.
Działania farmakokinetyczne chinidyny u osób ekstensywnie metabolizujących i osób słabo metabolizujących były podobne. Średnie wartości półokresu eliminacji chinidyny (od 6,78 do 8,14 godziny) były podobne do wartości wcześniej przedstawionych.
W tej zdrowej populacji produkt w postaci kapsułek zawierających bromowodorek dekstrometorfanu i siarczan chinidyny w dawce pojedynczej lub dawkach wielokrotnych wydawał się być dobrze tolerowany.
Badanie kliniczne nr 3
Celami tego badania były określenie najniższej dawki siarczanu chinidyny, która skutecznie hamuje konwersję 45 mg dekstrometorfanu do dekstrorfanu i najniższej dawki chinidyny, która skutecznie hamuje konwersję 60 mg dekstrometorfanu do dekstrorfanu, oraz rejestracja działań ubocznych występujących podczas podawania dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyną.
To badanie interakcji dawek było badaniem Fazy I, otwartym, z grupami równoległymi, z podawaniem dawek wielokrotnych, jednoośrodkowym, prowadzonym dla oceny farmakokinetyki i bezpieczeństwa. Do badania planowano włączyć ogółem sześćdziesięciu czterech pacjentów, a przyjęto sześćdziesięciu pięciu pacjentów. Ogółem czterdziestu siedmiu pacjentów ukończyło badanie i zostało
PL 213 552 B1 poddanych analizom farmakokinetycznym. Analizy bezpieczeństwa wykonano dla wszystkich pacjentów. Do badań włączono mężczyzn i kobiety w wieku pomiędzy 18 i 60 rokiem życia, sklasyfikowanych jako osoby ekstensywnie metabolizujące dekstrometorfan. Wszystkich pacjentów uznano za zdrowych ochotników. Włączeni pacjenci spełniali kryteria włączenia i wyłączenia.
Badanym preparatem były kapsułki zawierające bromowodorek dekstrometorfanu i siarczan chinidyny do przyjmowania doustnie z wodą. Pacjenci otrzymujący Leczenie A otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 60 mg bromowodorku dekstrometorfanu/0 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie B otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 60 mg bromowodorku dekstrometorfanu/30 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie C otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 60 mg bromowodorku dekstrometorfanu/45 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie D otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 60 mg bromowodorku dekstrometorfanu/60 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie E otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu/0 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie F otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu/30 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie G otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu/45 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. Pacjenci otrzymujący Leczenie H otrzymywali jako dawkę doustną jedną kapsułkę zawierającą 45 mg bromowodorku dekstrometorfanu/60 mg siarczanu chinidyny przyjmowaną dwa razy dziennie z 240 ml wody w Dniach od 1 do 8. W Leczeniach B, C, D, F, G, i H pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę bromowodorku dekstrometorfanu (albo 60 mg w Leczeniu B, C i D, albo 45 mg w Leczeniu F, G i H) bez chinidyny w pierwszej dawce i następnie 14 dawek w postaci określonej kapsułki, tj. wszyscy pacjenci otrzymali jedną dawkę albo z Leczenia A albo E jako wyjściową.
Pierwszą dawkę w Leczeniu A i E uważano za poziom odniesienia. Do fenotypowania użyto 30 mg kapsułek z bromowodorkiem dekstrometorfanu. Pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę doustną w postaci 30 mg kapsułki z bromowodorkiem dekstrometorfanu przyjmowanej z 240 ml wody.
Parametry farmakokinetyczne Cmax, Tmax, AUC (0-5) i AUC (0-12) w osoczu obliczono metodą analizy niekompartmentowej. Parametry farmakokinetyczne zsumowano i dla wszystkich grup obliczono statystyki opisowe. Zmiany tych parametrów względem wartości wyjściowej obliczono i sporządzono ich zestawienie. Obliczono stosunki metaboliczne (dekstrometorfan:dekstrorfan) w moczu. Obliczono statystyki opisowe dla wszystkich grup oraz obliczono zmiany w stosunku metabolicznym w moczu względem wartości wyjściowej i sporządzono ich zestawienie.
W celu oceny bezpieczeństwa przeprowadzono oceny zdarzeń niepożądanych, monitorowano hematologię, chemię krwi i parametry moczu, mierzono parametry życiowe i wykonywano elektrokardiogram (EKG), a także prowadzono badania fizykalne. Wpływ chinidyny na farmakokinetykę dekstrometorfanu oceniono wykonawszy seryjne oznaczenia stężenia dekstrometorfanu i dekstrorfanu w osoczu w Dniach 1 i 8, stężenia chinidyny w Dniu 8 oraz ilości dekstrometorfanu i dekstrorfanu wydalanych z moczem dla 12-godzinnych zbiórek moczu w Dniu 1, Dniu 3 i Dniu 7, po podaniu dawek wielokrotnych dekstrometorfanu i chinidyny. Niekompartmentowe parametry kinetyczne Cmax, Tmax, AUC (0-5) i AUC (0-12) obliczono na podstawie danych stężenie w osoczu-czas w Dniach 1 i 8 dla dekstrometorfanu i dekstrorfanu oraz w Dniu 8 dla chinidyny. Ilość dekstrometorfanu i dekstrorfanu wydalanego z moczem obliczono dla 12-godzinnych zbiórek moczu w Dniu 1, Dniu 3 i Dniu 7. Molowy stosunek metaboliczny (dekstrometorfan:dekstrorfan) obliczono dla każdego dnia zbiórki moczu. Dla oceny wpływu chinidyny na dekstrometorfan przeprowadzono analizę wariancji z użyciem SAS PROC Mixed dla parametru AUC dla dekstrometorfanu odpowiednio w czterech reżimach leczenia dekstrometorfanem i chinidyną, dla dawek dekstrometorfanu 60 mg i 45 mg. Przedstawiono wartości średnie dla dawek wyznaczone metodą najmniejszych kwadratów, różnice między dawkami (porównywanie parami) i wartości P istotności różnic. W celu oceny wpływu dekstrometorfanu na chinidynę przepr o wadzono analizę wariancji z użyciem SAS PROC Mixed dla parametru AUC chinidyny. Przedstawiono wartości średnie dla dawek wyznaczone metodą najmniejszych kwadratów, różnice między dawkami (porównywanie parami) i wartości P istotności różnic.
PL 213 552 B1
Bezpieczeństwo i tolerowalność oceniano na podstawie obliczeń statystyk sumarycznych i przedstawiono w listach danych poszczególnych pacjentów. Dla zdarzeń niepożądanych użyto kodów według MedDRA Adverse Event Dictionary (wersja 3.0, 2000). Przedstawiono częstość występowania, rodzaj, ostrość i powiązanie z badanym lekiem zdarzeń niepożądanych, które pojawiły się w trakcie leczenia i przeprowadzono porównanie dla różnych reżimów leczenia.
Wyniki testów laboratoryjnych, badań przesiewowych i pomiarów po badaniu, wraz ze zmianą między tymi punktami czasowymi, zestawiono w formie statystyk opisowych (mediana, wartość średnia, odchylenie standardowe, wartość minimalna, wartość maksymalna, liczebność próby) dla chemii surowicy i testów hematologicznych. Sporządzono tabele zmian od badań przesiewowych do pomiarów po badaniu dla laboratoryjnych testów chemii surowicy, hematologii i analizy moczu. Wyszczególniono także wyniki klinicznych testów laboratoryjnych spoza zakresu i powiązane z nimi wartości kontrolne.
Statystyki opisowe (mediana, wartość średnia, odchylenie standardowe, wartość minimalna, wartość maksymalna i liczebność próby) obliczono dla parametrów życiowych i pomiarów z dwunastoodprowadzeniowych elektrokardiogramów (EKG) dla wartości wyjściowej i po podaniu leku, wraz ze zmianą między tymi punktami czasowymi. Zaprezentowano także tabele zmian EKG od wartości wyjściowej do po podaniu leku.
Średnie arytmetyczne parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu, dekstrorfanu i chinidyny w osoczu w Leczeniach A, B, C, D, E, F, G i H oraz wyniki porównań statystycznych pomiędzy badanymi grupami przedstawiono w tabelach zamieszczonych poniżej. Tabela 3 zawiera zestawienie parametrów farmakokinetycznych DM w osoczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 60 mg.
T a b e l a 3
Parametry farmako- kinetyczne Dzień* Leczenie A Leczenie B Leczenie C Leczenie D
Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st.
Cmax (ng/ml) 1 3,7 3,70 2,1 2,82 3,5 3,19 4,8 4,74
8 7,7 7,01 191,8 45,48 204,8 22,93 231,9 96,36
C 4,0 4,75 189,7 43,90 201,3 22,19 227,1 97,52
Tmax (godz.) 1 2,6 0,96 2,5 0,57 2,4 0,56 3,5 1,05
8 2,1 0,38 3,5 1,73 3,7 1,17 5,2 1,94
C -0,5 1,12 1,0 1,42 1,3 1,51 1,7 1,97
AUC (0-t) (ng*godz./- /ml) 1 23,0 23,64 12,1 16,04 20,7 17,39 32,0 34,66
8 52,3 46,72 1963,0 608,50 2121,0 278,50 2252,0 689,30
C 29,3 34,57 1951,0 600,30 2100,0 275,90 2220,0 697,70
AUC (0-12) (ng*godz./- /ml) 1 23,2 23,50 12,3 15,93 20,7 17,39 32,2 34,45
8 52,3 46,72 1963,0 608,50 2121,0 278,50 2252,0 689,30
C 29,2 34,79 1951,0 600,10 2100,0 275,90 2220,0 697,80
In (Cmax) 1 0,9 1,07 0,1 1,21 0,9 1,05 1,2 0,88
8 1,6 1,03 5,2 0,24 5,3 0,11 5,4 0,40
C 2,3 1,03 219,5 132,00 108,8 92,40 85,0 54,87
In (AUC) (0-12) 1 2,7 1,07 2,0 1,08 2,8 0,95 3,1 0,98
8 3,6 1,02 7,5 0,33 7,7 0,13 7,7 0,32
C 2,6 1,22 324,9 185,30 170,9 130,30 141,0 114,80
PL 213 552 B1 * = Kod C oznacza zmianę od wartości wyjściowej obliczoną w następujący sposób: dla parametrów nietransformowanych jest to różnica pomiędzy wartościami w Dniu 8 i wyjściową; dla parametrów In-transformowanych jest to stosunek wartości w Dniu 8 do wartości wyjściowej.
Tabela 4 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-12) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 4
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
A wzgl. D 35,11 2159,23 0,02 0,0001
B wzgl. D 1888,72 2159,23 0,87 0,7601
C wzgl. D 2108,96 2159,23 0,98 0,9608
Tabela 5 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-t) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 5
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
A wzgl. D 35,11 2159,23 0,02 0,0001
B wzgl. D 1888,72 2159,23 0,87 0,7601
C wzgl. D 2108,96 2159,23 0,98 0,9608
W Tabeli 6 przedstawiono zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu w osoczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 45 mg.
T a b e l a 6
Parametr farmako- kinetyczny Dzień* Leczenie E Leczenie F Leczenie G Leczenie H
Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st.
Cmax (ng/ml) 1 2,3 1,60 9,6 13,91 3,6 5,04 1,7 1,08
8 4,2 3,01 141,5 74,68 138,9 25,97 136,1 50,59
C 1,9 2,03 131,9 62,92 135,3 23,87 134,4 50,80
Tmax (godz.) 1 3,5 0,93 2,9 0,37 3,4 1,40 3,0 1,0
8 3,4 0,50 4,3 1,70 3,3 1,80 3,6 2,07
C -0,1 1,16 1,4 1,51 -0,1 1,21 0,6 2,20
AUC (0-t) ng*godz./ml 1 14,9 11,39 77,5 120,80 25,4 36,89 10,2 7,08
8 31,3 23,85 1438,0 842,60 1403,0 283,10 1464,0 588,60
C 16,3 17,0 1360,0 736,20 1378,0 259,50 1453,0 589,30
AUC (0-12) ng*godz./ml 1 15,0 11,36 77,5 120,80 25,5 36,79 10,3 6,98
8 31,5 23,64 1488,0 842,60 1403,0 283,10 1464,0 588,50
C 16,5 16,82 1360,0 736,20 1378,0 259,60 1453,0 589,50
In (Cmax) 1 0,5 0,95 1,2 1,56 0,5 1,33 0,4 0,55
8 1,1 1,09 4,8 0,52 4,9 0,19 4,8 0,45
C 1,9 0,93 62,6 54,58 138,3 107,10 100,3 59,37
In (AUC(0-t) 1 2,2 1,45 3,2 1,64 2,3 1,45 2,1 0,65
8 3,0 1,23 7,1 0,54 7,2 0,19 7,2 0,50
C 2,6 1,60 89,6 78,74 241,2 206,30 188,5 112,20
PL 213 552 B1 cd. tabeli 6
In (AUC(0-12) 1 2,3 1,34 3,2 1,64 2,4 1,39 2,2 0,62
8 3,0 1,17 7,1 0,54 7,2 0,19 7,2 0,50
C 2,5 1,38 89,6 78,74 218,9 177,50 185,4 113,80
* = Kod C oznacza zmianę od wartości wyjściowej obliczoną w następujący sposób: dla parametrów nietransformowanych jest to różnica pomiędzy wartościami w Dniu 8 i wyjściową; dla parametrów In-transformowanych jest to stosunek wartości w Dniu 8 do wartości wyjściowej.
Tabela 7 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-12) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 7
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
E wzgl. H 20,89 1342,73 0,02 0,0001
F wzgl. H 1266,94 1342,73 0,94 0,8945
G wzgl. H 1380,84 1342,73 1,03 0,9490
Tabela 8 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-t) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 8
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
E wzgl. H 20,18 1342,73 0,02 0,0001
F wzgl. H 1266,94 1342,73 0,94 0,8980
G wzgl. H 1380,84 1342,73 1,03 0,9490
W Tabeli 9 przedstawiono zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu w osoczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 60 mg.
T a b e l a 9
Parametry farmako- kinetyczne Dzień* Leczenie A Leczenie B Leczenie C Leczenie D
Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st.
Cmax (ng/ml) 1 663,6 111,69 858,1 75,95 885,4 33,23 655,5 145,57
8 709,6 88,82 176,7 41,40 90,1 24,55 110,8 27,68
C 46,0 142,71 -681,47 75,24 -795,3 57,72 -544,8 126,32
Tmax (godz.) 1 2,2 0,37 2,0 0,01 2,0 0,03 2,0 0,01
8 2,1 0,38 1,6 1,60 5,3 5,77 4,3 4,13
C -0,0 0,58 -0,4 1,59 3,3 5,78 2,3 4,13
AUC (0-t) (ng*godz./- /ml) 1 3240,0 494,10 3953,0 516,80 3669,0 468,10 3237,0 515,10
8 3608,0 386,80 1830,0 443,10 958,0 248,80 1157,0 281,30
C 367,9 581,60 -2123,0 322,70 -2711,0 467,40 -2080,0 369,40
AUC (0-12) ng*godz./- /ml 1 3240,0 494,10 3953,0 516,80 3669,0 468,10 3237,0 515,10
8 3608,0 386,80 1830,0 443,10 958,0 248,80 1157,0 281,30
C 367,9 581,60 -2123,0 322,70 -2711,0 467,40 -2080,0 369,40
PL 213 552 B1 cd. tabeli 9
In (Cmax) 1 6,5 0,16 6,8 0,09 6,8 0,04 6,5 0,23
8 6,6 0,12 5,2 0,24 4,5 0,27 4,7 0,27
C 1,1 0,22 0,2 0,05 0,1 0,03 0,2 0,04
In (AUC(0-t) 1 8,1 0,15 8,3 0,13 8,2 0,13 8,1 0,16
8 8,2 0,11 7,5 0,26 6,8 0,25 7,0 0,27
C 1,1 0,19 0,5 0,08 0,3 0,07 0,4 0,06
In (AUC (0-12) 1 8,1 0,15 8,3 0,13 8,2 0,13 8,1 0,16
8 8,2 0,11 7,5 0,26 6,8 0,25 7,0 0,27
C 1,1 0,19 0,5 0,08 0,3 0,07 0,4 0,06
* = Kod C oznacza zmianę od wartości wyjściowej obliczoną w następujący sposób: dla parametrów nietransformowanych jest to różnica pomiędzy wartościami w Dniu 8 i wyjściową; dla parametrów In-transformowanych jest to stosunek wartości w Dniu 8 do wartości wyjściowej.
Tabela 10 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-12) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 10
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
A wzgl. D 3589,57 1125,35 3,19 0,0001
B wzgl. D 1786,16 1125,35 1,59 0,0046
C wzgl. D 937,28 1125,35 0,83 0,2521
Tabela 11 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-t) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 11
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
A wzgl. D 3589,57 1125,35 3,19 0,0001
B wzgl. D 1786,16 1125,35 1,59 0,0046
C wzgl. D 937,28 1125,35 0,83 0,2521
W tabeli 12 przedstawiono zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu w osoczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 45 mg.
T a b e l a 12
Parametr farmakokine- tyczny Dzień* Leczenie E Leczenie F Leczenie G Leczenie H
Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st.
Cmax (ng/ml) 1 587,4 172,23 446,6 216,16 554,0 209,23 607,3 125,85
8 599,2 199,89 89,1 25,97 86,8 23,11 77,7 15,81
C 11,9 94,36 -357,5 215,39 -467,2 188,06 -529,6 126,09
Tmax (godz.) 1 2,0 0,00 2,0 0,01 2,2 ,038 2,0 0,01
8 2,0 0,01 2,3 1,38 1,0 1,12 1,3 1,20
C 0,0 0,01 0,3 1,38 -1,2 1,25 0,7 1,20
PL 213 552 B1 cd. tabeli 12
AUC (0-t) ng*godz./ml 1 2618,0 603,10 2260,0 751,50 2462,0 737,10 2860,0 580,40
8 2898,0 900,50 920,7 275,90 874,1 283,80 782,6 129,9
C 280,7 430,70 -1340,0 751,40 -1588,0 537,30 -2078,0 535,00
AUC (0-12) ng*godz./ml 1 2618,0 603,10 2260,0 751,50 2481,0 732,00 2860,0 580,40
8 2898,0 900,50 920,7 275,90 874,1 238,80 782,6 129,90
C 280,7 430,70 -1340,0 751,40 -1607,0 536,50 -2078,0 535,00
In (Cmax) 1 6,3 0,30 6,0 0,62 6,3 0,37 6,4 0,20
8 6,3 0,35 4,5 0,29 4,4 0,27 4,3 0,20
C 1,0 0,19 0,3 0,24 0,2 0,03 0,1 0,04
In (AUC(0-t) 1 7,8 0,22 7,7 0,39 7,8 0,27 7,9 0,21
8 7,9 0,31 6,8 0,31 6,7 0,28 6,7 0,17
C 1,1 0,17 0,5 0,24 0,4 0,05 0,3 0,06
In(AUC(0-12) 1 7,8 0,22 7,7 0,39 7,8 0,27 7,9 0,21
8 7,9 0,31 6,8 0,31 6,7 0,28 6,7 0,17
C 1,1 0,17 0,5 0,24 0,4 0,05 0,3 0,06
* = Kod C oznacza zmianę od wartości wyjściowej obliczoną w następujący sposób: dla parametrów nietransformowanych jest to różnica pomiędzy wartościami w Dniu 8 i wyjściową; dla parametrów In-transformowanych jest to stosunek wartości w Dniu 8 do wartości wyjściowej.
Tabela 13 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-12) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 45 mg.
T a b e l a 13
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
E wzgl. H 2777,407 773,75 3,59 0,0001
F wzgl. H 884,33 773,75 1,14 0,4276
G wzgl. H 846,26 773,75 1,09 0,5933
Tabela 14 przedstawia zestawienie porównań statystycznych AUC (0-t) dla dekstrometorfanu w osoczu dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 45 mg.
