NO330626B1

NO330626B1 - Farmasoytiske sammensetninger som innbefatter dekstrometorfan og quinidin for behandling av neurologiske forstyrrelser

Info

Publication number: NO330626B1
Application number: NO20050807A
Authority: NO
Inventors: Laura E Pope; Gerald Yakatan; James Berg; Richard A Smith
Original assignee: Avanir Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-07-17
Filing date: 2005-02-15
Publication date: 2011-05-30
Also published as: AU2010212348B2; ES2553654T3; JP2012116858A; PL398445A1; PT1980252E; US20190201391A1; IL225191A0; EP3459547A1; AU2003251971A1; US20150209347A1; US20120165363A1; RU2341265C2; US20160287576A1; KR20130041296A; AU2010212348A1; JP2014129384A; JP6074000B2; JP2016106150A; AU2003251971B9; ES2309351T3

Abstract

Farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåte for å behandle neurologiske forstyrrelser ved å administrere samme er tilveiebrakt. Sammensetningene innfatter dekstrometorfan i kombinasjon med kinidin.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger for behandling av neurologiske forstyrrelser. Sammensetningene innbefatter dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin.

Pasienter som lider av neurodegenerative sykdommer eller hjerneskade, slik som de som er forårsaket av slag eller hodeskade, er ofte berørt av emosjonelle problemer

assosiert med sykdommen eller skaden. Begrepene emosjonell labilitet og pseudobular effekt anvendes av psykiatere og neurologer og dette refererer til et sett symptomer som ofte observeres hos pasienter som lider av en hjernetilstand, slik som hjerneskade, -slag, hjernetumor eller encefalititt, eller som lider av en progressiv neurodegenerativ sykdom slik som amyotrofisk lateral sklerose (ALS, også kalt motor neuron sykdom eller Lou Gehrig's sykdom), Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom eller multippel sklerose. I en stor del av slike tilfeller finner emosjonell labilitet sted hos pasienter som har bilateral skade (skade som berører begge hemisfærene i hjernen) som involverer subkortikale forhjernestrukturer.

Emosjonell labilitet, som er adskilt fra kliniske former av reaktiv eller endogen depresjon, kjennetegnes ved periodevise spasmodiske emosjonsutbrudd (vanligvis manifestert som intens, eller til og med eksplosiv, gråt eller latter) på upassende tidspunkter eller i fravær av noen bestemt provokasjon. Emosjonell labilitet eller pseudobulbar effekt blir også referert til med begrepene emosjonalisme, emosjonell inkontinens, emosjonell mangel på kontroll, overdreven emosjonalisme og patologisk latter eller gråt. Følelsene som ledsaget emosjonell labilitet blir ofte beskrevet med ord som "utkobling" siden pasientene er fult klar over at et ubrudd ikke er passende i en spesiell situasjon, men de har ikke kontroll over det emosjonelle utbrudd.

Emosjonell labilitet eller pseudobular affekt blir et klinisk problem når mangelen på kontroll av emosjonelle utbrudd på en vesentlig måte påvirker evnen til å fungere i familiære, personlige eller forretningsmessige sammenhenger. For eksempel kan en forretningsmann som lider av tidlig-stadie av ALS eller Parkinsons sykdom være ute av stand til å sitte gjennom et forretningsmøte, eller en pasient kan være ute av stand til å gå ut i det offentlige rom, slik som en restaurant eller kino på grunn av forbigående, men intens mangel på evne til å kontrollere gråt og latter på ikke-passende tidspunkter foran andre mennesker. Disse symptomene kan opptre selv om pasienten fremdeles har mer enn nok energi eller stamina til å gjøre de fysiske oppgavene som er nødvendig for å være sammen med andre mennesker. Slike utbrudd, sammen med følelsen av irritasjon, utilstrekkelighet og forvirring som de vanligvis genererer og de synlige effektene de har på andre mennesker kan alvorlig forverre de andre symptomene til sykdommen; de fører til følelse av ostrakisme, alientasjon og isolasjon, og de kan gjøre det vanskelig for venner og familiemedlemmer å gi tolerant og pleiende emosjonell støtte for pasienten.

Det er behov for ytterligere eller forbedrede former for behandling av emosjonell labilitet og andre kroniske forstyrrelser, slik som kronisk smerte. En slik behandling tilveiebringer foretrukket minst noen grad av forbedring sammenlignet med andre legemidler, hos i det minste noen pasienter. En fremgangsmåte for behandling av emosjonell labilitet hos i det minste noen pasienter som lider av neurologisk svekkelse, slik som en progressiv neurologisk sykdom, er ønskelig.

En mulighet for å behandle emosjonell labilitet, pseudobulbar affekt og andre kroniske tilstander hos menneskelige pasienter som trenger slik behandling, uten oversedasjon eller på annen måte signifikant å interferere med bevissthet eller våkenhet er tilveiebrakt. Behandlingen omfatter administrering av dekstromtorfan i kombinasjon med en minimum dosering av quinidin.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en sammensetning omfattende dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin for anvendelse ved behandling av pseudobulbar affekt, emosjonell labilitet, neuropatisk smerte, hjerneskade, en neurodegenerativ sykdom eller neurodegenerativ tilstand, hvori mengden av dekstrometorfan som administreres omfatter fra 20 mg/dag til 80 mg/dag og hvori en mengde quinidin administrert omfatter fra 10 mg/dag til mindre enn 30 mg/dag under den forutsetningen at vekt- til vektforholdet av dekstrometorfan eller salter derav til quinidin eller salter derav er 1:0,5 eller mindre av quinidin.

I en første utførelsesform er den neurogenerative sykdommmen eller tilstanden utvalgt fra gruppen som består av amyotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom, og hvori hjerneskaden er utvalgt fra gurppen som består av salg, traumatisk hjerneskade, iskemisk hendelse, hypoksisk hendelse og neuronal død..

I en andre utførelsesform administreres dekstrometorfanet og quinidinet som en kombinert dose en gang daglig.

I en ytterligere utførelsesform administreres dekstrometorfanet og quinidinet som minst to kombinerte doser pr. dag.

I en ytterligere utførelsesform omfatter mengden administrert quinidin fra 20 mg/dag til 30 mg/dag.

I nok en utførelsesform omfatter mengden administrert dekstrometorfan fra 20 mg/dag til 60 mg/dag.

Ifølge nok en utførelsesform er minst et av quinidin og dekstrometorfan i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.

I en ytterligere utførelsesform er de farmasøytiske saltene utvalgt fra gruppen som består av salter av alkalimetaller, salter av litium, salter av natrium, salter av kalium, salter av jordalkalimetaller, salter av kalsium, salter av magnesium, salter av lysin, salter av N,N'-dibenzyletylendiamin, salter av klorprokain, salter av kolin, salter av dietanolamin, salter av etylendiamin, salter av meglumin, salter av prokain, salter av tris, salter av frie syrer, salter av frie baser, uorganiske salter, salter av sulfat, salter av hydroklorid og salter av hydrobromid.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen administreres 20 mg quinidinsulfat pr. dag.

I en ytterligere utførelsesform administreres 60 mg dekstrometorfanhydrobromid pr. dag.

I nok en utførelsesform administreres dekstrometorfan og quinidin i separate doser.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter sammensetnignen et farmasøytisk hjelpestoff valgt fra gruppen omfattende kroskarmelosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisiumdioksid, laktose monohydrat og magnesiumstearat.

Sammensetningen er foretrukket i form av en tablett eller en kapsel.

Det er videre foretrukket at dekstrometorfanet og quinidinet administreres i tre kombinerte doser pr. dag.

Ifølge en utførelsesform er den neuropatiske smerten diabetisk neuropatisk smerte. Figur 1 tilveiebringer et boks-plott av CNS-LS skår for klinisk studie nr. 4. Fordeling av CNS-LS skår er symmetrisk og inneholder kun ett punkt utenfor linjen. Disse fordelingene støtter anvendelsen av ANCOVA for analyse av CNS-LS skår. Som prospektivt spesifisert i studieprotokollen ble forskjeller i midlere forbedring i CNS-LS skår justert for senter og basislinje CNS-LS skår analysert ved anvendelse av lineær regresjon i henhold til ANCOVA fremgangsmåten til Frison og Pocock. Resultatene av denne analysen er angitt i Tabell 30. Resultatene i ytterligere undersøkelser uten justeringer eller med en justering for basislinje CNS-LS skår alene er også i denne

tabellen.

Figur 2 tilveiebringer et plott som angir justerte middelverdi reduksjoner i CNS-LS skår for de tre behandlingsgruppene for primær effektivitetsanalyse av ITT-populasjonen til klinisk studie nr. 4. Reduksjoner i CNS-LS skår under horisontallinjene er statistisk signifikant forskjellig fra 30M/30Q ved de signifikantene nivåene indikert. Figur 3 tilveiebringer disposisjon av subjekter ved MTD-gruppen deltagende i en klinisk studie nr. 5. Figur 4 angir midlere søvn-ratinger fra subjektdagbøker til subjekter som deltar i klinisk studie nr. 5. Figur 5. Middelverdi angitt smerteintensitet ratinger fra subjektdagbøker for subjekter som deltar i klinisk studie nr. 5. Figur 6. Middelverdi aktivitetsratinger fra subjektdagbøker for subjekter som deltar i klinisk studie nr. 5. Figur 7. Middelverdi smerteratinger fra subjektdagbøker til subjekter som deltar i klinisk studie nr. 5.

Følgende beskrivelse og eksempler illustrer en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse i detalj. Fagmannen vil se at det er flere variasjoner og modifikasjoner av foreliggende oppfinnelse som er mulige.

Emosjonell labilitet eller pseudobulbar affekt er assosiert med et antall neurologiske sykdommer, slik som slag (House et al, BMJ; 1989; 298:991-4), multippel sklerose

(MS) (Cotrell et al, J. Neurol. Pyschopathol., 1926; 7:1-30; Feinstein et al, Arch. Neurol., 1997; 54:1116-21), amyotrofisk lateral sklerose (ALS) (Miller et al., Neurol, 1999; 52:1311-23; Jackson et al., Semin. Neurol. 1998; 18:27-39; Poeck, K., "Pathophysiology of emotional disorders associated with brain damage". P.J. Vinken, G.W. Bruyn, red., Handbook of Clinical Neurology, Amsterdam: North-Holland Publishing Compay 1969; s. 343-67), Alzheimers sykdom (Starkstein et al., J. Neurol., Neurosurg. Psychiatry, 1995; 59:55-64) og traumatisk hjerneskade (Brooks, N., Acta Neurochirurgica Suppl. 1988; 59-64). Studier har vist at pseudobulbar affekt opptrer hos opp til 50% av pasientene med ALS (Gallagher, J.P-, Acta Neurol. Scand. 1989; 80:114-7).

Emosjonell labilitet eller pseudobulbar affekt i forbindelse med neurologisk skade kan anses som et utkoblingssyndrom som resultat av tap av kortikal kommunikasjon med hjernestamme eller cerebellum (Wilson SAK, J. Neurol. Psychopathol., 1924; IV:299-333; Parvivzi et al, "Brain", 2001;124:1708-19). Ved neurotransmitternivået har forstyrrelse av oppstigende og nedstigende serotonergiske veier som opptrer i hjernestammen, og disregulering av dopaminergiske projeksjoner til stratium og korteks blitt infisert (Andersen et al., "Stroke", 1994; 25:1050-2; Ross et al., N. Nerv. Ment. Dis., 1987; 175:165-72; Shaw et al., "Brain Sciences in Psychiatry", London: Butterworth, 1982; Ukada et al, Arch. Neurol. 1984;41:1095-6).

En lang rekke studier viser at pseudobulbar affekt kan moduleres gjennom farmakologisk intervensjon. 11979 rapporterte Wolf at levodopa var effektiv hos subjekter med patologisk latter (Wolf et al., Neurol., 1979; 29:1435-6.). Imidlertid, i en oppfølgingsstudie, responderte kun 10 av 25 subjekter tilfredsstillende på behandling (Udaka et al., ARch. Nrueol., 1984; 41:1095-6). Det har blitt rapportert symptomatiske fordeler med andre legemidler, som inkluderer amantadin, imipramin, desipramin, nortriptylin, amitriptylin, sertralin, fluoxetin, levodopa, metylfenidat og thyrotropin-frigivende hormon (Dark et al, Wustr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30:472-9; Iannoccone et al., Clin. Neuropharm, 1996; 19:532-5).

Den tidligere best kjente fremgangsmåten for behandling av emosjonell labilitet involverer legemidlene amitriptylin, amantadin og levodopa. Selv om rapporter, slike som Ukada et al, Arch. Neurol. 1984,41: 1095-1096 og Schiffer et al, N. Engl. J. Med. 1985, 312: 1480-1482, indikerer at disse forbindelsene kan være effektive ved å hjelpe til med å redusere patologisk fremvisning av emosjoner hos noen pasienter, gjør de det klart at ingen av disse legemidlene som tidligere er beskrevet er effektive hos alle pasienter, og til og med hos pasienter som har fordel, gir ikke disse medikamentene effektiv helberedning. Vanlig praksis for mange kliniske neurologer er å foreskrive amytriptylin og amantadin, samtidig, med håp om at en av disse kan være i stand til å gi en grad av forbedring i pasientens tilstand. Imidlertid gir ikke disse en effektiv helbredelse. I tillegg er levodopa tilfredsstillende siden den har andre effekter og er et relativt kraftig legemiddel.

ALS er en neurodegenerativ sykdom som gir et progressivt tap av øvre og nedre motorneuroner. Opp til 50% av pasienter med ALS fremviser emosjonell labilitet, og det er mer hyppig forekommende med den bulbare formen av ALS (Gallagher JP, Acta Neurol. Scand., 1989, 80:114-7). Basert på forestillingen av om at eksitoksisitet sekundært til svekket resirkulering av glutamat kan være en faktor i etiologien til ALS har riluzol, en glutamatfirgivende inhibitor, blitt anvendt for å behandle ALS (Jerusalem et al, Neurology, 1996; 47:S218-20; Doble A., Neurology, 1996; 47:S233-41). Riluzol forlenger i noen grad livsløpet, men gir ingen symptomatiske fordeler (Bensimon et al., N. Eng. J. Med., 1994; 330:585-91; Kwiecinski H, Neurol. Neurochir. Pol, 2001; 35:51-9).

På grunn av muligheten til at en eksitotoksisk prosess som involverer glutamat er etiologisk implisert i ALS har flere undersøkere foreslått å modifisere eller arrestere forløpet av ALS ved administrasjon av dekstrometorfan (DM). DM er en ikke-konkurrerende antagonist til N-metyl-D-aspartatsensitiv ionotropisk glutamatreseptor, og virker ved å redusere nivået av eksitasjonsaktiviteten. Imidlertid blir DM i stor grad metabolisert til dekstrorfan (DX) og et antall andre metabolitter. Cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) er nøkkelenzymet ansvarlig for dannelsen av DX fra DM. Et undersett av populasjon, 5 til 10% av kaukasiere, har redusert aktivitet av dette enzymet (Hildebrand et al, Eru. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36:415-318). Slike individer blir referert til

"dårlig metaboliserere" av DM til forskjell fra hoveddelen av individer som refereres til som "overdrevne metaboliserere" av DM (Vetticaden et al, Pharm. Res., 1989; 6:13-9).

Et antall in vitro studier har blitt gjort for å bestemme typen av legemidler som inhiberer CYP2D6-aktivitet. Quinidin (Q) er et av de mest potente av de som har blitt studert (Inaba et al, Br. J. Clin. Pharmacol., 1986; 22:199-200). Disse observasjonene fører til hypotesen om at ledsagende dosering med Q kan øke konsentrasjonen av DM i plasma.

Et antall kroniske forstyrrelser, forskjellige fra emosjonell labilitet, har også symptomer som har vist seg vanskelig å behandle, og som ikke alltid responderer på sikre ikke- vanedannende, og ikke-steroid medikamenter. Forstyrrelsene slik som gjenstridig hoste responderer ofte ikke på vanlig medikamenter og blir typisk behandlet med medikamenter slike som kodein, morfin og anti-inflammasjonssteriodet prednison. Disse legemidlene er uakseptable for langtidsbehandling på grunn av farlige bivirkninger, langtidsrisiko for pasientens helse eller er vanedannende. Det har ikke vært noen tilfredsstillende behandling for alvorlig kløe og utslett assosiert med dermatitt. Legemidler slik som prednison og til og med trisykliske antidepressiva, så vel som topiske applikasjoner har blitt anvendt, men de synes ikke å gi vesentlig eller vedvarende helberedning. Kronisk smerte på grunn av tilstander slike som slag, kreft og trauma, så vel som neuropatisk smerte som resultat av tilstander slik som diabetes og shingel (herpes zoster), er også et problem som er vanskelig å behandle. Neuropatisk smerte inkluderer for eksempel diabetisk neuropati, postherpetisk neuropati, fantomlem smerte, trigeminal neuralgi og skiatika. Postherpetisk neuralgi (PHN) er en komplikasjon av shingler og opptrer hos ca. 10% av pasienter med herpes zoster. Tilfeller av PHN øker med alder. Diabetisk neuropati er en vanlig komplikasjon av diabetes som øker med varigheten av sykdommen. Smerte av disse typene av neuropatier har blitt beskrevet som en brennende vedvarende smerte ofte punktert med knivstikk-aktig smerte, pinn- og nålesmerte og tannpine-lignende smerter. Huden kan bli sensitiv med dysestetisk fornemmelse ovenfor lett berøring og klær. Smerten kan forsterkes ved aktivitet, temperaturforandring og emosjonelle utbrudd. Smerten kan være så alvorlig at den forstyrrer daglige aktiviteter eller resulterer i søvnforstyrrelser eller anoreksi. Mekanismene involvert ved fremkallingen av smerte av disse typene er ikke godt forstått, men kan involvere degenerering av mer linerte nervefibere. Det er kjent at ved diabetisk neuropati brytes både små og store nervefibere ned hvilket resulterer i en redusert toleranseterskel overfor termisk sensitivitet, smerte og vibrering. Dysfunksjon når det gjelder både store og små fiberfunksjoner er mer alvorlig i lavere lemmer når smerten utvikles. De fleste fysiologiske målinger av nerver som rutinemessig kan utføres hos pasienter som opplever neuropatisk smerte demonstrerer en reduksjon i hastigheten på nerveledningsevnen over tid. Frem til i dag har behandling av neuropatisk smerte ikke vært vellykket. Kronisk smerte estimeres å berøre millioner av mennesker.

Dekstrometorfan blir bredt anvendt som en hostesirup, og den har vist seg å være tilstrekkelig sikker hos mennesker for å muliggjøre dens anvendelse som en tilleggsmedisin. Den er godt tolerert i oral doseringsform, alene eller med quinidin, ved opp til 120 milligram (mg) per dag, og en fordelaktig effekt kan observeres når en vesentlig mindre dose mottas (for eksempel 30 mg/dag) (US 5 206 248 til Smith). Kjemien til dekstrometorfan og dets analoger er beskrevet i forskjellige referanser, slik som Rodd, E.H., Red., "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publ. N.Y., 1960; Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain Res., 1987,403: 333-336; og US pat.nr. 4 806 543. Dens kjemiske struktur er som følger: Dekstrometorfan er det vanlige navnet for (+)-3-metoksy-N-metylmorfinan. Den er en av en klasse molekyler som er dekstrorotatoriske analoger av morfin-lignende opioider. Begrepet "opiat" refererer til legemidler som er avledet fra opium, slik som morfin og kodein. Begrepet "opioid" er bredere. Det inkluderer opiater så vel som andre legemidler, naturlige eller syntetiske, som virker som smertestillende midler og sedative midler hos pattedyr.