T a b e l a 14
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
E wzgl. H 277,40 773,75 3,59 0,0001
F wzgl. H 884,33 773,75 1,14 0,4276
G wzgl. H 846,26 773,75 1,09 0,5933
W Tabeli 15 przedstawiono zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu w osoczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 60 mg.
PL 213 552 B1
T a b e l a 15
Parametry farmako- kinetyczne Dzień* Leczenie A Leczenie B Leczenie C Leczenie D
Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st.
Cmax (pg/ml) 8 0,0 0,00 0,1 0,05 0,3 0,02 0,3 0,15
Tmax (pr) 8 2,3 1,26 1,3 0,58 1,8 0,40
AUC(0-t) pg*godz./ /ml 8 0,0 0,00 0,9 0,40 1,9 0,10 2,4 1,29
AUC (0-12) pg*godz./- /ml 8 0,0 0,00 1,0 0,34 1,9 0,10 2,5 1,22
In(Cmax) 8 - - -2,0 0,33 -1,3 0,07 -1,1 0,43
In[AUC (0-t)] 8 - - -0,2 0,40 0,6 0,05 0,8 0,58
In[AUC (0-12)] 8 - - -0,1 0,33 0,6 0,05 0,8 0,51
* = W przypadku chinidyny analizowano jedynie dane z Dnia 8.
W Tabeli 16 przedstawiono zestawienie parametrów farmakokinetycznych dla dekstrometorfanu w osoczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 45 mg. T a b e l a 16
Parametry farmako- kinetyczne Dzień* Leczenie E Leczenie F Leczenie G Leczenie H
Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st. Średnia Odch. st.
Cmax (pg/ml) 8 0,0 0,00 0,2 0,11 0,3 0,13 0,3 0,06
Tmax (pr) 8 1,6 0,79 1,2 0,57 1,8 1,3
AUC(0-t) pg*godz./- /ml 8 0,0 0,00 1,0 0,77 2,0 0,91 2,3 0,71
AUC (0-12) pg*godz./- /ml 8 0,0 0,00 1,1 0,74 2,0 0,88 2,3 0,64
In(Cmax) 8 - - -1,8 0,58 -1,3 0,44 -1,1 0,19
In[AUC (0-t)] 8 - - -0,2 0,66 0,6 0,48 0,8 0,33
In[AUC (0-12)] 8 - - -0,1 0,61 0,6 0,44 0,8 0,28
* = W przypadku chinidyny analizowano jedynie dane z Dnia 8.
Tabela 17 przedstawia zestawienie porównań statystycznych dla AUC (0-12) chinidyny w osoczu względem różnych kombinacji dawek dekstrometorfan/chinidyna.
T a b e l a 17
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
F wzgl. B 0,94 0,94 1,00 0,9925
G wzgl. C 1,88 1,89 1,00 0,9930
H wzgl. D 2,24 2,23 1,01 0,9765
PL 213 552 B1
Tabela 18 przedstawia zestawienie porównań statystycznych dla AUC (0-t) chinidyny w osoczu względem różnych kombinacji dawek dekstrometorfan/chinidyna.
T a b e l a 18
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
F wzgl. B 0,84 0,84 1,00 0,9987
G wzgl. C 1,84 1,89 0,97 0,9421
H wzgl. D 2,18 2,12 1,03 0,9294
W Tabeli 19 zestawiono stosunki metaboliczne dla parametrów farmakokinetycznych w moczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 60 mg.
T a b e l a 19
Okres Parametry farmako- kinetyczne Leczenie A Leczenie B Leczenie C Leczenie D
Śr. arytm. Odch. st. Śr. arytm. Odch. st. Śr. arytm. Odch. st. Śr. arytm. Odch. st.
0-12 Ae 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070
godz. CumAe 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070
12-24 Ae 0,0058 0,0055 0,0865 0,0496 0,2748 0,2228 0,2934 0,2046
godz. CumAe 0,0031 0,0039 0,0253 0,0116 0,0641 0,0504 0,0632 0,0362
60-72 Ae 0,0133 0,0122 0,8139 0,3464 1,3598 0,7454 2,0366 0,9219
godz. CumAe 0,0058 0,0061 0,1248 0,0545 0,2374 0,1904 0,2966 0,1670
156-168 Ae 0,0179 0,0163 0,6513 0,4119 1,1785 0,1517 1,3023 0,7430
godz. CumAe 0,0085 0,0092 0,2005 0,1129 0,3493 0,1676 0,4374 0,1767
Okres 0-12 godzinnej zbiórki moczu odpowiada wartości wyjściowej gdy tylko dekstrometorfan (bez chinidyny) był podawany w określonej dawce.
Ae = ilość wydalona (ąg)
CumAe = sumaryczna ilość wydalona (ąg)
W Tabeli 20 przedstawiono zestawienie porównań statystycznych stosunku metabolicznego w moczu dla Ae (156-168 godzin) dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 20
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
A wzgl. D 0,01 1,12 0,01 0,0001
B wzgl. D 0,54 1,12 0,49 0,1947
C wzgl. D 1,17 1,12 1,05 0,9347
W Tabeli 21 przedstawiono zestawienie porównań statystycznych stosunku metabolicznego w moczu dla CumAe (156-168 godzin) dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 60 mg.
T a b e l a 21
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
A wzgl. D 0,01 0,41 0,02 0,0001
B wzgl. D 0,18 0,41 0,45 0,0822
C wzgl. D 0,32 0,41 0,80 0,6485
W Tabeli 22 zestawiono stosunki metaboliczne dla parametrów farmakokinetycznych w moczu po podaniu dekstrometorfanu w dawce 45 mg.
PL 213 552 B1
T a b e l a 22
Okres Parametry farmako- kinetyczne Leczenie A Leczenie B Leczenie C Leczenie D
Śr. arytm. Odch. st. Śr. arytm. Odch. st. Śr. arytm. Odch. st. Śr. arytm. Odch. st.
0-12 Ae 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070
godz. CumAe 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070
12-24 Ae 0,0058 0,0055 0,0865 0,0496 0,2748 0,2228 0,2934 0,2046
godz. CumAe 0,0031 0,0039 0,0253 0,0116 0,0641 0,0504 0,0632 0,0362
60-72 Ae 0,0133 0,0122 0,8139 0,3464 1,3598 0,7454 2,0366 0,9219
godz. CumAe 0,0058 0,0061 0,1248 0,0545 0,2374 0,1904 0,2966 0,1670
156-168 Ae 0,0179 0,0163 0,6513 0,4119 1,1785 0,1517 1,3023 0,7430
godz. CumAe 0,0085 0,0092 0,2005 0,1129 0,3493 0,1676 0,4374 0,1767
Okres 0-12 godzinnej zbiórki moczu odpowiada wartości wyjściowej gdy tylko dekstrometorfan (bez chinidyny) był podawany w określonej dawce.
Ae = ilość wydalona (ąg)
CumAe = sumaryczna ilość wydalona (ąg)
W Tabeli 23 przedstawiono zestawienie porównań statystycznych stosunku metabolicznego w moczu dla Ae (156-168 godzin) dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 45 mg.
T a b e l a 23
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
E wzgl. H 0,01 0,75 0,01 0,0001
F wzgl. H 0,90 0,75 1,20 0,5713
G wzgl. H 1,46 0,75 1,95 0,0469
W Tabeli 24 przedstawiono zestawienie porównań statystycznych stosunku metabolicznego w moczu dla CumAe (156-168 godzin) dotyczących wpływu dawek chinidyny na dekstrometorfan w dawce 45 mg.
T a b e l a 24
Porównanie reżimów leczenia Średnia geom. Średnia Stosunek średniej geometrycznej do średniej P
E wzgl. H 0,01 0,32 0,02 0,0001
F wzgl. H 0,47 0,32 1,48 0,2201
G wzgl. H 0,43 0,32 1,36 0,3345
Dane sugerują, że łączne podawanie dekstrometorfanu i siarczanu chinidyny jest bezpieczne i umiarkowanie dobrze tolerowane aż do najwyższych dawek (60 mg dekstrometorfanu/60 mg chinidyny).
U czterdziestu ośmiu z sześćdziesięciu pięciu pacjentów przyjmujących lek (74%) wystąpiło w trakcie próby łącznie 279 zdarzeń niepożądanych wywołanych leczeniem. U dwudziestu siedmiu z trzydziestu dwóch pacjentów (84%), którym podawano 60 mg dekstrometorfanu wystąpiło 206 zdarzeń niepożądanych, a siedemdziesiąt trzy zdarzenia niepożądane wystąpiły u dwudziestu jeden z trzydziestu trzech pacjentów (64%), którym podawano 45 mg dekstrometorfanu. Z powodu zdarzeń niepożądanych z badań wykluczono dwudziestu pacjentów, którym podawano 60 mg dekstrometorfanu i pięciu pacjentów, którym podawano 45 mg dekstrometorfanu.
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów w obu grupach z dekstrometorfanem były zawroty głowy, nudności i bóle głowy, a mniej zdarzeń niepożądanych odnotowano w grupie pacjentów, którym podawano 45 mg dekstrometorfanu. Wszystkie zdarzenia niepożądane miały natężenie lekkie lub umiarkowane i nie zaobserwowano wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych. Nie
PL 213 552 B1 odnotowano istotnych klinicznie różnic między badanymi grupami pod względem wyników klinicznych badań laboratoryjnych, parametrów życiowych, w badaniach fizykalnych lub wynikach EKG.
W trakcie tego badania chinidyna hamowała metabolizm dekstrometorfanu podawanego w dawkach 45 i 60 mg, zwiększając dostępność układową dekstrometorfanu. Chinidyna w dawce 60 mg dawała największe AUC dla dekstrometorfanu w dawkach zarówno 45 mg, jak i 60 mg w porównaniu z dawkami chinidyny 30 i 45 mg. Jednakże porównania statystyczne wykazały nie tylko statystycznie istotne różnice w hamowaniu metabolizmu dekstrometorfanu przez chinidynę w różnych dawkach. Na podstawie statystycznego porównania AUC dla dekstrometorfanu można stwierdzić, że najniższa skuteczna dawka chinidyny hamująca metabolizm dekstrometorfanu w dawkach 45 i 60 mg wynosi 30 mg. Zatem, dawka 30 mg chinidyny jest zalecana w celu hamowania dekstrometorfanu.
Zdarzenia niepożądane występujące podczas łącznego podawania dekstrometorfanu i siarczanu chinidyny wskazywały na umiarkowanie dobrą tolerancję leczenia do najwyższego poziomu dawek (60 mg dekstrometorfanu/60 mg chinidyny).
Badanie kliniczne nr 4
Celami tego badania były porównanie i ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerowalności kombinacji 30DM/30Q podawanej dwa razy dziennie w porównaniu z oddzielnym podawaniem 30 mg DM i 30 mg Q w populacji pacjentów ALS z nietrzymaniem afektu.
Było to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie z grupami równoległymi. Wszystkie badane leki pacjenci przyjmowali sami doustnie co dwanaście godzin przez dwadzieścia osiem dni. Badanie obejmowało wizytę przesiewową i trzy dalsze wizyty w ośrodku w Dniach 1, 15 i 29. Dzień 29 był ostatnim dniem, w którym pacjent uczestniczył w badaniu i mógł przypaść dowolnie pomiędzy rankiem Dnia 26 i rankiem Dnia 32.
Pacjenci, u których rozpoznano klinicznie nietrzymanie afektu zostali poddani badaniom przesiewowym dla oceny ich ogólnego stanu zdrowia w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci podczas wizyty w ośrodku w Dniu 1 otrzymali punktację 13 lub wyższą w skali CNS-LS (ang. Center for Neurologic Study-Lability Scale).
Pacjentów randomizowano do jednej z trzech badanych grup i otrzymywali oni 30DM/30Q lub 30 mg DM, lub 30 mg Q. Otrzymali oni dziennik, w którym zapisywali datę i czas przyjmowania każdej dawki, liczbę doświadczonych epizodów śmiechu/płaczu i wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły od ostatniej wizyty. Karty dziennikowe zbierano w Dniu 15 i po ukończeniu badania.
Pacjenci wypełniali ankietę CNS-LS i wizualne skale analogowe do oceny jakości życia (QOL) i jakości związków (QOR) co dwa tygodnie (Dni 1, 15 i 29) w okresie leczenia. Podczas wizyty przesiewowej i w Dniu 29 psycholog kliniczny lub inny uprawniony klinicysta stosował skalę depresji Hamiltona (ang. Hamilton Rating Scale for Depression) (HRSD). Bezpieczeństwo oceniano w Dniu 15 i Dniu 29 na podstawie analizy zdarzeń niepożądanych, wyników badań fizykalnych, parametrów życiowych, wyników klinicznych testów laboratoryjnych i elektrokardiogramów spoczynkowych (EKG). Oprócz próbek krwi pobieranych w celu uzyskania danych z klinicznych testów laboratoryjnych, krew pobierano również do analizy farmakokinetycznej i genotypowania CYP2D6. Każdy pacjent wypełniał dziennik, w którym codziennie notował liczbę doświadczonych epizodów, przyjmowane leki i wszelkie zdarzenia niepożądane.
Jako grupy kontrolne wybrano grupy DM i Q, bo te leki wchodziły w skład leczenia w tym badaniu (30DM/30Q).
Wiek pacjentów włączonych do badania wynosił od 18 do 80 włącznie. Pacjenci mieli potwierdzoną diagnozę ALS lub prawdopodobnego ALS według kryteriów World Federation of Neurology (WFN) i nietrzymanie afektu w wywiadzie klinicznym. Starano się, aby pacjent ukończył badanie, jednak jeśli pacjent zdecydował się wycofać, dokładano wszelkich starań, aby zakończyć wszystkie oceny w Dniu 29 z Tabeli 25. Uzyskiwano wyjaśnienie dlaczego pacjent wycofał się z badania. Pacjenci, którzy wycofali się z badania nie mogli zostać włączeni do niego ponownie i na miejsce pacjenta randomizowanego nie przyjmowano nikogo.
Badane leki randomizowano do bloków po cztery. Każdy blok zawierał dwa przydziały do 30DM/30Q, jeden do DM i jeden do Q w porządku losowym. W szczególności, każdy blok był konstruowany przez wybór jednej z tych czterech możliwości do pierwszego podania. Spośród trzech pozostałych leczeń wybierano jedno do następnego podania i tak dalej. Liczby pacjentów przydzielano do ośrodków w jednym bloku czterech przydziałów jednocześnie.
PL 213 552 B1
W badaniu stosowano trzy leczenia: 30DM/30Q lub 30 mg DM, lub 30 mg Q. Badane leki dostarczono jako twarde kapsułki żelatynowe. Skład kapsułek podano w Tabeli 25. Wszystkie leki używane w badaniu sporządzono zgodnie z aktualnymi zasadami Dobrej Praktyki Produkcyjnej (cGMP).
T a b e l a 25
Składnik Ilość (mg)
DM/Q DM Q
Monohydrat bromowodoru dekstrometorfanu USP 31,50 31,50 0,00
Dihydrat siarczanu chinidyny USP 31,40 0,00 31,40
Kroskarmeloza sodowa NF 7,80 7,80 7,80
Celuloza mikrokrystaliczna NF 94,00 109,70 109,75
Koloidalny dwutlenek krzemu NF 0,65 0,65 0,65
Monohydrat laktozy NF 94,00 109,70 109,75
Stearynian magnezu NF 0,65 0,65 0,65
Pacjenci przyjmowali jedną kapsułkę dwa razy dziennie (co 12 godzin) przez dwadzieścia osiem dni. Pierwszą dawkę przyjęli wieczorem Dnia 1, a ostatnią dawkę rano Dnia 29. Badaczom dostarczono kapsułki z 30DM/30Q, DM i Q w identycznych opakowaniach blistrowych i wszystkie kapsułki miały identyczne wygląd i wagę.
W trakcie badania i na tydzień przed rozpoczęciem podawania leku w Dniu 1 pacjenci nie mogli przyjmować niedozwolonych leków. Do tych leków należały amantadyna, amitryptylina, wszelkie leki antydepresyjne włącznie z dziurawcem, wszelkie inhibitory oksydazy monoaminowej, aspiryna (na ból lub gorączkę zalecano acetaminofen), kaptopril, cymetydyna, dezypramina, dekstrometorfan (w lekach przeciwkaszlowych sprzedawanych bez recepty), digoksyna, diltiazem, erytromycyna, fluoksetyna, imipramina, itrakonazol, ketokonazol, nortryptylina, paroksetyna, chinidyna, chinina i werapamil. Podczas każdej wizyty pacjentów pytano, czy przyjmowali jakiekolwiek leki czy nie, i jeśli przyjmowali, zapisywano lek w Karcie Obserwacji Klinicznej.
Pacjentów poinstruowano, aby przynieśli ze sobą niezużyte badane leki na wizytę w Dniu 15 i aby zwrócili wszystkie niezużyte badane leki ośrodkowi pod koniec badanie. Procent dawek przyjętych obliczono dzieląc całkowitą liczbę przyjętych dawek przez planowaną całkowitą liczbę dawek i mnożąc uzyskany wynik przez 100. Pacjentów uznano za stosujących się do zaleceń, jeśli przyjęli 80% przepisanych dawek.
Podstawową zmienną skuteczności była punktacja CNS-LS. Wszystkie zmienne skuteczności polegające na jakiejś zmianie określono odejmując punktację wyjściową od średniej z niepominiętych punktacji w Dniach 15 i 29. Drugorzędnymi zmiennymi skuteczności były epizody śmiechu/płaczu, punktacja QOL i punktacja QOR. Wszystkie zmienne skuteczności polegające na jakiejś zmianie określono odejmując punktację wyjściową od średniej punktacji w Dniach 15 i 29.
Ankieta CNS-LS stosowana do oceny podstawowej skuteczności to siedmiopunktowe narzędzie samodzielnego raportu dostarczające punktację dla całokształtu nietrzymania afektu; wypełnienie ankiety zajmowało pacjentowi około pięciu minut. Zakres możliwej punktacji wynosił od 7 do 35. Jako wartość graniczną punktacji wybrano 13, gdyż w literaturze doniesiono, że zapewnia ona najwyższą trafność przyrostową, dokładnie przewidując diagnozy neurologów dla 82% uczestników z czułością 0,84 i specyficznością 0,81. Ta ankieta jest jedynym narzędziem pomiaru nietrzymania afektu zatwierdzonym do użycia w przypadku pacjentów z ALS.
Do drugorzędnej oceny skuteczności użyto dwóch 10 cm wizualnych skal analogowych (VAS). Jedna skala wymagała, by pacjenci ocenili jak bardzo niekontrolowany śmiech, płaczliwość czy gniew wpłynęły na ogólną jakość ich życia w poprzednim tygodniu, a druga skala wymagała, by pacjenci ocenili jak bardzo niekontrolowany śmiech, płaczliwość czy gniew wpłynęły na jakość ich związków z innymi ludźmi w poprzednim tygodniu. Ocena w każdej skali zabierała pacjentowi mniej niż minutę. Pacjenci rejestrowali codziennie w dzienniku epizody patologicznego śmiechu i płaczu.
Bezpieczeństwo oceniono według następujących pomiarów: zdarzenia niepożądane, wyniki klinicznych testów laboratoryjnych, parametry życiowe, badania fizykalne i spoczynkowe EKG. Zdarzenie niepożądane zdefiniowano jako dowolne nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub niezmierzoną zmianę stanu pacjenta w stosunku do stanu wyjściowego (sprzed leczenia), z włączeniem współistniejącej choroby, która
PL 213 552 B1 wystąpiła w trakcie badania klinicznego po rozpoczęciu leczenia, niezależnie od tego czy uznano ją za powiązaną z leczeniem, czy nie. Zdarzeniem niepożądanym były wszelkie niekorzystne i niezmierzone oznaki (z włączeniem, na przykład, nieprawidłowego wyniku badania laboratoryjnego), objawy lub choroby czasowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy uznano je za powiązane z tym produktem leczniczym, czy nie. Zmiany związane z normalnym wzrostem lub rozwojem nieróżniące się pod względem częstości występowania ani nasilenia od tych przewidywanych klinicznie nie są zdarzeniami niepożądanymi (na przykład wystąpienie miesiączki w fizjologicznie właściwym czasie). Kliniczne zdarzenia niepożądane opisano, jeśli było to możliwe, na podstawie diagnozy, a nie na podstawie objawów dla przykład, przeziębienie czy okresowe alergie, zamiast „wyciek z nosa”).
Ostrość zdarzeń niepożądanych oceniano według 3-punktowej skali i szczegółowo rejestrowano zgodnie ze wskazaniem zamieszczonym w Karcie Obserwacji Klinicznej: łagodne - łatwo tolerowane, powodujące minimalny dyskomfort i niezaburzające normalnych codziennych czynności; umiarkowane - powodujące dyskomfort wystarczający do zaburzenia normalnych codziennych czynności; ostre - powodujące niezdolność i/lub uniemożliwiające wykonywanie normalnych codziennych czynności. Powiązanie badanego leku z każdym zdarzeniem niepożądanym zostało określone przez badacza przy użyciu następujących definicji: niepowiązane - zdarzenie wyraźnie związane z innymi czynnikami, takimi jak stan kliniczny pacjenta, interwencje terapeutyczne lub jednoczesne podawanie pacjentowi dodatkowych leków; mało prawdopodobne - niepowiązane zdarzenie zostało najprawdopodobniej wywołane innymi czynnikami, takimi jak stan kliniczny pacjenta, interwencje terapeutyczne lub jednoczesne podawanie pacjentowi dodatkowych leków i nieodpowiadające znanemu schematowi odpowiedzi na badany lek; możliwe zdarzenie przebiegające w rozsądnej sekwencji czasowej od czasu podania leku i/lub odpowiadające znanemu schematowi odpowiedzi na badany lek, lecz które mogło być wywołane innymi czynnikami, takimi jak stan kliniczny pacjenta, interwencje terapeutyczne lub jednoczesne podawanie pacjentowi dodatkowych leków; prawdopodobne - zdarzenie przebiegające w rozsądnej sekwencji czasowej od czasu podania leku, odpowiadające znanemu schematowi odpowiedzi na badany lek i którego nie można rozsądnie wytłumaczyć innymi czynnikami, takimi jak stan kliniczny pacjenta, interwencje terapeutyczne lub jednoczesne podawanie pacjentowi dodatkowych leków; wysoce prawdopodobne - zdarzenie przebiegające w rozsądnej sekwencji czasowej od czasu podania leku, odpowiadające znanemu schematowi odpowiedzi na badany lek i którego nie można rozsądnie wytłumaczyć innymi czynnikami, takimi jak stan kliniczny pacjenta, interwencje terapeutyczne lub jednoczesne podawanie pacjentowi dodatkowych leków, występujące natychmiast po podaniu badanego leku pacjentowi lub ustępujące po odstawieniu leku, bądź nawracające po wznowieniu podawania.
Poważnym zdarzeniem niepożądanym było każde zdarzenie niepożądane występujące przy dowolnej dawce, o dowolnym z następujących skutków: śmierć; stan zagrażający życiu (bezpośrednie ryzyko śmierci pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego takiego jak wystąpiło, przykładowo z wyłączeniem zdarzenia niepożądanego, które gdyby wystąpiło w poważniejszej postaci, mogłoby spowodować śmierć); trwała lub znaczna niezdolność/niesprawność (niezdolność to znaczne zakłócenie zdolności osoby do pełnienia normalnych funkcji życiowych); hospitalizacja pacjenta lub wydłużenie okresu hospitalizacji; wrodzona anomalia/wrodzony brak.
Pacjentów poinstruowano, aby natychmiast zgłaszali każde zdarzenie niepożądane. Poważne zdarzenie niepożądane oceniano według następujących szczegółów: powaga zdarzenia, data wystąpienia, data ustąpienia, natężenie, częstość, powiązanie z badanym lekiem, działanie podjęte w związku z badanym lekiem, wymagane leczenie i aktualny rezultat. Te szczegóły zapisywano w Karcie Obserwacji Klinicznej. Po takich wstępnych raportach sporządzano szczegółowe opisy załączając kopie kart obserwacji szpitalnej, raporty z autopsji oraz inne potrzebne i stosowne dokumenty.
Próbki krwi i moczu pobierano podczas wizyty przesiewowej i w Dniu 29 w celu przeprowadzenia badań chemii klinicznej, badań hematologicznych, analizy moczu i prób ciążowych. W przypadku nieprawidłowych wyników badania laboratoryjnego, badanie to powtarzano w ciągu jednego tygodnia i obserwowano pacjenta aż do uzyskania prawidłowego zakresu i/lub do czasu zadowalającego wyjaśnienia stwierdzonej nieprawidłowości.
Podczas wizyty przesiewowej i wszystkich innych wizyt badania uzyskano wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, częstości akcji serca i częstości oddechów. W wykazie danych pacjenta zaznaczono wszystkie wartości spoza wcześniej określonych zakresów. Elektrokardiografię (dwunastoodprowadzeniową) stosowano do uzyskania częstości rytmu komór (VR), odstępów QT i Q-Tc, częstości tętna (PR) i czasu trwania QRS. Podczas wizyty przesiewowej pobrano każdemu pacjentowi próbkę krwi (10 ml krwi pełnej) do genotypowania CYP2D6 dla określenia, którzy pacjenci metabolizuPL 213 552 B1 ją EM słabo i którzy metabolizują ekstensywnie. W Dniu 29 próbki krwi pobrano w celu wyznaczenia stężeń DM, DX i Q w osoczu. Określono zależność między stężeniem leku w osoczu i zmianami punktacji CNS-LS i oceniono wpływ genotypu CYP2D6 na tę zależność.
Liczebność próby, czterdziestu ośmiu pacjentów w grupie 30DM/30Q i dwudziestu czterech pacjentów w każdej z grup DM i Q, była wystarczająca do wykrycia różnicy w punktacji CNS-LS wynoszącej 5,5 punktu pomiędzy grupą DM/Q i każdą z pozostałych grup. Te obliczenia przeprowadzono przy odchyleniu standardowym 7, 5 i 3 odpowiednio dla grup DM/Q, DM i Q. Moc wyniosła około 85% według dwustronnego testu 5%, przy założeniu, że obie korelacje wartość wyjściowa/Dzień 15 i wartość wyjściowa/Dzień 29 wynoszą 0,3, a korelacja Dzień 15/Dzień 29 wynosi 0,7. Założenia, na których oparto liczebność prób ustalono na podstawie małego badania krzyżowego z udziałem czternastu pacjentów, w którym dla grupy DM/Q średnia wartość zmiany względem wartości wyjściowej wynosiła -6,6 punktu przy odchyleniu standardowym 7,5, a dla grupy placebo średnia wartość zmiany względem wartości wyjściowej wynosiła +0,83 przy odchyleniu standardowym 3,2.
Do leczenia randomizowano ogółem 140 pacjentów; siedemdziesięciu do grupy 30DM/30Q, trzydziestu trzech do grupy DM i trzydziestu siedmiu do grupy Q. Z obliczeń liczebności próby wynikał wymóg, by w grupie 30DM/30Q było tylko czterdziestu ośmiu pacjentów i po dwudziestu czterech pacjentów w pozostałych badanych grupach. Zatem, przy założeniach przyjętych dla obliczeń liczebności prób, liczba pacjentów w każdej grupie była odpowiednia dla wykrycia różnicy w skutkach leczenia. Odsetek pacjentów stosujących się do zaleceń w > 80% wyniósł 73,5 w grupie 30DM/30Q, 87,9 w grupie DM i 86,5 w grupie Q.
W niniejszym badaniu przeanalizowano trzy zbiory danych: zbiór danych dotyczących bezpieczeństwa składający się z danych dla 140 pacjentów, zbiór danych dla 129 pacjentów zakwalifikowanych do badania i zbiór z danymi do oceny skuteczności zawierający dane 101 pacjentów. Definicje tych trzech populacji są następujące: populacja bezpieczeństwa - wszyscy randomizowani pacjenci; populacja zakwalifikowanych do badania - wszyscy randomizowani pacjenci, którzy nie są „osobami słabo metabolizującymi” cytochrom P450 2D6); populacja oceny skuteczności - wszyscy pacjenci z populacji ITT stosujący się do protokołu. Pacjentów uważano za stosujących się do protokołu, jeśli ukończyli wizytę w Dniu 29, wypełnili wszystkie procedury badania i przyjęli 80% przypisanych im dawek.
Charakterystyki demograficzne populacji ITT przedstawiono w Tabeli 26; wywiad ALS w Tabeli 27, a punktacje wyjściowe dla depresji, nietrzymania afektu, QOL i QOR w Tabeli 28.
T a b e l a 26
Kategoria 30DM/30Q DM Q Wartości Pa
(N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q wzgl. DM 30DM/30Q wzgl. Q
Wiek (lata)
N 65 30 34
Średnia 54,82 53,77 55,32 0,7788 0,9976
Odch. st. 12,79 11,25 9,47
Mediana 55 54 58
Min./Maks. 38/82 33/75 35/72
Płeć, n (%)
Kobiety 23 (35,4) 14 (46,7) 12 (35,3) 0,1549 0,8105
Mężczyźni 42 (64,6) 16 (53,3) 22 (64,7)
Rasa, n (%)
Azjatycka 0 (0) 1 (3,3) 0 (0) 0,2100 0,5522
Czarna 2 (3,1) 0 (0) 0 (0)
Biała 58 (89,2) 25 (83,3) 31 (91,2)
Latynoska 5(7,7) 3 (10,0) 3 (8,8)
Inna 0 (0,00) 1 (3,3) 0 (0,00)
a Wartości P dla porównania średnich dla zmiennych ciągłych obliczono metodą ANOVA z korektą względem typu leczenia i ośrodka dla otrzymania ogólnych testów F. Wartości P dla wartości skategoryzowanych obliczono stosując test chi-kwadrat Cochrana i Mantela-Haenszela z korektą względem ośrodka.
PL 213 552 B1
T a b e l a 27
Kategoria 30DM/30Q DM Q Wartości Pa
(N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q wzgl. DM 30DM/30Q wzgl. Q
ALS (postać), n (%)
Opuszkowa 29 (44,6) 14 (46,7) 21 (61,8) 0,8341 0,0793
Kończynowa 36 (55,4) 16 (53,3) 13 (38,2)
Epizody śmiechu/płaczu tygodniowo
N 65 30 34
średnia 22,18 38,93 19,35 0,0897 0,7043
Odch. st. 31,62 66,28 19,04
Mediana 11 17 13
Min./Maks. 2/210 1/350 2/70
a Wartości P dla porównania średnich dla zmiennych ciągłych obliczono metodą ANOVA z korektą względem typu leczenia i ośrodka dla otrzymania ogólnych testów F. Wartości P dla wartości skategoryzowanych obliczono stosując test chi-kwadrat Cochrana i Mantela-Haenszela z korektą względem ośrodka.
T a b e l a 28
Charakterystyki wyjściowea 30DM/30Q DM Q Wartości Pb
(N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q wzgl. DM 30DM/30Q wzgl. Q
HRSD
N 65 30 34
Średnia 5,37 4,27 5,79 0,1404 0,7066
Odch. st. 4,33 3,05 4,20
Mediana 4,0 3,5 5,0
Min./Maks. 0/16 0/14 0/15
CNS-LS
n 65 30 34
Średnia 20,06 21,40 22,26 0,3202 0,0705
Odch. st. 5,46 6,17 5,22
Mediana 19,0 20,0 21,0
Min./Maks. 11/33 13/35 13/33
VAS-QOL
n 65 30 34
Średnia 35,05 47,57 46,56 0,0209 0,0261
Odch. st. 26,70 27,24 26,93
Mediana 33,0 48,5 42,0
Min./Maks. 0/96 5/95 2/100
VAS-QOR
n 65 30 34
Średnia 31,77 41,07 42,18 0,1435 0,0646
Odch. st. 28,50 28,16 29,93
Mediana 28,0 41,5 34,5
Min./Maks. 0/99 0/95 0/100
a HRSD = skala depresji Hamiltona; CNS-LS = Center for Neurologie Study-Lability Scale; VAS = wizualna skala analogowa;
QOL = jakość życia; QOR = jakość związków. Pomiary wartości wyjściowych dla HRSD przeprowadzono podczas wizyty przesiewowej. Pomiary wartości wyjściowych dla CNS-LS, QOL-VAS i QOR-VAS przeprowadzono w Dniu 1. b Wartości P dla porównania średnich obliczono metodą ANOVA z korektą względem typu leczenia i ośrodka dla otrzymania ogólnych testów F.
PL 213 552 B1
Nie było statystycznie istotnych różnic między grupą 30DM/30Q a grupami DM i Q dla którejkolwiek zmiennej demograficznej. Jedyną statystycznie istotną różnicą w charakterystykach wyjściowych były punktacje QOL. Pacjenci z grupy 30DM/30Q ocenili swoją wyjściową QOL lepiej niż pacjenci z którejkolwiek z dwóch pozostałych badanych grup. Podobne wyniki demograficzne uzyskano dla populacji oceny skuteczności, a kierunek tendencji w charakterystykach wyjściowych był taki sam jak w populacji ITT. Populacją zainteresowania w podstawowej i drugorzędnej analizie skuteczności była populacja ITT. Zatem wszystkie wyniki zamieszczone w niniejszym tekście uzyskano w tej właśnie populacji.
Podstawowa analiza skuteczności dotyczyła zmiany punktacji CNS-LS względem wartości wyjściowej, skorygowanych względem ośrodka i wyjściowej punktacji CNS-LS. Statystykę opisową dla populacji ITT zamieszczono w Tabeli 29.
T a b e l a 29
Zmiana punktacjia 30DM/30Q (N=65) DM (N=30) Q (N=34)
N 61 30 34
Średnia -7,39 -5,12 -4,91
Odch. st. 5,37 5,56 5,56
Mediana -6,50 -4,50 -4,25
Min./Maks. -24,00/0,0 -25,00/2,0 -21,00/2,0
a zmianę punktacji w skali CNS-LS zdefiniowano jako średnią z punktacji w Dniu 15 i Dniu 29 pomniejszoną o punktację wyjściową (Dzień 1).
Rozkłady punktacji CNS-LS wyjściowej, z Dnia 15 i Dnia 29 dla każdej z trzech grup pacjentów przedstawiono na Fig. 1. Rozkładów tych nie skorygowano względem wartości wyjściowych lub względem ośrodka. Jak to pokazano na Fig. 1, rozkłady punktacji CNS-LS są symetryczne i zawierają tylko jedną wartość oddaloną. Rozkłady te potwierdzają zasadność stosowania metody ANCOVA do analizy punktacji CNS-LS. Jak to prospektywnie podano w protokole, różnice w średnich wartościach poprawy punktacji CNS-LS, skorygowano względem ośrodka i wyjściowych punktacji CNS-LS, analizowano stosując regresję liniową według metody ANCOVA Frisona i Pococka. Wyniki tej analizy zamieszczono w Tabeli 30. Wyniki dodatkowych analiz bez korekty lub z korektą tylko względem wartości wyjściowej punktacji CNS-LS znajdują się również w tej tabeli.
T a b e l a 30
Statystyki 30DM/30Q wzgl. DM 30DM/30Q wzgl. Q
Nieskorygowana różnica średniej punktacji -2,27 -2,47
Błąd st. 1,22 1,17
Wartość p 0,0652 0,0366
Różnica średniej punktacji skorygowana względem wyjściowej punktacji CNS-LS -2,97 -3,65
Błąd st. 1,03 1,00
Wartość p 0,0046 0,0004
Różnica średniej punktacji skorygowana względem wyjściowej punktacji CNS-LS i ośrodka b -3,29 -3,71
Błąd st. 1,00 0,97
Wartość p 0,0013 0,0002
a Zmianę punktacji w skali CNS-LS zdefiniowano jako średnią z punktacji w Dniu 15 i Dniu 29 pomniejszoną o punktację wyjściową (Dzień 1).
b Analizę wyszczególnioną kursywą wstępnie określono w Planie Analizy Statystycznej.
Średnia punktacja w grupie leczonej 30DM/30Q była statystycznie znacząco inna niż średnie punktacje w grupie leczonej DM i średnie punktacje w grupie leczonej Q. Zatem u pacjentów leczonych 30DM/30Q nastąpiła znacząca poprawa stanu nietrzymania afektu.
PL 213 552 B1
Wyniki analizy wstępnie określonej w protokole przedstawiono graficznie na Fig. 2. Skorygowane średnie spadki punktacji CNS-LS dla trzech badanych grup z podstawowej analizy skuteczności leczenia dla populacji ITT. Spadki punktacji CNS-LS poniżej poziomych linii są statystycznie znacząco inne od 30DM/30Q przy wskazanych poziomach istotności.
Podstawową analizę skuteczności przeprowadzono także dla populacji oceny skuteczności i bezpieczeństwa. Wyniki zamieszczono w Tabeli 31. Wyniki dla tych populacji również wskazują, że 30DM/30Q daje znaczącą poprawę stanu nietrzymania afektu.
T a b e l a 31
Statystyki DM Q Wartości P wzgl. 30DM/30Q
DM Q
Populacja ITT (n=125)
Różnica wzgl. 30DM/30Q -3,29 -3,71 0,0013 0,0002
Błąd st. 1,00 0,97
Populacja oceny skuteczności (n=101)
Różnica wzgl. 30DM/30Q -3,78 -5,00 0,0009 <0,0001
Błąd st. 1,10 1,10
Populacja bezpieczeństwa (n=136)
Różnica wzgl. 30DM/30Q -3,09 -4,23 0,0016 <0,0001
Błąd st. 0,96 0,93
a Z populacji ITT i EEF wyłączono osoby słabo metabolizujące b Różnice są średnimi różnicami spadku punktacji CNS-LS, skorygowanymi względem wyjściowej punktacji CNS-LS i ośrodka, z użyciem analizy wstępnie określonej w Planie Analizy Statystycznej
Wyniki uzyskane dla tych populacji również wykazują, że 30DM/30Q daje znaczącą poprawę stanu nietrzymania afektu.
Również dane z podstawowej oceny skuteczności analizowano stosując regresję liniową według metody ANCOVA Frisona i Pococka z korektą względem ośrodka, wyjściowych punktacji CNS-LS i interakcji pomiędzy leczeniem i ośrodkiem. Z powodu małej liczebności prób w niektórych ośrodkach tej interakcji nie można było oszacować.
Przeprowadzono analizę drugorzędnych danych skuteczności. Liczby epizodów tygodniowo przeanalizowano stosując model regresji Poissona, zgodnie z Protokołem Analizy Statystycznej, a wyniki przedstawiono w Tabeli 32.
T a b e l a 32
Epizod3 30DM/30Q DM Q
Statystyka (N=65) (N=30) (N=34)
Śmiech
N 62 30 34
Średnia ważonab 4,70 35,29 6,79
Odch. st. ważone 49,66 709,97 53,93
Mediana 0,66 2,50 2,23
Min./Maks. 0,00/116,67 0,00/726,55 0,00/45,00
Płacz
N 62 30 34
Średnia ważonab 2,04 4,30 5,64
Odch. st. ważone 33,99 32,86 28,14
Mediana 0,44 0,70 4,00
PL 213 552 B1 cd. tabeli 32
Min./Maks. 0,00/66,00 0,00/21,00 0,00/19,83
Śmiech/Płacz
N 62 30 34
Średnia ważonab 6,74 39,58 12,45
Odch. st. ważone 69,23 707,62 69,91
Mediana 2,00 8,97 6,19
Min./Maks. 0,00/116,67 0,00/726,55 0,00/49,00
a Liczby epizodów były stale zapisywane przez każdego pacjenta w dzienniku. Dzienniki przejrzano podczas wizyt w Dniach 15 i 29.
b Wartość średnia dla wszystkich pacjentów była średnią ważoną średnich dla poszczególnych pacjentów (całkowita liczba epizodów podzielona przez całkowitą liczbę dni). Waga to liczba dni uczestnictwa każdego pacjenta w badaniu.