De fleste av de vanedannende smertestillende opiatene, slik som morfin, kodein og heroin, er levorotatoriske stereoisomerer (de roterer polarisert lys i såkalt venstre-dreiende retning). De har fire molekylære ringer i en konfigurasjon kjent som en "morfinan" struktur, som er angitt som følger:

r jh-l i17

7

I denne angivelsen blir karbonatomer vanligvis nummerert som vist, og de vevs-formede bindingene koblet til karbonatom 9 og 13 indikerer at de bindingene hever seg ut av planet til de tre andre ringene i morfinanstruktur. Mange analoger av denne grunnstrukturen (som inkluderer morfin) er pentasykliske forbindelse som har en ytterligere ring dannet ved et brodannende atom (slik som oksygen) mellom nummer 4 og 5 karbonatomer.

Mange dekstrorotatoriske analoger av morfin er langt mindre vanedannende enn de levorotatoriske forbindelsene. Noen av disse dekstrorotatoriske analogene, som inkluderer dekstrometorfan og dekstrorfan, er enantiomerer av morfinanstruktur. I disse enantiomerene er ringen som strekker seg ut fra karbonatomer 9 og 13 orientert i motsatt retning fra den som er angitt i strukturen ovenfor.

Uten ønske om å være bundet til noen spesiell virkningsmekanisme er det kjent at dekstrometorfan har minst tre adskilte reseptoraktiviteter som påvirker sentralnervesystem (CNS) neuronene. For det første virker det som en antagonist ved N-metyl-D aspartat (NMDA) reseptorene. NMDA-reseptorene er en av tre hovedtyper eksitasjons-aminosyre (EAA) reseptorer i CNS-neuroner. Siden aktivering av NMDA-reseptorer forårsaker at neuroner frigir eksitasjonsneurotransmitter molekyler (primært glutamat, en aminosyre), reduserer blokkerings aktiviteten til dekstrometorfan ved disse reseptorene nivået av eksitasjonsaktivitet i neuroner som har disse reseptorene. Dekstrometorfan antas å virke ved fencyklidin (PCP) bindingssetet, som er en del av NMDA-reseptorkomplekset. Dekstrometorfan er relativt svak i dens NMDA-antagonistiske aktivitet, særlig sammenlignet med legemidler slik som MK-801 (dizoklipin) og fencyklidin. Følgelig, når den administreres ved godkjente doser, antas dekstrometorfan ikke å forårsake toksiske bivirkninger (diskutert i US pat.nr. 5 034 400 til Olney) som forårsakes av sterke NMDA-antagonister, slik som MK-801 eller PCP.

Dekstrometorfan fungerer også som en agonist ved visse typer inhiberingsreseptorer; til forskjell fra EAA-reseptorer, undertrykker aktivering av inhiberingsreseptorer frigivelse av eksitasjonsneurotransmittere av berørte celler. Til å begynne med ble disse inhiberingsreseptorene kalt sigma-opiatreseptorer. Imidlertid har spørsmål blitt reist vedrørende om de i virkeligheten er opiatreseptorer, slik at de refereres nå til sigma (a)-reseptorer. Etterfølgende eksperimenter viste at dekstrometorfan også binder til annen klasse inhiberingsreseptorer som er nært relatert til, men forskjellig fra, sigma-reseptorer. Funn som indikerer at ikke-sigma inhiberingsreseptorer eksisterer og er bundet til dekstrometorfan, er at visse molekyler som binder til sigma-reseptorer ikke er i stand til fullstendig å blokkere binding av dekstrometorfan til visse typer neuroner som er kjent å ha inhiberingsreseptorer (Musacchio et al., Cell Mol. Neurobiol, 1988 jun.; 8(2): 149-56; Musaccio et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 nov., 247(2):424-31; Craviso et al, Mol. Pharmacol, 1983 mai, 23(3):629-40; Craviso et al, Mol Pharmacol, 1983, mai, 23(2):619-28; og Klein et al, Neurosci. Lett, 1989, feb. 13, 97(1-2): 175-80). Disse reseptorene blir generelt kalt "høyaffinitets dekstrometorfan reseptorer" eller enkelt "DM-reseptorer" i vitenskapelig litteratur. Slik det anvendes heri inkluderer uttrykket "dekstrometorfan-bindingsinhiberingsreseptorer" både sigma, og ikke-sigma reseptorer som gjennomgår affinitets-bindingsreaksjoner med dekstrometorfan og som, når de aktiveres med dekstrometorfan, undertrykker frigivelse av eksitasjonsneurotransmittere ved berørte celler (Largent et al, Mol. Pharmacol, 1987 des., 32(6):772-84).

Dekstrometorfan reduserer også opptak av kalsiumioner (Ca<++>) ved neuroner. Kalsiumopptak, som skjer ved transmisjon av nerveimpulser, involverer minst to forskjellige typer kanaler kjent som N-kanaler og L-kanaler. Dekstrometorfan undertrykker kalsiumopptak relativt sterkt i visse typer av dyrkede neuroner (synaptosomer) som inneholder N-kanaler; den undertrykker også kalsiumopptak, selv om mindre sterkt, i andre dyrkningsneuroner (PC 12-celler) som inneholder L-kanaler (Carpenter et al, Brain Res., 1988, 26. januar, 439(1 -2):372-5).

En økende bevismengde indikerer at dekstrometorfan har terapeutisk potensiale for å behandle alvorlige neuronale forstyrrelser (Zhang et al, Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655; Palmer GC, Curr. Drug. Targets, 2001; 2: 241-271; og Liu et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 21:21; Kim et al, Life Sei., 2003; 72: 769-783). Farmasøytiske studier viser at DM er en ikke-konkurrerende NMDA-antagonist som har neurobeskyttende, antikonvulsjons- og antinociceptive aktiviteter i et antall eksperimentelle modeller (Desmeules et al, J. Hparmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). I tillegg til å virke som en NMDA-antagonist binder både DM og dens primære metabolitt, dekstrorfan, til sigma-1-setene, inhibere kalsiumfluks-kanaler og reagerer innbyrdes med høyspennings-ledede natriumkanaler (Dickenson et al, "Neuropharmacology", 1987; 26: 1235-1238; Carpenter et al, Brein Res., 1988; 439: 372-375; Netzer et al, Eur. J. Pharmacol, 1993; 238: 209-216). Nylige rapporter indikerer at en ytterligere neurobeskyttende mekanisme ved DM kan inkludere interferens med inflammasjonsresponsen assosiert med noen neurodegenerative forstyrrelser som inkluderer Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom (Liu et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 21: 21). Den potensielle effektiviteten til DM som en neurobeskytter ble funnet i begrensede kliniske forsøk hos pasienter med amyotrofisk lateral sklerose (Gredal et all, Acta Neurol. Sean. 1997; 96: 8-13; Blin et al, Clin. NeurophamacoL, 1996; 19: 189-192), Huntingtons sykdom (Walker et al, Clin. NeurophamacoL, 1989; 12: 322-330) og Parkinsons sykdom (Chase et al, J. Neurol, 2000; 247 suppl. 2:1136-42). DM ble også undersøkt hos pasienter med flere typer neuropatisk smerte (Mcquay et al, "Pain", 1994; 59: 127-133; Vinik AI, Am. J. Med., 1999; 107: 17S-26S; Weinbroum et al, Can. J. Anaesth., 2000; 47: 585-596; Sang et al., Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen et al, "Pain", 2002; 96: 261-267; Ben Abraham et al, Clinn. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang CN, "J. Pain Symptom Manage", 2000; 19: S21-25). Selv om den farmakologiske profilen til DM peker mot klinisk effektivitet, har de fleste kliniske forsøkene vært skuffende med usikker effektivitet for DM sammenlignet med placebo behandling.

Flere forskere foreslår at den begrensede fordelen som observeres med DM i klinske forsøk er assosiert med rask hepatisk metabolisme, hvilket begrenser systemiske legemiddelkonsentrasjoner. I et forsøk hos pasienter med Huntingtons sykdom var plasmakonsentrasjonene ikke detekterbare hos noen pasienter etter DM-doser som var åtte ganger høyere enn maksimal antitussiv dose (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330).

Som diskutert ovenfor gjennomgår DM inngående hepatisk O-demetylering til dekstrorfan som katalyseres med CYP2D6. Dette er det samme enzymet som er ansvarlig for polymorf debrisokin hydroksylering i mennesker (Schmid et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1985; 38: 618-324). En alternativ vei formidles primært av CYP3A4 og N-demylering for å danne 3-metoksymorfinan (Von Moltke et al., J. Pharm. Pharmacol, 1998; 50: 997-1004). Både DX og 3-metoksymorfinan kan enten demetyleres til 3-hydroksymorfinan som deretter gjennomgår glukoronidering. Den metabolittiske veien som omdanner DM til DX er dominant i majoriteten av populasjonen og er hovedgrunn for anvendelse av DM som en probe til fenotype individer som CYP2D6 ekstensive og dårlige metabolitter (Kupfer et al., Lancet 1984; 2: 517-518; Guttendorf et al., Ther. Drug Monit, 1988; 10: 490-498). Ca. 7% av den kaukasiske populasjonen viser den dårlige metaboliserings fenotypen, mens tilfeller av dårlig metaboliserer fenotype hos kinesere og svarte afrikanere er lavere (Droll et al., Pharmacogenetics, 1998; 8: 325-333). En studie undersøker evnen til DM til å øke smerteterskel hos ekstensive og dårlige metaboliserere fant antinociceptive effekter til DM var signifikant i dårlige metaboliserere, men ikke i ekstensive metaboliserere (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Resultatene er i overensstemmelse med de direkte effektene av mor-DM heller enn DX-metabolitten på neuromodulasjon.

En tilnærming for å øke systemisk tilgjengelig DM er å koadministrere CYP2D6 inhibitorer, quinidin, for å beskytte DM fra metabolisme (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655). Quinidin-administrasjon kan omdanne subjekter med ekstensiv metabolittisk fenotyp til dårlig metaboliserer fenotype (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol, 1986; 22: 199-200). Når denne kombinasjonsbehandlingen ble prøvd for pasienter med amyotrofisk lateral sklerose kunne det synes å fremvise en lindrende effekt på symptomer på pseudobulbar affekt (Smith et al, Neurol, 1995; 54: 604P). Kombinasjonsbehandling med DM og quinidin synes også effektiv for pasienter med kronisk smerte som ikke kan kontrolleres adekvat med annen medisinering. Denne observasjonen er i overensstemmelse med en rapport som viser at DM var effektiv når det gjelder å øke smerteterskel hos dårlige metaboliserere og hos ekstensive metaboliserere gitt quinidin, men ikke hos ekstensive metaboliserere (Desmeules et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Frem til i dag har de fleste studiene anvendt quinidindoser varierende fra 50 til 200 mg for å inhibere CYP2D6-formidlet legemiddelmetabolisme, men ingen studier har identifisert en minimal dose av quinidin for enzyminhibering.

De svært komplekse interaksjonene mellom forskjellige typer av neuroner som har forskjellige populasjoner av forskjellige reseptorer, og kryssaffiniteten til forskjellige reseptortyper for dekstrometorfan så vel som andre typer molekyler som kan reagere innbyrdes med noen eller andre av de samme typene reseptorer, er det svært vanskelig å tilskrive de totale effektene av dekstrometorfan til bindingsaktivitet ved noen bestemt reseptortype. Imidlertid antas det at dekstrometorfan undertrykker neuronal aktivitet ved hjelp av minst tre molekylære funksjoner: den reduserer aktiviteten ved (eksitasjons) NMDA-reseptorene; den inhiberer neuronal aktivitet ved binding til visse typer inhiberingsreseptorer og den undertrykker kalsiumopptak gjennom N-kanalene og L-kanalene.

Til forskjell fra noen analoger av morfin har dekstrometorfan liten eller ingen agonist-eller antagonistaktivitet ved forskjellige andre opiatreseptorer, som inkluderer mu (u) og kappa (k) klasser av opiatreseptorer. Dette er svært ønskelig, siden agonist- eller antagonistaktivitet ved disse opiatreseptorene kan forårsake uønskede bivirkninger, slik som respirasjonsdepresjon (som interfererer med pusting) og blokkering av analgesi (som reduserer effektiviteten til smertestillende medikamenter).

Følgelig kan emosjonell labilitet eller pseudobulbar affekt behandles hos i det minste noen pasienter ved hjelp av administrering av et legemiddel som fungerer slik som en antagonist ved NMDA-reseptorer og som en agonist ved dekstrometorfan-bindingsinhibeirngsreseptorer, og hvori legemiddelet også er kjennetegnet ved mangel på agonist- eller antagonistaktivitet ved mu eller kappa opiatreseptorer, nemlig dekstrometorfan.

Det har lenge vært kjent at for de fleste mennesker (estimert til å inkludere ca. 90% av den generelle populasjonen i USA), blir dekstrometorfan raskt metabolisert og eliminert av kroppen (Ramachander et al., J. Pharm. Sei, 1977, juli, 66(7): 1047-8; og Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989 jan, 6(1): 13-9). Denne elimineringen er først og fremst på grunn av et enzym kjent som P450 2D6 (eller IID6) enzymet, som er et medlem av klassen av oksidative enzymer som eksisterer i høy konsentrasjoner i leveren, kjent som cytokrom P450 enzymer (Kronbach et al., Anal. Biochem., 1987 apr, 162(1): 24-32; og Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1989 jan, 45(1): 34-40). I tillegg til å metabolisere dekstrometorfan oksiderer også P450 2D6 isozymet spartein og debrisokin. Det er kjent at D450 2D6 enzymet kan inhibere et stort antall legemidler, særlig quinidin (Brinn et al., Br. J. Clin. Pharmacol, 1986 aug., 22(2): 194-7; Inaba et al, Br. J. Clin. Pharmacol, 1986 aug., 22(2): 199-200; Brosen et al, Pharmacol, Toxicol, 1987 apr. 60(4):312-4; Otton et al, Drug Metab. Dispos., 1988 jan-feb., 16(1): 15-7; Otton et al, J. Pharmacol Exp. Ther., 1988 okt., 247(l):242-7; Funck-Brentano et al, Br. J. Clin. Pharmacol, 1989 apr., 27/4): 435-44; Funck-Brentano et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989 apr., 249(1): 134-42; Nielsen et al, Br. J. Clin. Pharmacol, 1990 mar, 29(3):299-304; Broly et al, Br. J. Clin. Pharmacol, 1989 jul, 28(l):29-36).

Pasienter som mangler normale nivåer av P450 2D6 aktivitet klassifiseres i medisinsk litteratur som "dårlig metaboliserere" og leger varsles om å være forsiktig med å administrere forskjellige legemidler til slike pasienter. "Den reduserte oksidative biotransformasjonen av disse forbindelsene hos dårlig metaboliserer (PM) populasjonen kan føre til overdreven legemiddelakkumulering, økte topp-legemiddelnivåer, eller i noen tilfeller, redusert generering av aktive metabolitter. Pasienter med PM fenotypen har økt risiko for potensielle alvorlige uheldige effekter..." (Guttendorf et al, Ther. Drug. Monit, 1988, 10(4): 490-8, s. 490). Følgelig er leger forsiktige med å administrere quinidin til pasienter, og heller enn å bruke legemidler, slik som quinidin, for å inhibere rask eliminering av dekstrometorfan, har forskere som har arbeidet på dette feltet administrert svært store mengder (slik som 750 mg/dag) dekstrometorfan til deres pasienter, selv om dette er kjent for å gi forskjellige problemer (Walker et al, Clin. NeuropharmacoL, 1989 aug, 12(): 322-30; og Albers et al, "Stroke", 1991, aug, 22(8): 1075-7).

Dekstrometorfan er en svak, ikke-konkurrerende NMDA reseptorantagonist som binder med moderat til høy hastighet til fencyklidinsetet til reseptorkomplekset. Imidlertid har DM ytterligere unike farmakologiske egenskaper. Bindingsstudiet viser en ligand ved høyaffinitetsigma-1-setet, hvor den initielt ble foreslått å virke som en antagonist (Tortella et al., TiPS, 1989; 10:501-7), men mer nylig som en agonist (Maurice et al., Brain Res. Brain Res. Rev., 2001; 37:116-32). Sigma-ligander modellerer også NMDA-responser (Debonnel et al., Life Sei., 1996; 58: 721-34). På grunn av dens inihiberingsvirkninger på glutamat, har et antall forskere behandlet ALS-pasienter med DM i håp om å modifisere eller arrestere sykdommen (Askmark et al., J. Neurol. Neorsurg. Psychiatry, 1993; 56:197-200; Hollander et al, Ann. Neurol, 1994; 36:920-4; og Blin et al, Clin. NeuropharmacoL, 1996; 19:189-92). Disse forsøkene har ikke demonstrert noen fordel, trolig på grunn av rask og inngående metabolisme av DM som skjer hos ca. 90% av den kaukasiske populasjonen (ofte referert til som ekstensive metaboliserere) (se Hildebrand et al, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1989; 36:315-8). DM-metabolisme blir primært formidlet av CYP 2D6 hos ekstensive metaboliserere. Dette kan omgås ved koadministrasjon av quinidin, en selektiv CYP 2D6 inhibitor, ved Q-doser 1 til 1,5 logg under de som anvendes for behandling av hjertearytmier (Schadel et al, J. Clin. PsychopharmacoL, 1995; 15:263-9). Blodnivåer av DM øker lineært med DM-dose etterfølgende koadministrasjon med Q, men er ikke-detekterbare hos de fleste subjekter i DM alene, selv ved høye doser (Zhang et al, Clin. Pharmac. & Therap.

1992; 51:647-55). De observerte plasmanivåene hos disse individene etterligner således plasmanivåene observert hos individer som uttrykker minoritets fenotypen hvor polymorfismer i genet resulterer i reduserte nivåer av P450 2D6 (dårlig metaboliserere). Uventet, i løpet av en studie av DM og Q hos ALS-pasienter, rapporterte pasienter at deres emosjonelle labilitet hadde blitt forbedret i løpet av behandlingen. Etterfølgende, i en placebokontrollert krysset studie (NO 12) utført for å undersøke dette, ble ledsagende administrasjon av DM og Q administrert til ALS-pasienter funnet å undertrykke emosjonell labilitet (P < 0,001 sammenlignet med placebo) (Smith et al, Neurology, 1995; 45:A330).

Rask dekstrometorfaneliminering kan overvinnes ved koadministrasjon av quinidin sammen med dekstrometorfan (US 5 206 248 til Smith). Den kjemiske strukturen til quinidin er som følger:

Quinidin ko-administrasjon har også to adskilte fordelaktige effekter. For det første øker det i stor grad mengden av dekstrometorfan som sirkulerer i blodet. I tillegg gir den også mer konsistente og dedikerbare dekstrometorfankonsentrasjoner. Forskning som involverer dekstrometorfan eller ko-administrasjon av quinidin og dekstrometorfan, og effekten av quinidin på blodplasmakonsentrasjoner, er beskrevet i patentlitteraturen (US 5 166 207, 5 863 927, 5 366 980 5 206 248 og 5 350 756 til Smith).

Funnet av at dekstrometorfan kan redusere interne følelser og eksterne symptomer vedrørende emosjonell labilitet eller pseudobulbar affekt hos noen pasienter som lider av progressiv neuronal sykdom viser at dekstrometorfan også trolig er anvendelig for å hjelpe noen pasienter som lider av emosjonell labilitet på grunn av andre årsaker, slik som slag eller andre iskemiske (lav blodstrøm) eller hypoksiske (lav oksygenleverings) hendelser som fører til neuronal skade eller skade i begrensede områder av hjernen, eller hjerneskade eller traume som kan skje i løpet av bil-, motorsykkel- eller sykkel-ulykker eller på grunn av skade som skyldes skytevåpen.