Ta analiza współczynników intensywności epizodów, wstępnie określona w protokole, wykazała, że całkowita liczba epizodów (obliczona z użyciem współczynników intensywności epizodów w modelu regresji Poissona z korektą względem ośrodka) była 6,4-krotnie większa w grupie DM niż w grupie 30DM/30Q, a 1,9-krotnie większa w grupie Q niż w grupie 30DM/30Q. Pojedyncza wartość odstająca w grupie DM to pacjent, który doniósł o 10-krotnie większej liczbie epizodów niż jakikolwiek inny pacjent w badaniu - średnio ponad 100 epizodów dziennie. Przy pominięciu tej wartości stosunki wynosiły 2,3 i 1,8 dla grup odpowiednio DM i Q. W każdym przypadku obliczone wartości p były mniejsze niż 0,0001. Również wyniki oddzielnych ocen płaczu i śmiechu były statystycznie wysoce istotne. Ekstremalnie wysokie liczebności epizodów u owego pacjenta dotyczyły głównie epizodów śmiechu; w rezultacie oszacowany wpływ na płacz zmienił się niewiele przy nieuwzględnieniu tego pacjenta.
W przypadku wyżej opisanych ocen liczebności epizodów istnieje dowód nadmiernego rozrzutu danych, oznaczającego, że dane nie spełniły założeń modelu. Przeprowadzono pewną liczbę dodatkowych analiz dla oceny wrażliwości wniosków na specyfikację modelu; te analizy omówiono poniżej.
Gdy dane analizowano stosując ujemny model dwumianowy wariancji (średniego rozrzutu) jako funkcji kwadratowej (jeden z modeli dla nadmiernego rozrzutu), wyniki wskazywały, że współczynniki intensywności płaczu dla 30DM/30Q były dwukrotnie wyższe niż dla DM (p = 0, 60) i 4,5 razy wyższe niż dla Q (p < 0,001). Odpowiednie współczynniki dla śmiechu były 2,6 (p = 0,10) i 0,9 (p = 0,84) razy wyższe, a dla całkowitego zliczenia 2,6 (p = 0,013) i 1,5 (p = 0,29) razy wyższe. Jednakże i w tym modelu wystąpił brak dopasowania danych.
Dane analizowano także stosując ujemny model dwumianowy wariancji (stałego rozrzutu) jako funkcji liniowej (inny model, w którym brany jest pod uwagę nadmierny rozrzut). Jak wykazała analiza resztowa, wyniki miały lepsze dopasowanie do tych nadmiernie rozproszonych danych. Według tego modelu oszacowane współczynniki intensywności płaczu wyniosły 2,0 (p = 0,007) i 3,3 (p < 0,001) odpowiednio dla DM i Q. W przypadku śmiechu współczynniki intensywności wyniosły 1,4 i 1,5, przy wartościach p 0,21 i 0,13, odpowiednio dla DM i Q (przy pominięciu wartości odstającej współczynniki intensywności śmiechu wyniosły 1,5 (p = 0,14) i 1,6 (p = 0,05)). Dla całkowitych zliczeń współczynniki intensywności wyniosły 1,7 i 1,8, przy wartościach p 0,02 i 0,006, odpowiednio dla DM i Q.
Gdy model nie uwzględniał ośrodka w analizie wrażliwości, wielkość odpowiedzi była podobna jak w analizie z uwzględnieniem ośrodka. Wzrosły nieco wartości p, co było spodziewane. Normalne wykresy prawdopodobieństwa dla reszt w tych modelach wskazywały jednak, że korekta względem ośrodka znacznie polepsza normalność reszt.
Przeprowadzono także dodatkowe badania w celu określenia wrażliwości wyników na założenia modelu. W tych analizach wykorzystano podejścia nieparametryczne, jak również ocenę przeznaczoną do badania różnic między grupami w „stanie ustalonym” (ang. „steady state”).
Ocena istotności statystycznej względnych efektów dla 30DM/30Q, DM i Q zależy od użytych założeń modelu. Jednakże, statystyczne oszacowania efektów względnych we wszystkich modelach konsekwentnie wskazywały na wyższość 30DM/30Q nad DM i Q, nawet gdy nie osiągnięto istotności statystycznej. W modelu, w którym założenia najlepiej opisywały obserwowane dane, te różnice były statystycznie istotne.
PL 213 552 B1
W celu ułatwienia ujęcia ilościowego i zrozumienia, w jaki sposób zmiany podstawowej zmiennej skuteczności, punktacji CNS-LS, wpływają na liczebność epizodów, oceniono wpływ 1-punktowej zmiany punktacji CNS-LS na współczynnik intensywności epizodów w poprzedzających dwóch tygodniach. Dla każdego 1-punktowego przyrostu punktacji CNS-LS, średni współczynnik intensywności wzrastał o 12%. Zatem, 3,5-punktowy spadek punktacji CNS-LS odpowiadałby 50% spadkowi współczynnika intensywności epizodów. Było to prawdziwe zarówno w przypadku epizodów zarówno śmiechu, jak i płaczu. Statystyki sumaryczne dla punktacji QOL i QOR przedstawiono w Tabeli 33.
T a b e l a 33
Zmiana punktacji3 30DM/30Q DM Q
(N=65) (N=30) (N=34)
Wszystkie dni
QOL
n 51 27 32
Średnia -23,34 -17,41 -18,97
Odch. st. 24,38 27,61 28,30
Mediana -19,0 -11,0 -14,3
Min./Maks. -84,0/29 -90,5/27 -98,0/19
QOR
n 51 27 32
Średnia -22,36 -9,98 -14,14
Odch. st. 27,32 22,09 27,54
Mediana -12,00 -4,50 -10,50
Min./Maks. -90,0/24,0 -71,0/23,5 -74,5/42,0
Dzień 15
QOL
n 52 28 33
Średnia -20,54 -17,14 -15,94
Odch. st. 23,05 29,06 28,51
Mediana -18 -13 -6
Min./Maks. -84/28 -90/55 -96/22
QOR
n 52 28 33
Średnia -20,77 -11,75 -12,15
Odch. st. 26,11 24,88 29,05
Mediana -10 -7 -2
Min./Maks. -89/25 -71/34 -84/41
Dzień 29
QOL
n 60 29 33
Średnia -24,13 -19,31 -21,15
Odch. st. 25,77 29,29 30,97
Mediana -17 -7 -14
Min./Maks. -90/30 -91/27 -100/23
PL 213 552 B1 cd. tabeli 33
QOR
n 59 29 33
Średnia -22,42 -10,38 -15,67
Odch. st. 27,92 23,62 27,85
Mediana -13,0 -3,0 -13,0
Min./Maks. -91/34 -71/26 -77/43
a Zmianę punktacji VAS dla wszystkich dni zdefiniowano jako średnią z punktacji w Dniach 15 i 29 pomniejszoną o punktację w Dniu 1; zmianę punktacji dla Dnia 15 zdefiniowano jako punktację w Dniu 15 pomniejszoną o punktację w Dniu 1; punktację dla Dnia 29 zdefiniowano jako punktację w Dniu 29 pomniejszoną o punktację w Dniu 1.
Różnice średnich zmian punktacji QOL i QOR między 30DM/30Q a DM i Q, skorygowane względem wartości wyjściowej i ośrodka, zamieszczono w Tabeli 34. W grupie leczonej 30DM/30Q zanotowano statystycznie istotną poprawę punktacji w porównaniu z grupą leczoną DM i w porównaniu z grupą leczoną Q. Te wyniki są podobne dla wszystkich okresów.
T a b e l a 34
Statystyki zmiennych* 30DM/30Q wzgl. DM 30DM/30Q wzgl. Q
Wszystkie dni
QOL
Różnica -15,00 -14,67
Błąd st. 4,58 4,44
Wartość p 0,0015 0,0013
QOR
Różnica -18,35 -16,08
Błąd st. 4,27 4,16
Wartość p <0,0001 0,0002
Dzień 15
QOL
Różnica -11,11 -12,60
Błąd st. 4,03 4,63
Wartość p 0,0235 0,0077
QOR
Różnica -15,04 -15,25
Błąd st. 4,49 4,32
Wartość p 0,0012 0,0006
Dzień 29
QOL
Różnica -16,33 -13,57
Błąd st. 4,78 4,62
Wartość p 0,0009 0,0041
PL 213 552 B1 cd. tabeli 34
QOR
Różnica -19,14 -14,77
Błąd st. 4,33 4,24
Wartość p <0,0001 0,0007
a Zmianę w punktacjach VAS dla wszystkich dni zdefiniowano jako średnią z punktacji w Dniu 15 i Dniu 29 pomniejszoną o punktację wyjściową (Dzień 1). Zmiany punktacji w Dniu 15 i Dniu 29 zdefiniowano jako punktacje w tych dniach pomniejszone o punktację wyjściową. Różnice zmienionych punktacji skorygowano względem wartości wyjściowych i względem wpływu ośrodków.
b Wartości p obliczono z użyciem regresji liniowej według metody ANOVA Frisona i Pococka z korektą punktacji QOL i QOR względem ośrodka i wartości wyjściowej.
Dla potrzeb porównań wielokrotnych wszystkie drugorzędne zmienne skuteczności połączono i analizowano jednocześnie, stosując metodę sumy rang O'Briena, wyszczególnioną w protokole. Wyniki wykazały statystycznie istotne zmniejszenie epizodów śmiechu i płaczu oraz poprawę punktacji QOL i QOR u pacjentów leczonych 30DM/30Q w porównaniu z pacjentami leczo nymi DM (p = 0,0041) lub Q (p = 0,0001), po korekcie dla porównań wielokrotnych. 30DM/30Q była statystycznie istotnie lepsza niż DM lub Q pod względem poprawy stanu nietrzymania afektu, zmniejszenia liczby epizodów śmiechu i płaczu oraz punktacji QOL i QOR u pacjentów z ALS.
Wielkość ekspozycji na badany lek, w sensie liczby przyjętych dawek, przedstawiono w Tabeli 35. Średnia liczba dni ekspozycji była podobna we wszystkich badanych grupach.
T a b e l a 35
30DM/30Q DM Q
Statystyki ekspozycji3 (N=70) (N=33) (N=37)
N 68 33 36
Średnia 24,4 27,6 28,0
Odch. st. 9,66 6,25 4,40
Mediana 29,0 29,0 29,0
Min./Maks. 3/32 7/33 5/32
a Liczbę dawek obliczono z użyciem daty ostatniej dawki badanego leku minus data pierwszej dawki badanego leku plus 1.
Najczęściej doświadczanym zdarzeniem niepożądanym były nudności, które wystąpiły u większej liczby pacjentów [dwudziestu trzech (32,9%)] w grupie 30DM/30Q niż w grupie DM [dwóch (6,1%)] lub Q [trzech (8,1%)]. Jednakże w grupie 30DM/30Q nudności określono jako łagodne lub umiarkowane u dwudziestu z dwudziestu trzech pacjentów i uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem 30DM/30Q u dziewiętnastu z dwudziestu trzech pacjentów. Wszystkie przypadki nudności w grupach DM i Q były łagodne lub umiarkowane i wszystkie, poza jednym, uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem. Zawroty głowy również wystąpiły u większej liczby pacjentów [czternastu (20%)] w grupie 30DM/30Q niż w grupie DM [pięciu (15,2%)] lub Q [jednego (2,7%)]. Wszystkie przypadki zawrotów głowy we wszystkich badanych grupach były łagodne lub umiarkowane i prawie wszystkie uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem. Trzecim zdarzeniem niepożądanym, które wystąpiło u większej liczby pacjentów [dziewięciu (12,9%)] w grupie 30DM/30Q niż w grupie DM [jednego (3,0%)] lub Q [zero (0%)] była senność. Wszystkie przypadki tego zdarzenia niepożądanego we wszystkich badanych grupach były łagodne lub umiarkowane i wszystkie uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem. U trzech pacjentów, wszystkich z grupy DM wystąpiły luźne stolce. Wszystkie przypadki tego zdarzenia niepożądanego były łagodne i wszystkie uznano za powiązane z leczeniem.
Z powodu zdarzeń niepożądanych z badań wycofało się ogółem dwudziestu dwóch pacjentów; siedemnastu (24,3%) było w grupie 30DM/30Q, dwóch (6,1%) było w grupie DM i trzech (8,1%) było w grupie Q. Siedemnastu pacjentów z grupy 30DM/30Q doświadczyło pięćdziesięciu zdarzeń niepożądanych i większość z nich [siedemnastu (34%)] była powiązana z układem nerwowym. Wszystkie z tych pięćdziesięciu zdarzeń niepożądanych, z wyjątkiem czterech, były łagodne lub umiarkowane i wszystkie, z wyjątkiem jednego, uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem. Jeden pacjent miał silne bóle głowy, jeden pacjent miał ostre nudności i ostre wymioty, a jeden pacjent
PL 213 552 B1 miał ostrą niewydolność oddechową. Pacjent zmarł na skutek tej niewydolności oddechowej. Uznano to za niepowiązane z badanym lekiem. Dwóch pozostałych pacjentów powróciło do zdrowia bez następstw.
W grupie DM dwóch pacjentów doświadczyło siedmiu zdarzeń niepożądanych. Wszystkie te wydarzenia, za wyjątkiem jednego, były łagodne lub umiarkowane i wszystkie, z wyjątkiem jednego, uznano za powiązane z leczeniem. Jeden pacjent, u którego wystąpiło sześć z tych siedmiu zdarzeń niepożądanych, doświadczył ostrej biegunki, otrzymał odpowiednie leczenie lekiem na ten stan i powrócił do zdrowia bez następstw.
Trzech pacjentów z grupy Q doświadczyło pięciu zdarzeń niepożądanych. Jeden pacjent miał ostrą infekcję nerek, którą uznano za niepowiązaną z leczeniem, a jeden pacjent miał ostre skurcze mięśni, które uznano za powiązane z leczeniem. Obaj ci pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw. Wszystkie inne zdarzenia niepożądane były łagodne lub umiarkowane i większość uznano za niepowiązane z leczeniem.
Ogółem, w niniejszym badaniu pacjenci doświadczyli czterech poważnych zdarzeń niepożądanych. Trzech pacjentów z grupy 30DM/30Q zgłosiło poważne zdarzenia niepożądane, ale tylko jeden z nich przerwał przyjmowanie leku. Wszystkie trzy poważne zdarzenia niepożądane uznano za niepowiązane z badanym lekiem. Jedynego innego poważnego zdarzenia niepożądanego doświadczył pacjent z grupy Q. Ten pacjent kontynuował przyjmowanie leku, a to zdarzenie także uznano za niepowiązane z badanym lekiem. W trakcie badania nastąpił jeden zgon; jeden pacjent z grupy 30DM/30Q zmarł z powodu niewydolności oddechowej niepowiązanej z badanym leczeniem.
W żadnej z badanych grup nie wystąpiły ani statystycznie istotne zmiany wartości hematologicznych, klinicznych chemicznych i z analizy moczu od wartości wyjściowej do tej z Dnia 29, ani statystycznie istotne zmiany jakichkolwiek wartości z testów laboratoryjnych w leczonych grupach, z wyjątkiem znaczącego wzrostu poziomu CPK w grupie DM w porównaniu z grupą 30DM/30Q. Nie było klinicznie znaczących zmian pomiędzy wartością wyjściową i z Dnia 29 w ciśnieniu skurczowym krwi, ciśnieniu rozkurczowym krwi, częstości akcji serca czy oddychaniu. Nie było klinicznie znaczących zmian pomiędzy wartością wyjściową i z Dnia 29 w badaniach fizykalnych. Wystąpiła statystycznie istotna różnica pomiędzy wartością wyjściową i z Dnia 29 w VR i odstępie QT pomiędzy grupami 30DM/30Q i Q. Jednakże te zmiany były tak małe, że nie były one klinicznie znaczące. Nie było statystycznie istotnej różnicy w badanych grupach w QTc, PR i trwaniu QRS.
Ponieważ natura, częstość i intensywność zdarzeń niepożądanych mieściły się w dopuszczalnych zakresach dla tej populacji pacjentów i nie było klinicznie znaczących ustaleń w stosunku do jakiejkolwiek innej zmiennej bezpieczeństwa, 30DM/30Q jest bezpieczna w tej populacji pacjentów.
W każdej badanej grupie populacji bezpieczeństwa określono genotypy CYP2D6, a wyniki zamieszczono w Tabeli 36. Jak to zdefiniowano w Planie Analizy Statystycznej, w populacji ITT nie było osób słabo metabolizujących. Genotyp osoby ekstensywnie metabolizującej był najbardziej przeważającym genotypem we wszystkich leczonych grupach populacji ITT.
T a b e l a 36
30DM/30Q DM Q
Genotyp (N=70) (N=33) (N=37)
n (%) n (%) n (%)
Osoby słabo metabolizujące 5 (7,2) 3 (9,1) 3 (8,1)
Osoby ekstensywnie metabolizujące 61 (88,4) 30 (90,9) 32 (86,5)
Osoby ultraszybko metabolizujące 3 (4,3) 0 (0,0) 2 (5,4)
Q w tym preparacie złożonym hamuje szybki metabolizm pierwszego przejścia DM. Dlatego też spodziewano się, że stężenie DM w osoczu będzie wyższe, a stężenie jego metabolitu, DX, będzie niższe u pacjentów przyjmujących 30DM/30Q. Stężenia DM i DX w grupie przyjmującej 30DM/30Q i w grupie przyjmującej DM zamieszczono w Tabeli 37.
PL 213 552 B1
T a b e l a 37
30DM/30Q N=70 DM N=33 Wartości pb
Statystyka DM DX DM DX DM DX
N 35 35 23 23
Średnia 96,37 89,46 5,18 295,92 <0,0001 <0,0001
Odch. st. 46,71 52,25 4,97 143,21
Mediana 96,26 78,24 4,55 262,35
Min./Maks. 1,07/212,40 8,17/235,27 0,35/15,81 101,07/526,65
a W tabeli ujęto tylko tych pacjentów, którym pobrano krew w ciągu 8 godzin od podania ostatniej dawki badanego leku. b Wartość p na podstawie ANOVA z korektą względem leczenia.
Średnie stężenie DM było 18,6 razy większe w grupie 30DM/30Q niż w grupie DM, a średnie stężenie DX było 3,3 razy większe w grupie 30DM/30Q niż w grupie DM. Obie te różnice były statystycznie istotne. Wartości poziomów w osoczu u wszystkich pacjentów były takie same jak u tych pacjentów, którym krew pobrano w ciągu ośmiu godzin od podania ostatniej dawki badanego leku.
Wyniki badania wykazały, że 30DM/30Q była statystycznie istotnie skuteczniejsza niż jej składniki w leczeniu nietrzymania afektu w grupie, jak to wskazują punkty końcowe podstawowy i wszystkie drugorzędne. Zgłoszono spodziewane zdarzenia niepożądane i nie wystąpiły żadne niespodziewane problemy z bezpieczeństwem. U pacjentów z grupy 30DM/30Q wystąpiło więcej zdarzeń niepożąd anych niż w każdej z pozostałych grup, a siedemnastu pacjentów z grupy 30DM/30Q przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych; jednakże, wszystkie zdarzenia niepożądane, za wyjątkiem czterech u pacjentów, którzy przerwali badanie, były łagodne lub umiarkowane. Tylko u dwóch z siedemnastu pacjentów wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane (bóle głowy, nudności, wymioty) i zdarzenia te, jakkolwiek osłabiające, ustąpiły bez następstw. U trzech pacjentów leczonych 30DM/30Q wystąpiły poważne zdarzenia i wszystkie one nie miały związku z tym leczeniem. Ponadto, jako że wyniki oceny QOL i QOR były wyraźnie i statystycznie Istotnie lepsze u pacjentów leczonych 30DM/30Q, zalety leku przeważają nad wszelkim dyskomfortem powodowanym przez te zdarzenia niepożądane. Dlatego też 30DM/30Q była bardzo skuteczna w leczeniu nietrzymania afektu u osób z ALS i ten lek był bezpieczny i dobrze tolerowany.
Badanie kliniczne nr 5
Podstawowym celem tego badania była ocena bezpieczeństwa i tolerowalności kapsułek zawierających bromowodorem dekstrometorfanu i siarczan chinidyny (DM/Q) w trakcie otwartego badania efektu wzrostu dawki leku do maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) nieprzewyższającej 120 mg DM/120 mg Q dziennie. Drugorzędnym celem badania było uzyskanie wstępnej oceny skuteczności DM/Q w leczeniu bólu związanego z neuropatią cukrzycową.
Było to otwarte badanie efektu wzrostu dawki leku u pacjentów doznających bólu związanego z neuropatią cukrzycową. Po przesiewie według kryteriów włączenia/wyłączenia pacjenci przechodzili okres wypłukiwania leków z organizmu, w którym podawanie wszelkich leków przeciwbólowych przerywano. Następnie następowało dwudziestodziewięciodniowe leczenie kapsułkami zawierającymi 30 mg DM/30 mg Q, począwszy od jednej kapsułki dziennie i zwiększając dawkę mniej więcej co tydzień, aż do maksymalnej dozwolonej dawki czterech kapsułek dziennie. Pacjenci, którzy nie byli w stanie tolerować jakiegoś poziomu dawki leku, mogli powrócić do poprzedniego poziomu dawkowania; mogli zastępczo przyjmować kapsułkę zawierającą 15 mg DM/30 mg Q; lub, jeśli nie byli w stanie tolerować najniższej dawki, mogli zakończyć badanie.
Pacjentów poddano przesiewowi pod kątem ogólnego stanu zdrowia, w tym elektrokardiografii, w ciągu czterech tygodni przed podaniem dawki w Dniu 1. Pierwszą dawkę DM/Q podawano w klinice, a w godzinę po podaniu wykonywano EKG spoczynkowy i interpretowano go na miejscu. Jeśli skorygowany odstęp QT (QTc) ustalony drogą tej wstępnej interpretacji nie wynosił > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet i jeśli QTc nie zmieniał się w stosunku do elektrokardiogramu przesiewowego o więcej niż 30 ms, pacjentowi przydzielano badany lek do przyjmowania zgodnie ze wskazaniami lekarza. Pacjenta instruowano co do użycia dziennika dla rejestrowania przyjmowania badanego leku i punktacji w skalach wskaźników snu, aktualnego i średniego natężenia bólu i aktywności.
PL 213 552 B1
Podczas czterotygodniowego okresu badania pacjenci odwiedzali klinikę co dwa tygodnie, a w tygodniach bez wizyt w klinice kontaktowano się z nimi telefonicznie. Podczas każdej następnej wizyty badawczej lub cotygodniowej rozmowy telefonicznej pacjenci otrzymywali Skalę Oceny Natężenia Bólu i Skalę Oceny Ustępowania Bólu i byli pytani o wszelkie zdarzenia niepożądane, które mogłyby wystąpić od czasu poprzedniej ich wizyty. Pacjentom wręczano Narzędzie Oceny Jakości Życia (QOL) w Neuropatii Obwodowej w Dniach 1 i 29 (lub na wizycie końcowej). Próbki krwi pobierano w trakcie wizyt w Dniu 15 i Dniu 29 w celu wyznaczenia stężenia DM, DX i Q w osoczu.
Wybrani pacjenci byli w wieku od 18 do 80 lat włącznie i mieli potwierdzoną diagnozę cukrzycy. Pacjent miał zadowalającą kontrolę glikemii z całkowitą glikolizowaną hemoglobiną (HbAlc) < 12%, przechodził ustaloną terapie cukrzycy przez co najmniej 3 miesiące, miał kliniczną diagnozę obwodowej symetrycznej neuropatii cukrzycowej i przez poprzednie trzy miesiące codziennie doświadczał bólu związanego z neuropatią cukrzycową. Przed otrzymaniem pierwszej dawki DM/Q w Dniu 1 pacjenci ocenili natężenie bólu w Skali Oceny Natężenia Bólu jako umiarkowane lub wyższe (> 2).
Dołożono wszelkich starań, aby każdy pacjent ukończył badanie. Jednakże, jeśli pacjent decydował o wycofaniu się, dokładano wszelkich starań, aby skompletować wszelkie oceny i uzyskać wyjaśnienie dlaczego pacjent wycofał się z badania.
Pacjenci otrzymywali kapsułki zawierające 30 mg DM/30 mg Q lub 15 mg DM/30 mg Q we wzrastających dawkach, do maksimum 120 mg DM/120 mg Q. Badane leki dostarczano w postaci twardych kapsułek żelatynowych; Kapsułka A była matowa i pomarańczowa, a Kapsułki A matowa i biała. Skład kapsułek przedstawiono w Tabeli 38.
T a b e l a 38
Składnik Ilość (mg)
Kapsułka A 30 mg DM/3 0 mg Q Kapsułka Ba 15 mg MD/30 mg Q
Monohydrat bromowodoru dekstrometorfanu USP (DM) 31,50b 15,75c
Dihydrat siarczanu chinidyny USP (Q) 31,40d 31,40d
Kroskarmeloza NF 7,80 7,80
Celuloza mikrokrystaliczna NF 94,00 101,87
Koloidalny dwutlenek krzemu NF 0,050 0,065
Monohydrat laktozy NF 94,00 101,88
Stearynian magnezu NF 0,05 0,05
a Do opcjonalnego stosowania, jeśli Kapsułka A nie była tolerowana.
b Równoważnik 30,0 mg bromowodoru dekstrometorfanu.
c Równoważnik 15,0 mg bromowodoru dekstrometorfanu.
d Równoważnik 30,0 mg siarczanu chinidyny.
Pacjenci otrzymywali kapsułki zawierające DM/Q we wzrastających dawkach, jak wskazano w Tabeli 39. Pacjentom, którzy nie byli w stanie tolerować wyższej dawki, pozwalano wrócić do poziomu poprzedniego, stosować zastępczo kapsułkę zawierającą 15 mg DM/30 mg Q, lub przerwać badanie, gdy nie byli oni w stanie tolerować najniższej dawki.
T a b e l a 39
Dzień badania Dawka przedpołudniowa Dawka popołudniowa Całkowita dawka dzienna
Liczba kapsułek DM (mg) Q (mg) Liczba kapsułek DM (mg) Q (mg) Liczba kapsułek DM (mg) Q (mg)
1 (w klinice) 0 0 0 1 30 30 1 30 30
2 do 3 0 0 0 1 30 30 1 30 30
4 do 13 1 30 30 1 30 30 2 60 60
14 do 20 1 30 30 2 60 60 3 90 90
21 do 29 2 60 60 2 60 60 4 120 120
PL 213 552 B1
Pacjentom nie wolno było przyjmować żadnych niedozwolonych leków podczas badania i w ciągu tygodnia (lub dwóch tygodni, w zależności od przypadku) przed rozpoczęciem podawania w Dniu 1. Do tych leków należały: amantadyna, amitryptylina; wszelkie leki przeciwdepresyjne, włącznie z dziurawcem, wszelkie inhibitory oksydazy monoaminowej, leki przeciwbólowe (można było stosować tylko acetaminofen), kaptopril, cymetydyna, inhibitory anhydrazy węglanowej, dezypramina, dekstrometorfan (w lekach przeciwkaszlowych sprzedawanych bez recepty), digoksyna, diltiazem, erytromycyna, fluoksetyna, haloperidol, imipramina, itrakonazol, ketokonazol, nortryptylina, paroksetyna, chinidyna lub inne leki przeciw arytmii serca; wodorowęglan sodu; tiazydowe środki moczopędne i werapamil. Jeśli pacjent nie mógł ukończyć okresu wypłukiwania bez przyjmowania leków przeciwbólowych, mógł przejść do fazy zwiększania dawkowania w badaniu, pod warunkiem dostatecznego wypłukania innych niedozwolonych leków nieprzeciwbólowych. Aspiryna przyjmowana codziennie w niskich dawkach nie była traktowana jako lek przeciwbólowy i jej zażywanie było dozwolone w celu profilaktyki chorób serca.
Jedynym dozwolonym lekiem przeciwbólowym był acetaminofen zażywany jako lek przeciwbólowy stosowany doraźnie, do przyjmowania zgodnie z dawkowaniem wskazanym w ulotce dołączonej do opakowania. Pacjentów instruowano, aby przed przyjęciem jakiegokolwiek leku, włącznie z lekami sprzedawanymi bez recepty (OTC), zawsze konsultowali się z kliniką i uzyskiwali oni poradę, iż należy unikać produktów zawierających obok acetaminofenu także inne środki przeciwbólowe (np. kodeinę) lub dekstrometorfan.
Pacjentów poinstruowano, aby przynieśli wszystkie niezużyte badane leki do klinki w Dniu 15 i aby zwrócili klinice niezużyte badane leki podczas ostatniej wizyty. Podczas tych wizyt odbierano od pacjentów karty dzienników. Procent przyjętych dawek obliczano jako całkowitą liczbę przyjętych dawek podzieloną przez całkowitą liczbę przepisanych dawek i pomnożoną przez 100.
Bezpieczeństwo oceniano na podstawie następujących pomiarów: zdarzeń niepożądanych, wyników klinicznych testów laboratoryjnych, parametrów życiowych, badań fizykalnych, elektrokardiogramów i pomiarów szybkości przewodnictwa nerwowego.
Pacjentów poddano badaniom przewodnictwa nerwowego podczas badania przesiewowego i w Dniu 29 (lub podczas ostatniej wizyty). Szybkość przewodnictwa nerwowego zmierzono przez rejestrację po stymulacji powierzchniowej. Obustronne badania czucia nerwu łydkowego i jednostro n ne badania motoryki nerwu strzałkowego były wykonywane i nadzorowane przez osobę obsługującą kliniczny elektromiograf, licencjonowaną przez American Board of Electrodiagnostic Medicine. Techniki standaryzowano dla zminimalizowania zmienności pomiędzy elektromiografami. Podczas wszystkich badań temperaturę kończyn utrzymywano powyżej temperatury normalnej. Wyniki interpretowano w centralnej pracowni odczytów.
Skuteczność oceniano na podstawie punktacji z użyciem następujących narzędzi: Skali Oceny Natężenia Bólu; Skali Oceny Aktualnego Natężenia Bólu według Dziennika; Skali Oceny Ustępowania Bólu; Skali Oceny Aktywności według Dziennika; Narzędzia Oceny QOL w Neuropatii Obwodowej; Skali Oceny Średniego Bólu według Dziennika; i Skali Oceny Snu według Dziennika.
Punktację w Skali Oceny Natężenia Bólu określano w Dniu 8, Dniu 15, Dniu 22 i Dniu 29 (lub podczas ostatniej wizyty). Pacjenci wskazywali natężenie bólu doświadczanego w kończynach dolnych w ciągu poprzednich dwudziestu czterech godzin, używając 5-punktowej skali Likerta (0 = brak, 1 = łagodny, 2 = umiarkowany, 3 = ostry, 4 = ekstremalny). Pacjentów proszono o wypełnienie Skali Oceny Natężenia Bólu w klinice w Dniu 1, przed włączeniem do badania, w Dniu 15 i Dniu 29 (lub podczas ostatniej wizyty). Skalę stosowano także werbalnie podczas rozmów telefonicznych z pacje n tem w tygodniach, w których nie planowano wizyt w klinice (Dzień 8 i Dzień 22).
Punktację w Skali Oceny Ustępowania Bólu określano w Dniu 8, Dniu 15, Dniu 22 i Dniu 29 (lub podczas ostatniej wizyty). Pacjenci wskazywali stopień doświadczonego ustąpienia bólu w kończynach dolnych w stosunku do końca fazy wypłukiwania/przesiewu, używając 6-punktowej skali Likerta (-1 = pogorszenie, 0 = brak, 1 = niewielkie, 2 = umiarkowane, 3 = znaczne, 4 = całkowite). Pacjentów proszono o wypełnienie skali w klinice w Dniu 15 i Dniu 29 (lub podczas ostatniej wizyty). Skalę Oceny Ustępowania Bólu stosowano także werbalnie podczas rozmów telefonicznych z pacjentem w tygodniach, w których nie planowano wizyt w klinice (Dzień 8 i Dzień 22).
Punktację QOL uzyskiwano w klinice w Dniu 1 i Dniu 29 (lub podczas ostatniej wizyty). QOL oceniano z użyciem Peripheral Neuropathy QOL Instrument-97, jak w Vickrey i in., Neurorehabi. Neural. Repair, 2000; 14: 93-104. Jest to samodzielny pomiar QOL uwarunkowanej stanem zdrowia dla
PL 213 552 B1 neuropatii obwodowej. Obejmuje on całość skali Health Status Survey SF-36 i zawiera dodatkowe pytania uznane za szczególnie odpowiednie w przypadku pacjentów z neuropatią obwodową.
Narzędzie składa się z 21 podskal zawierających punkty dotyczące zagadnień ogólnego stanu zdrowia, zagadnień specyficznych dla neuropatii obwodowej, objawów zdrowia lub problemów ze zdrowiem, oceny ogólnego stanu zdrowia, odczuć w ogóle i dotyczących zdrowia. We wszystkich punktach stosuje się 3-, 4-, 5- lub 6-punktowe skategoryzowane skale ocen, z wyjątkiem liczby dni niezdolności i oceny ogólnego stanu zdrowia (0 do 100) oraz pytania tak/nie dotyczącego aktywności seksualnej.
W celu analizy wyników QOL użyto algorytmu punktacji do konwersji ocen punktów skategoryzowanych w odpowiednie oceny procentowe. Najkorzystniejszą oceną było 100%, a najmniej korzystną 0%, przy czym przejściowe oceny procentowe były rozmieszczone w równych odstępach, zależnie od liczby punktów w danej skali (np. 0, 25, 50, 75, 100 dla 5-punktowej skali rosnącej; 100, 50, 0 dla 3-punktowej skali malejącej). Skonwertowane oceny dla każdego punktu podskali uśredniano w celu uzyskania punktacji podskal. Wszystkie punktacje podskal konstruowano tak, by wyższa wartość odpowiadała korzystniejszemu wynikowi. Złożoną punktację QOL uzyskano uśredniając wszystkie punktacje podskal, za wyjątkiem liczby dni niezdolności.
Dziennik pacjenta zawierał skalę oceny snu i skalę oceny aktualnego natężenia bólu do wypełniania rano oraz skalę oceny aktywności i skalę oceny bólu średniego do wypełniania wieczorem. W przypadku Skali Oceny Snu poinstruowano pacjentów, aby otoczyli kółkiem na skali liczbę od 1 do 10 najlepiej opisującą stopień, w jakim ból zakłócał sen w ciągu ostatnich dwudziestu czterech godzin (0 = nie przeszkadzał i 10 = całkowicie przeszkadzał). W przypadku Skali Oceny Aktualnego Natężenia Bólu poinstruowano pacjentów, aby otoczyli kółkiem stwierdzenie najlepiej opisujące aktualne natężenie bólu: 0 - brak bólu; 1 - łagodny; 2 - powodujący dyskomfort; 3 - uciążliwy; 4 - przeraźliwy; i 5 rozdzierający. W przypadku Skali Oceny Aktywności poinstruowano pacjentów, aby otoczyli kółkiem na skali liczbę od 0 do 10 (tak samo jak w przypadku Skali Oceny Snu), która najlepiej opisuje stopień, w jakim ból zaburzał ogólne czynności w ciągu ostatnich 24 godzin (0 = nie przeszkadza i 10 = całkowicie przeszkadza). W przypadku Skali Oceny Średniego Bólu w Ostatnich 12 Godzinach poinstruowano pacjentów, aby otoczyli kółkiem na skali liczbę od 0 do 10 (tak jak w przypadku Skali Oceny Snu), która najlepiej odpowiada natężeniu średniego bólu w ciągu ostatnich 12 godzin (0 = brak i 10 = najgorszy ból kiedykolwiek). Skale oceny użyte jako miary skuteczności są ugruntowanymi narzędziami do badań bólu, a narzędzie QOL w neuropatii obwodowej w szczególności zawiera materiał specyficzny dla pacjentów z neuropatią obwodową.
Oceny skuteczności składały się z analiz wnioskujących i statystyk sumarycznych obliczonych dla wszystkich pacjentów i dla pacjentów skategoryzowanych względem MTD dla następujących zmiennych (o ile nie podano inaczej): zmiana w stosunku do wartości wyjściowej punktacji w Skali Oceny Natężenia Bólu w Dniach 8, 15, 22 i 29 (lub na ostatniej wizycie); punktacja w Skali Oceny Ustępowania Bólu w Dniach 8, 15, 22 i 29 (lub na ostatniej wizycie); zmiana w stosunku do wartości wyjściowej punktacji w Narzędziu Oceny Jakości Życia w Neuropatii Obwodowej w Dniu 29 (lub na ostatniej wizycie); punktacja Zakłócania Snu obliczona na podstawie wartości zapisanych w dzienniku dla Skali Oceny Snu (punktacja w Dniu 15 była średnią z punktacji Skali Oceny Snu z dziennika pacjenta dla Dni 13, 14 i 15; punktacja w Dniu 29 była średnią punktacji dla Dni 27, 28 i 29; a punktacja ostatniej wizyty była średnią punktacji z trzech ostatnich kolejnych dni badanego leczenia); skale oceny Dziennego Aktualnego Natężenia Bólu, Aktywności, Bólu i Snu zapisane w dziennikach pacjenta; odsetek pacjentów, u których punktacja ulegała poprawie dla każdej ze zmiennych skuteczności.
Rozkład liczby pacjentów przedstawia Fig. 3. Na tej figurze oraz w następnych tabelach podsumowujących i figurach pacjentów sklasyfikowano według grupy MTD. Z wyjątkiem pacjenta z MTD 45 mg, który został zakwalifikowany do grupy 60 mg (patrz poniżej), pacjenci w grupach 30, 60 i 90 mg przyjęli wskazane MTD. Pacjenci z grupy 120 mg tolerowali tę dawkę, która była najwyższą dozwoloną dawką w tym badaniu, chociaż technicznie nie była to MTD. Dla uproszczenia te grupy również nazwano „MTD.
Z trzydziestu sześciu pacjentów włączonych do badania i przyjmujących badany lek badanie ukończyło trzydziestu trzech. Jeden pacjent ukończył badanie z MTD 45 mg DM. Ponieważ był to jedyny pacjent z taką MTD, tego pacjenta włączono do grupy MTD 60 mg w tabelach danych i na Fig. 3. Liczbę pacjentów w każdej grupie MTD i całkowitą liczbę pacjentów w każdym z ośrodków przedstawiono w Tabeli 40.
PL 213 552 B1
T a b e l a 40
Ośrodek MTD (mg) Ogółem
30 45 60 90 120
01 1 0 0 0 4 5
02 1 0 0 0 3 4
03 0 0 3 0 0 3
04 2 1 2 2 5 12
05 1 0 0 0 11 12
Ogółem 5 1 5 2 23 36
Analizę danych przeprowadzono dla jednej tylko populacji. Analizy i podsumowania przeprowadzono dla 36 pacjentów przyjmujących badany lek. Charakterystykę demograficzną badanej populacji przedstawiono w Tabeli 41.
T a b e l a 41
Charakterystyka Maksymalna tolerowana dawka (mg)a Ogółem (N=36)
30b (N=5) 60c (N=6) 90(N=2) 120(N=23)
Wiek (lata)
n 5 6 2 23 36
Średnia 62,2 57,7 57,0 57,1 57,9
Odch. st.d 10,99 8,14 9,90 11,99 10,94
Mediana 65,0 59,0 57,0 56,0 57,0
Min./Maks 49/77 45/67 50/64 22/78 22/78
Płeć, n (%) Mężczyźni 4 (80,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 11 (47,8) 19 (52,8)
Kobiety 1 (20,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 12 (52,2) 17 (47,2)
Rasa, n (%) Biała 3 (60,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 15 (65,2) 25 (69,4)
Czarna 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 3 (8,3)
Azjatycka 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Innac 1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 6 (26,1) 8 (22,2)
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d Odch. st. = odchylenie standardowe.
e Wszyscy pacjenci z kategorii „Inna” byli Latynosami.