I tillegg viser resultatene som er oppnådd per i dag også at dekstrometorfan trolig er anvendelig for behandling av noen tilfeller av emosjonell labilitet som skyldes administrasjon av andre legemidler. For eksempel blir forskjellige steroider, slik som prednison, bredt anvendt for å behandle autoimmune sykdommen slik som lupus. Imidlertid har prednison uheldige konsekvenser på den emosjonelle tilstanden til mange pasienter, som varierer fra mild, men registrerbart økende nivåer av humørsyke og depresjon, opp til alvorlig hevede nivåer av emosjonell labilitet som kan berøre forretningsmessig, familiær eller personlige forhold hos pasienten.

I tillegg kan dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin redusere ekstern synlighet eller interne følelser som er forårsaket av, eller som ledsager, forskjellige andre problemer slik som "premenstruelt syndrom" (PMS), Tourettes syndrom og utbrudd som skjer hos mennesker som lider av visse typer mentale sykdommer. Selv om slike problemer ikke kan anses klinisk som emosjonell labilitet involverer de manifestasjoner som synes å være tilstrekkelig tilsvarende emosjonell labilitet eller viser at dekstrometorfan kan gi en effektiv behandling for i det minste noen pasienter som lider av slike problemer.

En av de signifikante karakteristikkene ved behandlinger når det gjelder foretrukne utførelsesformer er at behandlingene bidrar til å redusere emosjonell labilitet uten beroligende eller på annen måte signifikant å interferere med bevisstheten eller våkenheten til pasienten. Slik det anvendes heri refererer "signifikant interferens" til uheldige hendelser som vil være signifikante enten for et klinisk nivå (de vil fremkalle en spesifikk bekymring hos en lege eller psykiater) eller på et personlig eller sosialt nivå

(slik som å forårsake søvnighet tilstrekkelig alvorlig til at det vil svekke evnen til å kjøre bil). Til forskjell fra dette kan typene med svært beskjedne bivirkninger være forårsaket av et reseptfritt legemiddel, slik som dekstrometorfaninneholdende hostesirup når anvendt ved anbefalte doseringer, dette anses ikke som signifikant interferens.

Størrelsen på den profylaktiske eller terapeutiske dosen av dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin ved akutt eller kronisk behandling av emosjonell labilitet eller andre kroniske tilstander kan variere med den bestemte årsaken til tilstanden, alvorlighet i tilstanden og administrasjonsruten. Dosen og/eller dosefrekvensen kan også variere i henhold til alder, kroppsvekt og respons hos den individuelle pasienten.

Generelt er det foretrukket å administrere dekstrometorfan og quinidin i en kombinert dose, eller i separate doseringer administrert i det vesentlige simultant. Det foretrukne vektforholdet av dekstrometorfan og quinidin er ca. 1:1,5 eller mindre, foretrukket ca. 1:1,45, 1:1,4,1:1,35 eller 1:1,3 eller mindre, mer foretrukket ca. 1:1,25,1:1,2,1:1,15, 1:1,1,1:1,05,1:1,1:0,95,1:0,9,1:0,85,1:0,8,1:0,75,1:0,7,1:0,65, 1:0,6,1:0,55 eller 1:0,5 eller mindre. I visse utførelsesformer kan imidlertid doseringer hvori vektforholdet mellom dekstrometorfan og kindin er større enn ca. 1:1,5 være foretrukket, for eksempel doseringer på ca. 1:1,6, 1:1,7,1:1,8, 1:1,9,1:2 eller større. På samme måte, i visse utførelsesformer, kan doseringer hvori forholdet mellom dekstrometorfan og quinidin er mindre enn ca. 1:0,5 være foretrukket, for eksempel ca. 1:0,45, 1:0,4, 1:0,35, 1:0,3, 1:0,25, 1:0,2, 1:0,15 eller 1:0,1 eller mindre. Når dekstrometorfan og quinidin administreres ved foretrukket forhold på 1:1,2 eller mindre, er det generelt foretrukket at mindre enn 50 mg quinidin administreres på et hvilket som helst tidspunkt, mer foretrukket ca. 45,40 eller 35 mg eller mindre, mest foretrukket ca. 30,25 eller 20 mg eller mindre. Det kan også være foretrukket å administrere en kombinerte dose (eller separate doser simultant administrert) ved det foretrukne forholdet på 1:1,25 eller mindre to ganger daglig, tre ganger daglig, fire ganger daglig eller mer hyppig for å forsyne pasienten med et foretrukket doseringsnivå per dag, for eksempel: 60 mg quinidin og 60 mg dekstrometorfan per dag tilveiebrakt i to doser, hvor hver dose inneholder 30 mg quinidin og 30 mg dekstrometorfan; 50 mg quinidin og 50 mg dekstrometorfan per dag tilveiebrakt i to doser, hvor hver dose inneholder 25 mg quinidin og 25 mg dekstrometorfan; 40 mg quinidin og 40 mg dekstrometorfan per dag tilveiebrakt i to doser, hvor hver dose inneholder 20 mg quinidin og 20 mg dekstrometorfan; 30 mg quinidin og 30 mg dekstrometorfan per dag tilveiebrakt i to doser, hvor hver dose inneholder 15 mg quinidin og 15 mg dekstrometorfan; og 20 mg quinidin og 20 mg dekstrometorfan per dag tilveiebrakt i to doser, hvor hver dose inneholder 10 mg quinidin og 10 mg dekstrometorfan. Den totale mengden dekstrometorfan og quinidin i en kombinert dose kan justeres avhengig av antallet doser som administreres per dag, for å tilveiebringe en passende daglig total dose til pasienten, mens det foretrukne forholdet på 1:1,25 eller mindre opprettholdes. Disse forholdene er særlig foretrukket ved behandling av emosjonell labilitet og neuropatisk smerte.

Generelt er den totale daglige dosen for dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin, for tilstander beskrevet heri ca. 10 mg eller mindre opp til ca. 200 mg eller mer dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 1 mg eller mindre opp til ca. 150 mg eller mer quinidin; foretrukket er ca. 15 eller 20 mg til ca. 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160,170,180 eller 190 mg dekstrometorfan i kombinasjon med fra ca. 2,5, 7,5, 10,15 eller 20 mg til ca. 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90,95,100,110,120, 130 eller 140 mg quinidin; mer foretrukket fra ca. 25, 30, 35 eller 40 mg til ca. 55 eller 60 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 25, 30 eller 35 mg til ca. 40, 45 eller 50 mg quinidin. I særlig foretrukne utførelsesformer er den daglige dosen av dekstrometorfan (DM) til quinidin (Q): 20 mg DM til 20 mg Q; 20 mg DM til 30 mg Q; 20 mg DM til 40 mg Q; 20 mg DM til 50 mg Q; 20 mg DM til 60 mg Q; 30 mg DM til 20 mg Q; 30 mg DM til 30 mg Q; 30 mg DM til 40 mg Q; 30 mg DM til 50 mg Q; 30 mg DM til 60 mg Q; 40 mg DM til 20 mg Q; 40 mg DM til 30 mg Q; 40 mg DM til 40 mg Q; 40 mg DM til 50 mg Q; 40 mg DM til 60 mg Q; 50 mg DM til 20 mg Q; 50 mg DM til 30 mg Q; 50 mg DM til 40 mg Q; 50 mg DM til 50 mg Q; 50 mg DM til 50 mg Q; 60 mg DM til 20 mg Q; 60 mg DM til 30 mg Q; 60 mg DM til 40 mg Q; 60 mg DM til 50 mg Q; eller 60 mg DM til 60 mg Q. En enkelt dose per dag eller oppdelte doser (to, tre, fire eller flere doser per dag) kan administreres.

Foretrukket er en daglig dose for emosjonell labilitet ca. 20 til ca. 60 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20 mg til ca. 60 mg quinidin, i enkle eller oppdelte doser. Særlig foretrukken daglig dose for emosjonell labilitet er ca. 20,21,22, 23,24,25,26,27,28, 29 eller 30 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20,21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 eller 30 mg quinidin; ca. 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 eller 40 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28,29 eller 39 mg quinidin; ca. 40,41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 eller 50 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20,21, 22,23,24,25,26,27,28,29 eller 30 mg quinidin; eller ca. 50, 51, 522, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 eller 60 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20, 21, 22, 23,24, 25, 26, 27, 28,29 eller 30 mg quinidin; i enkle eller oppdelte doser.

Generelt er den daglige dosen for dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin for kronisk smerte, slik som neuropatisk smerte, gjenstridig hoste, dermatitt, tinnitus og seksuell dysfunksjon foretrukket ca. 10 mg eller mindre, opp til ca. 200 mg eller mer dekstrometorfan i kombinasjon med 1 mg eller mindre til ca. 150 mg eller mer quinidin. Særlig foretrukken daglig dose for kronisk smerte, slik som neuropatisk smerte, gjenstridig hoste, dermatitt, tinnitus og seksuell dysfunksjon er ca. 20, 21, 22, 23, 24,

25, 26, 27,28, 29 eller 30 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20, 21, 22, 23, 24, 25,26,27,28,29 eller 30 mg quinidin; ca. 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38,39 eller 40 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20, 21, 22,23, 24, 25, 26, 27,28, 29 eller 30 mg quinidin; ca. 40, 41, 42, 43, 44, 45,46, 47, 48, 49 eller 50 mg dekstrometorfan i

kombinasjon med ca. 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29 eller 30 mg quinidin; eller ca. 50, 51, 52,53, 54, 55, 56, 57,58, 59 eller 60 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,27, 28, 29 eller 30 mg quinidin; i enkle eller oppdelte doser. Tilsvarende daglige doser for andre indikasjoner som nevnt heri er generelt foretrukket.

Ved utførelse av behandling blir behandlingen foretrukket initiert ved en lavere daglig dose, fortrinnsvis ca. 20 eller 30 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 2,5 mg quinidin per dag, og økes opp til ca. 60 mg dekstrometorfan i kombinasjon med ca. 75 mg quinidin eller høyere, avhengig av pasientens globale respons. Det er videre foretrukket at mindreårige, barn, pasienter over 65 år og de med svekket renal eller hepatisk funksjon initielt mottar lavere doser, og at de kan titreres basert på individuell respons og blodnivåer. Generelt er en total daglig dosering på 20 til 30 mg dekstrometorfan og 20 til 30 mg quinidin godt tolerert av de fleste pasienter.

Det kan være foretrukket å administrere doseringer utenfor disse foretrukne områdene i noen tilfeller, noe som vil være klart for fagmannen. Videre er det å bemerke at fagmannen eller behandlende lege vil vite hvordan og når behandlingen avbrytes, justeres eller termineres med hensyntagen til den individuelle pasientens respons.

En hvilken som helst egnet administrasjonsrute kan anvendes for å forsyne pasienten med en effektiv dosering av dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin. For eksempel kan oral, rektal, transdermal, parenteral (subkutan, intramuskulær, intravenøs), intratekal, topisk, inhalerbar og lignende administrasjonsformer anvendes. Egnede doseringsformer inkluderer tabletter, trocheer, dispersjoner, suspensjoner, oppløsninger, kapsler, plastere og lignende. Administrasjon av medikamenter fremstilt fra forbindelsen beskrevet heri kan være ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte i stand til å introdusere forbindelsen i blodstrømmen. Formuleringer av foretrukne utførelsesformer kan inneholde en blanding av aktive forbindelser med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler som er kjente i litteraturen.

Fremgangsmåten som muliggjøres for behandling av emosjonell labilitet kan forsterkes ved anvendelse av dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin som en adjuvans for kjente terapeutiske midler, slik som fluoksetinhydroklorid, markedsført som PROZAC® av Eli Lilly og Company, og lignende. Foretrukne adjuvanser inkluderer farmasøytiske sammensetninger som vanligvis anvendes ved behandling av forstyrrelsene diskutert heri.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen innbefatter dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin eller farmasøytisk akseptable salter av dekstrometorfan og/eller quinidin, som aktiv ingrediens og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt andre terapeutiske ingredienser.

Begrepene "farmasøytisk akseptable salter" eller "et farmasøytisk akseptabelt salt derav" refererer til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser. Egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer metallsalter, for eksempel salter av aluminium-, sink-, alkalimetallsalter slik som litium-, natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter slik som kalsium- og magnesiumsalter, organiske salter, for eksempel salter av lysin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, (N-metylglukamin), prokain og tris; salter av frie syrer og baser; uorganiske salter, for eksempel sulfat, hydroklorid og hydrobromid; og andre salter som i dag har bred farmasøytisk anvendelse og er listet i kilder godt kjente for fagmannen, slik som "The Merck Index". En hvilken som helst egnet bestanddel kan velges ut for å fremstille et salt av et aktivt legemiddel diskutert heri, forutsatt at det er ikke-toksisk og ikke på en vesentlig måte forstyrrer den ønskede aktiviteten. I tillegg til salter kan farmasøytisk akseptable forløpere og derivater av forbindelsene anvendes. Farmasøytisk akseptable amider, lavere alkylestere og beskyttede derivater av dekstrometorfan og/eller quinidin kan også være egnet for anvendelse i kombinasjonene i foretrukne utførelsesformer. I særlig foretrukne utførelsesformer blir dekstrometorfan administrert i form av dekstrometorfanhydrobromid, og quinidinet administreres i form av quinidinsulfat. For eksempel kan en dose av 30 mg dekstrometorfanhydrobromid (med molekylformel Ci<g>H25NO-HBr-H20) og 30 mg quinidinsulfat (av molekylformel (C2oH24N202)2-H2SC«4'2H20) administreres (hvilket tilsvarer en effektiv dose på ca. 22 mg dekstrometorfan og 25 mg quinidin). Andre foretrukne doseringer inkluderer for eksempel 45 mg dekstrometorfanhydrobromid og 30 mg quinidinsulfat (hvilket tilsvarer en effektiv dosering på ca. 33 mg dekstrometorfan og ca. 25 mg quinidin); 60 mg dekstrometorfanhydrobromid og 30 mg quinidinsulfat (hvilket tilsvarer en effektiv dosering på ca. 4 mg dekstrometorfan og ca. 25 mg quinidin); 45 mg dekstrometorfanhydrobromid og 45 mg quinidinsulfat (hvilket tilsvarer en effektiv dosering på ca. 33 mg dekstrometorfan og 37,5 mg quinidin); 60 mg dekstrometorfanhydrobromid og 60 mg quinidinsulfat (hvilket tilsvarer en effektiv dosering på ca. 44 mg dekstrometorfan og 50 mg quinidin).

Sammensetningene kan fremstilles i en hvilken som helst ønsket form, for eksempel

tabletter, pulvere, kapsler, suspensjoner, løsninger, eliksierer og aerosoler. Bærere, slike som stivelser, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende kan anvendes i de orale faste preparatene. Orale faste preparater (slik som pulvere, kapsler og tabletter) er generelt foretrukket i forhold til orale, flytende preparater. Imidlertid kan, i visse utførelsesformer, orale væskepreparater være foretrukket i forhold til orale, faste preparater. De mest foretrukne orale faste preparatene er tabletter. Hvis ønskelig kan tablettene belegges ved standard vandige eller ikke-vandige teknikker.

I tillegg til de vandige doseringsformene beskrevet ovenfor kan forbindelsen også administreres ved vedvarende frigivelses, forsinket frigivelses eller kontrollert frigivelsessammensetninger og/eller avleveringsinnretninger, for eksempel slik som de som er beskrevet i US patentnr. 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123 og 4 008 719.

Farmasøytiske sammensetninger egnet for oral administrasjon kan tilveiebringes som adskilte enheter slik som kapsler, pulverkapsler, tabletter og aerosolsprayer, som hver inneholder forhåndsbestemte mengder av de aktive ingrediensene, som pulver eller granuler, eller som en løsning eller en suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann emulsjon eller en vann-i-olje væskeemulsjon. Slike sammensetninger kan fremstilles ved en hvilken som helst vanlig fremgangsmåte innen farmasien, men hoveddelen av fremgangsmåtene inkluderer typisk trinnet med å bringe i forbindelse de aktive ingrediensene med en bærer som utgjør en eller flere ingredienser. Generelt blir sammensetningen fremstilt ved enhetlig og inngående sammenblanding av de aktive ingrediensene med flytende bærer, fint oppdelte faste bærere, eller begge, deretter blir eventuelt produktet formet til den ønskede presentasjonen.

For eksempel kan en tablett fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med en eller flere ytterligere ingredienser. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved sammenpressing i en egnet maskin av den aktive ingrediensen i frittflytende form, slik som pulvere eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping, i en egnet maskin, av en blanding av den pulveriserte forbindelsen fuktet med inert flytende fortynningsmiddel.

Foretrukket inneholder hver tablett fra ca. 30 mg til ca. 60 mg dekstrometorfan og fra ca. 30 mg til ca. 45 mg quinidin, og hver kapsel inneholder fra ca. 30 til ca. 60 mg

dekstrometorfan, og fra ca. 30 mg til ca. 45 mg quinidin. Mest foretrukket blir tabletter eller kapsler tilveiebrakt i et område av doseringer for å muliggjøre oppdelte doser å bli administrert. For eksempel kan tabletter, pulverkapsler eller kapsler tilveiebringes som inneholder ca. 10 mg dekstrometorfan og ca. 5, 10 eller 15 mg quinidin; ca. 20 mg dekstrometorfan og ca. 10, 20 eller 30 mg quinidin; ca. 30 mg dekstrometorfan og ca. 15, 30 eller 45 mg quinidin; og lignende. En dosering passende for pasienten, tilstanden som behandles, og antallet doser som administreres daglig kan således enkelt velges. Mens det generelt er foretrukket å inkorporere både dekstrometorfan og quinidin i en enkelt tablett eller annen doseringsform, kan det i visse utførelsesformer være ønskelig å tilveiebringe dekstrometorfan og quinidin i separate doseringsformer.

Det har uventet blitt funnet at pasienter som lider av emosjonell labilitet og andre tilstander som beskrevet heri kan behandles med dekstrometorfan i kombinasjon med en mengde quinidin som er vesentlig lavere enn minimumsmengden hittil har vært antatt å være nødvendig for å tilveiebringe en signifikant terapeutisk effekt. Slik det anvendes heri er en "minimum effektiv terapeutisk mengde" den mengden som tilveiebringer en tilfredsstillende grad av inhibering av den raske elimineringen av dekstrometorfan fra kroppen, mens den ikke gir uheldige effekter, eller kun uheldige hendelser av akseptabel grad og type. Mer spesifikt er en foretrukket effektiv terapeutisk mengde i området fra ca. 20, 25 eller 30 mg til ca. 60 mg dekstrometorfan og mindre enn ca. 50 mg quinidin per dag, foretrukket ca. 20 til 30 mg til ca. 60 mg av dekstrometorfan og ca. 30 mg til ca. 45 mg quinidin per dag, hvor mengden foretrukket administreres i en oppdelt dose basert på plasma halveringstiden til dekstrometorfan. For eksempel, i en foretrukket utførelsesform, blir dekstrometorfan og quinidin administrert i spesifikke mg-økninger for å oppnå en målkonsentrasjon av dekstrometorfan med et spesifikt nivå i mg/ml plasma, med en maksimal foretrukket spesifikk dosering av dekstrometorfan og quinidin basert på kroppsvekt. Måldosen blir deretter foretrukket administrert hver 12. time. Siden nivået av quinidin minimaliseres blir bivirkningen observert ved høye doseringer for quinidin minimalisert eller eliminert, en signifikant fordel i forhold til sammensetninger som inneholder dekstrometorfan i kombinasjon med høyere nivåer av quinidin.