Wywiad neuropatii cukrzycowej pacjentów przedstawiono w Tabeli 42.
T a b e l a 42
Charakterystyka Maksymalna tolerowana dawka (mg)a Ogółem (N=36)
30b (N=5) 60c (N=6) 90(N=2) 120(N=23)
Czas trwania neuropatii cukrzycowej (lata)
n 5 6 2 23 36
Średnia 3,9 3,8 3,2 5,3 4,7
Odch. st.d 4,30 5,01 0,21 6,35 5,63
Mediana 2,5 0,9 3,2 2,4 2,5
Min./Maks 0,6/11,4 0,2/10,4 3,0/3,3 0,5/24,3 0,2/24,3
Czas trwania dziennego bólu (miesiące)
n 5 6 2 23 36
Średnia 30,2 30,0 9,0 38,0 34,0
Odch. st.d 30,99 17,47 4,24 46,32 39,42
Mediana 24,0 27,0 9,0 18,0 24,0
Min./Maks 7/84 7/60 6/12 4/180 4/180
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie.
PL 213 552 B1 b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
Pacjentom zakwalifikowanym do badania postawiono rozpoznanie neuropatii cukrzycowej minimum 0,2 roku i maksimum 24,3 roku wcześniej (mediana: 2,5 roku). Pacjenci codziennie doświadczali bólu na tle neuropatii cukrzycowej przez minimum 4 miesiące i maksimum 180 miesięcy/15,0 lat (mediana 24,0 miesiące/2,0 lata).
Jednocześnie przyjmowane leki zgłaszano przez 30 dni przed rozpoczęciem badania i w okresie leczenia. Jednocześnie przyjmowane leki zgłoszone przez ogółem co najmniej 10% pacjentów wymieniono w Tabeli 43 pod nazwami według WHO.
T a b e l a 43
Maksymalna tolerowana dawka (mg)a
Kategoria leku 30b(N=5) 60c (N=6) 90(N=2) 120(N=23) Ogółem (N=36)
Nazwa preferowana n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
przez WHO
Leki przeciwbólowe
Paracetamol (acetaminofen) 0 (0,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Inhibitory ACE
Lizynopryl 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3)
Leki moczopędne
Furosemid 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3)
Hydrochlorotiazyd 2 (40,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 5 (14,3)
Leki przeciwkrzepliwe Kwas acetylosalicylowyd 1 (20,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 6 (26,1) 10 (28,6)
Leki obniżające poziom lipidów Atorwastatyna 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 5 (21,7) 6 (17,1)
Leki przeciwcukrzycowe
Glibenklamid 1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 5 (21,7) 8 (22,9)
Glipizyd 0 (0,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Insulina 2 (40,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (13,0) 5 (14,3)
Insulina ludzka do 0 (0,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
wstrzyknięć, izofanowa
Metformina 1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 6 (26,1) 9 (25,7)
Chlorowodorek metforminy 0 (0,0) 1 (16,7) 0,(0,0) 6 (26,1) 7 (20,0)
Doustne leki przeciw- 4 (80,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 11 (47,8) 17 (48,6)
cukrzycowe
Suplementy odżywcze
Kwas askorbinowy 1 (20,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
Wapń 1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (17,1)
Multiwitaminy 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 4 (11,4)
Tokoferol 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3)
Inne
Lewotyroksyna sodowa 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (50,0 3 (13,0) 4 (11,4)
Cytrynian sildenafilu 1 (20,0) 3 (50,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (11,4)
Wszelkie inne produkty 1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4)
farmaceutyczne
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d Wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali kwas acetylosalicylowy jednocześnie z badanym lekiem, robili to ze wskazania profilaktyki chorób serca, a nie w celu zniesienia bólu.
Użycie leku stosowanego doraźnie (acetaminofen) było ograniczone. Tylko czterech pacjentów przyjmowało lek stosowany doraźnie: jeden zażywał acetaminofen przez dwadzieścia osiem z dwu46
PL 213 552 B1 dziestu dziewięciu dni badania, jeden przez szesnaście dni badania i dwóch tylko przez jeden dzień badania. Ogółem, użycie leków doraźnych dla zniesienia bólu było w tym badaniu niewielkie; pacjenci przyjmowali leki doraźne średnio przez 1,3 dnia każdy (4,5% dni badania).
Wielkość ekspozycji na badany lek przedstawiono w Tabeli 44.
T a b e l a 44
Maksymalna tolerowana dawka (mg)a
Statystyka 30b 60c 90 120 Ogółem
ekspozycji (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36)
Liczba przyjętych dawek DM (mg) N 4 6 2 23 35
Średnia 960,0 1442,5 2160 2321,7 2006,1
Odch. st.d 667,68 682,42 42,43 121,94 609,17
Mediana 1095 1530 2160 2310 2310
Min./Maks 30/1620 270/2370 2130/2190 2010/2640 30/2640
Liczba przyjętych dawek Q (mg) N 4 6 2 23 35
Średnia 1200,0 1525,0 2160 2321,7 2047,7
Odch. st.d 781,15 682,90 42,43 121,94 562,49
Mediana 1575 1620 2160 2310 2310
Min./Maks 30/1620 270/2370 2130/2190 2010/2640 30/2640
Dni przyjmowania badanego lekud N 4 6 2 23 35
Średnia 22,0 25,3 29,0 29,0 27,6
Odch. st.d 14,00 9,48 0,00 1,22 6,13
Mediana 29 29 29 29 29
Min./Maks 1/29 6/30 29/29 25/32 1/32
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d Liczbę dawek obliczono z użyciem daty ostatniej dawki badanego leku minus data pierwszej dawki badanego leku plus 1.
W tabeli 45 wyszczególniono liczbę pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane.
T a b e l a 45
Maksymalna tolerowana dawka (mg)a
Kategoria 30b (N=5) n (%) 60c (N=6) n (%) 90 (N=2) n (%) 120 (N=23) n (%) Ogółem (N=36) n (%)
Zdarzenia niepożądane 4 (80,0) 6 (100,0) 2 (100,0) 19 (82,6) 31 (86,1)
Poważne zdarzenia niepożądane 1 (20,0) 2 (33,3) 0,(0,0) 0,(0,0) 3 (8,3)
Przerwanie badania z powodu zdarzeń niepożądanych 1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 0(0,0) 2 (5,6)
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
U większości pacjentów wystąpiło w trakcie badania co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. Niemal wszystkie te zdarzenia niepożądane miały natężenie lekkie lub umiarkowane. U czterech pacjentów wystąpiło w sumie siedem poważnych zdarzeń niepożądanych. U dwóch pacjentów wystąpiły cztery poważne zdarzenia niepożądane. Jeden pacjent cierpiał na ostrą bezsenność, która ustąpiła po zmniejszeniu dawki badanego leku; u jednego pacjenta wystąpiło ostre wyczerpanie i ostre zesztywPL 213 552 B1 nienie mięśni, które ustąpiły bez zmiany dotyczącej badanego leku. Zdarzenia niepożądane doświadczone przez ogółem co najmniej 5% pacjentów wyszczególniono w Tabeli 46.
T a b e l a 46
Zdarzenia niepożądane Preferowane określenia Maksymalna tolerowana dawka (mg)a
30b (N=5) 60c (N=6) 90 (N=2) 120 (N=23) Ogółem (N=36)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0 2 (8,7) 2 (5,6)
Spadek apetytu NMId 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,3) 2 (5,6)
Ból pleców 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Zaparcie 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (13,0) 3 (8,3)
Biegunka NWI 2 (40,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (16,7)
Zawroty głowy (z wyjątkiem zawrotów z odczuciem wirowania, ang. vertigo) 1 (20,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 5 (21,7) 9 (25,0)
Suchość w ustach 2 (40,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 1 (4,3) 4 (11,1)
Zmęczenie 0 (0,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 2 (8,7) 6 (16,7)
Wzdęcia 2 (40,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (5,6)
Podwyższony poziom gammaGlutamylotransferazy 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Bóle głowy NWI 1 (20,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 4 (17,4) 9 (25,0)
Bezsenność GINe 1 (20,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 1 (4,3) 3 (8,3)
Spadek popędu płciowego 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,3) 2 (5,6)
Mdłości 2 (40,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 5 (21,7) 10 (27,8)
Senność 2 (40,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (16,7)
Omdlenie 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6)
Szum w uszach 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 1 (4,3) 2 (5,6)
Infekcja górnych dróg oddechowych NWI 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 3 (8,3)
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d NWI = Nie wyszczególniono inaczej.
e GIN = Gdzie indziej niesklasyfikowana.
Najczęściej doświadczonym zdarzeniem niepożądanym były mdłości, które wystąpiły u ogółem 10 pacjentów (27,8%). Mdłości uznano za łagodne u siedmiu pacjentów (19,4%) i umiarkowane u trzech pacjentów. Mdłości uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem we wszystkich przypadkach. Nie było wyraźnej zależności między maksymalną tolerowaną dawką a częstością występowania, ostrością czy powiązaniem mdłości z badanym lekiem. Zawroty głowy zgłosiło ogółem dziewięciu pacjentów (25,0%). Zawroty głowy były łagodne u sześciu pacjentów (16,7%) i umiarkowane u trzech pacjentów (8,3%). U większości tych pacjentów (siedmiu w stosunku do dwóch) zawroty głowy uznano za co najmniej możliwie powiązane z leczeniem. Dziewięciu pacjentów (25,0%) zgłosiło ból głowy. Wszystkie przypadki tego zdarzenia niepożądanego były łagodne lub umiarkowane i większość z nich (sześć z dziewięciu) uznano za możliwie powiązane z leczeniem. Dwóch pacjentów wycofało się z badania z powodu zdarzeń niepożądanych. Jeden pacjent z MTD 30 mg wycofał się po jednej dawce badanego leku z powodu konieczności wycięcia już istniejącego polipa okrężnicy. Inny
PL 213 552 B1 pacjent z MTD 60 mg wycofał się w Dniu 6 badania z powodu nawracającego, okresowego bólu w klatce piersiowej.
U jednego pacjenta nastąpiło zaostrzenie stanu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) w czasie ostatniej wizyty w Dniu 29, dostał on zalecenie skontaktowania się z lekarzem pierwszego kontaktu i został tego dnia hospitalizowany. W Dniu 33 pacjent nagle zmarł, przebywając nadal w szpitalu; lekarz pierwszego kontaktu jako domniemaną przyczynę zgonu wskazał zawał serca i arytmię. Badacz wskazał, że zaostrzenie POChP u tego pacjenta było niepowiązane z badanym lekiem, a powiązanie zawału serca i arytmii z badanym lekiem było mało prawdopodobne.
Jedna pacjentka, dla której MTD wyniosła 60 mg, cierpiała na nadciśnienie (od czterech lat) i miała nietypowe bóle w klatce piersiowej (od dwóch lat). U tej pacjentki w Dniu 6 badania pojawiły się nawracające, okresowe bóle w klatce piersiowej i została przyjęta do szpitala w Dniu 7. Pacjentka przerwała przyjmowanie badanego leku. Wszystkie badania przyczyn sercowych dały wyniki ujemne. Pacjentka wyzdrowiała w Dniu 8, została wypisana w Dniu 9 i wróciła do pracy w Dniu 10. Przyczyna bólu w klatce piersiowej u tej pacjentki była niejasna i jej ból w klatce piersiowej był możliwie powiązany z badanym lekiem.
Wszystkie zdarzenia niepożądane wykazane w klinicznych testach laboratoryjnych miały łagodne lub umiarkowane natężenie. U dwóch pacjentów stwierdzono podwyższony poziom kinazy kreatynowej, u dwóch podwyższony poziom enzymów wątrobowych z towarzyszeniem innych nieprawidłowości, a jeden pacjent miał krew w stolcu. U dwóch pacjentów wszystkie zdarzenia niepożądane wykazane w klinicznych testach laboratoryjnych ustąpiły, u jednego nie, a efekt tych niepożądanych zdarzeń u dwóch pacjentów był nieznany, ponieważ nie zgłosili się do kliniki na testy kontrolne. Większość tych zdarzeń niepożądanych uznano za „możliwie powiązane z badanym lekiem. Żadne zdarzenie niepożądane wykazane w klinicznych testach laboratoryjnych nie było poważnym zdarzeniem niepożądanym i żadne nie wymagało zmniejszania dawki lub przerwania podawania badanego leku.
Nie było klinicznie relewantnych zmian między wartością wyjściową i w Dniu 29 w skurczowym ciśnieniu krwi, rozkurczowym ciśnieniu krwi, częstości akcji serca lub oddychaniu przy którejkolwiek MTD. Nie było klinicznie relewantnych zmian w wynikach badań fizykalnych w trakcie badanego leczenia. Nie było klinicznie relewantnej różnicy między grupami MTD w średnim QT, QTc, PR lub trwaniu QRS lub zmiany w jakichkolwiek parametrach elektrokardiologicznych w trakcie badania.
Przy przesiewie dla każdej z 4 grup MTD nie było znaczących różnic w szybkości przewodzenia ruchowego w dystalnym odcinku nerwu strzałkowego, pomiędzy głową kości strzałkowej i kostką. Średnia wyjściowa szybkość przewodzenia ruchowego wyniosła 39,2 m/s (zakres od 26,6 do 49,0 m/s). Nie było również różnic między zmianą przewodzenia ruchowego od przesiewu do ostatniej wizyty dla każdej grupy MTD. Średnia zmiana szybkości przewodzenia ruchowego na odcinku głowa kości strzałkowej-kostka dla całej populacji badanych pacjentów wyniosła 0,8 m/s (zakres od -4,0 do +7,7 m/s). Wystąpiło wyraźne spowolnienie szybkości przewodzenia w proksymalnym odcinku nerwu strzałkowego, między głową kości strzałkowej a dołem podkolanowym w grupie MTD 120 mg (-6,7 m/s) i w całej badanej populacji (-5,5 m/s). Jednakże można to wyjaśnić niezwykle wysoką szybkością przewodzenia nerwowego mierzoną w tym odcinku podczas przesiewu (średnia 47,6 m/s i zakres 21,7 do 66,7 m/s w grupie MTD 120 mg). Dwunastu z dwudziestu trzech pacjentów w tej grupie miało wyjściową szybkość przewodzenia ruchowego większą niż 50 m/s; te niezwykle wysokie wartości w tej populacji mogą odzwierciedlać niewielką odległość, na jakiej ten odcinek nerwu był pobudzany, co mogło spowodować błędy pomiaru.
Wszelkie istotne spowolnienie szybkości przewodnictwa nerwowego zaznaczyłoby się silniej w dystalnych odcinkach nerwu, jak to wykazują badania elektrofizjologiczne w neuropatii cukrzycowej, ponieważ częstość występowania tego stanu wzrasta wraz z długością szlaku bodźców nerwowych. Z tych powodów szybkości przewodzenia na odcinku proksymalnym zmierzone w tym badaniu interpretowano jako ocenę obecności neuropatii ogniskowej przy głowie kości strzałkowej, a nie za miarę bezpieczeństwa lub tolerowalności badanego leku. Podsumowując, nie ma dowodu elektrofizjologicznego dla sugestii, że właściwości przeciwbólowe DM/Q są spowodowane toksycznym działaniem na nerwy obwodowe.
Kombinacja DM/Q w dziennych dawkach od 30 mg DM/30 mg Q do 120 mg DM/120 mg Q była bezpieczna i dobrze tolerowana w tej populacji pacjentów. Charakter, częstość i natężenie działań niepożądanych mieściły się w dopuszczalnych granicach. Chociaż u pięciu pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane wykazane w testach laboratoryjnych, wszystkie one miały łagodne lub umiarkowane natężenie i żadne nie wymagało zmiany dawkowania badanego leku. Wyniki badań fizykalnych, parametrów życiowych czy wyniki badań elektrokardiograficznych nie dawały poPL 213 552 B1 wodów do obaw w sensie klinicznym. Nie wykryto istotnych klinicznie zmian w szybkości przewodnictwa nerwowego. Badane leczenie było dobrze tolerowane; większość pacjentów osiągnęła najwyższą dopuszczalną dawkę jako MTD (120 mg DM/120 mg Q).
Tabela 47 przedstawia liczebności pacjentów z daną punktacją natężenia bólu w każdym punkcie czasowym.
T a b e l a 47
Punktacja w Skali Oceny Natężenia Bólu
Wizyta 0 (Brak) 1 (Łagodny) 2 (Umiarkowany) 3 (Ostry) 4 (Ekstremalny) Ogółem
Dzień 1 0 (0,0) 0(0,0) 20 (55,6) 15 (41,7) 1 (2,8) 36 (100,0)
Dzień 8 3 (9,1) 14 (42,4) 14 (42,4) 2 (6,1) 0 (0,0) 33 (100,0)
Dzień 15 5 (15,2) 18 (54,6) 10 (30,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 33 (100,0)
Dzień 22 10 (30,3) 15 (45,5) 6 (18,2) 2 (6,1) 0 (0,0) 33 (100,0)
Ostatnia wizyta 14 (40,0) 14 (40,0) 5 (14,3) 2 (5,7) 0 (0,0) 35 (100,0)
W Dniu 1 (wartość wyjściowa) wszyscy pacjenci odczuwali ból o natężeniu 2 (umiarkowany) lub większy, jak to wyszczególniono w kryteriach włączenia w protokole. W dniu ostatniej wizyty tylko mniejszość pacjentów (20,0%) odczuwała ból umiarkowany lub większy, a 40% nie zgłosiła żadnego bólu.
Zmiany punktacji od wartości wyjściowej w Skali Oceny Natężenia Bólu przedstawiono w Tabeli 48.
T a b e l a 48
Maksymalna tolerowana dawka (mg)a Wartość p
Wizyta Statystyka 30b 60c 90 120 Ogółem Wartość Wartość
(N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) wyjściowa wyjściowac
i MTDd
Dzień 8 n 3 5 2 23 33 0,9525 <0,0001
Średnia -1,0 -1,0 -0,5 -1,1 -1,0
Odch. st. 1,00 1,00 0,71 0,90 0,88
Mediana -1,0 -1,0 -0,5 -1,0 -1,0
Min./Maks. -2/0 -2/0 -1/0 -3/0 -3/0
Dzień 15 n 3 5 2 23 33 0,4858 <0,0001
Średnia -0,3 -1,8 -0,5 -1,4 -1,3
Odch. st. 0,58 0,45 0,71 0,84 0,85
Mediana 0,0 -2,0 -0,5 -1,0 -1,0
Min./Maks -1/0 -2/-1 -1/0 -3/0 -3/0
Dzień 22 n 3 5 2 23 33 0,2053 <0,0001
Średnia -0,3 -1,6 -1,5 -1,6 -1,5
Odch. st. 0,58 0,55 0,71 1,08 1,00
Mediana 0,0 -2,0 -1,5 -2,0 -2,0
Min./Maks -1/0 -2/-1 -2/-1 -3/1 -3/1
Dzień 29 n 3 5 2 22 32 0,1628 <0,0001
Średnia -0,7 -1,6 -2,5 -1,8 -1,7
Odch. st. 0,58 0,5 0,71 0,96 0,92
Mediana -1,0 -2,0 -2,5 -2,0 -2,0
Min./Maks -1/0 -2/-1 -3/-2 -3/0 -3/0
Ostatnia n 4 6 2 23 35 0,0348 <0,0001
wizyta Średnia -0,5 -1,5 -2,5 -1,8 -1,6
Odch. st. 0,58 0,55 0,71 0,95 0,94
Mediana -0,5 -1,5 -2,5 -2,0 -2,0
Min./Maks -1/0 -2/-1 -3/-2 -3/0 -3/0
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
PL 213 552 B1 c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d Wartość p dla MTD uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję zarówno punktacji wyjściowej, jak i MTD.
e Wartość p dla średniej zmiany punktacji uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję punktacji wyjściowej.
Średnie punktacje Skali Oceny Natężenia Bólu obniżały się pomiędzy wartością wyjściową i każdą następną wizyty u ogółu pacjentów. Spadek ten był statystycznie istotny (wszystkie wartości p < 0,0001). Spadki punktacji od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty były w istotny sposób powiązane z MTD (p = 0,0348), ale wpływ MTD na punktacje nie był istotny dla którejkolwiek z innych wizyt (wszystkie wartości p > 0,1628).
Tabela 49 przedstawia liczebność pacjentów z daną punktacją ustępowania bólu dla każdej wizyty badawczej.
T a b e l a 49
Ustąpienie bólu
Wizyta -1 Pogorszenie 0 Brak 1 Niewielkie 2 Umiarkowane 3 znaczne 4 Całkowite Ogółem
Dzień 8 0(0,0) 3 (9,1) 6 (18,2) 13 (39,4) 8 (24,2) 3 (9,1) 33 (100,0)
Dzień 15 0(0,0) 1 (3,0) 5 (15,2) 6 (18,2) 18 (54,6) 3 (9,1) 33 (100,0)
Dzień 22 0(0,0) 1 (3,0) 5 (15,2) 4 (12,1) 17 (51,5) 6 (18,2) 33 (100,0)
Ostatnia wizyta 0(0,0) 1 (2,9) 6 (17,7) 5 (14,7) 13 (38,2) 9 (26,5) 34 (100,0)
Ogólnie punktacja ustępowania bólu wzrastała podczas badania. W Dniu 8 „znaczne” lub „całkowite” ustąpienie bólu zgłosiło tylko 33,3% pacjentów; w czasie ostatniej wizyty zrobiła to już większość pacjentów (64,7%). Żaden pacjent podczas żadnej wizyty nie zgłosił „pogorszenia” bólu w porównaniu z wartością wyjściową i tylko jeden pacjent zgłaszał „brak” na każdej wizycie po Dniu 8.
Statystyki sumaryczne dla Skali Ustępowania Bólu zamieszczono w Tabeli 50.
T a b e l a 50
Maksymalna tolerowana dawka (mg)a Wartość p
Wizyta Statystyka 30b 60c 90 120 Ogółem MTDd Różnica
(N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) od 0c
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Dzień 8 n 3 5 2 23 33 0,4880 <0,0001
Średnia 2,7 2,0 2,0 -1,1 2,1
Odch. st. 0,58 1,58 0,00 1,09 1,09
Mediana 3,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Min./Maks. 2/3 0/4 2/2 0/4 0/4
Dzień 15 n 3 5 2 23 33 0,7953 <0,0001
Średnia 2,0 2,8 2,5 2,5 2,5
Odch. st. 1,00 1,10 0,71 0,99 0,97
Mediana 2,0 3,0 2,5 3,0 3,0
Min./Maks 1/3 1/4 2/3 0/4 0/4
Dzień 22 n 3 5 2 23 33 0,6110 <0,0001
Średnia 2,3 2,6 3,0 2,7 2,7
Odch. st. 0,58 1,14 0,00 1,15 1,05
Mediana 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Min./Maks 2/3 1/4 3/3 0/4 0/4
Dzień 29 n 3 5 2 22 32 0,6263 <0,0001
Średnia 2,3 2,6 3,5 2,7 2,7
Odch. st. 1,15 1,145 0,71 1,20 1,14
Mediana 3,0 3,0 3,5 3,0 3,0
Min./Maks 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4
PL 213 552 B1 cd. tabeli 50
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ostatnia n 3 6 2 23 34 0,7958 <0,0001
wizyta Średnia 2,3 2,7 3,5 2,7 2,7
Odch. st. 1,15 1,03 0,71 1,23 1,15
Mediana 3,0 3,0 3,5 3,0 3,0
Min./Maks 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d Wartość p dla MTD uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję MTD.
e Wartość p z testu t testującego, czy średnia z kolumny ogółem jest istotnie różna od 0.
Średnia punktacja w Skali Ustępowania Bólu rosła istotnie od pierwszej oceny w Dniu 8 do oceny do każdej następnej wizyty dla ogółu pacjentów (wszystkie wartości p < 0,0001). Nie było istotnego wpływu MTD na punktacje ustępowania bólu podczas żadnej wizyty (wszystkie wartości p > 0,4880).
Zmianę złożonej punktacji Narzędzia QOL w Neuropatii Obwodowej w stosunku do wartości wyjściowej przedstawiono w Tabeli 51.
T a b e l a 51
Maksymalna tolerowana dawka (mg)a Wartość p
Wizyta Statystyka 30b 60c 90 120 Ogółem Wartość War-
(N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) wyj- tość
ściowa wyj-
i MTDd ściowac
Dzień 1 (wartość n Średnia 4 6 2 23 35 N/D N/D
wyjściowa)/- 61,3 69,7 72,8 63,7 65,0
/punktacja Odch. st. 15,26 13,68 0,18 13,48 13,26
Mediana 60,8 66,8 72,8 65,3 66,7
Min./Maks. 47,1/76,4 49,8/86,9 72,7/72,9 35,6/87,2 35,6/87,2
Dzień n 3 5 2 22 32 N/D N/D
29/punktacja Średnia 68,3 75,7 79,0 75,5 75,0
Odch. st. 13,38 15,88 4,68 9,93 10,82
Mediana 66,3 79,9 79,0 75,4 76,5
Min./Maks 56,0/82,6 49,1/91,8 75,7/82,3 51,4/88,5 49,1/91,8
Dzień n 3 5 2 22 32 0,1397 <0,0001
29/Zmiana od wartości wyjściowej Średnia 2,4 8,8 6,2 12,1 10,3
Odch. st. 10,87 13,35 4,85 10,77 10,95
Mediana 6,9 10,7 6,2 12,8- 10,4
Min./Maks -10,1/10,2 -6,8/27,7 2,7/9,6 10,2/34,5 -10,2/34,5
Ostatnia wizy- n 3 6 23 34 N/D N/D
ta/punktacja Średnia 68,3 77,6 79,02 75,4 75,4
Odch. st. 13,38 14,99 4,68 9,71 10,71
Mediana 66,3 80,0 79,0 75,1 76,5
Min./Maks 56,0/82,6 49,1/91,8 75,7/82,3 51,4/88,5 49,1/91,8
PL 213 552 B1 cd. tabeli 51
Ostatnia wizyta/zmiana od wartości wyjściowej n 3 6 2 23 34 0,1828 <0,0001
Średnia 2,4 7,9 6,2 11,6 9,8
Odch. st. 10,87 12,11 4,85 10,76 10,78
Mediana 6,9 7,2 6,2 12,7 9,9
Min./Maks -10,1/10,2 -6,8/27,7 2,7/9,6 -10,2/34,5 -10,2/34,5
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
d Wartość p dla MTD uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję zarówno punktacji wyjściowej, jak i MTD.
e Wartość p dla średniej zmiany punktacji uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję punktacji wyjściowej. f N/D = Nie dotyczy.
Średnie złożone punktacje Narzędzia QOL w Neuropatii Obwodowej wzrosły (to jest polepszyły się) istotnie od Dnia 1 (wartość wyjściowa) do Dnia 29 i do ostatniej wizyty dla ogółu pacjentów (obie wartości < 0,0001). Zmiana od wartości wyjściowej albo do Dnia 29, albo do ostatniej wizyty nie była powiązana z MTD (wszystkie wartości p > 0,1837).
Wartości p dla zmiany od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty w indywidualnych skalach QOL przedstawiono w Tabeli 52.
T a b e l a 52
Skala Wartość p Skala Wartość p
Funkcjonowanie fizyczne 0,0012 Zdrowie ogólne <0,0001
Ograniczenia pełnienia ról 0,0003 Sen <0,0001
Ból spowodowany chorobą <0,0001 Funkcjonowanie społeczne <0,0001
Energia/zmęczenie 0,0001 Funkcja seksualna 0,7714
Kończyny górne 0,0007 Dystres zdrowotny <0,0001
Równowaga 0,0001 Ostrość 0,0129
Poczucie własnej wartości 0,1258 Dni upośledzenia 0,1096
Dobrostan emocjonalny 0,0277 Zmiana w stanie zdrowia 0,0001
Stygmatyzm 0,7851 Ogólna ocena stanu zdrowia 0,0064
Funkcja poznawcza 0,0313 Zadowolenie z funkcjonowania seksualnego 0,3413
Ograniczenia pełnienia ról na tle emocjonalnym 0,2956
a Wartość p dla zmiany od wartości wyjściowej. Użyto modelu regresji dla przetestowania, czy średnia wartość wyjściowa różniła się od średniej wartości w czasie ostatniej wizyty.
Większość punktów w indywidualnej skali QOL poprawiła się w istotny sposób od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty (15/21, 74,1%).
PL 213 552 B1
Punktacje zakłócenia snu obliczone dla Dnia 15, Dnia 29 i ostatniej wizyty przedstawiono w Tabeli 53.
T a b e l a 53
Wizyta Statystyka Maksymalna tolerowana dawka (mg)b Ogółem (N=36) Wartość p dla MTDe
30c (N=5) 60d (N=6) 90 (N=2) 120 (N=23)
Dzień 15 n 3 5 2 23 33 0,8509
Średnia 1,4 2,2 2,2 1,8 1,8
Odch. st. 1,35 1,66 0,71 1,64 1,54
Mediana 1,7 2,0 2,2 1,3 1,7
Min./Maks. 0/3 0/4 2/3 0/5 0/5
Dzień 29 n 3 5 2 22 32 0,1405
Średnia 1,6 2,5 0,2 1,2 1,4
Odch. st. 1,35 2,09 0,24 1,29 1,47
Mediana 1,3 2,0 0,2 0,7 0,8
Min./Maks. 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5
Ostatnia n 3 5 2 23 33 0,1077
wizyta Średnia 1,6 2,5 0,2 1,1 1,3
Odch. st. 1,35 2,09 0,24 1,20 1,41
Mediana 1,3 2,0 0,2 0,7 1,0
Min./Maks. 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5
a Punktacja dla Dnia 15 jest średnią punktacji Skali Oceny Snu z dziennika pacjenta dla Dni 13, 14 i 15; punktacja dla Dnia 29 jest średnią dla punktacji dla Dni 27, 28 i 29; a punktacja dla ostatniej wizyty jest średnią dla trzech ostatnich kolejnych dni badania.
b Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. c W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
d W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
e Wartość p dla MTD uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję MTD.
Średnie punktacje zakłócenia snu obniżały się w trakcie badania, wskazując na słabnące zaburzanie snu pacjentów przez ból. Nie było istotnego wpływu MTD na punktacje zakłócenia snu (wszystkie wartości p > 0,1077). Wyniki ze Skali Oceny Snu wykreślono na Fig. 4. Punktacje snu obniżyły się istotnie (regresja p < 0,001) od Dnia 2 do ostatniego dnia badania (im niższa była punktacja, tym słabiej ból był uznawany za zakłócenie snu).
Wykres punktacji ze Skali Oceny Natężenia Aktualnego Bólu dla dni badania znajduje się na Fig. 5. Punktacje Natężenia Aktualnego Bólu obniżyły się istotnie (regresja p <0,001) od Dnia 2 do ostatniego dnia badania. Wykres punktacji ze Skali Oceny Aktywności dla dni badania znajduje się na Fig. 6. Punktacje aktywności obniżyły się znacząco (regresja p < 0,001) od Dnia 1 do ostatniego dnia badania (im niższa była punktacja, tym słabiej ból był uznawany za zakłócenie ogólnej aktywności). Wykres wyników punktacji w Skali Oceny Średniego Natężenia Bólu dla dni badania znajduje się na Fig. 7. Punktacje średniego natężenia bólu w ciągu poprzedzających dwunastu godzin obniżyły się istotnie (regresja p < 0,001) od Dnia 1 do ostatniego dnia badania.
Poprawę punktacji skuteczności zdefiniowano jako poprawę od pierwszej zarejestrowanej wartości do ostatniej zarejestrowanej wartości, z wyjątkiem Skali Oceny Ustępowania Bólu, w przypadku której poprawę zdefiniowano jako wartość > 0 dla ostatniej zarejestrowanej punktacji. Liczebność pacjentów, w przypadku których w trakcie badania uzyskano poprawę punktacji dla każdej miary skuteczności, przedstawiono w Tabeli 54.
T a b e l a 54
Zmienna skuteczności Maksymalna tolerowana dawka (mg)b Wartość p
30c (N=5) n (%) 60d (N=6) n (%) 90(N=2) n (%) 120 (N=23) n (%) Ogółem (N=36) n (%) MTDe 50%f
Skala Oceny Natężenia Bólu 2 (50,0) 6 (100,0) 2 (100,0) 21 (91,3) 31 (88,6) 0,1698 <0,0001
Skala Oceny Ustępowania Bólu 3 (100,0) 5 (100,0) 2 (100,0) 22 (95,7) 32 (97,0) 0,9419 <0,0001
PL 213 552 B1 cd. tabeli 54
Punktacja złożona QOL 2 (66,7) 5 (83,3) 2 (100,0) 19 (82,6) 28 (82,4) 0,6877 0,0002
Skala Oceny Snu (Dziennik) 3 (100,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 20 (87,0) 30 (88,2) 0,7222 <0,0001
Skala Oceny Natężenia Aktualnego Bólu (Dziennik) 2 (66,7) 3 (50,0) 2 (100,0) 16 (69,6) 23 (67,6) 0,5877 0,0396
Skala Oceny Aktywności (Dziennik) 2 (50,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 20 (87,0) 29 (82,9) 0,1668 0,0001
Skala Oceny Bólu (Dziennik) 3 (75,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 20 (87,0) 30 (85,7) 0,5772 <0,0001
a Poprawa punktacji skuteczności oznacza poprawę od pierwszej zarejestrowanej wartości do ostatniej zarejestrowanej wartości, z wyjątkiem Skali Oceny Ustępowania Bólu, w przypadku której poprawę zdefiniowano jako wartość > 0 dla ostatniej zarejestrowanej punktacji.
b Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. c W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
d W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
e Wartość p dla MTD uzyskana z modelu regresji modelującego poprawę zmiennej skuteczności jako funkcję MTD. e Wartość p dla średniej zmiany punktacji uzyskana z modelu regresji modelującego zmienną skuteczności jako funkcję punktacji wyjściowej.
f Wartość p z testu, że całkowity odsetek pacjentów, których punktacja uległa poprawie = 50%.
U znacznej części pacjentów nastąpiła podczas badania poprawa każdej miary skuteczności (wszystkie wartości p < 0,0396). Poprawa nie była powiązana z MTD w przypadku żadnej miary sk uteczności (wszystkie wartości p > 0,1668).
Pacjenci leczeni DM/Q w badaniu otwartych, w zakresie dawek od 30 mg DM/30 mg Q do 120 mg DM/120 mg Q, zgłosili istotne statystycznie zmniejszenie bólu spowodowanego cukrzycową neuropatią obwodową i stopnia, w jakim ten ból zakłócał ogólną aktywność i sen. U pacjentów otrzymujących to leczenie nastąpiła także istotna statystycznie poprawa QOL.
Fenotypy CYP2D6 pacjentów, oparte na wynikach ich badań genotypowych, przedstawiono w Tabeli 55. W tej populacji nie było osób metabolizujących z szybkością pośrednią lub ultraszybko.
T a b e l a 55
Fenotyp Maksymalna tolerowana dawka (mg)a
30b (N=5) n (%) 60c (N=6) n (%) 90 (N=2) n (%) 120 (N=23) n (%) Ogółem (N=36) n (%)
Osoby ekstensywnie metabolizujące 5 (100,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 23 (100,0) 35 (97,2)
Osoby słabo metabolizujące 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (2,8)
a Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. b W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
c W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
Wszyscy pacjenci, za wyjątkiem jednego, byli osobami ekstensywnie metabolizującymi. Stężenie DM w osoczu między wizytą w Dniu 15 a ostatnią wizytą wzrosło dla MTD 90 mg i 120 mg. Podobny wzrost stężenia zaobserwowano dla metabolitu DX i Q. Stężenia DM, DX i Q w osoczu osób ekstensywnie metabolizujących wyznaczone podczas ostatniej wizyty w zależności od MTD przedstawiono w Tabeli 56.
PL 213 552 B1
T a b e l a 56
Lek lub metabolit (ng/ml) Statystyka MTD (mg)b Ogółem N=35
30c N=5 60d N=6 90 N=2 120 N=23
DM n 3 5 2 23 33
Średnia 59,0 46,2 117,0 192,6 153,7
Odch. st. 30,28 67,38 44,47 98,93 106,01
Mediana 67,4 1,5 117,0 178,0 144,5
Min./Maks. 25,4/84,2 0,01/150,2 85,5/148,4 48,7/388,5 0,0/388,5
DX n 3 5 2 23 33
Średnia 70,7 65,4 88,4 146,6 123,9
Odch. st. 48,49 67,38 34,83 96,88 91,94
Mediana 94,6 58,2 88,4 122,6 102,6
Min./Maks. 14,9/102,6 0,0/135,6 63,8/113,0 53,2/417,9 0,0/417,9
Q n 3 5 2 23 33
Średnia 114,0 41,8 114,5 269,0 211,1
Odch. st. 48,75 66,72 70,00 176,88 175,28
Mediana 137,0 0,0 114,5 211,0 164,0
Min./Maks. 58/147 0/153 65/164 74/681 0/681
a Jeden pacjent z trzydziestu sześciu był osobą słabo metabolizującą.
b Maksymalna tolerowana dawka to ostatnia dawka przyjęta przez pacjenta, gdy opuścił on lub ukończył badanie. c W skład tej grupy weszli pacjenci, którzy przyjmowali dwie 15 mg kapsułki dziennie i pacjenci, którzy przyjmowali jedną 30 mg kapsułkę dziennie.
d W skład tej grupy wszedł pacjent, dla którego MTD wyniosła 45 mg.
Dla porównania, osoba słabo metabolizująca (MTD 60 mg) miała następujące stężenia w osoczu podczas ostatniej wizyty: DM 126,4 ng/ml, DX 41,0 ng/ml i Q 165,0 ng/ml. Korelacje pomiędzy stężeniem DM w osoczu i ocenami natężenia bólu w Dniu 15, Dniu 29 i podczas ostatniej wizyty przedstawiono w Tabeli 57 (jedynie dla osób ekstensywnie metabolizujących).
T a b e l a 57
Wizyta nb Współczynnik korelacji Wartość p
Dzień 15 33 -0,3479 0,0473
Dzień 29 30 -0,1336 0,4817
Ostatnia wizyta 33 -0,1487 0,4088
a Jeden pacjent z trzydziestu sześciu był pacjentem słabo metabolizującym.
b Dane nie były dostępne dla wszystkich pacjentów.
Istniała słaba ujemna korelacja pomiędzy stężeniem DM w osoczu i oceną natężenia bólu w Dniu 15 (współczynnik korelacji -0,3572) i pomijalne korelacje dla innych punktów czasowych (< -0,1487). Korelacja dla Dnia 15 była statystycznie istotna (p = 0,0473), ale korelacje w Dniu 29 i w dniu ostatniej wizyty nie były (p > 0,4088). Jednakże w przypadku badań farmakodynamicznych leków przeciwbólowych przeważnie obserwuje się słabą korelację lub brak korelacji między stężeniem leku w osoczu i ocenami bólu.
Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że kombinacja DM/Q w zakresie dawek od 30 mg DM/30 mg Q do 120 mg DM/120 mg Q jest bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu pacjentów z bólem związanym z obwodową neuropatią cukrzycową i wskazują na skuteczność w zmniejszaniu bólu.

Claims (14)

1. Zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyną do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejności emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej, przy czym ilość dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka dekstrometorfanu wynosi od 10 mg do 200 mg, oraz przy czym ilość chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka chinidyny wynosi od 10 mg do mniej niż 50 mg.