Kombinasjonen av dekstrometorfan og quinidin i foretrukne utførelsesformer kan også være ekstremt effektivt i formuleringer for behandling av andre kroniske forstyrrelser som ikke responderer tilfredsstillende på andre behandlinger. Dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin kan anvendes for effektivt å behandle alvorlig og gjenstridig hoste, som ikke har respondert adekvat på ikke-vanedannende, ikke-steroide medikamenter, med minimale bivirkninger. Gjenstridig hoste er en konsekvens av respirasjonsinfeksjoner, astma, emfysem og andre tilstander som påvirker pulmonærsystemet.

Dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin, som i de foretrukne utførelsesformene, kan også anvendes i farmasøytiske sammensetninger for behandling av dermatitt. Slik det anvendes heri er "dermatitt" eller "eksem" en hudtilstand kjennetegnet ved synlige hudlesjoner og/eller en kløe eller brennende følelse på huden. Dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin som i foretrukne utførelsesformer kan også anvendes i farmasøytiske sammensetninger for behandling av kronisk smerte fra tilstander slik som slag, traume, kreft og smerte på grunn av neuropatier slik som herpes zoster infeksjoner og diabetes. Andre tilstander som kan behandles ved anvendelse av dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin ifølge foretrukne utførelsesformer kan inkludere seksuell dysfunksjon slik som priapisme eller prematur ejakulasjon, så vel som tinnitus.

Følgende avsnitt rapporterer resultater av kliniske studier. Med mindre annet er indikert blir dekstrometorfan administrert som monohydratformen av

dekstrometorfanhydrobromid (dekstrometorfanhydrobromid UPS) og quinidin administrert som dihydrat formen av quinidinsulfat (quinidinsulfat USP).

Klinisk studie # 1

Klinisk testing ble utført for å bestemme laveste dose quinidin som inhiberer omdannelse av dekstrometorfan til dekstrorfan; og kronisk opptreden av bivirkninger i løpet av administrasjon av dekstrometorfan/quinidin.

Testprotokoll spesifikasjoner og en detaljert tid- og hendelsesprotokoll ble laget for å forsikre konsistent utførelse av protokollen gjennom studieutførelsen.

En fenotype studie rettet mot dekstrometorfan ble utført. Studien var en åpen-merket enkelt dosestudie. Subjektene ble screenet for å sikre at de oppfylte inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Subjekter mottok en enkel oral dose dekstrometorfanhydrobromid, 30 mg kapsel, tatt opp med 240 ml springvann. Totalt 58 subjekter ble screenet og 50 subjekter dosert. Studien bestemte hvert subjekts evne til å metabolisere dekstrometorfan. Subjekter som oppfylte inklusjon/eksklusjonskriteriene holdt seg inne for dosering. Hvert subjekt ble administrert, i en 30 mg kapsel (P.M), dekstrometorfan. Urin ble samlet opp før dose gjennom 12 timer etter dose og analysert for dekstrometorfan og dekstrorfan. En blodprøve (5 ml) ble samlet opp for analyse av plasmadekstrometorfan, dekstrorfan og quinidin før dosering og 2, 4 og 8 timer etter dosering. Etter utvaskingsperiode på minst 2 dager ble 48 subjekter, bestemt å være ekstensive metaboliserere av dekstrometorfan, spurt om å delta i quinidin-doseringsstudien. 46 av disse subjektene ble bestemt å være ekstensive metaboliserere av dekstrometorfan. En uheldig effekt ble rapportert i løpet av studien (en hodepine klassifisert som mild, som løste seg uten intervensjon).

Deretter ble en quinidindose-bestemmelsesstudie utført. Studien var en åpen-merket, randomisert, multippel dosestudie. Subjektene identifisert som ekstensive metaboliserere mottok en ettermiddagsdose på dag 1, ved 12-timers intervaller i neste 6 dager, med en siste morgendose på dag 8. Alle subjektene ble instruert om å dosere selv hjemme ved 8 anledninger med medisinering gitt til dem. Subjektene opprettholdt en dagbok i løpet av studien for å nedskrive uheldige effekter.

Subjekter randomisert til Behandling A mottok 14 orale doser av dekstrometorfanhydrobromid 30 mg kapsel tatt med 240 ml springvann. Subjektet randomisert til Behandling B mottok 14 orale doser av dekstrometorfanhydrobromid 30 mg/quinidin 2,5 mg kapsel tatt med 240 ml springvann. Subjekter randomisert til Behandlingsgruppe C mottok 14 orale doser av dekstrometorfanhydrobromid 30 mg/quinidin 10 mg kapsel tatt med 240 ml springvann. Subjekter randomisert til Behandling D mottok 14 orale doser dekstrometorfanhydrobromid 30 mg/quinidin 25 mg kapsel tatt med 240 ml springvann. Subjekter randomisert til Behandling E mottok 14 orale doser av dekstrometorfanhydrobromid 30 mg/quinidin 50 mg kapsel tatt med 240 ml springvann. Subjekter randomisert i Behandling F mottok 14 orale doser

dekstrometorfanhydrobromid 30 mg/quinidin 75 mg kapsel tatt med 240 ml springvann.

Alle subjektene oppført i studien unntatt en tilfredsstilte inklusjon/eksklusjonskriteriene som angitt i protokollen. Medisinsk historie, kliniske laboratorieevalueringer og utførte fysiske undersøkelser ble gjennomgått før oppføring av subjektene i studien. Subjektene ble instruert om ikke å spise noen grapefruktprodukter mens de deltok i studien. Vanlige medikamenter ble forbudt 3 dager før dosering og i løpet av studien, og reseptbelagte medikamenter (med unntak av orale kontraseptiver) ble forbudt 14 dager før dosering og i løpet av studien.

Totalt 46 subjekter, 22 hanner og 24 hunner ble oppført i studien og 45 subjekter, 22 hanner og 23 hunner fullførte studien. Subjektene ble screenet i løpet av 21 dagers perioder før studien startet. Screeningsprosedyren inkluderte medisinsk historie, fysisk undersøkelse (høyde, vekt, rammestørrelse, vitale trekk og ECG) og klinisk laboratoiretester (hematologi, serurnkjemi, urinalyse, HIV antistoff-screening, serum graviditet og en screen for THECA).

Subjektene ble dosert på klinikk etter følgende protokoll: Dag 1 (P.M.), Dag 2 (A.M.), Dag 3 (P.M.), Dag 4 (A.M.) og Dag 7 (P.M.). Subjektene rapporterte til klinikk på Dag 8 for A.M.-dosering og holdt seg inne i 8 timer etter dosering. Subjektene ble selv-medisinert hjemme på Dag 2 (P.M.), Dag 3 (A.M.), Dag 4 (P.M.), Dag 5 (A.M. og P.M.), Dag 6 (A.M. og P.M.) og Dag 7 (A.M.). Subjektene ble dosert to ganger daglig unntatt at de kun mottok en PM-dose på Dag 1 og en AM-dose på dag 8.

En klinisk laboratorieevaluering (hematologi, kjemi, urinalyse), vitale tegn, ECG og en kort fysisk undersøkelse ble utført ved slutten av studien. Subjektene ble instruert om å informere studielegen og/eller sikkerhetsansvarlig om eventuelle uheldige hendelser som skjedde i løpet av studien.

Blodprøver (5 ml) ble samlet opp på Dag 8 før dosering og 2,4 og 8 timer etter dosering for analyse av dekstrometorfan, dekstrorfan og quinidin. Totalt 8 blodprøver (40 ml) ble tatt i løpet av studien som inkluderer dekstrometorfan-screening) for legemiddelanalyse. Plasmaprøver ble separert ved sentrifugering og frosset til -20°C og holdt frosset til de ble undersøkt. Urin ble samlet opp før dosering til og med 12 timer etter dosering 1, 5 og 13. Urinprøver ble samlet opp forhele oppsamlingsintervaller. Ved slutten av intervallet ble totalvolumet avlest og to alikvoter ble frosset ved -20°C til undersøkelse av dekstrometorfan og dekstrorfan.

Totalt 46 subjekter ble dosert og 45 subjekter fullførte studien. Et subjekt avsluttet/ble tatt av ut av studien da de uheldige hendelsene som ble opplevet ikke ble tolerert. Middelverdiene på alderen til subjektene var 51 år (varierende fra 20 til 86), og middelhøyden til subjektene var 26,6 tommer (varierende fra 61,5 til 74,5) og middelvekten til subjektene var 162,9 pund (varierende fra 101,0 til og med 229,0).

Totalt 8 subjekter ble oppført i behandlingsgruppene B, D og E. 7 subjekter ble oppført i Behandlingsgruppe A og C.

Totalt 150 uheldige hendelser ble opplevd av de 44 subjektene (74%). Bortsett fra en alvorlig uheldig effekt var alle uheldige hendelser klassifisert som milde (96%) eller moderate (4%). Den mest hyppige rapporterte uheldige hendelser inkluderer hodepine, løs avføring, lett hodepine, svimmelhet og kvalme. Forholdet til studielegemiddelet ble klassifisert som mulig, trolig eller tilnærmet sikkert for 120 av de 150 hendelsene (80%). Det var ingen klare forskjeller mellom dosegruppene i typen eller frekvens av uheldige hendelser observert. Ingen klinisk signifikante trender angående vitale tegn, fysiske undersøkelser eller kliniske laboratorietester ble observert.

Klinisk studie # 2

Formålene med denne studien var å bestemme farmakokinetiske parametere til dekstrometorfan etter enkeltdose og multippel dose av en kapselformulering som inneholder 30 mg dekstrometorfanhydrobromid og 25 mg quinidinsulfat kapsler, for å bestemme forskjeller i disse farmakokinetiske parameterne for ekstensive metaboliserere og dårlige metaboliserere, og kronologisk opptreden av bivirkninger i løpet av administrasjon av formuleringen. Denne studien hadde et åpen-merket, enkelt og multippelt dosedesign. 10 subjekter ble anvendt i studien. Totalt 9 subjekter fullførte studien. 10 subjekter ble inkludert i sikkerhetsanalyser og 9 ble inkludert i farmakokinetiske analyser. Alle subjektene som deltok i studien ble ansett av ansvarlig for å være normale, friske frivillige.

Testformuleringen var 30 mg dekstrometorfanhydrobromid og 25 mg quinidinsulfat kapsler. Alle subjektene mottok 30 mg dekstrometorfanhydrobromid- og 25 mg quinidinsulfatkapsel, tatt oralt med 240 ml vann hver 12. time i totalt 15 doser.

Ikke-tildelte farmakokinetiske parametere Cmaks, Tmaks og AUD (0-12) ble beregnet fra plasmakonsentrasjon-tid data for dekstrometorfan, dekstrorfan og quinidin på Dag 1, 4 og 8. I tillegg ble parameterne Kei og T l/2el beregnet fra dekstrorfan (Dag 8) og quinidin (Dag 1, 4 og 8).

Mengden dekstrometorfan og dekstrorfan utskilt i urin ble beregnet fra 12-timers urinoppsamlinger på Dag 1 (etterdose 1), Dag 8 (etterdose 15) og Dag 9-14. Molart metabolittisk forhold (dekstrometorfan:dekstrorfan) ble beregnet for hver urinoppsamlingsdag.

Subjekter ble evaluert ved fysisk undersøkelse, vitale tegn, elektrokardiogram (ECG), klinisk laboratorie (hematologi, serumkjemi og urinanalyse) og uheldig hendelsesbestemmelse.

Deskriptiv statistikk for hver parameter som inkluderer middelverdi, median, standardavvik, variasjonskoeffisient N, minimum og maksimum ble beregnet for alle subjektene per dag. I tillegg ble deskriptiv statistikk presentert ved undergruppene: ekstensiv metaboliserer (EM) og dårlig metaboliserer (PM).

En normal teori, generell lineær modell (GLM) ble anvendt på logg-omformingsparameterne Cmaks og AUC (0-12) og ikke-transformert Tmaks (dekstrometorfan og dekstrorfan), og på ikke-transformerte parametere Cmaks, AUC (0-12) og Tmaks (quinidin). ANOVA-modellen inkluderte f aktørgruppene (EM eller PM), subjekt i gruppen, dag og interaksjonstidspunkt i forhold til gruppe. Gruppeeffekten ble testet ved anvendelse av subjektet i gruppe midlere kvadratrot, og alle andre hovedeffekter ble testet ved anvendelse av restfeil (feil middelverdi kvadratrot). I tillegg ble tester av hypotesene Dag 1 = Dag 4, Dag 1 = Dag 8 og Dag 4 = Dag 8 utført.

Sikkerhets og tolererbarhet ble bestemt via datalister og beregning av sumstatistikk som følger: hematologi, serumkjemi og urinalyse testresultater fra førdose og etterdose ble listet i ved subjektdata-lister. Deskriptiv statistikk ble rapportert ved oppsamlingstidspunktet og forandring fra førdose til etterdose ble summert og testet statistisk ved anvendelse av paret t-test (H0: forandring = 0). Skifttabeller som beskriver skift utenfor området fra fordose til etterdose ble dannet. Utenfor området og kliniske signifikante laboratorieverdier ble listet i forhold til subjekt.

Deskriptiv statistikk (middelverdi, standardverdi, minimum, maksimum og prøvestørrelse) ble rapportert i forhold til tidspunkt (screening og Dag 8 etterdose) for vitale måletegn: systolisk og diastolisk blodtrykk, pulshastighet, respirasjon og temperatur. Sum statistikk ble presentert i forhold til metaboliserer type. Forskjeller mellom screening- og etterdosemålinger ble presentert og statistisk testet ved anvendelse av en paret t-test (H0 : differanse = 0). Individuelle vitale tegnresulter ble listet i for-subjekt datalistinger. Forandring i fysiske eksamineringsresultater som opptrådte fra førdose til etterdose ble også identifisert.

12-leddede ECG'er ble avlest før dosering. Deskriptiv statistikk (middelverdi, standardveri, minimum, maksimum og prøvestørrelse) ble rapportert i forhold til tidspunkt (fordose og Dag 8 etterdose) for ECG-målinger: QRS, PR, QTc og hjertehastighet. Summerende statistikk ble presentert i forhold til metaboliserertype. Forskjell mellom førdose og Dag 8 etterdosemålinger ble presentert og statistisk testet ved anvendelse av en paret t-test (H0: differanse = 0). ECG-resultater ble listet i for-subjekt datalister.

Uheldige hendelser ble klassifisert ved anvendelse av femte utgave av "COSTART dictionary". Sammenfattende tabeller inkluderte antall subjekter som rapporterte uheldige hendelser og som prosent av antallet subjekter dosert i forhold til metaboliserertype. Sammenfattende tabeller ble også presentert i forhold til uheldig hendelsesfrekvens, alvorlighet og relasjon til studiemedisinering. Uheldige hendelser ble listet i forhold til subjekt, som inkluderer verbatim term, alvorlighet, frekvens og forhold til behandling i datalisting.

Middelverdi av farmakokinetiske parametere for dekstrometorfan, dekstrorfan og quinidin er summert i Tabell 1 for ekstensive metaboliserere av dekstroemtorfan (EMer), dårlige metabolisere av dekstrometorfan (PMer) og alle subjekter. Middelverdi av urinmetabolittisk forhold (dekstrometorfan:dekstrorfan) er sammenfattet i Tabell 2 for ekstensive metaboliserere av dekstrometorfan (EMer), dårlig metaboliserere av dekstrometorfan (PMer) og alle subjekter.

Ingen alvorlige uheldige hendelser skjedde under denne studien. Legemiddelrelaterte uheldige hendelser inkluderer asteni, diaré, anoreksi, kvalme, oppkast, angst, personlighetsforstyrrelse, insomnia og somnolens. Hoveddelen av de uheldige effektene var milde med hensyn til alvorlighet og alle ga seg uten behandling. Forlengede QT-intervaller og reduserte ventrikulære hastigheter ble observert for ekstensiv metaboliserergruppe etterfølgende dosering. Ingen klinisk signifikante trender angående vitale tegn, fysiske undersøkelser eller rutinemessige kliniske laboratorietester ble observert.

I løpet av studien inhiberte lavdose quinidin metabolismen av dekstrometorfan, hvilket

resulterer i økt systemisk tilgjengelighet. Denne effekten var mest uttalt hos ekstensive metaboliserere. Middelverdi av urinmetabolittisk forhold (dekstrometorfan:dekstrorfan) økte minst 29 ganger hos ekstensive metaboliserere på Dag 8. Plasmadekstrorfan AUC

(0-12) økte ca. 8 ganger mellom Dag 1 og Dag 8, mens middelverdi plasmadekstrorfan AUC (0-12) holdt seg likt mellom Dag 1 og Dag 8.

Effekten av quinidin på dekstrometorfanmetabolisme i dårlig metaboliserere var uklar. Urinmetabolittiske forhold synes ikke å forandre seg med quinidinbehandling. Utskillelse av både dekstrometorfan og dekstrorfan økte. Imidlertid økte dekstrorfan-utskillelse proporsjonalt med dekstrometorfan. Dette viste at quinidin ikke inhiberer dekstrometorfan-metabolisme i forhold til dekstrorfan hos dårlige metaboliserere. Imidlertid var det en 6,1-gangers økning i dekstrormetorfan AUC (0-12) fra Dag 1 til Dag 8, sammenlignet med 4,8-økning i dekstrorfan AUC (0-12), som er i overensstemmelse med en liten reduksjon i metabolittisk klarering.

Quinidin-farmakokinetikker var tilsvarende mellom ekstensive metaboliserere og dårlige metaboliserere. Midlere quinidineliminerings halvlevetidsverdier (6,78 til 8,14 timer) for tilsvarende tidligere rapporterte verdier.

Dekstrometorfanhydrobromid- og quinidinsulfatkapsler administrert som enkelt-dose eller multipel-dose produkt syntes å bli godt tolerert i denne friske populasjonen.

Klinisk studie # 3

Formålene med denne studien var å bestemme laveste dose av quinidinsulfat som effektivt inhiberer omdannelse av 45 mg dekstrometorfan til dekstrorfan og laveste dose av quinidin som effektivt inhiberer omdannelse av 60 mg dekstrometorfan til dekstrorfan, og kronisk opptreden av bivirkninger i løpet av administrasjon av dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin.

Denne dose-interaksjonsstudien var en Fase-1, åpen-merket, parallell gruppe, multippel dose, enkelt-senter, sikkerhets og farmakokinetisk studie. Totalt 64 subjekter ble planlagt og 65 subjekter ble tatt med studien. Totalt 47 subjekter fullførte studien og ble inkludert i de farmakokinetiske analysene. Alle subjektene ble inkludert i sikkerhetsanalysene. Hanner og hunner mellom 18 og 60 år, identifisert som eksensive metaboliserere av dekstrometorfan ble tatt med. Alle subjektene ble ansett som friske frivillige. Subjekter tatt med oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier.

Testformuleringen var dekstrometorfanhydrobromid- og quinidinsulfatkapsler, administrert oralt med vann. Subjekter som mottok Behandling A mottok en oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 60 mg/0 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling B mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 60 mg/30 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling C mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 60 mg/45 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling D mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 60 mg/60 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling E mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 45 mg/0 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling F mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 45 mg/30 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling G mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 45 mg/45 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. Subjekter som mottok Behandling H mottok oral dose av et dekstrometorfanhydrobromid på 45 mg/60 mg quinidinsulfat kapsel to ganger daglig med 240 ml vann på Dag 1 til og med 8. For behandlingene B, C, D, F, G og H mottok subjektene en enkelt dose dekstrometorfanhydrobromid (enten 60 mg for Behandling B, C og D eller 45 mg for Behandling F, G og H) uten quinidin for første dose og deretter 14 doser av angitt kapsel, dvs. alle subjekter mottok en dose av enten Behandling eller A eller E som en basislinje.

Den første dosen i Behandling A og E ble ansett som referanse.

Dekstrometorfanhydrobromid 30 mg kapsler ble anvendt for fenotyping. Subjekter mottok en enkelt oral dose av en dekstrometorfanhydrobromid 30 mg kapsel tatt med 240 ml vann.

Plasmafarmakokinetiske parametere, Cmaks, Tmaks, AUC (0-5) og AUC (0-12) ble beregnet ved anvendelse av ikke-kompartementell analyse. Farmakokinetiske parametere ble summert og deskriptiv statistikk for alle gruppene ble beregnet. Forandring i disse parametere fra basislinjen ble beregnet og summert. Urinmetabolitiske forhold (dekstrometorfan/dekstrorfan) ble beregnet. Deskriptiv statistikk for alle grupper ble beregnet, og forandring i metabolitisk forhold fra basislinjen ble beregnet og summert.

Bestemmelse av uheldige hendelser, overvåking av hematologi, blodkjemi og urinverdier, måling av vitale tegn og elektrokardiogram (ECG) så vel som oppførsel ved fysiske undersøkelser ble evaluert for sikkerhet.

Effekten av quinidin på farmakokinetikkene av dekstrometorfan ble bestemt ved å måle serieplasmadekstrometorfan og dekstrorfankonsentrasjoner på Dag 1 og 8, quinidinkonsentrasjoner på Dag 8 og mengden dekstrometorfan og dekstrorfan utskilt i urin i 12 timers urinoppsamlinger på Dag 1, Dag 3 og Dag 7, fulgt av en multippel doseadministrasjon av dekstrometorfan og quinidin. Ikke-kompartementelle farmakokinetikk parametere Cmaks, Tmaks, AUC (0-5) og AUC (0-12) ble beregnet fra plasmakonsentrasjon-tid data for dekstrometorfan og dekstrorfan på Dag 1 og 8, quinidin på Dag 8. Mengden dekstrometorfan og dekstrorfan utskilt i urin ble beregnet fra 12-timers urinoppsamlinger på Dag 1, Dag 3 og Dag 7. Molare metabolittiske forhold (dekstrometorfan:dekstrorfan) ble beregnet ved hver urinoppsamlingsdag. For å bestemme effekten av quinidin på dekstrometorfan ble variansanalyse utført ved anvendelse av SAS PROC Blandet på parameteren AUC av dekstrometorfan fra de 4 dekstrometorfan og quinidinbehandlingene, respektivt, for 60 mg og 45 mg dekstrometorfandoser. Minst en kvadratmiddelverdi av dosene, differansene (parvis sammenligninger) mellom dosene, pluss P-verdiene for signifikansen til differansene ble presentert. For å bestemme effekten av dekstrometorfan på quinidin ble variansanalyse utført ved anvendelse av SAS PROC Blandet på parameteren AUC til quinidin. Minste kvadratrotmiddelverdi av dosene, differanser (parvise sammenligninger) mellom dosene, pluss P-verdiene for signifikansen i differansene ble presentert.

Sikkerhet og tolererbarhet ble bestemt gjennom beregning av summeringsstatistikker og ble fremvist i data som lister individuelle subjekter. Uheldige hendelser ble kodet ved anvendelse av MedDRA Adverse Event Dictionary (versjon 3.0, 2000). Frekvens, type, alvorlighet og forhold til legemiddel studert når det gjelder behandlingforårsakede uheldige hendelser fremvist og sammenlignet over behandlingene.

For laboratoiretester ble studiescreening og etterstudiemålinger sammen med forandringer mellom disse tidspunktene oppsummert ved deskriptiv statistikk (median, middelverdi, standardavvik, minimum, maksimum og prøvestørrelse) for serumkjemi og hematologitester. Skifttabeller fra screening av etterstudier for serumkjemi, hematologi og urinalyse-laboratorietester ble konstruert. Kliniske laboratorieresultater som faller utenfor området og deres assosierte gjensjekkingsverdier ble listet.

Deskriptiv statistikk (median, middelverdi, standard verdi, minimum, maksimum og prøvestørrelse) ble beregnet for vitale tegn og 12-leddede elektrokardiogram (ECG) målinger for basislinje og etterdose sammen med forandring mellom disse tidspunktene. ECG skifttabell fra basislinjen til etterdose ble også presentert.

Aritmetisk middelverdi for farmakokinetiske parametere for plasmadekstrometorfan, dekstrorfan og quinidin etterfølgende Behandling A, B, C, D, E, F, G og H og resultatene av statistiske sammenligninger mellom behandlingstyper er presentert i følgende tabeller. Tabell 3 gir et sammendrag av plasma DM farmakokinetiske parametere etterfølgende en 60 mg dose av dekstrometorfan.

for ikke-transformerte parametere er det et forhold mellom Dag 8 i forhold til basis linj everdiene.

Tabell 4 tilveiebringer et sammendrag av statisiske sammenligninger av plasmadekstrometorfan AUC (0-12) relatert til effekten av quinidindoser på en 60 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 5 viser et sammendrag av statistiske sammenligninger mellom plasmadekstrometorfan AUC (O-t) relatert til effekten av quinidindoser på en 60 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 6 tilveiebringer et sammendrag av plasmadekstrometorfan farmakokinetiske parametere etterfølgende en 45 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 7 tilveiebringer et sammendrag av statistiske sammenligninger av plasmadekstrometorfan AUC (0-12) relatert til effekten av quinidindoser på en 60 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 8 tilveiebringer en oppsummering av statistiske sammenligninger av plasmadekstrometorfan AUC (O-t) relatert til effekten av quinidindoser på en 60 mg dose dekstrometorfan.

Tabell 9 tilveiebringer en oppsummering av plasmadekstrometorfan farmakokinetiske parametere etterfølgende en 60 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 10 tilveiebringer en oppsummering av statistiske sammenligninger av plasmadekstrometorfan AUC (0-12) relatert til effekten av quinidindoser på 60 mg dekstrometorfan.

Tabell 11 tilveiebringer et sammendrag av statistiske sammenligninger av plasmadekstrometorfan AUC (O-t) relatert til effekten av quinidindoser på 60 mg dekstrometorfan.

Tabell 12 tilveiebringer en oppsummering av plasmadekstrometorfan farmakokinetiske parametere etterfølgende en 45 mg dose av dekstrometorfan.

<*>= Kode C tilsvarer forandringer fra basislinjen beregnet som følger: for ikke-transformerte parametere er det en forskjell mellom Dag 8 og basislinjeverdiene, for ikke-transformerte parametere er det et forhold mellom Dag 8 i forhold til basislinjeverdiene.

Tabell 13 tilveiebringer en oppsummering av statistisk sammenligning fra plasmadekstrometorfan AUC (0-12) relatert til effekten av quinidindoser på en 45 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 14 tilveiebringer en oppsummering av statistiske sammenligninger av plasmadekstrometorfan AUC (O-t) relatert til effekten av quinidindoser på en 45 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 15 tilveiebringer en oppsummering av plasmadekstrometorfan farmakokinetiske parametere etterfulgt av en 60 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 16 tilveiebringer oppsummering av plasmadekstrometorfan farmakokinetiske parametere etterfølgende en 45 mg dose av dekstrometorfan.

Tabell 17 tilveiebringer et sammendrag av statistiske sammenligninger av plasmaquinidin AUC (0-12) relatert til forskjellige dekstrometorfan/quinidin dosekombinasjoner.

Tabell 18 tilveiebringer en oppsummering av statistiske sammenligninger av plasmaquinidin AUC (O-t) relatert til forskjellige dekstrometorfan/quinidin dosekombinasjoner.

Et sammendrag av de metabolittiske forholdene for urinfarmakokinetiske parametere etter en 60 mg dose av dekstrometorfan er tilveiebrakt i Tabell 19.

En oppsummering av statistiske sammenligninger av urinmetabolittisk forhold for Ae (156-1681) relatert til effekten av quinidindoser på en 60 mg dose av dekstrometorfan er tilveiebrakt i Tabell 20.

En oppsummering av statistiske sammenligninger av urinmetabolittiske forhold for CumAe (156-1681) relatert til effekten av quinidindoser på en 60 mg dose dekstrometorfan er tilveiebrakt i Tabell 21.

Et sammendrag av de metabolittiske forholdene for urinfarmakokinetiske parametere etterfulgt av en 45 mg dose av dekstrometorfan er tilveiebrakt i Tabell 22.

En oppsummering av statistiske sammenligninger av urinmetabolittisk andel for Ae (156-1681) relatert til effekten av quinidinsoer på en 45 mg dose dekstrometorfan er tilveiebrakt i Tabell 23.

En oppsummering av statistiske sammenligninger av urinmetabolittisk andel for CumAe (156-168 t) relatert til effekten av quinidindoser på en 45 mg dose dekstrometorfan er tilveiebrakt i Tabell 24.

Dataene viser at ko-administrasjon av dekstrometorfan og quinidinsulfat er sikker og blir moderat godt tolerert opp til det høyeste dosenivå (60 mg dekstrometorfan/60 mg quinidin).

Det var totalt 279 behandlings-fremkalte uheldige hendelser som ble opplevd av 48 av 65 subjekter dosert (74%) i løpet av forsøket. Det var 206 uheldige hendelser rapportert av 27 av de 32 subjektene dosert (84%) etterfølgende 60 mg dekstrometorfan behandlinger og 73 uheldige hendelser rapportert av 21 av de 33 subjektene dosert (64%) etterfølgende 45 mg dekstrometorfan behandlinger. 12 subjekter etterfølgende 60 mg dekstrometorfan behandlinger og 5 subjekter etterfølgende 45 mg dekstrometorfanbehandlinger ble tatt ut av eksperimentet på grunn av uheldige hendelser.

Svimmelhet, kvalme og hodepine var de vanligste uheldige hendelsene etterfølgende begge dekstrometorfangruppene, og færre uheldige hendelser ble rapportert etterfølgende 45 mg dekstrometorfanbehandlingene. Alle de uheldige hendelsene var milde eller moderate med hensyn til alvorlighet og ingen alvorlige hendelser fant sted. Ingen klinisk signifikante forskjeller ble observert mellom behandlingsgruppene angående kliniske laboratorieresultater, vitale tegn, fysisk undersøkelse eller ECG-resultater.

I løpet av studien inhiberte quinidin metabolismen til dekstrometorfan dosert ved 45 og 60 mg hvilket resulterte i økt systemisk tilgjengelighet av dekstrometorfan. 60 mg quinidindose resulterte i den høyeste dekstrometorfan AUC ved både 45 og 60 mg dekstrometorfandoser sammenlignet med 30 og 45 mg quinidindoser. Basert på dekstrometorfan statistiske sammenligninger var den laveste effektive dosen av quinidin som inhiberte metabolisme til 45 og 60 mg dekstrometorfan 30 mg. Således er en 30 mg quinidindose anbefalt for dekstrometorfan inhibering.

Opptreden av bivirkninger i løpet av ko-administrasjon av dekstrometorfan og quinidinsulfat indikerte at behandlingene var moderat godt tolerert opp til høyeste dosenivå (60 mg dekstrometorfan/60 mg quinidin).

Klinisk studie # 4

Formålet med denne studien var å sammenligne og evaluere effektiviteten, sikkerheten og toleransen av en kombinasjon av 30DM/30Q tatt to ganger daglig relativt til 30 mg DM og 30 mg Q tatt individuelt i en populasjon av ALS-subjekter med pseudobulbar affekt.

Dette var en multisenter, randomisert, dobbelt-blindet, kontrollert, parallell gruppestudie. Alle studielegemidlene ble selvadministrert oralt hver 12. time i 28 dager. Studien inkluderte et screeningbesøk og 3 andre kliniske visitter på Dag 1, 15 og 29. Dag 29 var den siste dagen subjektene ble studert og kunne finne sted på et hvilket som helst tidspunkt mellom morgenen på Dag 26 og morgenen på Dag 32.

Subjekter med klinisk pseudobulbar affekt ble screenet for generell helse i løpet av 4 uker før studien begynte. Alle berettigede subjekter oppnådde en skår på 13 eller over på "the Center of Neurologic Study-Lability Scale" (CNS-LS) ved den kliniske visitten på Dag 1.

Subjekter ble randomisert til en av tre behandlingsgrupper som mottok 30DM/30Q eller 30 mg DM eller 30 mg Q. De mottok en dagbok hvori de nedskrev dato og tid hver dose ble tatt, antallet latter-/gråte-episoder som ble opplevd og de uheldige hendelsene som hadde opptrådt siden siste visitt. Dagbokkort ble samlet opp på Dag 15 og på dagen for ferdig studie.

Subjektene fullførte CNS-LS spørreskjema og visuelle, analoge skalaer som bestemte livskvaliteten (QOL) og relasjonskvaliteten (QOR) hver andre uke (Dag 1,15 og 29) i løpet av behandlingsperioden. En klinisk psykolog, eller annet godkjent klinisk personale, administrerte "the Hamilton Rating Scale for Depression" (HRSD) ved screeningbesøk og på Dag 29. Sikkerheten ble evaluert på Dag 15 og Dag 29 ved å undersøke uheldige hendelser, resultater av fysiske undersøkelser, vitale tegn, kliniske laboratorieverdier og resulterende elektrokardiogrammer (ECGer). I tillegg til blodprøver tatt for å tilveiebringe kliniske laboratoriedata ble blod også tatt for farmakokinetisk analyse og CYP2D6 genotyping. Hvert subjekt førte en dagbok hvori antall episoder som ble opplevd, medisinering tatt og eventuelle uheldige hendelser ble nedtegnet daglig.

DM og Q ble valgt som kontrollgrupper på grunn av at de er komponentene i legemiddelet som er undersøkt i denne studien (30DM/30Q).

Subjektene inkludert i studien var fra og med 18 til og med 80 år gamle. Subjektene hadde en bekreftet ALS-diagnose eller sannsynlig ALS i henhold til "the World Federation of Neurology" (WFN) kriterier, og en klinisk historie med pseudobulbar affekt. Ethvert tiltak ble gjort for at subjektet skulle fortsette studien, imidlertid hvis subjektet ønsket å trekke seg, ble alle tiltak gjort for å ferdiggjøre bestemmelsene listet på Dag 29 i Tabell 25. En forklaring på hvorfor subjektet trakk seg fra studien ble nedtegnet. Subjekter som trakk seg fra studien kunne ikke komme inn i den igjen, og ingen subjekter som hadde blitt randomisert ble erstattet.

Studielegemidlene ble randomisert i blokker på fire. Hver blokk inneholdt to tildelinger til 30DM/30Q, en til DM og en til Q i randomisert rekkefølge. Spesifikt ble hver blokk konstruert for å velge en av de fire mulighetene til å bli mottatt først. Fra de tre gjenværende behandlingene ble en valgt til å motta etterfølgende, og så videre. Subjekttallene ble allokert til studieseter i en blokk av fire tildelinger samtidig.

Det var tre behandlinger administrert i studien: 30DM/30Q, eller 30 mg DM og 30 mg Q. Studiemedisineringene ble tilveiebrakt som harde gelatinkapsler. Innholdet i kapslene er listet i Tabell 25. Alle medisineringer anvendt i studien ble fremstilt i henhold til gjeldende "Good Manufacturing Practice (cGMP).

Subjektene mottok en kapsel to ganger daglig (hver 12. time) i 28 dager. Den første dosen ble tatt på kvelden på Dag 1 og den endelige dosen ble tatt på morgenen på Dag 29. Undersøkerne ble utstyrt med kapsler av 30DM/30Q, DM og Q i identiske blære-pakker, og alle kapslene var identiske i utseende og vekt.

Subjektene kunne ikke ta noen forbudt medisinering i løpet av studien eller i en uke før starten av doseringen på Dag 1. Disse medikamentene inkluderer amantadin, amitriptylin, et hvilket som helst anti-depressivt medikament som inkluderer St. John's Wort, noen monoaminoksidaseinhibitor, aspirin (for smerte eller feber ble acetaminofenon anbefalt), kaptopril, cimetidin, despramin, dekstrometorfan (reseptfrie hostemedisiner), digoksin, dilatiazem, erytromycin, fluoksetin, imipramin, itrakonazol, ketokonazol, nortriptylin, paroksetin, quinidin, kinin og verapamil. Ved hver visitt ble subjektene spurt om de hadde tatt noen medikamenter, og hvis de hadde ble medisineringen nedtegnet på "the Case Report Form".

Subjekter ble instruert om å bringe ikke brukt studiemedisinering til visitten på Dag 15 og returnere all ikke brukt studiemedisinering til klinikken ved slutten av studiedeltagelsen. Prosent doser tapt ble beregnet som totale antallet doser tapt dividert på totalantallet doser planlagt, og resultatet ble multiplisert med 100. Subjekter anses å være godkjente hvis de hadde tatt 80% av deres foreskrevne doser.

Primær effektivitetsvariabel var CNS-LS skåren. Alle effektivitetsvariabler som involverer en forandring ble bestemt ved basislinje skår subtrahert fra middelverdien av ikke-manglende skår på Dag 15 og 29. De sekundære effektivitetsvariablene var latter/gråte episoder, QOL-skår og QOR-skår. Alle effektivitetsvariablene som involverer en forandring ble bestemt ved å subtrahere basislinjeskåren fra middelverdien til skåren på Dag 15 og 29.

CNS-LS spørreskjema anvendt for å bestemme primær effektivitet er en syv punkters selv-rapport måling som gir en skår for total pseudobulbar affekt; den krever ca. 5 minutter for subjektet å fullføre. Området av mulige skår var 7-35. Avbrytningsverdien på 13 ble valgt på grunn av den har blitt rapportert i litteraturen å tilveiebringe høyeste trinnvise validitet, nøyaktig å predikere neurologens diagnoser for 82% av deltagerne med en sensitivitet på 0,84 og en spesifisitet på 0,81. Spørreskjemaet er det eneste instrumentet for måling av pseudobulbar affekt validert for anvendelse med ALS-subj ekter.

Sekundær effektivitet ble bestemt ved anvendelse av to 10 cm visuelle analoge skalaer (VAS). En skala spurte subjektene om å gradere hvor mye ukontrollerbar latter, gråt eller sinne hadde påvirket deres totale livskvalitet i løpet av den siste uken, og en skala spurte subjektene om å gradere hvor mye ukontrollerbar latter, gråt eller sine som hadde påvirket kvaliteten på deres forhold med andre i løpet av den siste uken. Hver skala krever mindre enn 1 minutt å fullføre. Subjektene nedtegnet episoder av patologisk latter og gråt i en dagbok daglig.

Sikkerhet ble bestemt ved følgende målinger: uheldige hendelser; kliniskw laboratoireverdier; vitale tegn; fysiske undersøkelser; og hvilende ECGer. En uheldig hendelse ble definert som en uønsket medisinsk hendelse eller ikke-tiltenkt forandring fra subjektets basislinje (forhåndsbehandling) tilstand som inkluderer sykdom som skjer i løpet av det kliniske forsøket etter behandlingen har startet, om den anses relatert til behandlingen eller ikke. En uheldig hendelse har et hvilket som helst ikke-fordelaktig og ikke tiltenkt tegn (som for eksempel inkluderer abnormale laboratoirefunn), symptom eller sykdom temporært assosiert med anvendelsen av et medisinsk produkt, om det anses å være relatert til det medisinske produktet eller ikke. Forandringer assosiert med normal vekst og utvikling som ikke varierer i frekvens eller størrelse av den som forventes klinisk er ikke uheldige hendelser (for eksempel utbrudd av menstruasjon i løpet av en fysiologisk passende tid). Kliniske, uheldige hendelser ble beskrevet ved diagnose og ikke ved symptomer hvis mulig (for eksempel forkjølelse eller sesongmessige allergier istedenfor "rennende nese").

Alvorligheten til de uheldige hendelsene gradert på en 3-punkts skala og rapportert i detalj som indikert i "the Case Report Form": mild - lett tolerert, som forårsaker minimalt ubehag, og som ikke interfererer med normale daglige aktiviteter; moderat - tilstrekkelig ubehag til å interferere med normale daglig aktiviteter; og alvorlig - som griper inn med og/eller hindrer normale daglige aktiviteter. Forholdet mellom studiemedisinering til hver uheldig hendelse ble bestemt av undersøkeren ved anvendelse av følgende definisjoner: ikke-relatert - hendelsen var klart relatert til andre faktorer slik som subjektets kliniske tilstand, terapeutiske intervensjoner eller ledsagende medisineringer administrert til subjektet; lite trolig - hendelsen var mest trolig produsert av andre faktorer slik som subjektets kliniske tilstand, terapeutiske intervensjoner eller ledsagende medisineringer administrert til subjektet, og etterfulgte ikke et kjent responsmønster til studielegemiddelet; mulig - hendelsen fulgte en rimelig temporal sekvens fra tiden for legemiddeladministrasjon og/eller etterfølgende et kjent responsmønster på studielegemiddelet, men kan ha blitt produsert av andre faktorer slik som subjektets kliniske tilstand, terapeutiske intervensjoner eller ledsagende medisinering administrert til subjektet; trolig - hendelsen fulgte en rimelig temporal sekvens fra tiden ved legemiddeladministrasjon, fulgte et kjent responsmønster på prøvelegemiddelet, og kan ikke rimelig forklares ved andre faktorer, slik som subjektets kliniske tilstand, terapeutiske intervensjoner eller ledsagende medisineringer administrert til subjektet; svært trolig - hendelsen etterfulgte en rimelig temporal sekvens fra tiden for legemiddeladministrasjon og fulgte et kjent responsmønster på forsøkslegemiddelet, og kan ikke rimelig forklares ved andre faktorer slik som subjektets kliniske tilstand, terapeutiske intervensjoner eller ledsagende medisineringer administrert til subjektet, og verken opptråde umiddelbart etterfølgende studielegemiddeladministrasjon eller forbedret seg ved stopping av legemiddelet eller kom tilbake etter gjentagende eksponering.

En alvorlig uheldig hendelse var en alvorlig hendelse som skjedde ved en hvilken som helst dose som resulterte i en hvilken som helst av følgende utfall: død; livstruende tilstand (en som plasserte subjektet med umiddelbar fare for død fra den uheldige hendelsen slik den opptrådte, for eksempel inkluderer det ikke en uheldig hendelse som, hvis den hadde opptrådt i en mer alvorlig form, hadde den forårsaket død); persistent eller signifikant hemming/inkapasitet (hemming er en vesentlig forstyrrelse av en persons evne til å utføre normale livsfunksjoner); pasient-hospitaliseringer eller forlengelse av hospitalisering; og kongenital anomali/fødselsdefekt

Subjekter ble instruert om nøyaktig å rapportere eventuelle uheldige hendelser. De alvorlig uheldige hendelsene ble bestemt med følgende detaljer: alvorlighet av hendelse, starttidspunkt, stopptidspunkt, intensitet, frekvens, relasjon til testlegemiddel, handling utført angående testlegemiddelet, behandling som kreves og utkomme per i dag. Disse detaljene ble registrert på "the Case Report Form". De foreløpige rapportene ble fulgt av detaljerte beskrivelser som inkluderer kopier av sykehusrapporter, obduksjonsrapporter og andre dokumenter hvis etterspurt og tilgjengelig.

Blod og urin ble samlet opp ved screeningbesøk på Dag 29 for klinisk kjemi, hematologi, urinanalyse og graviditetstesting. I tilfellet abnormale laboratorie testverdier ble testen gjentatt i løpet av 1 uke og subjektet ble fulgt opp til verdien returnerte til normalområdet og/eller til adekvat forklaring av abnormaliteten ble funnet.

Verdier ble oppnådd for systolisk og diastolisk blodtrykk, hjertehastighet og respirasjonshastighet på screeningbesøket og alle andre studiebesøk. Alle verdiene utenfor det forhåndsbestemte området ble flagget i subjektets datalister. Elektrokardiograf (12 tråder) ble anvendt for å oppnå ventrikulær hastighet (VR), QT, Q-Tc-intervaller, pulshastighet (PR) og QRS-varighet. En blodprøve (10 ml helt blod) ble tatt fra hvert subjekt ved "the Screening Visit" for CY02D6 genotyping for å bestemme hvilke subjekt som var dårlige metaboliserere av DM og hvilke som var ekstensive metaboliserere. Blodprøver ble tatt på Dag 29 for bestemmelse av konsentrasjoner av DM, DX og Q i plasma. Forholdet mellom konsentrasjoner av legemiddel i plasma og forandringer i CNS-LS skår ble bestemt, og effekten av CYP2D6 genotype på det neste forholdet ble evaluert.

Prøvestørrelser på 48 subjekter i 30DM/30Q gruppen og 29 subjekter i hver av DM- og Q-gruppene var tilstrekkelig til å detektere en forskjell i CNS-LS skår på 5,5 mellom DM- og Q-gruppen og hver av de andre gruppene. Disse beregningene var basert på standardavvik på 7, 5 og 3 i DM/Q-, DM- og Q-gruppene respektivt. Effekten er ca. 85% basert på en tosidig 5% test, antatt basislinje/Dag 15 og basislinje/Dag 29 korrelasjoner begge er 0,3 og Dag 15/Dag29 korrelasjon er 0,7. Antagelsene på hvilke prøvestørrelse var basert ble tatt fra en liten, 14 subjekt krysset studie, hvori DM/Q-subjektene hadde en midlere forandring fra basislinje på -6,6 punkter med standardavvik på 7,5; og placebobehandlede subjekter hadde middelverdiforandring på +0,83 med et standardavvik på 3,2.

Totalt 140 subjekter ble randomisert forbehandling; 70 var i 30DM/30Q-gruppen, 33 var i DM-gruppen og 37 var i Q-gruppen. Prøvestørrelsesberegningene krever at det er bare 48 subjekter i 30DM/30Q-gruppen og 24 subjekter i hver av de andre behandlingsgruppene. Derfor, under antagelsene gjort i prøvestørrelsesberegningene, var antallet subjekter i hver gruppe adekvat for å detektere den definerte differansen i behandlingseffekten. Prosent subjekter med oppfyllelse > 80% var 73,5 i 30DM/30Q-gruppen, 87,9 i DM-gruppen og 86,5 i Q-gruppen.

Tre datasett ble analysert i denne studien; sikkerhetsdatasettet besto av data for 140 subjekter, datasettet for tiltenkt for behandling bestod av data for 129 subjekter og effektivitets evalueringsdata bestod av data for 101 subjekter. Definisjoner av disse tre populasjonene er som følger: sikkerhetspopulasjon - alle randomiserte subjekter; tiltenkt for behandlingspopulasjon - alle randomiserte subjekter som ikke er "dårlig metaboliserere" av cytokrom P450 2D6; og effektivitetsevaluerbar populasjon - alle subjekter i ITT-populasjonen som ble protokolltilsluttet. Subjekter ble ansett tilsluttet hvis de fullførte visitten på Dag 29, utførte alle studieprosedyrene og tok 80% av deres oppsatte doseringer.

Demografiske karakterstikker av ITT-populasjonen er tilveiebrakt i Tabell 26; historien med ALS er i Tabell 27 og skåringer ved basislinjen for depresjon, pseudobulbar affekt, QOL og QOR er i Tabell 28.

Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom 30DM/30Q-gruppen og DM- og Q-gruppene for noen av de demografiske variablene. Den eneste statistisk signifikante forskjellen i basislinjekarakteristikker var i QOL-skår. Subjekter i 30DM/30Q-gruppen ratet deres QOL bedre ved basislinjen enn subjektene i noen av de to andre behandlingsgrupper. Tilsvarende demografiske resultater ble oppnådd i den effektivitetsevaluerbare populasjonen, og trenden i basislinjekarakterstikkene var i samme retning som den i ITT-populasjonen. Populasjonen av interesse i de primære og sekundære analysene av effektivitet var ITT-populasjon. Derfor er alle resultatene vist i teksten de som oppnås fra denne populasjonen.

Den primære effektivitetsanalysen var forandring fra basislinje i CNS-LS skår, justert for senter og basislinje CNS-LS skår. Deskriptiv statistikk for ITT-populasjonen er i Tabell 29.

Fordelingen av CNS-LS skår ved basislinjen, Dag 15 og Dag 29 for hver av de tre behandlingstypene er tilveiebrakt i Figur 1. Disse fordelingene har ikke blitt justert for basislinjeskår eller for studiesete. Som vist i Figur 1 er fordelingene av CNS-LS skår symmetriske og inneholder kun en utenfor området. Disse fordelingene støtter anvendelsen av ANCOVA for analyse av CNS-LS skår. Som en gang spesifisert i protokollen ble forskjellen i middelverdi av forbedring i CNS-LS skår justert for senter og basislinje CNS-LS skår, analysert ved anvendelse av lineær regresjon i henhold til ANCOVA-fremgangsmåten til Frison og Pocock. Resultatene i denne analysen er i Tabell 30. Resultatene i ytterligere analyser uten noen justering eller med en justering for basislinje CNS-LS skår alene er også i denne tabellen.

Middelverdiskår i gruppen behandlet med 30DM/30Q var statistisk signifikant forskjellig fra middelverdiskår til gruppen behandlet med DM og fra middelverdiskår til gruppen behandlet med Q. Derfor viste subjektene behandlet med 30DM/30Q en signifikant forbedring i pseudobulbar affekt.

Resultatet for analysen forhåndsspesifisert i protokollen er vist grafisk i Figur 2. Justerte middelverdireduksjoner i CNS-LS skår for de tre behandlingsgruppene fra primær effektivitetsanalyse av ITT-populasjon. Reduksjoner i CNS-LS skår under horisontallinjen er statistisk signifikant forskjellig fra 30DM/30Q ved signifikansnivåene indikert.

Den primære effektivitetsanalysen ble også gjort på effektivitetsevaluerings- og sikkerhetspopulasjoner. Disse resultatene er i Tabell 31. Resultatene til disse populasjonene viser også at 30DM/30Q signifikant forbedrer pseudobulbar affekt. Resultatene i disse populasjonene viser også at 30DM/30Q signifikant forbedrer pseudobulbar affekt.

De primære effektivitetsdataene ble også analysert ved anvendelse av lineær regresjon i henhold til ANCOVA fremgangsmåten til Frison og Pocock med en justering for senter, basislinje CNS-LS skår og behandling-ved-senter interaksjon. På grunn av de små prøvestørrelsene ved noen sentere kan denne interaksjonen ikke estimeres.

En analyse av sekundære effektivitetsdata ble utført. Ukentlige episodetellinger ble analysert ved anvendelse av Poisson regresjonsmodell som spesifisert i den statistiske analyseplanen, og resultatene er i Tabell 32.

Denne analysen av episoderater, forhåndsspesifisert i protokollen, viser at totale episoder var 6,4 ganger større (beregnet ved anvendelse av episodeandeler fra Poisson regresjonsmodell med en justering for senter) i DM-gruppen enn i 30DM/30Q gruppen og var 1,9 ganger større i Q-gruppen enn i 30DM/30Q gruppen. En enkel verdi utenfor i DM-gruppen var et subjekt som rapporterte 10 ganger flere episoder enn noe annet subjekt i studien - et gjennomsnitt på over 100 episoder per dag. Når denne verdien utenfor gruppen tas bort var andelene 2,3 og 1,8 for DM- og Q-gruppene respektivt. I hvert tilfelle var beregnede p-verdier mindre enn 0,0001. Separate bestemmelser for gråting og latter var også svært statistisk signifikante. Dette subjektets ekstreme episodetellinger var primært latterepisoder; som et resultat ble de estimerte effektene på gråting forandret litt ved å utelate dette subjektet.

For bestemmelse av episodetellinger beskrevet ovenfor var det tegn på vesentlig overspredning i dataene, hvilket viser at dataene ikke bemøter antagelsene i modellen. Et antall ytterligere analyser ble utført for å bestemme sensitiviteten til konklusjonene på modellspesifikasjonen; og disse analysene er diskutert nedenfor.

Når dataene ble analysert ved anvendelse av kvadratisk varians (middelverdi dispersjon) negativ binominal modell (en modell for overdispersjon), indikerte resultatene at 30DM/30Q gråteandeler var dobbelt så store som de for DM (p = 0,06) og 4,5 ganger så store som de for Q (p < 0,001). De korresponderende faktorene for latter var 2,6 (p = 0,10) og 0,9 (p = 0,84) og totalt er 2,6 (p = 0,013) og 1,5 (p = 0,29). Imidlertid er det en kontinuerlig mangel på tilpassing av data i denne modellen også.

Data ble også analysert ved anvendelse av proporsjonal varians (konstant dispersjon) negativ binominal modell (en annen modell som tar overdispersjon i betraktning). Resultatene, indikert ved analyse av gjenværende, viser en bedre tilpasning til disse overspredte data. Estimerte andeler fra denne modellen for gråting var 2,0 (p = 0,007) og 3,3 (p < 0,001) relativ til DM og Q, respektivt. For latter var andelene 1,4 og 1,5, med p-verdier på 0,21 og 0,13 for DM og Q, respektivt. (Med utelukkelse av subjekter med verdier utenfor området var latterandelene 1,5 (p = 0,14) og 1,6 (p = 0,05). Totale tellinger hadde andeler på 1,7 og 1,8, med p-verdier 0,02 og 0,006 relativt til DM og Q, respektivt.

Når senteret ble utelatt fra modellen som en sensitivitetsanalyse var størrelsen på responsen tilsvarende analysen med senteret. P-verdiene økte noe, som forventet. Normal sannsynlighetsplott av restmengde fra disse modellene indikerte imidlertid at justering for senter vesentlig forbedret normaliteten til resten.

Ytterligere studier for å bestemme sensitiviteten av resultatene til modellantagelsene ble også utført. Disse analysene utforsket ikke-parametriske tilnærminger så vel som en bestemmelse utformet for å undersøke "likevekts" differanser mellom gruppene.

Bestemmelse av statistisk signifikans til de relative effektene av 30DM/30Q, DM og Q er avhengig av modellantagelsen som anvendt. Imidlertid favoriserte de statistiske estimatene av de relative effektene i alle modellene konsekvent 30DM/30Q over DM/Q, selv når den statistiske signifikansen ikke ble oppnådd. I modellen for hvilke antagelsene best beskriver de observerte dataene var disse forskjellene statistisk signifikante.

For å hjelpe til med å kvantifisere og forstå hvordan forandringer i primær effektivitetsvariabel, CNS-LS skår, påvirket episodetallet ble effekten av en 1-punkts differanse i CNS-LS skår på episodeandelen i løpet av tidligere to uker estimert. For hver 1-punkts økning i CNS-LS skår økte gjennomsnittlig episodeandel med 12%. Således vil en 3,5-punkt økning i CNS-LS skår korrespondere til en 50% reduksjon i episodeandel. Dette var tilfellet både for latter- og gråteepisoder. Oppsummering av statistikk for QOL og QOR skår er tilveiebrakt i Tabell 33.

Differanser i middelverdiforandring i QOL og QOR skår mellom 30DM/30Q og DM og Q, justert for basislinje og studiesete, er vist i Tabell 34. Gruppen behandlet med 30DM/30Q viste en statistisk signifikant forbedring i disse skårene sammenlignet med gruppe behandlet med DM og sammenlignet med gruppe behandlet med Q. Disse resultatene var tilsvarende for alle tidsperiodene.

For å gjøre opp for multiple sammenligninger ble alle sekundære effektivitetsvariabler kombinert og analysert simultant ved anvendelse av "the O-Brien Rank Sum Method" som spesifisert i protokollen. Resultatene viser at subjektet behandlet med 30DM/30Q har en statistisk signifikant reduksjon i episoder av latter og gråting og en forbedring i QOL og QOR relativ til subjekter behandlet med DM (p = 0,0041) eller Q (p = 0,0001) etter justering for multiple sammenligninger. 30DM/30Q var statistisk signifikant bedre enn både DM og Q når det gjelder å forbedre pseudobulbar affekt, antallet episoder av latter og gråt, QOL og QOR for subjekter med ALS.

Omfanget av eksponering for studiemedisinering, når det gjelder antall doser tatt, er rapportert i Tabell 35. Middelverdi og antall dager med eksponering var svært tilsvarende overfor andre behandlingsgrupper.

Kvalme var den mest vanlige uheldige hendelsen som ble opplevd, og den berørte flere subjekter (23 (32,9%)) i 30DM/30Q-gruppen enn i både DM- (2 (6,1%)) og Q- (3 (8,1%)) gruppene. Imidlertid ble i 30DM/30Q-gruppen kvalme vurdert som mild eller moderat hos 20 av de 23 subjektene, men den ble vurdert, i det minste muligens, relatert til behandling med 30DM/30Q hos 19 av de 23 subjektene. Alle tilfeller av kvalme i DM- og Q-grupper var milde eller moderate, men alle unntatt 1 ble ansett for å være i det minste muligens relatert til behandlingen. Svimmelhet ble også rapportert av flere subjekter (14 (29%)) i 30DM/30Q-gruppen enn i både DM- (5 (15,2%)) eller Q- (1

(2,7%)) gruppene. Alle tilfeller av denne uheldige hendelsen i alle behandlingsgrupper var mild eller moderat, og nesten alle ble vurdert å være i det minste muligens relatert til behandlingen. Søvnighet var den tredje hendelsen som ble rapportert av flere subjekter (9 (12,9%)) i 30DM/30Q-gruppen enn både DM- (1 (3,0%)) eller Q- (0 (0%)) gruppene. Alle tilfeller av denne uheldige hendelsen i alle behandlingsgrupper var mild eller moderat, og nesten alle ble ansett for å være i det minste delvis relatert til behandlingen. Tre subjekter opplevde løs mage som en uheldig hendelse, og alle disse var i DM-gruppen. Alle tilfeller av hendelsen var mild og alle ble ansett for å være relatert til behandlingen.

Totalt 22 subjekter trakk seg fra studien på grunn av uheldige hendelser; 17 (24,3%) var i 30DM/30Q-gruppen, to (6,1%) i DM-gruppen og tre (8,1%) i Q-gruppen. 17 subjekter i 30DM/30Q-gruppen opplevde 50 uheldige hendelser og de fleste av disse (17 (34%)) var relatert til nervesystemet. Alle disse 50 hendelsene unntatt 4 var milde eller moderate, og alle unntatt en ble ansett å være i det minste muligens relatert til behandlingen. Et subjekt hadde alvorlig hodepine, og et hadde alvorlig kvalme og alvorlig oppkast, og et subjekt hadde alvorlig respirasjonssvikt. Subjektet døde som et resultat av respirasjonssvikt. Dette ble ansett ikke å være relatert til studiemedisineringen. De andre to subjektene kom seg uten følgesykdommer.

I DM-gruppen ble det opplevd 7 uheldige hendelser av to subjekter. Alle disse hendelsene unntatt en var milde eller moderate, og alle ble ansett for å være relatert til behandlingen. Et subjekt, som hadde seks av de syv uheldige hendelsene, opplevde alvorlig diaré; mottok passende legemiddelbehandling for denne tilstand; og kom seg uten følgesykdommer. 3 subjekter i Q-gruppen hadde 5 uheldige hendelser. Et subjekt hadde en alvorlig nyreinfeksjon som ble ansett ikke å være relatert til behandlingen, og et subjekt hadde alvorlig muskelkrampe som ble ansett for å være relatert til behandlingen. Begge subjektene kom seg uten følgesykdommer. Alle andre uheldige hendelser var milde eller moderate, og de fleste ble ansett for å være ikke relatert til behandlingen.

Totalt var det 4 alvorlige uheldige hendelser som ble opplevd av subjekter under studien. 3 subjekter i 30DM/30Q-gruppen rapporterte alvorlige uheldige hendelser, men kun en av disse sluttet å ta legemiddelet. Alle tre av disse alvorlige uheldige hendelsene ble ikke ansett for å være relatert til studielegemiddelet. Den eneste andre alvorlige uheldige hendelsen ble opplevd av et subjekt i Q-gruppen. Dette subjektet fortsatte på studielegemiddelet, og hendelsen ble også ansett for ikke å være relatert til studielegemiddelet. Det var et dødsfall i løpet av studien, et subjekt i 30DM/30Q-gruppen døde på grunn av respirasjonssvikt ikke relatert til studiebehandlingen.

Det var heller ingen statistisk signifikant forandring i hematologi, klinisk kjemi eller urinalyseverdier fra basislinjen til Dag 29 i behandlingsgruppen, heller ikke noen statistisk signifikant forandring blant behandlingsgruppene i noen laboratorieverdi unntatt for en signifikant økning i CPK i DM-gruppen relatert til 30DM/30Q-gruppen. Det var ingen klinisk relevant forandring fra basislinjen til Dag 29 i systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk, hjertehastighet eller respirasjon. Det var ingen klinisk relevant forandring fra basislinje til Dag 29 i resultatene av fysiske undersøkelser. Det var en statistisk signifikant forandring fra basislinje til Dag 29 i VR og i QT-intervallet mellom 30DM/30Q- og Q-gruppene. Imidlertid var disse forandringene så små at de ikke ble ansett som klinisk relevante. Det var ingen statistisk signifikant forskjell blant behandlingsgruppene i QTC, PR og QRS-varighet.

Siden type, frekvens og intensitet til de uheldige hendelsene var innenfor akseptable grenser i denne subj ektpopulasj onen, og det ikke var klinisk relevante funn for noen andre sikkerhetsvariable er 30DM/30Q sikker i denne subj ektpopulasj onen.

CYP2D6 genotyper i hver behandlingsgruppe i sikkerhetspopulasjonen ble bestemt og er tilveiebrakt i Tabell 36. Som definert i "the Statistical Analysis Plan" inkluderte ITT-populasjonen ikke dårlige metaboliserere. Ekstensive metaboliserere var den mest hyppige genotypen i alle behandlingsgruppene i ITT-populasjonen.

Q i dette kombinasjonsproduktet inhiberer rask første-passeringsmetabolisme av DM. Derfor ble det forventet at konsentrasjoner av DM i plasma vil være høyere og konsentrasjonen av dens metabolitt, DX, vil være lavere hos subjekter som har mottatt 30DM/30Q. Konsentrasjonen av DM og DX i gruppen som mottar 30DM/30Q og gruppen som mottar DM er tilveiebrakt i Tabell 37.

Middelverdi av DM-konsentrasjon var 18,6-ganger høyere i 30DM/30Q-gruppen enn i DM-gruppen, og middelverdi av DX-konsentrasjon var 3,3-ganger lavere enn 30DM/30Q-gruppen enn i DM-gruppen. Disse forskjellene var begge statistisk signifikante. Data for nivåene i plasma til alle subjektene viser samme resultater som i subjektene hvis blod ble samlet opp i løpet av 8 timer av den siste dosen av studiemedisineringer.

Resultatene i studien viser at 30DM/30Q var statistisk signifikant mer effektiv enn dens komponenter ved behandling av pseudobulbar affekt som indikert ved den primære og alle sekundære sluttpunkter. Forventede uheldige hendelser ble rapportert, og ingen ikke-forventede sikkerhetstilfeller fremkom. Flere subjekter i 30DM/30Q-gruppen hadde uheldige hendelser enn i noen av de andre gruppene, og 17 subjekter i 30DM/30A-gruppen avsluttet studien på grunn av uheldige hendelser; imidlertid var alle uheldige hendelser unntatt 4 hos subjektene som avsluttet milde eller moderate. Bare 2 av 17 subjekter hadde alvorlige uheldige hendelser (hodepine, kvalme, oppkast), og disse hendelsene, selv om utmattende, løste seg uten følgeskader. Det var 3 subjekter behandlet med 30DM/30Q med alvorlige hendelser, og alle hendelsene var ikke relatert til behandlingen. Derfor, idet resultatene av bestemmelsen av QOL og QOR var markert og statistisk signifikant bedre hos subjekter behandlet med 30DM/30Q, oppveiet fordelene ved legemiddelet eventuelt ubehag forårsaket av de uheldige hendelsene. Derfor var 30DM/30Q svært effektivt for behandling av pseudobulbar affekt hos ALS-subjekter, og legemiddelet var sikkert og godt tolerert.

Klinisk studie # 5

Det primære formålet med denne studien var å evaluere sikkerheten og tolererbarheten til kapslene som inneholder dekstrometorfanhydrobromid og quinidinsulfat (DM/Q) i løpet av en åpen-merket, dose-eskalerende studie til subjektenes maksimumale tolererte dose (MTD), som ikke overskrider 120 mg DM/120 mg Q per dag. Det sekundære formålet var å oppnå en foreløpig bestemmelse av effektiviteten av DM/Q ved behandling av smerte assosiert med diabetisk neuropati.

Dette var en åpenmerket, dose-eskalerende studie hos subjekter som opplevde smerte assosiert med diabetisk neuropati. Etter screening for inklusjon/eksklusjonskriterier gjennomgikk subjektene en utvaskingsperiode hvor alle smertestillende medikamenter ble avsluttet. Dette ble fulgt av 29 dager behandling med kapsler som inneholdt 30 mg DM/ 30 mg Q, begynnende med en kapsel per dag og eskalerende ca. ukentlig til en maksimalt tillatt dose på 4 kapsler per dag. Subjekter som ikke tolererte et dosenivå kunne returnere til tidligere nivå; kunne erstatte en kapsel som inneholdt 15 mg DM / 30 mg Q; eller, hvis de var ute av stand til å tolerere det laveste dosenivået, kunne bli utelukket fra studien.

Subjekter ble screenet for generell helse hvilket inkluderer elektrokardiografi, i løpet av fire uker før Dag 1 med dosering. Den første dosen av DM/Q ble administrert på klinikken, og et hvile-elektrokardiogram ble oppnådd 1 time etter denne dosen og tolket på stedet. Hvis det korrekte QT-intervallet (QTC) bestemt i denne forløpige tolkningen ikke var mer enn > 450 msek for hanner eller 30 msek for hunner, og QTCikke ble forandret fra screening-elektrodiagrammet med mer enn 30 msek, ble subjektet tildelt studiemedisinering direkte fra legen. Subjektet ble instruert om anvendelse av en dagbok for å nedtegne studiemedisineringen som ble tatt og skår fra graderingsskalaer for søvn, nåværende og gjennomsnittlig intensitet, og aktivitet.

Subjektene besøkte klinikken hver annen uke i løpet av den fire-ukers varigheten på studien og ble kontaktet per telefon i løpet av ukene uten klinikkvisitter. Ved hver etterfølgende studievisitt eller ukentlige telefonoppringning ble subjektene gitt "the Pain Intensity Rating Scale" og "the Pain Relief Rating Scale" og ble spurt angående eventuelle uheldige hendelser som hadde opptrådt siden foregående visitt. Subjektene ble administrert "the Peripherial Neurophaty Quality of Life (QOL) Instrument" på Dag 1 og 29 (eller siste visit). Blodprøver ble tatt ved visittene på Dag 15 og Dag 29 for å bestemme konsentrasjoner i plasma av DM, DX og Q.

Subjektene var fra og med 18 til og med 80 år gamle og hadde en bekreftet diagnose av diabetes mellitus. Subjektene hadde akseptabel glykemisk kontroll med total glykosylert hemoglobin (HbAlc) < 12%, hadde vært på en etablert diabetisk behandling i minst 3 måneder, hadde en klinisk diagnose av fjern symmetrisk diabetisk neuropati og hadde hatt daglig smerte assosiert med diabetes neuropati i siste 3 måneder. Subjektene skåret moderat eller høyere (> 2) på "the Pain Intensity Rating Scale" før mottak av DM/Q på Dag 1.

Ethvert tiltak ble gjort for at hvert subjekt skulle fortsette i studien. Imidlertid, hvis et subjekt bestemte seg for å trekke seg, ble alle tiltak gjort for å gjøre alle målinger fullstendige og en forklaring på hvorfor subjektet trakk seg fra studien ble nedtegnet.

Subjektet mottok kapsler som inneholdt 30 mg DM / 30 mg Q eller 15 mg DM / 30 mg Q i økende doseringer til maksimalt 120 mg DM /120 mg Q. Studiemedisineringene ble tilveiebrakt som harde gelatinkapsler; Kapsel A var opak oransje, og Kapsel B var opak hvit. Innholdsstoffene i kapslene er listet i Tabell 38.

Subjektene mottok kapsler som inneholdt DM/Q i eskalerende doser, som indikert i Tabell 39. Subjekter som ikke tolererte et dosenivå ble tillatt å returnere til foregående dose, substituere en kapsel som inneholdt 15 mg DM / 30 mg Q, eller avsluttet studien hvis ikke i stand til å tolerere det laveste doseringsnivået.

Subjekter kunne ikke ta noen ulovlig medisinering i løpet av studien eller i en uke (eller to uker, hvis mulig) før start av doseringen på Dag 1. Disse medikamentene inkluderer: amantadin; amitriptylin; eventuelle antidepressive medikamenter som inkluderer St. John's Wort; eventuelle monoaminoksidaseinhibitorer; analgesiske midler (kun acetaminofen kan anvendes); kaptopril; cimetidin; karbonanhydrase inhibitorer; desipramin; dekstrometorfan (OTC hostemedisiner); digoksin; diltiazem; erytromycin; fluoksetin; haloperidol; imipramin; itrakonazol; ketokonazol; nortriptylin; paroksetin; quinidin eller andre antiarytmilegemidler; natriumbikarbonat; tiazid diuretiske midler; og verapamil. Hvis et subjekt ikke kunne fullføre utvaskningsperioden uten smertestillende middel ble hun/han tillatt å begynne dose-ekslareringsfasen av studien, forutsatt at tilstrekkelig utvasking av andre ulovlige, anti-smertemedikamenter hadde funnet sted. Daglig lav-dose aspirin ble ikke ansett som smertestillende middel og ble tillatt for hjerteprofylakse.

Acetaminofen var det eneste smertestillende middel som var tillatt som en reddende smertemedisinering og måtte tas i dosering spesifisert på pakken. Subjektet ble instruert om å konsultere studieklinikken før eventuell medisinering ble tatt, hvilket inkluderer ikke-reseptbelagte (OTC) medikamenter, og de ble rådført om at acetaminofen-inneholdende produkter som også inneholdt andre smertestillende midler (for eksempel kodein) eller dekstrometorfan måtte unngås.

Subjektene ble instruert om å ta med ubrukt studiemedisin til klinikken på Dag 15 og å returnere all ikke brukt studiemedisinering på siste visitt. Dagboksnedtegnelser ble samlet opp fra subjektene på disse visittene. Prosentandel av dosen som ble tatt ble beregnet som det totale antall doser tatt dividert med totalt antall doser foreskrevet, multiplisert med 100.

Sikkerheten ble bestemt ved følgende målinger: uheldige hendelser; kliniske laboratoireverdier; vitale tegn; fysiske undersøkelser; elektrokardiogrammer; og målinger av nerveledningshastighet.

Subjektene gjennomgikk nerveledningsstudier ved screening og på Dag 29 (eller sluttvisitten). Nerveledningshastighet ble målt ved overfiatestimulering og avlesning. Bilaterale surale nervesensoriske studier og en unilaterale personlige nervemotorstudie ble utført eller ledet av en klinisk eletromyograf sertifisert av "the American Board of Electrodiagnostic Medicine". Teknikkene ble standardisert for å minimalisere variasjon blant elektromyografene. Lem-temperatur ble opprettholdt over en standardtemperatur i alle studiene. Resultatene ble tolket ved et sentralt avlesningslaboratorium.

Effektiviteten ble bestemt ved hjelp av følgende instrumenter: "Pain Intensity Rating Scale"; "Diary Present Pain Intensity Scale"; "Pain Relief Rating Scale"; Diary Activity Rating Scale"; "Peripheral Neuropathy QOL Instrument"; "Diary Average Pain Rating Scale"; og "Diary Sleep Rating Scale".

Skåringer på "the Pain Intensity Rating Scale" ble bestemt på Dag 8, Dag 15, Dag 22 og Dag 29 (eller sluttvisitt). Subjektene indikerte mengden av smerte som ble opplevd i lavere ekstremiteter i løpet av foregående 24-timer anvendelse av en 5-punkts Likert skala (0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig, 4 = ekstrem). Subjektene ble påkrevet å ferdiggjore "the Pain Intensity Rating Scale" på klinikken på Dag 1, før start av studien og på Dag 15 og Dat 29 (eller siste visitt). Skalaen ble også administrert verbalt på telefonoppringning til subjektet i løpet av ukene uten klinisk visitt etter protokollen (Dag 8 og Dag 22).

"The Pain Relief Rating Scale" ble fullført på Dag 8, Dag 15, Dag 22 og Dag 29 (eller ved siste visitt). Subjektene indikerte mengden smertelindring som ble opplevd i lavere ekstremiteter relativt til slutten av utvasking/screeningfasen ved anvendelse av en 6-punkt Likert skala (-1 = verre, 0 - ingen, 1 - svak, 2 - moderat, 3 - mye, 4 - fullstendig). Subjektene ble avkrevet å gjøre ferdig skalaen på klinikken på Dag 15 og Dag 29 (eller den siste visitt). "The Pain Relief Rating Scale" ble også administrert verbalt i telefonoppringningen til subjektene i løpet av ukene når ingen klinisk visitt ble protokollert (Dag 8 og Dag 22).

QOL skåren ble oppnådd ved klinikken på Dag 1 og Dag 29 (eller den siste visitt). QOL ble bestemt ved anvendelse av "the Peripheral Neuropathy QOL Instrument-97" som i Vickrey et al., Neurorehabi. Neural. Repair, 2000; 14:93-104. Dette er et selvadministrert, helserelatert, QOL-mål for perifer neuropati. Det inkorporerer "the Health Status Survey SF-36" skala i dens bestanddeler og inkluderer ytterligere spørsmål som bestemmer spesiell relevans for subjektene med perifer neuropati.

Instrumentet innbefatter 21 underskalaer som inneholder emner som generell helsetilstand, spesifikke perifere neuropatiske evner, helsesymptomer eller problemer, bestemmelse av total helse, og følelser generelt om helse. Alle emnene anvender 3-, 4-, 5- eller 6-punkts kategorisk ratingskala, unntatt når det gjelder antall dager med manglende evne, total helserating (0 til 100) og ja/nei spørsmål om seksuell aktivitet.

For å analysere QOL-resultater ble en skåringsalgoritme anvendt for å omdanne de kategoriske emneratingene til passende prosentratinger. Den mest fordelaktige rating var 100%, den minst fordelaktige var 0%, og mellomliggende prosentandelene hadde like intervaller mellom hverandre, avhengig av antallet punkter på skalaen (for eksempel 0, 25, 50, 75, 100 for en 5-punkts oppstigende skala; 100, 50, 0 for en 3-punkts reduserende nedadstigende skala. De omdannede ratingene for hvert emne i en underskala ble beregnet som gjennomsnitt for å tilveiebringe underskalaskår. Alle underskalaskårene ble konstruert slik at den høyeste verdien reflekterte et mer fordelaktig resultat. Kompositt QOL skåren ble oppnådd ved å beregne gjennomsnittet for underskalaskår, unntatt antallet dager med manglende evne.

Subjektdagboken inkluderte søvnratingskala og prosent smerteintesitetsskala som skulle være fullstendig om morgenen, og en aktivitetsratingskala og en gjennomsnittlig smertelindringsskala som skulle være ferdig som kvelden. I "the Sleep Rating Scale" ble subjektene instruert om å sirkle rundt en skala fra 0 til 10 som beskriver omfanget av smerten som hadde interferert med deres søvn i de siste 24 timene (0 = ikke interferere og 10 = komplett interferering). I "the Present Pain Intensity Scale" ble subjektene instruert om å sirkle rundt utsang som best beskriver deres foreliggende smerteintensitet: 0 - ingen smerte; 1 - mild; 2 - ubehagelig; 3 - svært ubehagelig; 4 - skrekkelig; 5 - pinende. I "the Activity Rating Scale" ble subjektene instruert om å sirkle rundt tallet på en skala fra 0 til 10 (samme som "the Sleep Rating Scale") som best beskriver omfanget av smerte som hadde interferert med deres generelle aktivitet i de siste 24 timene (0 = ikke interferering og 10 = fullstendig interferering). I "the Average Pain in Past 12 Hours Rating Scale" ble subjektene instruert om å sirkle rundt tallet på en skala fra 0 til 10 (samme som "the Sleep Rating Scale") som best beskrev deres gjennomsnittlige smerteintensitet i løpet av de siste 12 timer (0 = ingen og 10 = verste smerte noen gang). Ratingskalaene som ble anvendt som effektive mål er vel etablerte instrumenter innen smerteforskning, og "the Peripheral Neuropathy QOL instrument", særlig, inneholder materiale som er spesifikt for subjekter med perifer neuropati.

Effektivitetsevalueringene besto av slutningsanalyser og sammendrag av statistikk, beregnet på alle subjekter og subjekter kategorisert med MTD, for følgende variabler (unntatt hvor angitt): forandring fra basislinje i "the Pain Intensity Rating Scale" skår på Dag 8, 15,22 og 29 (eller siste visitt); "the Pain Relief Rating Scale" skår på Dag 8,15, 22 eller 29 (eller siste visitt); forandring fra basislinje i komposittskår og "the Peripheral Neuropathy Quality of Life Instrument" på Dag 29 (eller siste visitt); "Sleep Interference" skår beregnet fra verdier avlest i dagbok fra "The Sleep Rating Scale"

(skår for Dag 15 ble gjort som gjennomsnitt av "the Sleep Rating Scale" skår fra subjektdagboken for Dag 13, 14 og 15; skår for Dag 29 var gjennomsnitt av Dag 27, 28 og 29 skår; og "the Final Visit" skår var som gjennomsnitt av skår fra siste 3 følgende dager av studiebehandlingen); "Daily Present Pain Intensity", "Activity", "Pain" og "Sleep Rating" skalaer avlest i subjektenes dagbøker; prosent subjekter som opplevde forbedrede skår for hver av effektivitetsvariablene.

Disponeringene til subjektene er tilveiebrakt i Figur 3. Subjekter ble klassifisert ved MTD-gruppe i denne figuren og i etterfølgende sammendragstabeller og figurer. Unntatt når det gjelder et subjekt med MTD på 45 mg, som ble klassifisert med 60-mg gruppen (se nedenfor), mottok subjektene i 30-, 60- og 90-mg gruppene MTDene. indikert. Subjekter i 120-mg gruppene tolererte denne dosen, som var den høyeste dosen tillatt i studien, men er teknisk ikke en MTD. For korthets skyld ble disse grupperingene alle referert til som "MTDer".

Av de 36 subjektene som ble tatt med og som mottok studiemedisinering fullførte 33 studien. Et subjekt fullførte studien med en MTD på 45 mg DM. På grunn av at det var kun et subjekt med denne MTD, ble dette subjektet inkludert i 60-mg MTD-gruppen i datatabellene og i Figur 3. Antallet subjekter i hver MTD-gruppe og totalt i hvert studiested er rapportert i Tabell 40.

Kun en populasjon ble anvendt i dataanalysene. Analysene og sammendragene ble utført ved anvendelse av alle 36 subjektene som tok studiemedisinering. Demografiske karakteristikker av studiepopulasjonen er rapportert i Tabell 41.

Historien til subjektenes diabetiske neuropati er summert i Tabell 42.

Subjektene som deltok i studien hadde mottatt diagnosen diabetisk neuropati minimum 0,2 år og maksimum 24,3 år på forhånd (median på 2,5 år). Subjektene hadde opplevd daglig smerte fra deres diabetiske neuropati i minimum 4 måneder og maksimum 180 måneder /15,0 år (median på 24,0 måneder / 2,0 år).

Ledsagende medisinering ble rapportert i opp til 30 dager før studien og gjennom behandlingsperioden. Ledsagende medisineringer rapportert av minst 10% av subjektene totalt er oppført i Tabell 43 med WHO-begreper.

Anvendelsen av reddende medisinering (acetaminofen) var begrenset. Kun 4 subjekter tok reddende medisinering: en tok acetaminofen på 28 av 29 studiedager, en på 16 av studiedagene, og 2 på kun 1 studiedag. Totalt var det liten anvendelse av reddende medisinering for smerte i løpet av studien; subjekter tok reddende medisinering på gjennomsnittlig 1,3 dager hver (4,5% av studiedagene).

Omfanget av eksponering for studiemedisinering er i Tabell 44.

Hoveddelen av subjektene hadde minst en uheldig hendelse i løpet av studien. Nær alle de uheldige hendelsene var milde eller moderate i intensitet. 4 subjekter hadde totalt 7 alvorlig uheldige hendelser. 2 subjekter hadde 4 alvorlige uheldige hendelser. 1 subjekt hadde alvorlig insomni og kom seg med en redusert dose av studielegemiddelet; og et subjekt hadde alvorlig tretthet og alvorlig stivhet, og kom seg uten forandring i studielegemiddelet. Uheldige hendelser opplevd av minst 5% av subjektene totalt er rapportert i Tabell 46.

Kvalme var den vanligste uheldige hendelsen som ble opplevd, som forekom hos 10 (27,8%) subjekter totalt. Kvalme ble ansett for å være mild hos 7 subjekter (19,4%) og moderat hos 3 subjekter. Kvalme ble ansett for å være i det minste muligens relatert til behandling i alle tilfeller. Det var ikke noe klart forhold mellom maksimalt tolerert dose og opptreden, alvorlighet eller sammenheng mellom kvalme og studielegemiddel. Svimmelhet ble rapportert av 9 subjekter (25,0%) totalt. Svimmelhet var mild hos 6 subjekter (16,7%) og moderat hos 3 subjekter (8,3%). For hoveddelen av disse subjektene (7 versus 2) ble svimmelhet ansett for å være i det minste muligens relatert til behandlingen. 9 subjekter (25,0%) rapporterte hodepine. Alle tilfeller på denne uheldige hendelsen var mild eller moderat, og hoveddelen (6 av 9) ble ansett for å være muligens relatert til behandlingen. 2 subjekter trakk seg fra studien på grunn av uheldige hendelser. Et subjekt, med en MTD på 30 mg, trakk seg etter en dose av studiemedisinering på grunn av forhåndseksisterende kolonpolypp som krevde reseksjon. Det andre subjektet, med en MTD på 60 mg, trakk seg på Dag 6 på grunn av gjenopptredende periodevis brystsmerte.

Et subjekt hadde en forsterkning av "Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)" på tidspunktet for siste visitt på Dag 29, ble rådet til å kontakte primærlege og ble innlagt på sykehus den dagen. På dag 33 døde subjektet plutselig, fremdeles på sykehus; hvor primærlegen indikerte myokardisk infarkt og arytmi som trolig årsaket i død. Undersøkelsespersonen indikerte at subjektets COPD forsterkning ikke var relatert til studielegemiddelet og at hans myokardiske infarkt og arytmi lite trolig var relatert til studielegemiddelet.

Et subjekt, hvis MTD var 60 mg, hadde en historie med hypertensjon (4 år) og atypisk brystsmerte (2 år). Hun utviklet gjenopptredende, periodisk brystsmerte på Dag 6 og ble innlagt på sykehus på Dag 7. Hun avsluttet studiemedisineringen. Alle testene angående hjerteårsaker var negative. Subjektet kom seg på Dag 8, ble sluppet ut på Dag 9 og returnerte til arbeid på Dag 10. Den underliggende årsak til dette subjektets brystsmerte var uklar og hennes brystsmerte var muligens relatert til studielegemiddelet. Alle de kliniske laboratorieuheldige hendelsene var milde eller moderate i intensitet. To subjekter hadde hevede kreatinkinaseverdier, to subjekter hadde hevede leverenzymverdier, ledsagende andre abnormaliteter, og et subjekt hadde blod i avføring. To subjekter kom seg fra alle deres kliniske laboratorieuheldige hendelser, et subjekt kom seg ikke, og resultatet av de uheldige hendelsene var ukjent for 2 subjekter på grunn av at de ikke returnerte til studieklinikken for oppfølgingstesting. Hoveddelen av disse uheldige hendelsene ble ansett for å ha "mulig" relasjon til studielegemiddelet. Ingen av de kliniske laboratorieuheldige hendelsene var alvorlige uheldige hendelser, og ingen krevde en doseringsreduksjon eller avbrytelse av studielegemiddelet.

Det var ingen klinisk relevante forandringer fra basislinjen på Dag 29 i systolisk blodtrykk, diastolisk blodtrykk, hjertehastighet eller respirasjon ved noen MTD. Det var ingen kliniske relevante forandringer i resultatene av fysiske undersøkelser i løpet av studiebehandlingen. Det var ingen klinisk relevante forskjeller blant MTD-gruppene i middel QT, QTC, PR eller QRS-varighet, eller forandring i noen elektrokardiogram verdier i løpet av studien.

Det var ingen betydningsfulle forskjeller i motorledningshastighet i det distale peroneale nervesegmentet mellom fibular hode og ankel, for hver av 4 MTD-grupper ved screening. Middelverdi-basislinje motorledningshastigheten var 39,2 m/sek (kun varierende fra 26,6 til 49,9 m/sek). Det var heller ingen forskjeller mellom forandring i motornerveledning fra screening til sluttvisitt for hver av MTDene. Middelforandring i motorledningshastighet i det fibulare hode- til ankel segmentet for den totale studiepopulasjonen var 0,8 m/sek (varierende fra -4,0 til +7,7 m/sek). Det var en markert reduksjon i ledningshastighet i det proksimale peroneale nervesegmentet, mellom fibulaer hode- og popliteal fossa, for 120 mg MTD-gruppen (-6,7 m/sek) og for total studiepopulasjonen (-5,5 m/sek). Imidlertid kan dette forklares ved den uvanlig høye nerveledningshastigheten målt i dette segmentet ved screening (middelverdi på 47,6 m/sek og varierende fra 21,7 til 66,7 m/sek i 120-mg MDT-gruppen). 12 av de 23 subjektene i denne gruppen hadde basislinje-motorledningshastigheter større enn 50 m/sek; disse uvanlig høye verdiene for denne populasjonen kan reflektere den korte distansen over hvilken dette segmentet av nerven ble stimulert, som kan ha resultert i målefeil.

En hvilken som helst signifikant reduksjon i nerveledningshastighet vil manifesteres mer alvorlig i fjerne segmenter av nerven, som observeres elektrofysiologisk ved diabetisk neuropati, på grunn av frekvensen av denne tilstanden øker lengden av nerveveien. Av disse grunnene ble proksimal ledningshastighetene målt i denne studien tolket som en bestemmelse av tilstedeværelsen av fokal peroneal neuropati ved fibularhode, og ikke som et mål på sikkerhet eller tolererbarhet av studiemedisinering. Som konklusjon var det ingen elektrofysiologiske bevis som viser at analgesi egenskapen til DM/Q skyldes den toksiske effekten på periferal nerver.

Kombinasjon av DM/Q, ved daglige doser på 30 mg DM/30 mg Q til 120 mg DM/120 mg Q, var sikker og godt tolerert i subjektpopulasjonen. Typen, frekvens og intensitet av uheldige hendelser var innenfor akseptable grenser. Selv om 4 subjekter hadde minst en laboratorieuheldig hendelse, var alle milde eller moderate i intensitet og ingen krevet forandring i studielegemiddeldosering. Det var ingen funn vedrørende kliniske bekymringer når det gjelder vitale tegn, fysiske undersøkelser eller elektrokardiografiske resultater. Ingen klinisk signifikante forandringer i nerveledningshastighet ble detektert. Studiebehandlingen ble godt tolerert; og hoveddelen av subjektene hadde en MTD med høyest mulige dose (120 mg DM / 120 mgQ).

Frekvensen av subjekter med hver smerteintensitetsskår på hvert tidspunkt er rapportert i Tabell 47.

På Dag 1 (basislinje) hadde alle subjektene en smerteintensitet på 2 (moderat) eller større, som spesifisert i protokoll-inklusjonskriteriene. Ved den siste visitten hadde kun en liten del av subjektene (20,0%) moderat eller stor smerte, og 40% rapporterte ingen smerte.

Forandringer fra basislinje i "the Pain Intensity Rating Scale" skår er rapportert i Tabell 48.

Middelverdiskår på "the Pain Intensity Rating Scale" ble redusert mellom basislinjen og hver etterfølgende visitt for subjekter totalt. Reduksjonen var svært signifikant (alle p-verdier <0,0001). For forandring fra basislinje til siste visitt ble skårene redusert signifikant relatert til MTD (p = 0,0348), men det var ingen signifikant effekt av MTD på skårene for noen av de andre visittene (alle p-verdier > 0,1628).

Frekvens av subjekter med hver smertelindringsskår ved hver studie visitt er rapportert i Tabell 49.

Generelt øker smertelindringsskår i løpet av studien. På Dag 8 rapporterte kun 33,3% av subjektene "mye" eller "fullstendig" smertelindring; ved siste visitt gjorde hoveddelen (64,7%) så. Ingen subjekt rapporterte "verre" smerte sammenlignet med basislinjen ved noen visitt, kun 1 subjekt rapporterte "ingen" ved noen visitt etter Dag 8.

Sammendrag av statistikk for smertelindringsskala-skår er rapportert i Tabell 50.

Middelverdi skår på "the Pain Relief Rating Scale" øker signifikant fra første bestemmelse på Dag 8 til hver etterfølgende visitt for subjekter totalt (alle p-verdier < 0,0001). Det var ingen signifikant effekt på MTD på smertelindringsskår på noen visitt (alle p-verdier > 0,4880).

Forandring fra basislinjen i komposittskår fra "the Peripheral Neuropathy QOL Instrument" er rapportert i Tabell 51.

Middel komposittskår på "the Pheripheral Neuropathy QOL Instrument" øker (dvs. forbedres) signifikant fra Dag 1 (basislinje) til Dag 29 og til siste visitt for subjekter totalt (begge p-verdier < 0,0001). Forandring fra basislinje til enten Dag 29 eller siste visitt var ikke relatert til MTD (alle p-verdier > 0,1837).

P-verdiene for forandring fra basislinje til siste visitt i individuelle QOL skalaer er rapportert i Tabell 52.

Hoveddelen av individuelle QOL skalaemner ble signifikant forbedret mellom basislinje og siste visitt (15/21, 74,1%).

Søvnforstyrrelsesskår, beregnet for Dag 15, Dag 29 og siste visitt er rapportert i Tabell 53.

Midlere søvninterferensskår reduseres i løpet av studien, hvilket indikerer redusert interferens av subjektets smerte med søvnen. Det var ingen signifikant effekt av MTD på søvninterferensskår ved noen visitt (alle p-verdier > 0,1077). Resultatene fra "the Sleep Rating Scale" er plottet i forhold til studiedag i Figur 4. Søvnskår reduseres signifikant (regresjon p < 0,001) fra Dag 2 til siste studiedag (dess lavere skår, dess mindre smerte ble ansett for å interferere med søvn).

Resultatene fra "the Present Pain Intensity Rating Scale" ble plottet mot studiedag i

Figur 5. "Present Pain Intensity" skår reduseres signifikant (regresjon p < 0,001) fra Dag 2 til siste studiedag. Resultatene fra "the Activity Rating Scale" er plottet i forhold til studiedag i Figur 6. Aktivitetsskår ble signifikant redusert (regresjon p < 0,001) fra Dag 1 til siste studiedag (dess lavere skår, dess mindre smerte ble ansett å interferere med generell aktivitet). Resultatene fra "the Pain Rating Scale" ble plottet mot studiedag i Figur 7. Skår for gjennomsnittlig smerte over foregående 12 timer reduseres signifikant (regresjon p < 0,001) fra Dag 1 til siste studiedag.

En forbedring i effektivitetsskår ble definert som en forbedring fra første avleste verdi til siste avleste verdi, unntatt for "the Pain Relief Rating Scale", hvor en forbedring ble definert som en verdi > 0 for siste avleste verdi. Frekvensen av subjekter hvis skår forbedrer seg i løpet av studien er presentert for hver effektivitetsmåling i Tabell 54.

En signifikant andel av subjektene ble forbedret i løpet av studien i hver effektivitetsmåling (alle P-verdier > 0,0396). Forbedring var ikke relatert til MTD på noen av effektivitetsmålingene (alle P-verdier > 0,1668).

Subjekter behandlet med åpenmerket DM/Q, i doseringsområdet 30 mg DM/30 mg Q til 120 mg DM/120 mg Q rapporterte en statistisk signifikant reduksjon i smerte fra diabetisk perifer neuropati og i hvilket omfang denne smerten interfererte med generell aktivitet og søvn. Subjekter som mottok denne behandlingen opplevde også statistisk signifikant forbedring i deres QOL.

CYP2D6 fenotyper av subjekter, basert på deres genotyperesultater er oppsummert i Tabell 55. Det var ingen mellomklasse eller ultraraske metaboliserere i denne studiepopulasj onen.

Alle unntatt et subjekt var ekstensive metaboliserere. Konsentrasjoner i plasma av DM økte mellom visitten på Dag 15 og siste visitten for 90 mg og 120 mg MTDene. En tilsvarende økning i konsentrasjon ble observert for metabolitten DX og for Q. Konsentrasjoner av DM, DX og Q i plasma for ekstensive metaboliserere ved siste visitt er oppsummert med MTD i Tabell 56.

For sammenligning hadde dårlige metaboliserere (MTD på 60 mg) følgende konsentrasjoner i plasma ved siste visitt: DM 126,4 ng/ml, DX 41,0 ng/ml og Q 165,0 ng/ml. Korrelasjoner mellom konsentrasjonen av DM i plasma med smerteintensitets ratinger på Dag 15, Dag 29 og siste visitt er oppsummert i Tabell 57 (kun ekstensive metaboliserere).

Det var en svak negativ korrelasjon mellom konsentrasjon av DM i plasma og smerteintensitets rating på Dag 15 (koeffisient på -0,3572) og neglisjerbare korrelasjoner ved de andre tidspunktene (< -0,1487). Dag 15 korrelasjonen var statistisk signifikant (p = 0,0473), men korrelasjonen på Dag 29 og den siste visitten var det ikke (p > 0,4088). Imidlertid er en svak eller ikke-eksisterende korrelasjon mellom konsentrasjoner av legemiddel i plasma og smerteratinger et typisk resultat i farmakodynamiske studier av smertelindrende midler.

Sikkerhetsresultatene demonstrerte at kombinasjon av DM/Q, i dose som varierte fra 30 mg DM/30 mg Q til 120 mg DM/120 mg Q, er sikker og godt tolerert ved behandling av subjekter med smerte assosiert med diabetisk perifer neuropati, og gir indikasjoner på effektivitet når det gjelder smertereduksjon.

Claims

1. Sammensetning omfattende dekstrometorfan i kombinasjon med quinidin for anvendelse ved behandling av pseudobulbar affekt, emosjonell labilitet, neuropatisk smerte, hjerneskade, en neurodegenerativ sykdom eller neurodegenerativ tilstand, hvori mengden av dekstrometorfan som administreres omfatter fra 20 mg/dag til 80 mg/dag og hvori en mengde quinidin administrert omfatter fra 10 mg/dag til mindre enn 30 mg/dag under den forutsetningen at vekt- til vektforholdet av dekstrometorfan eller salter derav til quinidin eller salter derav er 1:0,5 eller mindre av quinidin.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvori den neurodegenerative sykdommen eller tilstanden er utvalgt fra gruppen som består av amyotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom, og hvori hjerneskaden er utvalgt fra gruppen som består av slag, traumatisk hjerneskade, iskemisk hendelse, hypoksisk hendelse og neuronal død.

3. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, hvori dekstrometorfanet og quinidinet administreres som en kombinert dose en gang daglig.

4. Sammensetning ifølge krav 1-3, hvori dekstrometorfanet og quinidinet administreres som minst to kombinerte doser pr. dag.

5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvori mengden quinidin administrert omfatter fra 20 mg/dag til 30 mg/dag.

6. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvori mengden dekstrometorfan administrert omfatter fra 20 mg/dag til 60 mg/dag.

7. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvori minst et av quinidin og dekstrometorfan er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.

8. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvori minst et av quinidin og dekstrometorfan er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt utvalgt fra gruppen som består av salter av alkalimetaller, salter av litium, salter av natrium, salter av kalium, salter av jordalkalimetaller, salter av kalsium, salter av magnesium, salter av lysin, salter av N,N'-dibenzyletylendiamin, salter av klorprokain, salter av kolin, salter av dietanolamin, salter av etylendiamin, salter av meglumin, salter av prokain, salter av tris, salter av frie syrer, salter av frie baser, uorganiske salter, salter av sulfater, salter av hydroklorid og salter av hydrobromid.

9. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, hvor 20 mg quinidinsulfat administreres pr. dag.

10. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, hvor 60 mg dekstrometorfanhydrobromid administreres pr. dag.

11. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, hvor dekstrometorfan og quinidin administreres i separate doser.

12. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, hvor sammensetningen videre omfatter et farmasøytisk hjelpestoff valgt fra gruppen omfattende kroskarmelosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisiumdioksid, laktose monohydrat og magnesiumstearat.

13. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, hvor sammensetningen er i form av en tablett.

14. Sammesetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, hvor sammensetningen er i form av en kapsel.

15. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, hvor dekstrometorfanet og quinidinet administreres i tre kombinerte doser pr. dag.

16. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15, hvor den neuropatiske smerten er diabetisk neuropatisk smerte.