PL 213 552 B1
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stan lub choroba neurozwyrodnieniowa jest wybrana z grupy złożonej ze stwardnienia zanikowego bocznego, stwardnienia rozsianego, choroby Parkinsona i choroby Alzheimera, zaś uszkodzenie mózgu jest wybrany z grupy złożonej z udaru, pourazowego uszkodzenia mózgu, udaru niedokrwiennego mózgu, uszkodzenia mózgu spowodowanego niedotlenieniem i śmierci neuronów.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że lek zawiera dekstrometorfan i chinidynę w postaci dawki połączonej do podawania raz dziennie.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że kombinacja dekstrometorfanu i chinidyny jest podawana w postaci dawki połączonej dwa razy dziennie.
5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że ilość chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka chinidyny wynosi od 20 mg do 45 mg.
6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że ilość dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka dekstrometorfanu wynosi od 20 mg do 60 mg.
7. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że co najmniej jeden składnik czynny spośród chinidyny i dekstrometorfanu jest w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że co najmniej jeden składnik czynny spośród chinidyny i dekstrometorfanu jest w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli wybranej z grupy złożonej z soli metali alkalicznych, soli litu, soli sodu, soli potasu, soli metali ziem alkalicznych, soli wapnia, soli magnezu, soli lizyny, soli N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, soli chloroprokainy, soli choliny, soli dietanoloaminy, soli etylenodiaminy, soli megluminy, soli prokainy, soli tris(hydroksymetylo)aminometanu, soli wolnych kwasów, soli wolnych zasad, soli nieorganicznych, siarczanów, chlorowodorków i bromowodorków.
9. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że chinidyna jest w postaci siarczanu chinidyny, zaś dekstrometorfan jest w postaci bromowodorku dekstrometorfanu, przy czym ilość siarczanu chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka siarczanu chinidyny wynosi od 30 mg do 60 mg, a ilość bromowodorku dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka bromowodorku dekstrometorfanu wynosi od 30 mg do 60 mg.
10. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że lek zawiera dekstrometorfan i chinidynę w postaci dawki połączonej, zaś stosunek wagowy dekstrometorfanu do chinidyny w dawce połączonej wynosi około 1:1,25 lub mniej.
11. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-10, znamienne tym, że ilość bromowodorku dekstrometorfanu w leku jest taka, że dzienna dawka bromowodorku dekstrometorfanu wynosi 30 mg, zaś ilość siarczanu chinidyny w leku jest taka, że dzienna dawka siarczanu chinidyny wynosi 30 mg.
12. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-11, znamienne tym, że lek ma postać tabletek, opłatków lub kapsułek, zawierających około 10 mg dekstrometorfanu i około 5, 10 lub 15 mg chinidyny.
13. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-12, znamienne tym, że lek ma postać tabletek, opłatków lub kapsułek, zawierających około 20 mg dekstrometorfanu i około 10, 20 lub 30 mg chinidyny.
14. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-13, znamienne tym, że lek ma postać tabletek, opłatków lub kapsułek, zawierających około 30 mg dekstrometorfanu i około 15, 30 lub 45 mg chinidyny.
PL374026A 2002-07-17 2003-07-17 Zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyna do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejnosci emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej PL213552B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39666102P 2002-07-17 2002-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374026A1 PL374026A1 (pl) 2005-09-19
PL213552B1 true PL213552B1 (pl) 2013-03-29

Family

ID=30116047

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398445A PL398445A1 (pl) 2002-07-17 2003-07-17 Kompozycje farmaceutyczne zawierające dekstrometorfan i chininę do leczenia zaburzeń neurologicznych
PL374026A PL213552B1 (pl) 2002-07-17 2003-07-17 Zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyna do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejnosci emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398445A PL398445A1 (pl) 2002-07-17 2003-07-17 Kompozycje farmaceutyczne zawierające dekstrometorfan i chininę do leczenia zaburzeń neurologicznych

Country Status (24)

Country Link
US (12) US7659282B2 (pl)
EP (6) EP3824889A1 (pl)
JP (12) JP5082032B2 (pl)
KR (7) KR20160055963A (pl)
AT (1) ATE399553T1 (pl)
AU (3) AU2003251971B9 (pl)
BE (1) BE2013C064I2 (pl)
CA (1) CA2492081C (pl)
CY (2) CY1110405T1 (pl)
DE (1) DE60321929D1 (pl)
DK (2) DK1539166T3 (pl)
ES (2) ES2553654T3 (pl)
FR (1) FR13C0062I2 (pl)
HK (2) HK1076052A1 (pl)
HU (2) HUE028100T2 (pl)
IL (7) IL166166A0 (pl)
LU (1) LU92323I2 (pl)
NO (2) NO330626B1 (pl)
PL (2) PL398445A1 (pl)
PT (2) PT1539166E (pl)
RU (1) RU2341265C2 (pl)
SI (2) SI1539166T1 (pl)
TW (1) TWI326214B (pl)
WO (1) WO2004006930A1 (pl)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI326214B (en) * 2002-07-17 2010-06-21 Avanir Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
AU2003291302A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Azaya Therapeutics, Inc. Method for treatment of premature ejaculation in humans
WO2006038070A2 (en) * 2004-03-30 2006-04-13 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20070191411A1 (en) * 2004-10-07 2007-08-16 Smith Richard A Enhancement of impaired motor and mental functions, using dextromethorphan and oxidase enzyme inhibitor
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
CA2641392A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Avanir Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions for treating depression, anxiety and neurodegenerative disorders
US20160143901A1 (en) * 2006-02-03 2016-05-26 Avanir Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of agitation in dementia
EP3825306B8 (en) 2007-05-01 2023-08-02 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Morphinan compounds
EP3632916B1 (en) 2007-05-01 2022-06-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Morphinan compounds
PL2345653T3 (pl) * 2007-05-01 2013-05-31 Concert Pharmaceuticals Inc Związki morfianu
WO2009006194A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Avanir Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions for the treatment of involuntary emotional expression disorder
SI2334678T1 (sl) 2008-09-19 2013-05-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Spojine morfinana
US20120122848A1 (en) * 2009-07-29 2012-05-17 Green Cross Corporation (+)-3-hydroxymorphinan derivatives as neuroprotectants
US20110212987A1 (en) * 2009-08-28 2011-09-01 Avanir Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing cns and gastrointestinal side affects associated with long-term dextromethorphan/low-dose quinidine combination therapy
US20130053411A1 (en) * 2010-05-03 2013-02-28 Tsh Biopharm Corporation Ltd. Pharmaceutical composition and method for treating hypertension
WO2012123449A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh N- cyclopropyl - n- piperidinylbenzamides as gpr119 modulators
US8569328B1 (en) * 2011-05-24 2013-10-29 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising tilidine or related compounds and dextromethorphan
EP2718288B1 (en) 2011-06-09 2015-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted piperidines as gpr119 modulators for the treatment of metabolic disorders
US20130274282A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-17 Herriot Tabuteau Compositions and methods comprising celecoxib or related compounds and dextromethorphan
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
CN103073496B (zh) * 2013-02-18 2015-08-26 苏州立新制药有限公司 右美沙芬的制备方法
US10716784B2 (en) * 2013-03-07 2020-07-21 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
US11426370B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10772850B2 (en) 2013-11-05 2020-09-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10688066B2 (en) 2018-03-20 2020-06-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US11141416B2 (en) 2013-11-05 2021-10-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10894046B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11185515B2 (en) 2013-11-05 2021-11-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9700528B2 (en) 2013-11-05 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11524007B2 (en) 2013-11-05 2022-12-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11596627B2 (en) 2013-11-05 2023-03-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11576909B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11364233B2 (en) 2013-11-05 2022-06-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11065248B2 (en) 2013-11-05 2021-07-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966974B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966941B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llp Bupropion as a modulator of drug activity
US9474731B1 (en) 2013-11-05 2016-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10933034B2 (en) 2013-11-05 2021-03-02 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10980800B2 (en) 2013-11-05 2021-04-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11478468B2 (en) 2013-11-05 2022-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11419867B2 (en) 2013-11-05 2022-08-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457023B1 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11291638B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20160361305A1 (en) 2013-11-05 2016-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US10966942B2 (en) 2019-01-07 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571399B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10864209B2 (en) 2013-11-05 2020-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11344544B2 (en) 2013-11-05 2022-05-31 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874663B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11207281B2 (en) 2013-11-05 2021-12-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11433067B2 (en) 2013-11-05 2022-09-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10105361B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11253492B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11357744B2 (en) 2013-11-05 2022-06-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874665B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11253491B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298351B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11617728B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541048B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9198905B2 (en) 2013-11-05 2015-12-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects
US10512643B2 (en) 2013-11-05 2019-12-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11273134B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11617747B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123344B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US10105327B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects
US11090300B2 (en) 2013-11-05 2021-08-17 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571417B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11497721B2 (en) 2013-11-05 2022-11-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20200338022A1 (en) 2019-01-07 2020-10-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11058648B2 (en) 2013-11-05 2021-07-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10881657B2 (en) 2013-11-05 2021-01-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10813924B2 (en) 2018-03-20 2020-10-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US10894047B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11382874B2 (en) 2013-11-05 2022-07-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11534414B2 (en) 2013-11-05 2022-12-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11197839B2 (en) 2013-11-05 2021-12-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11439636B1 (en) 2013-11-05 2022-09-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11234946B2 (en) 2013-11-05 2022-02-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11426401B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11311534B2 (en) 2013-11-05 2022-04-26 Antecip Bio Ventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11517543B2 (en) 2013-11-05 2022-12-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541021B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291665B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9861595B2 (en) 2013-11-05 2018-01-09 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11191739B2 (en) 2013-11-05 2021-12-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298352B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9402843B2 (en) 2013-11-05 2016-08-02 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes
US11147808B2 (en) 2013-11-05 2021-10-19 Antecip Bioventures Ii Llc Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan
US9763932B2 (en) 2013-11-05 2017-09-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10898453B2 (en) 2013-11-05 2021-01-26 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11576877B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as modulator of drug activity
US11590124B2 (en) 2013-11-05 2023-02-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11129826B2 (en) 2013-11-05 2021-09-28 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US10780064B2 (en) 2019-01-07 2020-09-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457025B2 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US11229640B2 (en) 2013-11-05 2022-01-25 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11285146B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) 2013-11-05 2024-04-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10080727B2 (en) 2013-11-05 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
CA2929415C (en) * 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds and dextromethorphan
US10786469B2 (en) 2013-11-05 2020-09-29 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US12109178B2 (en) 2013-11-05 2024-10-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11510918B2 (en) 2013-11-05 2022-11-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11007189B2 (en) 2013-11-05 2021-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11020389B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285118B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10940124B2 (en) 2019-01-07 2021-03-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9867819B2 (en) 2013-11-05 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11213521B2 (en) 2013-11-05 2022-01-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9707191B2 (en) 2013-11-05 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US20160324807A1 (en) * 2013-11-05 2016-11-10 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20220233470A1 (en) 2013-11-05 2022-07-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9968568B2 (en) 2013-11-05 2018-05-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9408815B2 (en) 2013-11-05 2016-08-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123343B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874664B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273133B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10799497B2 (en) 2013-11-05 2020-10-13 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11096937B2 (en) 2013-11-05 2021-08-24 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10945973B2 (en) 2013-11-05 2021-03-16 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
RU2020116666A (ru) * 2014-09-14 2020-07-31 Аванир Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие декстрометорфановое соединение и хинидин для лечения возбуждения при деменции
WO2016109679A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Markovitz M D Ph D Paul Method of treating schizophrenia
WO2017020016A1 (en) * 2015-07-30 2017-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Morphinan compounds for treating agitation
WO2017117347A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Markovitz M D Paul Method of treating schizophrenia
JP7061079B2 (ja) 2016-07-04 2022-04-27 アヴェニール ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 重水素化デキストロメトルファンの合成方法
WO2018031216A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Steven Rothman Treatment of disorders of sexual arousal with local application of agents that increase membrane excitability
US11103499B2 (en) * 2016-08-26 2021-08-31 EXCIVA (UG) (haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof
EP3512600A4 (en) 2016-09-13 2020-05-27 Mindlab LLC DRUG COMBINATIONS AND TREATMENT OF RESTLESS LEG SYNDROME
US11478467B2 (en) 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
CA3062452C (en) 2017-05-04 2023-10-24 Exciva GmbH Compositions, combinations, and methods thereof for treatment of neurological disorders
TWI795446B (zh) 2017-10-04 2023-03-11 美商神經治療股份有限公司 右旋美索芬(dextromethorphan)經皮輸送裝置
US10925842B2 (en) 2019-01-07 2021-02-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
CN114469882B (zh) * 2022-04-06 2023-10-20 北京剂泰医药科技有限公司 一种右美沙芬奎尼丁口崩片及其应用
CN114569742B (zh) * 2022-05-09 2022-07-19 北京剂泰医药科技有限公司 一种组合物及其制备方法和应用
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4316888A (en) 1980-04-15 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Method and composition of reducing pain
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
US5034400A (en) 1989-10-20 1991-07-23 Olney John W Method for preventing neurotoxic side effects of NMDA antagonists
JP2893866B2 (ja) * 1990-05-25 1999-05-24 日本油脂株式会社 抗不整脈薬
US5206248A (en) * 1992-03-27 1993-04-27 Smith Richard A Method for reducing emotional lability
US5366980A (en) 1991-06-17 1994-11-22 Smith Richard A Use of dextromethorphan and an oxidase inhibitor to treat dermatitis
US5166207A (en) 1991-06-17 1992-11-24 Neurotherapeutics, Inc. Method for enhancing the systemic delivery of dextromethorphan for the treatment of neurological disorders
US5350756A (en) 1991-06-17 1994-09-27 Smith Richard A Use of a cytochrome oxidase inhibitor to increase the cough-suppressing activity of dextromorphan
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
AU8071894A (en) 1994-09-22 1996-04-09 Jonathan M Licht Compositions useful for the preparation of medicines for treating a variety of intractable disorders
CN1166172A (zh) * 1995-08-03 1997-11-26 达德化学系统公司 奎尼定缀合物及其在免疫测定中的应用
WO2000017366A2 (en) 1998-09-21 2000-03-30 Transgene S.A. Pharmaceutical composition for the pre-treatment of a patient in need of drug or pro-drug
TR200102876T2 (tr) * 1999-04-07 2006-12-21 Pfizer Products Inc. Bileşim tedavilerinde CYP2D6 önleyicilerinin kullanılması.
US6207674B1 (en) * 1999-12-22 2001-03-27 Richard A. Smith Dextromethorphan and oxidase inhibitor for weaning patients from narcotics and anti-depressants
US6924273B2 (en) 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
US20040087479A1 (en) 2001-04-30 2004-05-06 Sosnowski Robert E. Composition and method for reducing the risk or progression of cardiovascular, glaucoma, tardive dyskinesia and other diseases
TWI326214B (en) * 2002-07-17 2010-06-21 Avanir Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
CA2641392A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Avanir Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions for treating depression, anxiety and neurodegenerative disorders
KR101590378B1 (ko) * 2009-09-07 2016-02-02 에스케이텔레콤 주식회사 근거리 영역 내의 방송통신 융합 구간에 대한 신호 간섭 최소화 시스템 및 방법, 그리고 이에 적용되는 장치

Also Published As

Publication number Publication date
IL267381A (en) 2019-08-29
US20140288114A1 (en) 2014-09-25
JP2020063248A (ja) 2020-04-23
IL225192A (en) 2017-12-31
AU2003251971B2 (en) 2008-02-21
JP2014129384A (ja) 2014-07-10
EP1539166B1 (en) 2008-07-02
JP6332651B2 (ja) 2018-05-30
EP1980252A3 (en) 2008-12-24
NO20050807L (no) 2005-02-15
CA2492081C (en) 2010-09-07
JP2018150368A (ja) 2018-09-27
EP1980252A2 (en) 2008-10-15
HK1123741A1 (en) 2009-06-26
PT1980252E (pt) 2015-12-01
PL374026A1 (pl) 2005-09-19
KR20160055963A (ko) 2016-05-18
HUE028100T2 (en) 2016-11-28
IL225191A (en) 2017-03-30
EP3824889A1 (en) 2021-05-26
CY2013041I2 (el) 2015-12-09
TWI326214B (en) 2010-06-21
RU2341265C2 (ru) 2008-12-20
KR20120089706A (ko) 2012-08-13
US20180098984A1 (en) 2018-04-12
US20130072517A1 (en) 2013-03-21
JP2011225601A (ja) 2011-11-10
US20120165363A1 (en) 2012-06-28
TW200403997A (en) 2004-03-16
LU92323I2 (fr) 2015-09-22
IL166166A0 (en) 2006-01-15
PL398445A1 (pl) 2012-06-04
JP6097859B2 (ja) 2017-03-15
AU2003251971B9 (en) 2008-04-24
JP2016106150A (ja) 2016-06-16
IL211593A0 (en) 2011-05-31
AU2010212348A1 (en) 2010-09-09
ATE399553T1 (de) 2008-07-15
JP5082032B2 (ja) 2012-11-28
DK1980252T3 (en) 2015-11-30
US20090082384A1 (en) 2009-03-26
US20200276185A1 (en) 2020-09-03
JP2014058575A (ja) 2014-04-03
KR20110010669A (ko) 2011-02-01
ES2309351T3 (es) 2008-12-16
CY1110405T1 (el) 2012-05-23
US20050203125A1 (en) 2005-09-15
KR20130043217A (ko) 2013-04-29
US20190201391A1 (en) 2019-07-04
US20160287576A1 (en) 2016-10-06
SI1980252T1 (sl) 2016-01-29
JP2017036337A (ja) 2017-02-16
JP2016011304A (ja) 2016-01-21
US8227484B2 (en) 2012-07-24
NO330626B1 (no) 2011-05-30
AU2010212348B2 (en) 2013-05-09
KR20050043893A (ko) 2005-05-11
AU2003251971A1 (en) 2004-02-02
EP3281630A1 (en) 2018-02-14
BE2013C064I2 (pl) 2022-08-09
SI1539166T1 (sl) 2008-12-31
KR20190143466A (ko) 2019-12-30
WO2004006930A1 (en) 2004-01-22
EP2322179A1 (en) 2011-05-18
JP6074000B2 (ja) 2017-02-01
AU2008201775B2 (en) 2010-05-20
HUS1300069I1 (hu) 2016-10-28
IL225191A0 (en) 2013-06-27
KR20130041296A (ko) 2013-04-24
IL256054A (en) 2018-01-31
NO2013017I2 (no) 2015-09-07
US20140045880A1 (en) 2014-02-13
PT1539166E (pt) 2008-10-14
KR101622446B1 (ko) 2016-05-18
DK1539166T3 (da) 2008-10-20
KR101588095B1 (ko) 2016-01-25
DE60321929D1 (de) 2008-08-14
CA2492081A1 (en) 2004-01-22
JP2005537268A (ja) 2005-12-08
JP2017088620A (ja) 2017-05-25
JP2021098743A (ja) 2021-07-01
IL225190A (en) 2017-03-30
EP1539166A1 (en) 2005-06-15
ES2553654T3 (es) 2015-12-10
NO2013017I1 (no) 2014-06-02
US20100137352A1 (en) 2010-06-03
US7659282B2 (en) 2010-02-09
RU2005104418A (ru) 2005-10-27
FR13C0062I2 (fr) 2015-11-20
EP1980252B1 (en) 2015-08-19
AU2008201775A1 (en) 2008-05-15
EP3459547A1 (en) 2019-03-27
US20150209347A1 (en) 2015-07-30
CY2013041I1 (el) 2015-12-09
JP2012116858A (ja) 2012-06-21
FR13C0062I1 (pl) 2014-01-03
HK1076052A1 (en) 2006-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213552B1 (pl) Zastosowanie dekstrometorfanu w kombinacji z chinidyna do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania afektu i chwiejnosci emocjonalnej, bólu neuropatycznego, uszkodzenia mózgu oraz stanu lub choroby neurozwyrodnieniowej
AU2017202884B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders