TWI326214B - Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders - Google Patents

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玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種藥物成份及治療神經性疾病之方 法，該成份包含右美沙芬與金雞納鹼的藥物成份。 【先前技術】 —般而言，病患患有神經變性疾病或因中風、頭顱外 傷等而造成腦部損傷時，通常會受與前述疾病或損傷合倂 之情緒問題所苦。當精神病學家和神經病學家觀察如頭部 外傷、中風、腦瘤或腦炎之腦損傷病患，或患有漸進之神 經變性疾病，如肌萎縮性側索硬化（簡稱ALS，亦稱作運 動神經單位疾病或Lou Gehrig’氏症）、帕金森氏症時、阿 茲海默症或多重硬化之病患等，通常會引用情緒的不穩定 以及假性延髓病性情感等詞彙來歸類該病患所呈現之許 多症狀。而對大多數傷及大小腦之病患而言，其情緒的不 穩定亦與皮質下前腦結構有所關聯。 該情緒不穩定之臨床形式有異於反應性或內生的抑 鬱，是爲情緒上在不合時宜或無任何因素刺激的情況下， 間歇性及痙攣性的爆發，通常病患會表現強烈甚至激烈的 大哭或大笑。病患在情緒不穩定或假性延髓病性情感的病 徵上，也會有感情脆弱、情緒上不能自制、失控、過度多 愁善感以及病態地大哭及大笑等的表現，因病患深知自己 情緒的爆發，是在不合時宜但是又無法自制之情況下所發 生的，所以伴隨著情緒不穩定的情感多以無系統的情感來 形容之。 當病患情緖的爆發無法被控制’且進而影響到其家庭 11812pif.doc/008 5 和協、個人人際關係及工作表現的種種時，情緒不穩定或 假性延髓病性情感即成爲一種臨床上需處理之問題。舉例 而言，一個受早期肌萎縮性側索硬化或帕金森氏症所苦的 人，由於其病症會使病患可能在不宜時宜地的大眾面前’ 有短暫但極不易被控制的哭泣與笑的表現，且病患可能會 因此而無法久坐於會議中，或是無法在如餐廳或電影院等 的公共場合中自處；然而即使病患有足夠的體力與精神與 他人互動時，這些症狀也可能會發生。上述情形的爆發通 常隨著困擾、不充份及混淆的情感而引發，並且對病患有 使其症狀更爲惡化之實質影響，它會使病患在情感的表現 上朝放逐、疏離、錯亂，甚至自我孤立的方向發展，進而 使病患在與朋友和親人間的相處上產生困難。 【發明內容】 故，對於治療上述之情緒不穩定及其它如疼痛的慢性 疾病，確有其增加或改良形式的必要性，較理想的治療係 可提供與現有的藥物一個比較的參考，且至少對一些病患 具有某種程度的改善成效者。對於至少一部份受神精損傷 的病患，如漸進式的精神疾病，發明一種治療情緒不穩定 的方法對醫界而言是所亟欲硏究的方向。 本發明所提供的是一種無過度鎭靜作用，或嚴重影病 患意識或警覺能力的方法，以治療病人之情緒不穩定、假 性延髓病性情感及其它慢性病，該治療包含對病患施用含 右美沙芬與少量金雞納鹼的藥物成份。 在第一實施例中，其治療假性延髓病性情感和情緖不 穩定的方法包括對病患施用含右美沙芬與金雞納鹼的藥 11812pif.doc/008 6 物成份，其中，右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200 _克；而金雞納鹼的含量爲約每日10毫克至少於50毫克。 在第一實施例中所述之假性延髓病性情感或情緒不 _定是因神經變性之疾病或狀態，或腦損傷所引發者。 而第二實施例提供了用來治療因神經病理性疼痛的 方法，該方法包括對一病患施予含右美沙芬與金雞納鹼的 藥物成份，其中，右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200 毫克；而金雞納鹼的含量爲約每日10毫克至少於50毫克。 第三實施例提供了用來治療神經變性疾病或狀態的 方法，該方法包括對—病患施予含右美沙芬與金雞納鹼的 藥物成份，其中，右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200 毫克；而金雞納鹼的含量爲約每日10毫克至少於50毫克。 在第三實施例中所述之神經變性疾病或狀態係選自 肌萎縮性側索硬化、多重硬化、帕金森氏症及阿茲海默症 所組成之族群其中之一。 第四實施例提供了用來治療腦損傷的方法，該方法包 括對一病患施予含右美沙芬與金雞納鹼的藥物成份，其 中’右美沙芬的含量爲約每日20毫克至200毫克；而金 雞納鹼的含量爲約每日1〇毫克至少於50毫克。 在第四實施例中所述之腦損傷係選自中風、腦部外 傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所組 成之族群其中之一。 而第一至第四實施例中所述之右美沙芬及金雞納 鹼，爲每日施用一次之合倂藥劑。 第一至第四實施例中所述之右美沙芬及金雞納鹼，爲 11812pif.doc/008 7 1326214 每曰施用至少兩次之合倂藥劑。 第一至第四實施例中所述之金雞納鹼之劑量爲約每 日20毫克至45毫克。 第一至第四實施例中所述之右美沙芬之劑量爲約每 曰20毫克至60毫克。 而第一至第四實施例中所述之金雞納鹼及右美沙芬 至少其中之一是一種藥理上可接受的鹽的形態。 第一至第四實施例中所述之藥理上可接受的鹽係選 • 自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、鈣鹽、鎂 鹽、賴氨酸鹽，Ν,Ν-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽素 鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、三鹽、 游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽以及氫 溴化鹽所組成之族群其中之一。 在第一至第四實施例中亦揭露金雞納鹼包括硫酸奎 尼定，而右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其中，本發明中 的實施例所施用之硫酸奎尼定的劑量爲約每日30毫克至 φ 60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每日30毫克至60 毫克。 本發明之第五實施例係揭露一種治療假性延髓病性 情感或情緒不穩定的方法，該方法包括對病患施予所需含 右美沙芬與金雞納鹼之藥物成份，其中，提供給病患的右 美沙芬及金雞納鹼是一合成藥劑，且此合成藥劑中，右美 沙芬對金雞納鹼混合之重量比例爲1:1.25或更低。 在第五實施例中所述之假性延髓病性情感或情緒不 穩定係因神經變性疾病或狀態，或是因腦損傷所引起者。 I S 1 11812pif.doc/008 8 1326214 本發明之第六實施例揭露一種治療神經病理性疼痛 的方法，該方法包括對病患施予含右美沙芬與金雞納鹼之 藥物成份，其中，提供給病患的右美沙芬及金雞納鹼是一 合成藥劑，且此合成藥劑中，右美沙芬對金雞納鹼混合之 重量比例爲1:1.25或更低。 本發明之第七實施例是揭露一種治療神經變性的疾 病或狀態的方法，該方法包括對病患施予含右美沙芬與金 雞納鹼之藥物成份，其中，提供給病患的右美沙芬及金雞 納鹼是一合成藥劑，且此合成藥劑中，右美沙芬對金雞納 鹼混合之重量比例爲1:1.25或更低。 另外，在本發明的第七實施例中所述之神經變性的疾 病或狀態係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬化、帕金森氏 症及阿茲海默症所組成之族群其中之一。 本發明的第八實施例是揭露一種治療腦部損傷的方 法，該方法包括對病患施予含右美沙芬與金雞納鹼之藥物 成份，其中，提供給病患的右美沙芬及金雞納鹼是一合成 藥劑，且此合成藥劑中，右美沙芬對金雞納鹼混合之重量 比例爲1:1.25或更低。 在第八實施例中所述之腦損傷成因係選自中風、腦部 外傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所 組成之族群其中之一。 本發明之第五至第八實施例中，該合成藥劑中之右美 沙芬對金雞納鹼的重量混合比例爲1:0.75或更低。 另外，本發明之第五至第八實施例中，金雞納鹼的施 用劑量約爲每20毫克至45毫克；而右美沙芬的施用劑量 11812pif.doc/008 9

ί SI 1326214 約爲每20毫克至60毫克。 再者，本發明之第五至第八實施例中，金雞納鹼和右 美沙芬至少其中之一是一種藥理上可接受的鹽的形態。 而第五至第八實施例中所述之藥理上可接受的鹽係 選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、鈣鹽、 鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽 素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、三 鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽以 • 及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 本發明之第五至第八實施例亦揭露該金雞納鹼包括 硫酸奎尼定，而該右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其中， 本發明中的實施例所施用之硫酸奎尼定的劑量爲約每曰 30毫克至60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每日30 毫克至60毫克。 第五至第八實施例中所述之右美沙芬及金雞納鹼，爲 每日施用一次之合倂劑量。 φ 第五至第八實施例中所述之右美沙芬及金雞納鹼，爲 每曰施用兩次或兩次以上之合倂劑量。 本發明之第九實施例則是揭露一種藥理上適用於治 療假性延髓病性情感或情緒不穩定之化合物，該化合物包 括一種藥錠或膠囊，且此藥錠或膠囊係包含右美沙芬及金 雞納鹼，其中右美沙芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或 更低。 第九實施例中所述之治療假性延髓病性情感或情緒 不穩定是因神精變性之疾病或狀態，或腦損傷所引發者。 151 11812pif.doc/008 10 1326214 另外，本發明之第十實施例是揭露一種藥理上適用於 治療神經病理性疼痛的化合物，該化合物包括一種藥錠或 膠囊，且此藥錠或膠囊包含右美沙芬及金雞納鹼，其中， 右美沙芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或更低。 本發明之第十一實施例是揭露一種藥理上適用於治 療神經變性的疾病或狀態的化合物，該化合物包括一種藥 錠或膠囊，且此藥錠或膠囊包含右美沙芬及金雞納鹼，其 中，該右美沙芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或更低。 第i一實施例中所述之神經變性的疾病或狀態係選 自肌萎縮性側索硬化、多重硬化、帕金森氏症及阿茲海默 症所組成之族群其中之一。 本發明之第十二實施例是揭露一種藥理上適用於治 療腦部損傷的化合物，該化合物包括一種藥錠或膠囊，且 此藥錠或膠囊包含右美沙芬及金雞納驗，其中，該右美沙 芬對金雞納鹼的重量比例爲1:1.25或更低。 第十二實施例中所述之腦損傷成因係選自中風、腦部 外傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所 組成之族群其中之一》 本發明之第九至第十二實施例中，該合成藥劑中之右 美沙芬對金雞納鹼的重量混合比例爲1:0.75或更低。 另外，本發明之第九至第十二實施例中，金雞納鹼的 施用劑量約爲每20毫克至45毫克；而右美沙芬的施用劑 量約爲每20毫克至60毫克。 再者，本發明之第九至第十二實施例中，金雞納鹼和 右美沙芬至少其中之一是一種藥理上可接受的鹽的形態。 11812pif.doc/008 11 I S1 1326214 而第九至第十二實施例中所述之藥理上可接受的鹽 係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、鈣鹽、 鎂鹽、賴氨酸鹽，n，n-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽 素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、三 鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽以 及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 本發明之第九至第十二實施例亦揭露該金雞納鹼包 括硫酸奎尼定，而該右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其 • 中，本發明中的實施例所施用之硫酸奎尼定的劑量爲約每 曰30毫克至60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每曰 30毫克至60毫克。 另外，於本發明之第十三實施例中，係提供一種以右 美沙芬及金雞納鹼備製藥劑，以治療假性延髓病性情感或 情緒不穩定，其中，該藥劑包括膠囊或藥錠；此外，製成 膠囊或藥錠之右美沙芬對金雞納鹼的重量比爲1:1.25或 更低。 第十三實施例中所述之假性延髓病性情感或情緒不 穩定的成因爲神經變性的疾病或狀態，或因腦部損傷所造 成。 本發明之第十四實施例是提供一種以右美沙芬及金 雞納鹼備製藥劑，以用來治療神經病理性疼痛，其中該藥 劑包括膠囊或藥錠；此外，製成膠囊或藥錠之右美沙芬對 金雞納鹼的重量比爲1:1.25或更低。 本發明之第十五實施例是提供一種以右美沙芬及金 雞納鹼備製藥劑，以用來治療神經變性的疾病或狀態’其 I S1 11812pif.doc/008 12 1326214 中該藥劑包括膠囊或藥錠；此外，製成膠囊或藥錠之右美 沙芬對金雞納鹼的重量比爲1:1.25或更低。 第十五實施例中所述之神經變性的疾病或狀態係選 自肌萎縮性側索硬化、多重硬化 '帕金森氏症及阿茲海默 症所組成之族群其中之一。 另外，本發明之第十六實施例是提供一種以右美沙芬 及金雞納鹼備製藥劑，以用來治療腦部損傷，其中，該藥 劑包括膠囊或藥錠；此外，製成膠囊或藥錠之右美沙芬對 金雞納鹼的重量比爲1:1.25或更低。 鲁 第十六實施例中所述之腦損傷的成因係選自中風、腦 部外傷、絕血性腦損傷、缺氧性腦損傷以及神經單位死亡 所組成之族群其中之一。 本發明中，第十三至十六實施例所述之右美沙芬對金 雞納鹼的重量比爲1:0.75或更低。 本發明之第十三至十六實施例中所述之右美沙芬與 金雞納鹼至少其中之一是藥理可接受的鹽之形態。 本發明之第十三至十六實施例中所述藥理可接受的 φ 鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土金屬鹽、耗 鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、 膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、普魯卡因鹽、 三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽 以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一 ° 本發明之第十三至十六實施例亦揭露該金雞納鹼包 括硫酸奎尼定，而該右美沙芬包括氫溴化右美沙芬；其 中，本發明中的實施例所使用之硫酸奎尼定的劑量爲約每 11812pif.doc/008 13 I Si 1326214 曰30毫克至60毫克，而氫溴化右美沙芬的劑量約爲每日 30毫克至60毫克。 另外，在本發明之第十三至十六實施例中，該金雞納 鹼的施用劑量約爲每20毫克至45毫克；而右美沙芬的施 用劑量約爲每20毫克至60毫克。 【實施方式】

以下說明及例證係詳細敘述本發明之較佳實施例，熟 悉此技藝者依照本發明所揭露之特性所做之任何修飾皆 涵蓋於本發明之專利範圍，故，本發明中之較佳實施例中 所揭露之特性非用以侷限本發明之範圍。 情緒不穩定或假性延髓病性情感係與許多種神經性 疾病有關，例如：中風（House et al,，BMJ，1989; 298:991-4 )，多重硬化（MS) (Cotrell et al·，J· Neurol· Psychopathol., 1926; 7:1-30; Feinstein et at., Arch.

Neurol.，1997; 54:1116-21 )，肌萎縮性側索硬化

(ALS)(Miller et al., Neurol., 1999; 52:1311-23; Jackson et al.，Semin. Neurol. 1998; 18:27-39; Poeck, K.,

Pathophysiology of emotional disorders associated with brain damage. In: P. J. Vinken, G. W. Bruyn, editors. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam:

North-Holland Publishing Company 1969; pp· 343-67)，阿 茲海默症（Starkstein et al·，J. Neurol. Neursurg. Psychiatry，1995; 59:55-64)，以及腦外傷（Brooks, N·， Acta Neurochirurgica Suppl·，44 1988; 59-64)。硏究中顯 示假性延髓病性情感會發生在超過百分之五十的肌萎縮 IS] 11812pif.doc/008 14 1326214 性側索硬化（ALS)病患（Gallagher, J. P.，Acta Neurol. Scand. 1989; 80:114-7)° 情緒不穩定或假性延髓病性情感就神經損傷而論，可 視爲一種外皮與腦幹或小腦失聯之症狀(Wilson SAK，J. N. P., 1924; IV: 299-333; Parvivzi et al., Brain, 2001; 124:1708-19)。在神經傳導層中，上行及下行的血清激素 性通路之分佈在腦幹中增加，而多巴胺激性的失調在紋狀 體及皮質的投射亦含於其中（Andersen et. al.，Stroke， 1994; 25: 1050-2; Ross et al., J. Nerv. Ment. Dis., 1987; 175:165-72; Shaw et al., Brain Sciences in Psychiatry, London: Butterworth, 1982; Udaka et. al., Arch. Neurol. 1984; 41: 1095-6)。 由硏究證據顯示，假性延髓病性情感可藉由藥物來舒 緩，於1979年，Wolf曾提出左巴多對實驗病患的病態笑 之成效（Wolf et al.，Neurol·，1979; 29:1435-6)。然而，於 後來的硏究中顯示，在廿五人中僅有十人得到滿意的療效 (Udaka et. al.，Arch. Neurol.，1984; 41: 1095-6)。至於其 它的藥劑，包括抗病毒之阿曼他定（Amantadine)， Imipramine、Desipramine、Nortriptyline、Amitriptyline 等之抗憂繫劑，樂復得（Sertraline)，Fluoxetine，Levodopa， 中樞神經興奮劑（methylphenidate)，以及甲狀腺促進素 (Dark et al., Austr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30:472-9; Iannoccone et al., Clin. Neuropharm., 1996; 19:532-5) ° 最佳習知治療情緒不穩定的方法爲使用包括阿米替 林(Amitriptyline)、阿曼他定及左巴多。僅管先前之硏究 11812pif.doc/008 15 I S1 1326214 報告中指出，對某些病患而言，此些化合物可能有助於減 低情緒的病理上表現，但尙無任何案例能明確指出這些習 知所使用之藥物能適用於所有之病患，即使對得到療效之 病患而言，該療效往往遠比不上治癒的目標(Udaka et al.， Arch. Neurol. 1984, 41:1095-1096, and Schiffer et al·，N. Engl. J. Med. 1985, 312: 1480-1482)。許多臨床神經專科 醫師一般會開立阿米替林或阿曼他定其中一種藥劑給病 患，以期這兩種藥劑之中，會有一種對病患的病情會有一 • 定程度的改善，但實際上，其成效仍相當有限；再者，左 多巴因不僅具有其它之作用且係爲一種相關藥性極強之 藥劑，故無法提供令人滿意之療效。 肌萎縮性側索硬化是一種由上行及下行運動神經漸 進式失調所造成之神經性疾病，約達百分之五十的肌萎縮 性側索硬化患者會表現出情緒不穩定，而在具有肌萎縮性 側索硬化所形成之延髓的病患中更見普遍（Gallagher JP， Acta Neurol. Scand·，1989; 80:114-7)。激活毒性續發對減 φ 少麩胺酸的循環可能導致肌萎縮性側索硬化，此槪念使得 具有抑制麩胺酸作用之藥品Riluzole被使用來治療肌萎 縮性側索硬化（Jerusalem et al.，Neurology, 1996; 47:S218-20; Doble A.，Neurology，1996; 47: S233-41 )。 Riluzole可適度地延長病患壽命，但卻不能減輕其症狀 (Bensimon et al., N. Egn. J. Med., 1994; 330:585-91; Kwiecinski H，Neurol. Neurochir. Pol·，2001; 35:51-9)。 由於一種包含麩胺酸的激活毒性作用，可能與肌萎縮 性側索硬化的形成具有其關連，許多觀察者嘗試以對病患 T § } 11812pif.doc/008 16 1326214 施予右美沙芬（DM)來改變或阻曉肌萎縮性側索硬化的 形成。右美沙芬是一種N-甲基-D-門冬氨酸鹽敏感的離子 移變麩胺酸受體之非競爭性對抗劑，其功效在於減低刺激 性作用之程度；而右美沙芬係延伸代謝出右沙芬（DX) 及其它數種代謝物。細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)爲右美 沙芬（DM)形成右沙芬之重要酵素（Hilderbrand et al., Eur. J. Clin· Pharmacol·，1989; 36:315-318)，約百分之五至十的 白種人有該酵素之減少作用（Hildebrand et al.，Eur. J. Clin. Pharmacol.，1989; 36:315-318)，相較於被稱爲右美沙芬之 代謝力強者（Extensive metabolizers)，這些人被稱作右美 沙芬之代謝不良者(Poor metabolizers) (Vetticaden et al.， Pharm. Res., 1989; 6:13-9) ° 許多體外硏究被進行來作爲決定抑制CYP2D6作用 的藥物的種類，金雞納鹼（Q)即爲硏究時所使用之藥物 中最有效的一種（Inaba et al·, Br. J. Clin. Pharmacol·， 1986; 22: 199-200)。這些硏究結果顯示，使用含有金雞納 鹼的混合藥劑會增加右美沙芬在血液中的濃度。 除了情緒不穩定之外，許多慢性疾病也有蘇手的症 狀，且通常安全、無作用且非類固醇的藥對這些症狀無法 奏效，這些慢性病如難治療之咳嗽，一般的治療就是以可 待因、嗎啡或抗炎類固醇如皮質醇來治療，因爲傳統的藥 劑對該症狀的舒緩並不具成效。但是上述這些被使用來治 療咳嗽的藥劑，因具有致命的副作用而不能長期使用，其 副作用會傷及病患的健康，甚至有令病患對該藥劑成癮的 風險。而皮膚炎所倂發的嚴重搔癢症及紅疹亦無法有效根 H812pif.doc/008 17 IS] 1326214 治，在治療上，如皮質醇的藥物甚至三環抗憂鬱藥及外用 藥都曾被使用過，但是都未能使症狀確實及持續地改善。 因中風、癌症及外傷所引起的慢性痛，以及因糖尿病及帶 狀泡疹（水疸性泡疹）等所引起的神經病理性疼痛，亦很 難有效治療。神經病理性疼痛包括糖尿病神經病變、帶狀 泡疹後神經痛、幻肢痛、三叉神經痛以反坐骨神經痛。帶 狀泡疹後神經痛（PHN)是一種帶狀泡疹的倂發症，會發 生在約百分之十患有水痘性泡疹的病患身上，而帶狀泡疹 • 後神經痛的發生機率會隨年齡的增加而提高。糖尿病神經 病變係一種常見之糖尿病倂發症，發生機率會隨病齡的增 加而提高。這些型態的神經病變的疼痛被以持續燒灼的痛 來形容，其疼痛的程度如穿刺、針扎及牙痛般等，病患的 皮膚對於即使是微乎其微如碰觸或著衣的痛覺都會相當 敏感，這類的疼痛會因活動、溫度變化及情緒的沮喪而惡 化，且嚴重時會影響到日常的作息進而造成睡眠障礙或失 眠。僅管專家對於產生上述疼痛的構因尙未有完全的認 φ 知，但髓鞘神經纖維可能爲其構因之一，已知的是，在糖 尿病神經病變中，大小神經纖維會因爲降低閾以承受熱 感、痛覺及震動而惡化。產生在下肢的大小神經纖維之官 能障礙會因爲疼痛加劇而越驅嚴重。大部份神經的物理測 量可藉由病患感受到神經病變的疼痛時，每一次在神經傳 導上的緩慢表現。但截至目前爲止，全球治療上述之神經 病變痛並未傳出佳績，而這種慢性的疼痛，預估將會影到 上百萬的人口。 右美沙芬是一種被廣泛使用於咳嗽糖漿的成份，且已 ! S 1 11812pif.doc/008 1326214 證實是一種對人體無害的非處方用藥，一般都是以單一成 份或與金雞納鹼合倂的口服型態居多，每日最大攝取量爲 120毫克，當病患每日微量攝取約30毫克的該藥劑時， 其症狀即可有所改善(U.S. 5,206,248 to Smith)。 有關右美沙芬及其同類化學成份的敘述，記載於 Rodd, E. H., Ed., Chemistry of Carbon Compound, Elsevier Publ., N. Y·， 1960; Goodman and Gilman’s

Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain Res., 1987, 403: 333-336; and U.S. Pat. No. 4,806,543.其化學 結構如下：

右美沙芬是(+)-3-甲氧基-N-甲基嗎啡的俗稱，是一種 右旋類類似於嗎啡的鴉片製劑（〇Pioids)之其中一種分子 等級。鴉片製劑(Opiate) —詞源自於鴉片(Opium) ’其中包 括嗎啡及可待因’而Opioid則廣泛包含0Piate及其它藥 劑，不論天然或是合成者’皆可使用於哺乳類動物當作止 痛藥及鎭靜劑。 大部份會成癮的Opiate止痛藥如嗎啡、可待因及海洛 因爲左旋立體異構體（向左偏光旋轉其結構中有四個 分子環，如嗎啡烷的結構，如： 11812pif.doc/008 19 [S] 2 1326214

其中’其碳原子之一般位次編排如圖所記載，兩相呈 楔子形對立的碳原子9及13在此嗎啡結構中，爲兩個突 出其它三個環平面的鍵，這種基本結構有許多包括嗎啡的 五環化合物，其具有一個額外由介於碳原子4及5之間的 橋原子（如氧）所構成的環。 許多右旋類嗎啡比左旋類者較不易使人成癮，其中， 這些右旋類成份比有其嗎啡結構之鏡像，例如右美沙芬對 ^ 右沙芬’而适種鏡像就如同上述之碳原子9及13在環中， 兩相朝反方向外擴之位置。 在不限定於任何特定作用的條件下，該右美沙芬具有 至少三個會影響到中樞神經系統軸索的不同受體作用，其 中，第一個作用係爲N-甲基門冬氨酸鹽(NMDA)受體 之對抗劑。NMDA受體爲三種主要刺激中樞神經系統軸索 之氨基酸(EAA)受體的其中一種》而NMDA受體作用會促 使該軸索釋放刺激神經傳輸分子（主要麩胺酸，—種胺基 酸），右沙美芬對於這些受體的攔阻作用則會降低含有該 11812pif.doc/008 20 1326214 受體之軸索的刺激作用》右沙美芬被視爲可作用於天使塵 (PCP)束縳區，而該區爲NMDA受體絡合物之其中一部 份，而右沙美芬在NMDA受體作用中爲相對地弱勢’特 別是與如MK-801 ( Dizocilpine)和天使麈的藥物作比較。 所以，在施予病患核可的劑量時，右沙美芬並不會造成如 MK-801或天使塵所帶來的毒性副作用（於U.S. Pat. N〇.5,034,400 to Olney 中有載述）。 對某些特定種類的抑制受體而言，右沙美芬並還可做 爲一種促進劑，不像EAA受體，該受體之激活作用會抑 制受影響細胞的刺激神經傳導之釋放。在初始階段’這些 抑制受體是爲標準差（σ ) Opiate受體。然而，問題是這 些抑制受體是否確實爲Opiate受體，所以現在一般統稱之 爲CJ受體。後來的實驗結果顯示，該右沙美芬亦束縳近似 於σ受體但不同的其它等級抑制受體。證據顯示了受制於 右沙美芬之非σ抑制受體的存在，且抑制σ受體的特定分 子並不能完全地阻絕右沙美芬對某些具有抑制受體之神 經軸索的抑制（Musacchio et al.，Cell Mol. Neurobiol·， 1988 Jun., 8(2):149-56; Musacchio et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 N., 247(2):424-3 1; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 May, 23(3): 629-40; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 May, 23(3):619-28; and Klein et al., Neurosci. Lett., 1989 Feb. 13, 97(1-2); 175-80)。這些受體 一般稱之爲極類似右沙美芬之受體或以專業術語所簡稱 之DM受體。在此所謂的右沙美芬所束縳之抑制受體包括 進行與右沙美芬的類似束縳作用之σ受體及非σ受體，當 11812pif.doc/008 21 i S] 1326214 右沙美芬作用時，該與右沙美芬的類似束縳作用的進行會 抑制受影響細胞之激神經傳導的釋放（Largent et al.，Mol. Pharmacol.，1987 Dec.，32(6):772-84)。 另外，右沙美芬會降低神經軸索對於鈣離子（Ca++：> 的吸收，神經刺激傳導時發生時會以至少兩種不同的通道 吸收鈣，已知的爲N通道及L通道。右沙美芬會適切及有 力地抑制某些包含N通道的培養神經軸索之型態（如神經 突觸體）對鈣的吸收，對於其它包含L通道的培養神經軸 • 索（如PC12細胞）即使是較弱，但亦會抑制其對鈣的吸 收（Carpenter et al.，Brain Res.，1988 Jan. 26，439(1-2): 372-5)。 一較爲有力的證據顯示該右沙美芬對於治療數種神 經疾病皆具其療效（Zhang et al·, Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655; Palmer GC Curr. Drug. Targets, 2001； 2: 241-271; and Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 21: 21; Kim et al·，Life Sci.，2003; 72: 769-783)。藥學上的數 φ 個實驗結果顯示，右沙美芬是一種具有神經保護、抗痙攣 及抗傷害作用的非競爭性NMDA對抗劑(Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 1999; 288: 607-612)。另外，當右 沙美芬爲NMDA的對抗劑束縳於(7 -1區時，右沙美芬及 其原始的代謝物右沙芬會抑制鈣的溢出通道並及高電壓 閥鈉通道有所反應（Dickenson et al.，Neuropharmacology， 1987; 26: 1235-1238; Carpenter et al., Brain Res., 1988; 439: 372-375; Netzer et al., Eur. J. Pharmacol., 1993; 238: 209-216)。近來的硏究報告指出，一種右沙美芬的額外神 I 51 11812pif.doc/008 22 1326214 經保護構因可能包括與合倂於某些如帕金森氏症及阿茲 海默症的神經疾病之炎性反應的衝突（Liu et al.，J. Pharmacol· Exp_ Ther.，2003; 21: 21)。在某些肌萎縮性側 索硬化症（Gredal et al·，Acta Neurol. Scand. 1997; 96: 8-13; Blin et al.， Clin.Neuropharmacol., 1996; 19: 189-192)、亨丁 頓氏症（Walker et at., Clin. Neuropharmacol·，1989; 12: 322-330)及帕金森氏症 (Chase et al.，J. Neurol” 2000; 247 Suppl 2: 1136-42)病患 的臨床實驗中發現了右沙美芬對神經保護的潛在效力，右 沙美芬亦被用來測試於各種的神經病理性疼痛(Mcquay et al., Pain, 1994; 59: 127-133; Vinik Al, Am. J. Med., 1999; 107: 17S-26S; Weinbroum et al” Can. J. Anaesth.，2000; 47: 585-596; Sang et al., Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen et al., Pain, 2002; 96: 261-267; Ben Abraham et at., Clin. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang CN, J. Pain Symptom Manage.，2000; 19: S21-25)。僅管右沙美芬的藥 理特性指向臨床的成效，但是大部份的臨床測試因其效力 較安慰性治療來得不甚明朗’所以該成效尙待加強。 許多專家指出，在臨床測試中右沙美芬所表現出之有 限的效力會與影響病患體內藥物的濃度的快速肝臟代謝 結合，以亨丁頓氏症的病患群做測試’病患攝取相當於八 倍最高止咳劑劑量的右沙美芬後’由某些病患的血液中並 測不到右沙美芬的濃度丨1^11^1·^“·，^111· Neuropharmacol.，1989; 12: 322-330)。 如上述，右沙美芬可進行廣泛肝的〇-去甲基化以成 11812pif.doc/008 23 1326214 爲由CYP2D6酵素所催化的右沙芬，該酵素與人體中負責 多型性的Debrisoquine之羥基化作用者相同（Schmid et al.， Clin· Pharmacol. Ther” 1985; 38: 618-624)。另一種方式爲 主要以CYP3A4及N-去甲基化形成3-甲氧碼啡（Von Moltke et al_，J. Pharm. Pharmacol” 1998; 50: 997-1004) ° 右沙芬和3-甲氧碼啡皆可再繼續進行去甲基化成爲3-羥 基嗎啡而造成尿甘酸化反應。右沙美芬代謝成爲右沙芬的 途徑對大多數的人很重要，使用右沙美芬做爲測試對於 • CYP2D6代謝佳及不良的基因型人口的準貝IJ(Kupfer et al·， Lancet 1984; 2: 517-518; Guttendorf et al” Ther. Drug Monit·，1988; 10: 490-498)，白種人中大約有百分之七的 人口屬代謝不良的基因型，而在黃種及黑種人中，這種代 謝不良的基因型人口佔較少數（Droll et al.， Pharmacogenetics，1998; 8: 325-333)。硏究試驗右沙美芬 對於增加代謝佳及不良的基因型者的痛閾能力，發現該右 沙美芬的抗傷害作用在代謝不良者中比代謝佳者明顯 鲁 (Desmeules et al·，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607_612)，而該結果顯示原右沙美芬在神經調控上比所代 謝的右沙芬具直接成效。 進一步合倂施用CYP2D6的抑制劑金雞納鹼來保護 右沙美芬不致代謝，以增加右沙美芬在病患體內的益處 (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655) » 使用金雞納鹼可轉化上述的代謝佳基因型爲代謝不良的 基因型（Inaba et al.，Br. J. Clin. Pharmacol.，1986; 22: 199-200)。將右沙美芬和金雞納鹼的組合使用於治療肌萎 24 1 S 1 11812pif.doc/008 1326214 縮性側索硬化症的病患時，在假性延髓病性情感症候群上 出現緩和的作用（Smith et al.，Neurol·, 1995; 54: 604P)，另 外，在其它藥物無法充份控制的慢性疼痛上亦有所成效。 持續的觀察顯示右沙美芬與金雞納鹼合倂使用，對於加強 代謝不良與代謝佳者的痛閾有所成效，但對於代謝佳者而 言，單獨使用右沙美芬卻不見其成效(Desmeules et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1999; 288: 607-612)。現今於大部份 的硏究中，使用金雞納鹼以抑制CYP2D6所造成的藥物代 謝之劑量範圍從50毫克到200毫，但尙未有硏究結果界 定其用來對酵素產生抑制作用的最低劑量。 在不同種類具有不同受體人口的神經軸索間極爲複 雜的交互反應，以及右沙美芬在不同種類受體間的交集及 其它之分子種類可與該受體的一部份或全部之同類產生 作用，無法歸功於右沙美芬的所有影響對於任何特定受體 型態的束縳作用，僅管如此，右沙美芬對於以至少三種分 子作用抑制神經之活性仍有其功效，該三種分子作用包 括：降低刺激NMDA受體的活性，以束縳特定抑制受體 的種類來抑制神經軸索活性，以及抑制經由N通道及L通 道對鈣的吸收。 不像某些類的嗎啡，右沙美芬有極爲少數的或甚至沒 有促進劑，或其它各種包括Μιι(μ)及Kappa(k)等級的 Opiate受體的對抗劑；即使促進劑或對抗劑對於這些等於 的Opiate受體的活性可導致如抑制呼吸（干擾呼吸）以及 阻礙止痛效果（降低止痛藥的藥效）的不良副作用，該促 進劑及對抗劑仍有其高度的必要性。 11812pif.doc/008 25 1326214 至少一部份情緒不穩定或假性延髓病性情感的病患 可以施予作用爲NMDA受體對抗劑以及合倂右沙美芬抑 制受體促進劑的藥物來治療，其中，該藥物亦可形容爲對 於Μιι(μ)及Kappa(k)等級的Opiate受體缺少抑制或對抗作 用，換言之，即爲右沙美芬。

常久以來，對於大多數的人而言（在美國之大眾人口 比例就佔約百分之九十），右沙美芬可被快速代謝並排出 體外(Ramachander et al·，J. Pharm. Sci.，1977 July，66(7): 1047-8; and Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989 Jan., 6(1): 13-9)，而右沙美芬之所以會被大量排出人體是由於一種名 爲P450 2D6的酵素（或稱爲IID6)，該酵素高濃度存在於 肝臟中是爲氧化酶等級之其中一種，即細胞色素P450酵 素（Kronbach et al.，Anal. Biochem·，1987 Apr.，162(1): 24-32; and Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1989 Jan., 45(1):34-40)。另外，對代謝化中的右沙美芬，該P450 2D6 異酵素亦會氧化金雀花素及Debrisoquine。目前所知的是 該P450 2D6酵素可被某些藥物所抑制，特別是金雞納鹼 (Brinn et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 Aug., 22(2): 194-7; Inaba et al.，Br. J. Clin. Pharmacol.，1986 Aug.， 22(2): 199-200; Brosen et al., Pharmacol. Toxicol” 1987 Apr., 60(4): 312-4; Otton et al., Drug Metab. Dispos., 1988 Jan-Feb., 16(1): 15-7; Otton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 Oct., 247(1): 242-7; Funck-Brentano et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 Apr., 27(4): 435-44;

Funck-Brentano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989 Apr., IS] 11812pif.doc/008 26 1326214 249(1): 134-42; Nielsen et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1990 Mar., 29(3): 299-304; Broly et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 Jul·，28(1): 29-36)。 缺少P450 2D6酵素正常活性作用的病患是爲醫學上 所稱之代謝不良者，通常醫師對這種病患投藥時必須非常 注意，在代謝不良的病患中，這些化合物的減少氧化的生 物轉變可能導致體內藥物的過量囤積，對代謝不良基因型 的病患而言，藥物的含量提高或在某些個案中活性代謝物 的產量減少，都會增加嚴重不良影響的風險(Guttendorf et al.，Ther. Drug Monit.，1988, 10(4): 490-8，page 490)。於是 乎，醫師對於給病患投用金雞納鹼都會較爲謹慎，在這方 面專門的硏究人員寧可給予病患大量的右沙美芬（如每天 750毫克），即使知道這樣會導致不同的問題，也不希望 以如金雞納鹼的藥物來抑制右沙美芬的快速排出(Walker et al., Clin Neuropharmacol., 1989 Aug., 12(4):322-30; and Albers et al., Stroke, 1991 Aug., 22(8): 1075-7) ° 右沙美芬是一種弱質的非競爭性nmda受體的對抗 劑，與中上程度類似於受體複合物的天使塵區結合，然而 右沙美芬具有其它獨特的藥理性狀，針對結合的硏究顯示 位於極類似的σ-l區者是爲一配體，原本該σ-l區是作用 爲一對抗劑（Tortella et al.，TiPS，1989; 10: 501-7)，但是現 在則爲一促進劑（Maurice et al·，Brain Res. Brain Res. Rev·，2001; 37: 116-32)。σ配體對麩胺酸有調節作用，大 多數的醫界專家曾經用右沙美芬來治療肌萎縮性側索硬 化的病患以期改善或遏制此疾(Askmark et al·，J. Neurol. 11812pif.doc/008 27 1326214

Neurosurg. Psychiatry, 1993; 56: 197-200; Hollander et al., Ann. Neurol., 1994; 36: 920-4; and Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19: 189-92)。但是這些測試都沒有 任何成效，其原因可能爲右沙美芬對於約百分之九十的白 種人口（所謂的代謝佳者）之快速及廣泛的代謝（See Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36: 315-8)。 右沙美芬在代謝佳者中的代謝主要是由CYP2D6酵 • 素所主導，而此代謝則可藉由合倂施予CYP2D6酵素的抑 制劑金雞納鹼來抵制，該金雞納鹼的劑量爲低於治療心律 不整所施用之劑量1到1.5倍記錄單位（Schadel et al.，J. Clin. Psychopharmacol·，1995; 15: 263-9)。右沙美芬在血 液中的含量隨右沙美芬和金雞納鹼的合倂劑量直線上 升，但在單獨使用右沙美芬時，即使所施用的劑量再高， 於大部份的病患體內是無法被測出的（Zhang et al.，Clin. Pharmac. & Therap·，1992; 51: 647-55)，由觀察所得來模 φ 擬病患體內血液中的含量，在多態型中少數的遺傳表型 (代謝不良者）之病患中，結果顯示其Ρ450 2D6含量減 低；且出乎意料的是，在硏究以右沙美芬及金雞納鹼治療 肌萎縮性側索硬化的病患時發現，病患反應該情緒不穩定 的現象已有所改善；接著進一步在以安慰性治療來控制病 情的交叉硏究（Ν=12)作爲引導，對肌萎縮性側索硬化的 病患同時施用右沙美芬及金雞納鹼，其結果發現該情緒不 穩定的現象確有被抑制下來（比較於安慰性治療，其結果 爲 Ρ<0.001 ) (Smith et al.，Neurology，1995; 45: Α330)。 l S I 11812pif.doc/008 28 1326214 右沙美芬的快速排出可藉由合倂施用金雞納鹼來克 服(U.S. 5,206,248 to Smith)，該金雞納鹼的化學結構如下：

HC==CH2 合倂使用金雞納鹼有至少兩個明顯的優點，第一，金 雞納鹼會幫大量增加右沙美芬在病患血液中的循環，另 外，金雞納鹼有利於在病患血液中該右沙美芬的持續藥效 及其可測之濃度。硏究包括單獨使用右沙美芬，及合倂金 雞納鹼及右沙美芬的使用，其中該金雞納鹼在血液中濃度 的影響曾詳述於先前之專利案（U.S. 5，166,207，U.S. 5,863,927，U.S. 5,366,980，U.S. 5,206,248，以及 U.S. 5,350,756 to Smith)。 硏究發現，對一部份漸進神經疾病的患者而言’右沙 美芬可降低情緒不穩定以及假性延髓病性情感內在的情 緒及外在的症候群，對於因爲其它可造成腦內特定區塊之 神經單位死亡或損傷或因車禍甚至槍傷的腦損傷或外傷 的因素，如中風或其它絕血症（低血流量）或缺氧性情況 (如氧氣供應不足）所造成情緖不穩定的病患來說’右沙 11812pif.doc/008 29

I SI 美分亦有其療效。 另外，目前的硏究結果亦指出該右沙美芬同樣有益於 治療因使用其它藥物所造成的情緒不穩定，舉例來說，各 種的類固醇如皮質醇等已被普遍地使用來治療如狼瘡的 自體免疫性疾病。然而，皮質醇對於許多病患的情緒狀況 而言卻有其反作用，從較爲溫和但明顯的情緒化及憂鬱到 極爲嚴重的情緒不穩定，這些不良的副作用將會損及病患 在家庭事業及朋友間的人際互動關係。 再者，右沙美芬與金雞納鹼的合成藥劑可減低伴隨如 經前症候群（PMS)、杜瑞氏（Tourette’s)以及發生在受 特定心理疾病所苦之病患的突發症候群之各種問題所引 發的外在表現或內在感覺，僅管這些問題臨床上不足被稱 爲情緒不穩定，但是所呈現的現象與情緒不穩定極爲相 似，可使用右沙美芬來對一部份的病患做治療。 以較佳實施例對病患做治療的一個明顯特徵是該治 療不藉鎭靜作用或其它明顯影響病患知覺或警覺性的方 式來減少病患情緒的不穩定’在此所謂之明顯影響指的是 不同於明顯的臨床層級（令醫師或精神專家憂心者）’或 一般個人及群體的層級（如造成足以破壞病患個人開車能 力的嗜睡）；相反地，當使用建議用量的非處方用藥’如 含右沙美芬的咳嗽糖漿’所造成極微量的副作用種類就不 是所謂的明顯影響。 預防用或治療用的右沙美芬在含金雞納鹼的合成藥 劑的劑量，可視其所針對的急慢性情緖不穩定或其它慢性 症狀之特殊成因、症狀的嚴重程度以及投藥的方式而定。 11812pif.doc/008 30 1326214 該劑量及投藥次數亦可依病患的年齡、體重以及對藥品的 反應而定。 一般而言，合倂右沙美芬與金雞納鹼爲同一藥劑施用 爲較理想的情況，或是以不同的藥劑但同時施用亦可。該 右沙美芬及金雞納鹼稍佳的成份重量比例約爲小於等於 1:1.5’較佳者約爲小於等於 1:1.45、1:1.4、1:1.35 或 1:1.3; 更佳者約爲小於等於 1:1.25、1:1.2、1:1.15、1:1」、1:1.05、 1:1 ' 1:0.95 ' 1:0.9 ' 1:0.85 ' 1:08 ' 1:0.75 ' 1:0.7 ' 1:0.65 > 1:0.6、1:0.55或1:〇.5。在某些實施例中，其劑量中右沙 美芬對金雞納鹼的重量百分比較理想者爲約大於1:1.5, 例如：1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2 或更大；同樣的， 在某些實施例中，其劑量中右沙美芬對金雞納鹼的重量百 分比較理想者爲約小於1:0.5,例如：1:0.45、1:0.4、1:0.35、 1:0.3、1:0.25、1:0.2、1:0.15、1:0.1 或更小。當右沙美芬 對金雞納鹼的較佳重量百分比爲小於等於1:1.25時，一般 金雞納鹼的較適量爲每次少於50毫克，較佳者爲小於等 於45、40、35毫克，最佳者爲小於等於30、25、20毫克； 另外，亦屬較佳的合倂劑量（或分開藥劑但同時施用）重 量百分比爲小於等於1:1.25，每日施用兩次、三次、四次 或更多次數以提供病患每日所須之較佳劑量，如每日分兩 次攝取60毫克的金雞納鹼及60毫克的右沙美芬，每次劑 量分別爲30毫克的金雞納鹼及30毫克的右沙美芬；每日 分兩次攝取50毫克的金雞納鹼及50毫克的右沙美芬，每 次劑量分別爲25毫克的金雞納鹼及25毫克的右沙美芬； 每曰分兩次攝取40毫克的金雞納鹼及40毫克的右沙美 11812pif.doc/008 31 1326214 芬，每次劑量分別爲20毫克的金雞納鹼及20毫克的右沙 美芬；每日分兩次攝取30毫克的金雞納鹼及30毫克的右 沙美芬，每次劑量分別爲15毫克的金雞納鹼及15毫克的 右沙美芬；而每日分兩次攝取20毫克的金雞納鹼及20毫 克的右沙美芬，每次劑量分別爲10毫克的金雞納驗及10 毫克的右沙美芬。右沙美芬及金雞納驗於合倂藥劑中的總 攝取量可視每日施用的次數而定，只要維持在病患每曰應 攝取的劑量，且按照較佳的重量百分比’小於等於1:1·25 即可。上述的各重量百分比數據爲特別針對治療情緖不穩 定及神經病理性疼痛的較佳比例。 一般而言，右沙美芬與金雞納鹼的合倂藥劑中的每曰 總劑量，就上述之情況而言’其劑量的範圍爲自小於等於 10毫克到大於等於200的右沙美芬配合小於等於1毫克 到大於等於150毫克的金雞納鹼，該合倂藥劑中的右沙美 芬的理想劑量爲約15或20毫克到約65、70、75、80、 85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、 ^ 180或190毫克；而金雞納鹼則約爲2.5、5、7.5、10、15 或 20 毫克到約 55、60、65 ' 70、75、80、85、90、95、 100、110、120、130 或 140 毫克。較佳者爲約 25、30、 35毫克或40到55或60毫克的右美沙芬配合約25、30 或35毫克到40、45或50的金雞納鹼。在更佳的實施例 中，該右沙美芬對金雞納鹼的每日攝取劑量爲20毫克的 右沙美芬對20毫克金雞納驗；20毫克的右沙美芬對3〇 毫克金雞納鹼；20毫克的右沙美芬對40毫克金雞納驗； 20毫克的右沙美芬對50毫克金雞納鹼；2〇毫克的右沙美 is] 11812pif_doc/008 32 1326214 芬對60毫克金雞納鹼；3〇毫克的右沙美芬對2〇毫克金 雞納鹼；30毫克的右沙美芬對3〇毫克金雞納鹼；％毫克 的右沙美芬對40毫克金雞納鹼；3〇毫克的右沙美芬對5〇 毫克金雞納鹼；30毫克的右沙美芬對6〇毫克金雞納鹼； 40毫克的右沙美芬對20毫克金雞納鹼；4〇毫克的右沙美 芬對30毫克金雞納鹼；4〇毫克的右沙美芬對4〇毫克金 雞納鹼；40毫克的右沙美芬對5〇毫克金雞納鹼；4〇毫克 的右沙美芬對60毫克金雞納鹼；5〇毫克的右沙美芬對2〇 毫克金雞納鹼；50毫克的右沙美芬對3〇毫克金雞納鹼； 50毫克的右沙美芬對40毫克金雞納鹼；50毫克的右沙美 芬對50毫克金雞納鹼；5〇毫克的右沙美芬對6〇毫克金 雞納驗；60毫克的右沙美芬對2〇毫克金雞納鹼；6〇毫克 的右沙美芬對30毫克金雞納鹼；60毫克的右沙美芬對40 毫克金雞納鹼；60毫克的右沙美芬對50毫克金雞納鹼； 60毫克的右沙美芬對60毫克金雞納鹼。以上所揭露之劑 量可以每日一次施用，或分次如兩次、三次、四次或多次 施用。 用來治療情緒不穩定的每日理想劑量爲約20毫克到 60毫克的右沙美芬配合約20毫克60毫克的金雞納鹼， 可一之或分次施用；而較佳的劑量爲約20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29或30毫克的右沙美芬配合約20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 毫克的金雞 納鹼；約 30、31 ' 32、33、34、35 ' 36、37、38、39 或 40毫克的右沙美芬配合約20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29或30毫克的金雞納鹼；約40、41、42、43、 11812pif.doc/008 33

1326214 44、45、46、47、48、49或50毫克的右沙美芬配合約2〇、 21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 3〇 毫克的金雞 納鹼；以及約 50、51、52、53、54、55、56、、58、 59或60毫克的右沙美芬配合約20、21、22、23、24、25、 26、27、28、29或30毫克的金雞納鹼。同樣地，以上所 揭露之劑量可以每日一次施用，或分次如兩次、三次、四 次或多次施用。 一般而言，用來治療如神經病理性疼痛、蘇手的咳 # 嗽、皮膚炎、耳鳴以及性功障礙的慢性痛所用的右沙美芬 與金雞納鹼的合倂藥劑中之每曰總劑量，範圍爲自小於等 於10毫克到大於等於200的右沙美芬配合小於等於1毫 克到大於等於150毫克的金雞納鹼，較佳的劑量爲約20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 毫克的右沙 美芬配合約 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或30毫克的金雞納鹼；約30、3卜32、33、34、35、36、 37、38、39或40毫克的右沙美芬配合約20、2卜22' 23 ' ^ 24、25、26、27、28、29或30毫克的金雞納鹼；約40、 41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 毫克的右沙 美芬配合約 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或30毫克的金雞納鹼；以及約50、51、52、53、54' 55 ' 56、57、58、59或60毫克的右沙美芬配合約20、21、22 ' 23、24、25、26、27、28、29或30毫克的金雞納鹼。同 樣地，以上所揭露之劑量可以每日一次施用’或分次如兩 次、三次、四次或多次施用。上述其它症狀的類似每曰劑 量爲一般的較佳劑量。 IS] 11812pif.doc/008 34 1326214 在治療上應先由低劑量開始，理想的合倂藥劑劑量爲 每曰約20或30毫克的右沙美芬配合約2.5毫克的金雞納 鹼，再提高到60毫克的右沙美芬配合75毫克的金雞納 鹼，或可視病患的整反應來決定再提高其劑量與否。對於 嬰幼兒、65歲的老年人或有肝腎功能不足的病患，起初 的劑量應較爲低，而後再視病患對藥物的反應及其血液中 的藥物含量逐漸加量。一般而言，大部份病患每日可接受 的劑量爲20到30毫克的右沙美芬及20到30毫克的金雞 納鹼。 鲁 在某些情況下，熟知此技藝者也可以使用超越此範圍 的劑量，另外，此領域中之一般技術人員或治療師當可依 病患對該藥物之反應而知何時停藥、調整劑量或終止療 程。 任何適用於對病患施用含右沙美芬與金雞納鹼藥物 之有效劑量的方式都可使用，例如：由口服、肛門栓劑、 經皮、非經腸（由皮下、肌肉及靜脈注射）、經椎管、局 部的、吸入性的以及其它類似的方式皆可。而該適用的藥 φ 劑型態包括藥片、糖衣錠、藥粉、懸浮劑、溶液、膠囊、 敷劑及其它類似者。本發明中所述之醫藥組成物的投藥方 式只要能將其藥劑導入血液中者皆可。而在較佳實施例中 所揭露的配方可包含一種在此領域中熟知此技藝者所知 的活性化合物與藥理上可接受的載體或稀釋劑的混合劑。

近來治療情緒不穩定的方法可使用含右沙美芬與金 雞納鹼的合成藥劑來做爲已知的治療性藥劑之佐劑以加 強其療效’例如：美商Eli Lilly公司所出品名稱爲pr〇zAC 11812pif.doc/008 35 1 1326214 的氫氯化物抗憂鬱藥Fluoxetine等。而較佳的佐藥包括一 般用來治療上述疾病的藥理成份。 本發明中所述之藥理成份包含含右美沙芬及金雞納 鹼的合成藥劑，或藥理上可接受的右沙美芬及（或）金雞 納鹼之鹽類，而該活性成份也包含一藥理上可接受之載 體，亦可選擇加入其它治療用的成份。 所謂的“藥理上可接受的鹽”或“其藥理上可接受 的鹽”指的以藥理上可接受及無毒性之酸或鹼所備製 • 者，適用的藥理上可接受的鹽包括金屬鹽，例如：鋁及鋅 鹽；鹼金屬鹽例如：鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽例如：鈣 及鎂鹽；有機鹽例如賴氨酸鹽、N-N’-二苄乙二酸二胺、 氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇酸及鹼；無機鹽例如：硫酸鹽、 氫氯化物以及氫溴化物；而其它在藥理上普遍使用的鹽類 則於此領域中之參考文獻有所記載，如：The Merck Index。任何適用的成份都可用來製作上述活性藥劑的 鹽，只要該成份爲非毒性且不影響其藥劑應有的作用即 φ 可。再者’該化合物在藥理上可接受的前趨藥及誘導劑也 可一倂使用。藥理上可接受的氨化物、低級烯丙酯以及右 沙美芬和（或）金雞納鹼的被護誘導劑皆適合應用於該較 佳實施例中的化合物及施用方法。在更佳的實施例中，該 右沙美芬是以氫溴化右沙美芬的型態對病人投藥，而金雞 納鹼則爲以金雞納鹼硫酸鹽之型態，舉例來說，使用一份 含30毫克氫溴化右沙美芬（分子式爲C18H25NO · HBr · H20)及30毫克金雞納鹼硫酸鹽（分子式爲c2QH24N202 • H2S02 · 2H20)的劑量（以一份約22毫克的右沙美芬 1 S 1 11812pif.doc/008 36 、s) 1326214 及25毫克的金雞納鹼的有效劑量計算）。其它較佳的劑量 包括’例如：45毫克氫溴化右沙美芬及30毫克金雞納鹼 硫酸鹽（以一份約33毫克的右沙美芬及25毫克的金雞納 驗的有效劑量計算）；60毫克氫溴化右沙美芬及3〇毫克 金雞納鹼硫酸鹽（以一份約44毫克的右沙美芬及25毫克 的金雞納鹼的有效劑量計算）；45毫克氫溴化右沙美芬及 45毫克金雞納鹼硫酸鹽（以一份約33毫克的右沙美芬及 37.5毫克的金雞納鹼的有效劑量計算）；60毫克氫溴化右 沙美芬及60毫克金雞納鹼硫酸鹽（以一份約44毫克的右 沙美芬及50毫克的金雞納鹼的有效劑量計算 該化合物可備製成任何所需之型態，例如：藥片、藥 粉、膠囊、懸浮劑、溶液、酏劑以及噴劑。而所使用之載 體如澱粉、糖、微晶性纖維素、稀釋劑、結粒劑、潤滑劑、 凝結劑、分解劑及其它可用來備製成固態口服藥劑者皆 可。固態口服藥劑（例如：粉末、膠囊及藥片）通常比液 態口服藥劑理想。然而，在某些實施例中液態口服藥劑卻 比固態口服藥劑適用。就固態口服藥劑而言，藥片爲最佳 之製劑型態，必要時可以標準水成或非水成技術包覆該藥 片。 另外，如上述的一般藥劑型態可以漸進延遲或控制等 釋放成份之方式以及或投藥之器材對病患施予該化合 物，例如於 U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123;及 4,008,719 中所揭露者。 藥理上適用於口服的化合物可分開製成如膠囊、藥片 及噴劑等型態的單位，每一單位包含預設劑量的活性成

11812pif.doc/008 37 ί SI 1326214 份’如粉末或顆粒，水溶液中之溶液或懸浮劑，非水溶液， 水包油型濁劑，或油包水型濁劑。該化合物可用任成傳統 的藥學方式’但是大部份的方式最典型的包括合倂活性成 份與組成一種或多種成份的載體之步驟。一般而言，該化 合物是以統一及緊密的方式混合該活性成份與液態載體 備製而成’再細分成固態或固、液兩種型態，然後可將所 得之產品製成所需之型體。 舉例而言，一個藥片可用壓迫法或塑型法製成，其 • 中’可選擇加入一種或多種其它的成份；壓製藥片的工具 可使用一種讓活性成份如粉末或顆粒呈自由流動的機 具’另外’亦可選擇與凝結劑'潤滑劑、惰性稀釋劑、界 面活性劑或分散劑混合。而以塑型法製作藥片則可於適當 的機具上’以惰性稀釋劑潤溼該粉狀化合物的混合物再使 用模型造型即可。 較理想者每一單位的藥片係包含約30至60毫克的右 沙美芬及約30到45毫克的金雞納鹼，而每一單位的膠囊 φ 爲包含約30至60毫克的右沙美芬及約30到45毫克的金 雞納鹼；最佳者爲該藥片或膠囊應含理想範圍的劑量以供 針對該欲施用的劑量分開使用。例如：該藥片或膠囊含約 10毫克右沙美芬及約5、10或15毫克的金雞納鹼；20毫 克右沙美芬及約10、20或30毫克的金雞納鹼；30毫克 右沙美芬及約15、30或45毫克的金雞納鹼，依此類推。 施予病患的劑量、治療的條件以及每日投藥的次數皆可以 一般的方式進行。雖然一般偏如將右沙美芬及金雞納鹼製 成單一的藥片或其它型態的藥劑，在某些實施例中，亦可 I Si 11812pif.doc/008 38 1326214 選擇將此兩種成份製成分開的藥劑型態。 出乎意料的發現如情緒不穩定或其它上述病症的患 者可用含右沙美芬及金雞納鹼之化合物來治療’而其化合 物中的金雞納鹼的含量係相較於目前所知可提供明顯療 效的必須劑量來得低，在本發明中所指的最小有效劑量爲 可提供相當程度抑制右沙美芬快速自病患體內排出的劑 量，而該劑量並不會對病患造成不良影響’即使有，該不 良影響也只是屬可接受的程度及性質。詳而言之，療程上 右美沙芬之每日較佳有效劑量應介於約20、25或30毫克 到60毫克，而金雞納鹼之每日較佳有效劑量應介於約30 毫克到45毫克，較理想的投藥情形爲依據右沙美芬在血 液中的半衰期將分次施用該藥劑。例如：在較佳的實施例 中，以一定劑量增加右沙美芬及金雞納鹼以使得右沙美芬 在血液中的濃度達到一定含量（V g/mL)，而該右沙美芬及 金雞納鹼的最大較佳劑量則視病患的體重而定，每隔十二 小時對病患施予預定的劑量。該金雞納鹼爲最低劑量時’ 其在高劑量時所會發生的副作用則會隨之減至最小甚至 消失，可見的是金雞納鹼在含右沙美芬的化合物中的劑量 -低者較高者有顯著的成效。 在較佳的實施例中，該含右沙美芬及金雞納鹼的化合 物在針對其它療程上不易處理的慢性疾病具有極佳的功 效，可用來有效且含最小副作用地治療對其它非成癮或非 類固醇藥劑沒有足夠反應的嚴重蘇手之咳嗽。蘇手的咳嗽 係由呼吸系統感染、哮喘、肺氣腫及其它會影響肺功能的 因素所造成。 11812pif.doc/008 39 較佳的實施例中該含右沙美芬及金雞納鹼的化合物 亦可用來治療皮膚炎，此述之皮膚炎或濕疹指的是皮膚上 出現肉眼可見的病害及（或）搔癢或灼熱感。另外，較佳 實施例中的含右沙美芬及金雞納鹼化合物亦可用來治療 因中風、外傷、癌症及神經病變（例如：帶狀泡疹感染及 糖尿病）所引發的慢性痛。在較佳實施例中亦揭露該含右 沙美芬及金雞納鹼的化合物尙可治療如異常勃起或早洩 的性功能障礙以及耳鳴。 該臨床硏究成果如以下之說明，除有特別記載之外， 該右沙美芬係以氫溴化右沙美芬一水化物 (dextromethorphan hydrobromide USP)之型態施用，而金 雞納鹼則爲金雞納鹼硫酸鹽二水化物（quinidine sulfate USP)的型態施用。 臨床硏究1 本臨床測試的目的是在於決定金雞納鹼用來抑制右 沙美芬轉化成右沙芬的最低劑量，以及記錄在施用右沙美 芬及金雞納鹼時所產生之副作用。 測試方案的細目及詳細時間和其測試計劃的目的係 爲確保在本硏究中，該方案得以持續執行。 現在開始進行右沙美芬對於遺傳表型的硏究，以單一 藥劑開放標記的方式進行，篩檢受測病患以確定其符合包 含條件及排除條件。受測病患以240毫升的水服用30毫 克的氫溴化右沙美芬膠囊，受測總人數爲五十八人，測試 所使用之總劑數爲五十八劑，由該硏究可得知各病患對右 沙美芬的代謝能力，而符合包含條件及排除條件的受測病 11812pif.doc/008 40 1326214 患可繼續藥劑試驗，對每個受測對象施以30毫克的氫溴 化右沙美芬膠囊(P.M.)，採集投藥前及投藥後12小時後之 尿液樣本以分析病患體內之右沙美芬及右沙芬含量。再採 取5毫升的血液樣本以分析病患在投藥前體內右沙美 芬、右沙芬及金雞納鹼的含量，以及於投藥後2小時、4 小時及8小時右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼在病患體內的 含量。然後在接下來兩天的淘汰期，四十八位受測病患出 現對右沙美芬代謝良好的情形，而這四十八位對右沙美芬 代謝佳的病患即被安排進入使用金雞納鹼的測試，而其中 有四十六名受測病患出對右沙美芬代謝良好的情形。在測 試期間病患出現一種頭痛的不良作用，該頭痛屬輕微不需 刻意治療之等級。 接下來繼續進行金雞納鹼的藥物實驗，本實驗爲一種 開放標記的隨機多重藥劑的硏究，被歸類爲代謝佳的受測 病患在測試的第一天傍晚服用一劑，並持續在接下來的六 天中每隔十二小時候服用一劑，最後在第八天早上服用最 後一劑。所有的受測病患接受指示在自家視八種情況用 藥，並在受測期間，每日記錄投藥後該不良作用的情形。 隨機挑選受測對象以240毫升的水服用十四劑A療程 之含30毫克氫溴化·右沙美芬的膠囊；再隨機挑選受測對 象以240毫升的水服用十四劑B療程之含30毫克氫溴化 右沙美芬及2.5毫克金雞納鹼的膠囊；另外亦隨機挑選受 測對象以240毫升的水服用十四劑C療程之含30毫克氫 溴化右沙美芬及1〇毫克金雞納鹼的膠囊；隨機挑選受測 對象以240毫升的水服用十四劑D療程之含30毫克氫溴 11812pif.doc/008 41 1326214 化右沙美芬及25毫克金雞納鹼的膠囊；隨機挑選受測ί對 象以240毫升的水服用十四劑Ε療程之含30毫克氫溴化 右沙美芬及50毫克金雞納鹼的膠囊；最後再隨機挑選受 測對象以240毫升的水服用十四劑F療程之含30毫克氫< 溴化右沙美芬及75毫克金雞納鹼的膠囊。 除一名符合方案中所列之包含及排除條件者之外’戶斤 有受測病患參加接下來的硏究，且應前先行檢視所記錄& 病患的就醫史、臨床測試評估及體檢資料。另外，指示S • 測病患在測試的過程中禁食葡萄柚製品，並且在投藥的前 三天及整個測試的過程中禁止服用非處方用藥，在投藥@ 前十四天及整個測試的過程中亦禁用醫師處方用藥’但D 服避孕藥除外。 在所有的四十六名受測病患中，有廿二名男性及廿匹1 名女性；在所參與接下來的硏究中，有廿二名男性及廿三 名女性的受測病患完成該試驗者。在該測試的前廿一天開 始篩檢受測病患，該篩檢過程包括其就醫史、體檢（包括 φ 身高、體重、體型，生命徵象以及ECG)以及臨床測試（包 括血液分析、血清化學作用、尿液分析、HIV抗體反應、 妊娠血清以及THECA反應）。 依據以下的測試計劃在院內對病患投藥：第一天下 午、第二天上午、第三天下午，第四天上午及第七天下午’ 受測病患則應在第八天上午再回院以接受投藥，然後留在 院內待八小時後以再次接受投藥；而病患在自家中用藥的 計劃如下：第二天下午、第三天上午、第四天下午、第五 天上午及下午、第六天上午和下午以及第七天上午，除了 IS] 11812pif.doc/008 42

1326214 第一天下午及第八天上午之外，病患應每日接受兩次投 藥。 接著進行臨床實驗評估（血液、化學作用及尿液）、 生命徵象、ECG及體檢槪要以完成該測試，指示受測病患 接受技術人員指導以了解藥物對該病患在受測期間所可 能產生的不良作用。 在投藥前第八天採集受測病患5毫升的血液樣本，另 外，在投藥後的第二、第四及第八小時再採集等量的血液 樣本以分析其中之右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼的含量， 在整個實驗中（包含檢視右沙美芬），總共抽取八份（4〇 毫升）血液樣本以分析其內含藥物。以離心法分離該血液 樣本，在分析前，先將分離的血液樣本冰存於零下20度。 另外在病患服用第一、五及十三劑的前十二個小時收集其 尿液樣本，然後再將整個受測過程中的尿液樣本匯集起 來，等完成所有的尿液樣本採集之後再分成兩份冰存於零 下20度待進行接下來的右沙美芬及金雞納鹼的分析。 總共四十六名的受測病患接受投藥，其中有四十五名 完成本硏究，有一名受測病患因爲無法承受其不良作用而 沒有繼續完成測試。受測病患的平均年齡在五十一歲（最 小廿歲最大八十六歲），平均身高爲67.6英吋（最矮61.5 英吋最高74.5英吋）以及平均體重爲162.9磅（最輕101.0 磅最重229.0磅）。 有八名受測病患參加B、D及E的硏究療程’而七名 受測病患則參加A及C的硏究療程。 在三十八名（佔總受測病患的百分之七十四）的受測 11812pif.doc/008 43 1326214 病患經歷150次該藥物的不良作用，除了一次嚴重的不良 作用，其它有百分之九十六的不良作用可歸類爲輕微’百 分之四則可歸類爲中等。受測病患出現的不良作用大部份 爲頭痛、腹瀉、眼花、頭昏及噁心，150次不良作用的其 中120次（百分之八十）與本藥物測試的關聯則可分爲可 能、大槪或幾乎肯定。在療程群組間之不良作用的種類及 發生頻率並無明顯差別。而受測病患之生命徵象、體檢及 臨床測試結果並無明顯改變。 • 臨床硏究2 本硏究的目的係爲測試病患在單劑及覆劑含30毫克 氫溴化右沙美芬及25毫克金雞納鹼膠囊的藥動力參數， 檢視該藥動力參數對於代謝佳及代謝不良者之差異’並記 錄在投藥期間所產生之副作用。本硏究爲開放標記的單劑 及覆劑實驗。 十名受測對象參與本實驗，其中九名完成該測試；十 名受測者進行安全分析，九名進行藥物動力之分析；所有 φ 受測對象皆爲正常且健康的自願者。 本實驗的藥劑配方爲含30毫克的氫溴化右沙美芬及 25毫克的金雞納鹼硫酸鹽的膠囊，所有的受測者以240 毫升的水，服用一份含30毫克的氫溴化右沙美芬及25毫 克的金雞納鹼硫酸鹽的膠囊，每12個小時服用一次，共 計服用15次。 在第一、第四及第八天計算該右沙美芬、右沙芬及金 雞納鹼的濃度時間數據之非間隔藥動力參數Cmax、Tmax 以及AUC(0-12);另外’在第八天計算右沙芬及在第一、 f S ] 11812pi£doc/008 44

1326214 第四及第八天計算金雞納鹼的參數Kel以及TWel。 在投第一劑藥後的第一天、投第十五劑藥後的第八天 以及第九至十四天，收集間隔十二小時的尿液樣本以計算 右沙美芬及右沙芬的含量數據，並計算每天每劑尿液樣本 中右沙美芬及右沙芬的克分代謝率。 檢測受測者的身體狀態、生命徵象、心電圖（ECG)、 血液、血清化學作用及尿液分析之臨床測試以及不良作用 的結果。 計算每天所有受測者的每一個參數的敘述統計値，包 括平均値、中位數、標準誤差、變數係數、N、極小値和 極大値。另外，以代謝佳者及代謝不良者的子群型態表現 該敘述統計値。 依正常的理論而言，廣義線性模式被應在數變換參數 Cmax和AUC(0-12)對非變換Tmax(右沙美芬及右沙芬）， 以及非變換參數Cmax和AUC(0-12)對Tmax(金雞納鹼 ANOVA模式包括因子群組(EM或PM)，群組受測者，以 及群組之測試日及反應項日。使用群組受測者的平均値的 平方在測試其群組作用，並用餘數誤差（誤差平均的平方） 測試其它所有的主要作用。另外，測試假設値第一天等於 第四天，第一天等於第八天，以及第四天等於第八天。 透過記載資料及計算摘要統計以評估其安全性及承 受度，例如：每位受測者在投藥前及投藥後的血液、血清 化學作用以及尿液分析，以樣本收集的時間點來進行敘述 統計，並且記錄及使用配對的t-teSt(H〇:變化=0)做槪要及 統計測試其投藥前到投藥後之變化，再製作變化圖表以標 45 11812pif.doc/008 1326214 列自投藥前到投藥後超出範圍的變化，再依受測者個人的 超出正常範圍及臨床上明顯的測試値作記錄。 以受測者在受測過程中及第八天使用最後一劑時的 時間點，記錄其包含平均値、標準誤差、最小値、最大値 及樣本大小的敘述統計以測量受測者的生命徵象，例如： 血液的收縮及舒張壓、心律、呼吸率及體溫。再以代謝能 力的型態呈現其摘要統計，並且記錄及使用配對的 t_teSt(HQ:差異=0)槪要統計測試其篩檢及測量投藥後之差 • 異，另外一倂認定其受測者自投藥前到投藥後的個體生命 徵象。 在投藥前先記錄心電圖十二引線的狀態’記錄其包含 平均値、標準誤差、最小値、最大値及樣本大小的敘述統 計以測量受測者的生命徵象：QRS、PR、Qtc以及心跳頻 率，再以代謝能力的型態呈現其摘要統計，並且記錄及使 用配對的t-test(HQ:差異=0)槪要統計測試其篩檢及測量投 藥後之差異，再記錄受測者個人的心電圖數據。 φ 參考第五版的COSTART辭典分類其不良作用，在摘 要圖表中包括出現不良作用的受測者人數以及在該代謝 型中所佔的人數百分比，另外，該摘要圖表中亦標列出現 不良作用的頻率、嚴重程度以及與測試藥劑的關係。依受 測者記錄該不良作用，包括其名稱、嚴重性以及與資料記 錄中其療程的關係。 在表1中分別記錄右沙美芬代謝佳者(Ems)及不佳者 (PMs)和所有受測者的右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼的平 均藥動力參數。 I S 1 11812pif.doc/008 46 1326214 表1 — 代謝型態 代謝佳者 代 謝不良者 所有受試者 化合 藥動力參數 日次 平均値 中位 標準 平均値 中位 標準 平均値 中 標準 物 數 誤差 數 誤差 位 誤差 數 右沙 Cmax 1 15.89 7 8.22 22.30 2 0.14 17.31 9 7.66 美芬 (ng/ml) 4 76.69 7 15.28 105.70 2 9.48 83.13 9 18.71 8 95.50 7 19.92 136.20 2 3.25 104.54 9 24.92 Tmax(hr) 1 6.85 7 2.78 8.00 2 0.00 7.11 9 2.46 4 5.42 7 1.90 6.00 2 2.82 5.55 9 1.94 8 5.99 7 2.58 4.00 2 1.41 5.77 9 2.33 AUC(0-12) 1 133.27 7 59.86 198.33 2 6.97 147.73 9 59.30 (ng*hr/mL) 4 811.68 7 151.7 1146.4 2 84.43 886.07 9 199.8 8 1049.0 7 243.3 1533.5 2 80.97 1156.7 9 301.4 T l/2el(hr) 8 13,13 6 3.41 41.96 2 4.47 20.33 8 13.76 右沙 Cmax 1 124.86 7 53.26 10.80 2 3.39 99.51 9 68.25 芬 (ng/ml) 4 79.33 7 18.63 37.05 2 0.21 69.93 9 24.65 8 123.51 7 17.07 51.45 2 4.17 107.50 9 35.08 Tmax(hr) 1 4.00 7 0.00 3.00 2 1.42 3.78 9 0.67 4 2.21 7 1.40 2.00 2 0.00 2.17 9 1.22 8 41.18 7 11.57 2.99 2 1.41 32.70 9 19,61 AUC(0-12) 1 933.83 7 324.8 90.95 2 19.08 748.52 9 446.2 (ng*hr/mL) 4 849.22 7 181.9 365.27 2 30.37 741.68 9 265.4 8 1000.5 7 147.2 530.40 2 82.39 896.04 9 245,1 金雞 Cmax 1 0.09 7 0.02 0.08 2 0.01 0.09 9 0.02 納鹸 (ng/ml) 4 0.15 7 0.03 0.14 2 0.01 0.15 9 0.03 8 0.16 7 0.04 0.16 2 0.02 0.16 9 0.03 Tmax(hr) 1 1.71 7 0.27 1.50 2 0.00 1.67 9 0.25 4 1.65 7 0.37 1.52 2 0.00 1.62 9 0.33 8 1.99 7 0.01 1.49 2 0.00 1.88 9 0.22 AUC(0-12) 1 0.48 7 0.18 0.51 2 0.13 0.49 9 0.17 (ng*hr/mL) 4 1.20 7 0.21 0.97 2 0.05 1.15 9 0.21 8 1.31 7 0.19 1.07 2 0.02 1.26 9 0.19 T l/2el(hr) 1 8.11 7 2.95 8.25 2 2.65 8.14 9 2.72 4 6.86 7 1.11 6.51 2 0.07 6.78 9 1.01 8 7.66 7 1.09 6.66 2 0.41 7.44 9 1.05 右沙美芬代謝佳者（Ems)及不佳者（PMs)和所有受測 者的平均尿液代謝率（右沙美芬對右沙芬）記錄於表2。 47 11812pif.doc/008 1326214 表2 代 謝型態 / 隱佳者 代養 射不良者 所有受試者 曰次 平均値 中 標準 平均 中 標準 平均 中 標準 位 誤差 値 位 誤差 値 位 誤差 數 數 數 1 0.268 7 0.227 1.790 2 0.493 0.608 9 0.721 8 0.804 7 0.366 1.859 2 0.507 1.039 9 0.591 9 0.445 6 0.170 1.398 2 0.597 0.683 9 0.516 10 0.198 7 0.152 2.538 2 1.593 0.718 9 1.183 11 0.145 7 0.125 2.200 2 1.136 0.601 9 0.997 12 0.091 7 0.086 ^3333 2 0.090 0.812 9 1.432 13 0.037 7 0.064 2.250 2 0.554 0.529 9 0.997 14 0.027 5 0.061 . 2.061 2 0.115 0.608 7 0.995 在本測試期間並無嚴重的不良作用發生，其與藥劑相 關的不良作用包括：無力、膜瀉、厭食、噁心、嘔吐、焦 慮、無個性、失眠及嗜睡。大多數的不良作用在程度等級 中屬輕微且不需治療，在代謝隹者服藥後發現QT間隔延 長且心室律動減低，並無有關生命徵象、體檢數據或例行 臨床試驗的明顯臨床變化。 在該硏究期間，結果顯示該抑制右沙美芬代謝之低劑 量金雞納鹼在受測對象體內的效益有所提高’此成效可見 於大部份的右沙美芬代謝佳者’在第八天時’右沙美芬代 謝佳者的平均尿液代謝率（右沙美芬對右沙芬）提高至少 廿九次，從第一天及第八天中，血液的右沙芬AUC(〇-12) 提升約八次，然而介於第一及第八天間血液的右沙芬 AUC(0-12)則維持不變。 對於右沙美芬代謝不良者而言’金雞納驗對於右沙美 48 IS] 11812pif.doc/008 1326214 芬代謝的作用尙未明朗，在使用金雞納鹼的療程中’尿液 代謝率並未出現變化，而右沙美芬與右沙右的排泄則有所 增加。然而，右沙芬與右沙美芬的排泄係成一定比例，由 此顯示對代謝不良者來說，金雞納鹼並未抑制右沙美芬代 謝爲右沙芬。僅管如此由投藥的第一到第八天，右沙芬 AUC(0-12)提升6.1次，比較於沙芬AUC(0-12)提升4.8 次，後者在代謝清除上有持續少量的減少。 在代謝佳及代謝不良者之間，金雞納鹼具有相似的藥 物力，金雞納鹼的平均排出的半衰期値(6.78到8.14小時) 亦近似於先前說明過的値。 在本實驗的受測對象可接受單劑或覆劑氫溴化右沙 美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊。 臨床硏究3 本硏究的目的是在於決定有效抑制45毫克右沙美芬 代謝爲右沙芬之最低金雞納鹼硫酸鹽的劑量，60毫克右 沙美芬代謝爲右沙芬之最低金雞納鹼硫酸鹽的劑量，以及 記錄在使用含右沙美芬與金雞納鹼的化合物時所產生之 副作用。 該藥物作用硏究爲第一階段、開放標記、平行小粗、 多重藥劑、單一中心、安全性及藥動力的試驗，計劃有六 十四人受試而實際爲六十五人參加；四十七位受試者完成 本試驗並接受藥動力分析。所有的受試者皆參與其安全性 分析，參加測試的男女受試者年齡分佈爲18到60歲，被 列爲對右沙美芬代謝佳者，所有受試者皆爲健康的自願 者，參加受試者達包含及排除條件。 49 11812pif.doc/008 1326214 本硏究的測試配方爲氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫 酸鹽膠囊，配水服用。在療程A的受測者服用含劑量比例 6〇/〇毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投 藥第一天到第八天，以240毫升的水口服，一天兩次；療 程B的受測者服用含劑量比例60/30毫克的氫溴化右沙美 芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八天，以 240毫升的水口服，一天兩次；療程C的受測者服用含劑 量比例60/45毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠 • 囊，自投藥第一天到第八天，以240毫升的水口服，一天 兩次；療程D的受測者服用含劑量比例60/60毫克的氫溴 化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八 天，以240毫升的水口服，一天兩次；療程E的受測者服 用含劑量比例45/0毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納驗硫 酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八天，以240毫升的水口 服，一天兩次；療程F的受測者服用含劑量比例45/30毫 克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊’自投藥第一 天到第八天，以240毫升的水口服’一天兩次；療程G的 — 受測者服用含劑量比例45/45毫克的氫溴化右沙美芬及金 雞納鹼硫酸鹽膠囊，自投藥第一天到第八天’以240毫升 的水口服，一天兩次；療程Η的受測者服用含劑量比例 45/60毫克的氫溴化右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽膠囊’自 投藥第一天到第八天，以240毫升的水口服’一天兩次。 在療程B、C、D、F、G及Η中，受試者接受第一劑之單 劑不含金雞納鹼的氫溴化右沙美芬（在療程Β、（：及〇使 用60毫克或在療程F ' G及Η中使用45毫克）’而接下 50 t S ] 11812pif.doc/008 1326214 來的十四劑則爲指示配製之膠囊，即以療程A或E爲基 準。 療程A及E的第一劑被視爲參考的指標，使用30毫 克的氫溴化右沙美芬膠囊作爲基準，受試者以240毫升的 水服用一劑含30毫克的氫溴化右沙美芬膠囊》 使用非區隔分析計算血液中藥動力參數、Cmax ' Tmax、AUC(0-5)及AUC(0-12)，以所有計算過的族群來進 行摘要及敘述統計，與基準不同的參數皆需計算及槪述。 監視其不良作用在血液、血液化學作用及尿液的値， 並測量其生命徵象及心電圖（ECG)以及體檢表現以評估 其安全性。 在覆劑右沙美芬及金雞納鹼的使用測試中，該金雞納 鹼在右沙美芬的藥動力可藉由自投藥第一天至第八天連 續測量其右沙美芬的藥動力而得到結果，在投藥的第八天 採尿液樣本以測量該金雞納鹼濃度；另外在投藥的第一 天、第三天及第七天，於受試者服藥後的十二小時採集尿 液樣本以測量其右沙美芬及右沙芬在尿液中的含量。以右 沙美芬及右沙芬在投藥的第一及第八天，金雞納鹼在投藥 的第八天，用該藥劑的血液濃度時間資料計算非區隔分析 計算血液中藥動力參數、Cmax、Tmax、AUC(0-5)及 AUC(0-12)，在投藥的第一天、第三天及第七天，於受試 者服藥後的十二小時採集尿液樣本以測量其右沙美芬及 右沙芬在尿液中的含量，並計算每個尿液樣本採集日該右 沙美芬對右沙芬的克分子代謝率；在右沙美芬的AUC參 數上利用SAS PROC Mixed分析四次右沙美芬及異金納鹼 11812pif.doc/008 51

1326214 的療程的變化以評估該金雞納鹼對右沙美芬的影響，其中 右沙美芬的劑分別使用60毫克及45毫克。劑量的最小平 均値的平方加上P値後即可得各劑量間的明顯差異（配對 比較）。而在評估右沙美芬對金雞納鹼的作用方面，在金 雞納鹼的AUC參數上利用SAS PROC Mixed分析其變 化，劑量的最小平均値的平方加上P値後即可得各劑量間 的明顯差異（配對比較）。 透過計算摘要統計以評估安全性及承受度，並依受試 # 者個別的數據列表顯示，再參照MedDRA Adverse Event

Dictionary (3.0, 2000年版）對所產生的不良作用加以編 碼。表列意外的不良作用的頻率、類型、嚴重程度以及與 藥物的關聯性，並比較各療程。 本硏究經篩檢過再施予硏究後的治療以繼續存在時 間點間的變化之測試，以敘述統計（中位數、平均値、標 準誤差、最小値、最大値以及樣本大小）摘要說明血清化 學作用及血液測試。將圖表自篩檢轉換至實驗後所建立的 ^ 血清化學作用、血液及尿液分析之實驗結果’並列出超出 範圍的實驗結果及其相關的覆驗値。 就各時間點之變化計算生命徵象及十二引線心電圖 量測値的敘述統計（中位數、平均値、標準誤差、最小値、 最大値以及樣本大小）以做爲基準及後劑；另外陳列轉換 自基準爲後劑的心電圖。 血液中右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼的藥動力參數的 等差中項在療程入、：6、0〇、£、卩、〇及11中’在各療 程群組間統計上的比較亦顯示於圖表中’表3說明了使用 IS] 11812pif.doc/008 52 1326214 60毫克右沙美芬後，血液中右沙美芬藥動力參數 表3 藥動力參數 Day 本 群組 [A 群結 LB 群魅 LC 群組 ID 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 Cmax (ng/mL) 1 3.7 3.70 2.1 2.82 3.5 3.19 4.8 4.74 8 7.7 7.01 191.8 45.48 204.8 22.93 231.9 96.36 C 4.0 4.75 189.7 43.9 201.3 22.19 227.1 97.52 Tmax (hr) 1 2.6 0.96 2.5 0.57 2.4 0.56 3.5 1.05 8 2.1 0.38 3.5 1.73 3.7 1.17 5.2 1.94 C -0.5 1.12 1.0 1.42 1.3 1.51 1.7 1.97 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 23.0 23.64 1.21 16.04 2.07 17.39 32.0 34.66 8 52.3 46.72 1963.0 608.50 2121.0 278.50 2252.0 689.30 C 29.3 34.57 1951.0 600.30 2100.0 275.90 2220.0 697.70 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 23.2 23.50 1.23 15.93 2.07 17.39 32.2 34.45 8 52.3 46.72 1963.0 608.50 2121.0 278.50 2252.0 689.30 C 29.2 34.79 1951.0 600.10 2100.0 275.90 2220.0 697.80 In (Cmax) 1 0.9 1.07 0.1 1.21 0.9 1.05 1.2 0.88 8 1.6 1.03 5.2 0.24 5.3 0.11 5.4 0.40 C 2.3 1.03 219.5 132.00 108.8 92.40 85.0 54.87 In (AUC(0-12) 1 卜2.7 1.07 2.0 1.08 2.8 0.95 3.1 0.98 8 3.6 1.02 7.5 0.33 7.7 0.13 7.7 0.32 C 2.6 1.22 324.9 185.30 170.9 130.30 141.0 114.80

*表示編碼C所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異’以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表4提供一個有關金雞納鹼作用於6〇毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 11812pif.doc/008 53 I Si 1326214 表4 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 35.11 2159.23 0.02 0.0001 B對D 1888.72 2159.23 0.87 0.7601 C對D 2108.96 2159.23 0.98 0.9608 表5提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。 • 表5 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 35.11 2159.23 0.02 0.0001 B對D 1888.72 2159.23 0.87 0.7601 C對D 2108.96 2159.23 0.98 0.9608 表6提供一個使用45毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。

IS] 11812pif.doc/008 54 1326214 表6 藥動力參數 Day* 群矩 LE 群徒 LF 群組 LG 群糸J 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準誤 差 Cmax (ng/mL) 1 2.3 1.60 9.6 13.91 3.6 5.04 1.7 1.08 8 4.2 3.01 141.5 74.68 138.9 25.97 136.1 50.59 C 1.9 2.03 131.9 62.93 135.3 23.87 134.4 50.80 Tmax (hr) 1 3.5 0.93 2.9 0.37 3.4 1.40 3.0 1.0 8 3.4 0.50 4.3 1.70 3.3 1.80 3.6 2.07 C -0.1 1.16 1.4 1.51 -0.1 1.21 0.6 2.20 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 14.9 11.39 77.5 120.80 25.4 36.89 10.2 7.08 8 31.3 23.85 1438.0 842.60 1403.0 283.10 1464.0 588.60 C 16.3 17.0 1360.0 736.20 1378.0 259.50 1453.0 589.30 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 15.0 11.36 77.5 120.80 25.5 36.79 10.3 6.98 8 31.5 23.64 1488.0 842.60 1403.0 283.10 1464.0 588.50 C 16.5 16.82 1360.0 736.20 1378.0 259.60 1453.0 589.50 In (Cmax) 1 0.5 0.95 1.2 1.56 0.5 1.33 0.4 0.55 8 1.1 1.09 4.8 0.52 4.9 0.19 4.8 0.45 C 1.9 0.93 62.6 54.58 138.3 107.10 100.3 59.37 In (AUC(O-t) 1 2.2 1.45 3.2 1.64 2.3 1.45 2.1 0.65 8 3.0 1.23 7.1 0.54 7.2 0.19 7.2 0.50 C 2.6 1.60 89.6 78.74 241.2 206.30 188.5 112.20 In (AUC(0-12) 1 2.3 1.34 3.2 1.64 2.4 1.39 2.2 0.62 8 3.0 1.17 7.1 0.54 7.2 0.19 7.2 0.50 C 2.5 1.38 89.6 78.74 218.9 177.50 185.4 113.80

*表示編碼C所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異，以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表7提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 55 11812pif.doc/008 1326214 表7 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 E對Η 20.89 1342.73 0.02 0.0001 F對Η 1266.94 1342.73 0.94 0.8945 G對Η 1380.84 1342.73 1.03 0.9490 表8提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。 春表8 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 Ε對Η 20.89 1342.73 0.02 0.0001 F對Η 1266.94 1342.73 0.94 0.8980 G對Η 1380.84 1342.73 1.03 0.9490 表9提供一個使用60毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。 IS] 11812pif.doc/008 56 1326214 表9 藥動力參數 Day* 群組 .A 群組 IB 群耜 LC 群糸J ID 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準誤 差 Cmax (ng/mL) 1 663.6 111.69 858.1 75.95 885.4 33.23 655.5 145.57 8 709.6 88.82 176.7 41.40 90.1 24.55 110.8 27.68 C 46.0 142.71 -681.4 75.24 -795.3 57.72 -544.8 126.32 Tmax (hr) 1 2.2 0.37 2.0 0.01 2.0 0.03 2.0 0.01 8 2.1 0.38 1.6 1.60 5.3 5.77 4.3 4.13 C -0.0 0.58 -0.4 1.59 3.3 5.78 2.3 4.13 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 3240.0 494.10 3953.0 516.80 3669.0 468.10 3237.0 515.10 8 3608.0 386.80 1830.0 443.10 958.0 248.80 1157.0 281.30 C 367.9 581.60 -2123.0 322.70 -2711.0 467.40 -2080.0 369.40 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 3240.0 494.10 3953.0 516.80 3669.0 468.10 3237.0 515.10 8 3608.0 386.80 1830.0 443.10 958.0 248.80 1157.0 281.30 C 367.9 581.60 -2123.0 322.70 -2711.0 467.40 -2080.0 369.40 In (Cmax) 1 6.5 0.16 6.8 0.09 6.8 0.04 6.5 0.23 8 6.6 0.12 5.2 0.24 4.5 0.27 4.7 0.27 C 1.1 0.22 0.2 0.05 0.1 0.03 0.2 0.04 In (AUC(O-t) 1 8.1 0.15 8.3 0.13 8.2 0.13 8.1 0.16 8 8.2 0.11 7.5 0.26 6.8 0.25 7.0 0.27 C 1.1 0.19 0.5 0.08 0.3 0.07 0.4 0.06 In (AUC(0-12) 1 8.1 0.15 8.3 0.13 8.2 0.13 8.1 0.16 8 8.2 0.11 7.5 0.26 6.8 0.25 7.0 0.27 C 1.1 0.19 0.5 0.08 0.3 0.07 0.4 0.06

*表示編碼c所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異，以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表10提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 57 11812pif.doc/008 1326214 表10 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 3589.57 1125.35 3.19 0.0001 B對D 1786.16 1125.35 1.59 0.0046 C對D 937.28 1125.35 0.83 0.2521 表11提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。

表11 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 p値 A對D 35.11 2159.23 0.02 0.0001 B對D 1888.72 2159.23 0.87 0.7601 C對D 2108.96 2159.23 0.98 0.9608 表12提供一個使用45毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。

I S 1 11812pif.doc/008 58 1326214 表12 藥動力參數 Day* 群組 LE 群趣 [F 群耜 [G 群葡 IH 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準 誤差 平均値 標準誤 差 Cmax (ng/mL) 1 587.4 172.23 446.6 216.16 554.0 209.23 607.3 125.85 8 599.2 199.89 89.1 25.97 86.8 23.11 77.7 15.81 C 11.9 94.36 -357.5 215.39 -467.2 188.06 -529.6 126.09 Tmax (hr) 1 2.0 0.00 2.0 0.01 2.2 •038 2.0 0.01 8 2.0 0.01 2.3 1.38 1.0 1.12 1.3 1.20 C 0.0 0.01 0.3 1.38 -1.2 1.25 0.7 1.20 AUC(O-t) (ng*hr/mL) 1 2618.0 603.10 2260.0 751.50 2462.0 737.10 2860.0 580.40 8 2898.0 900.50 920.7 275.90 874.1 283.80 782.6 129.9 C 280.7 430.70 -1340.0 751.40 -1588.0 537.70 -2078.0 535.00 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 2618.0 603.10 2260.0 751.50 2481.0 732.00 2860.0 580.40 8 2898.0 900.50 920.7 275.90 874.1 238.80 782.6 129.9 C 280.7 430.70 -1340.0 751.40 -1607.0 536.50 -2078.0 535.00 In (Cmax) 1 6.3 0.30 6.0 0.62 6.3 0.37 6.4 0.20 8 6.3 0.35 4.5 0.29 4.4 0.27 4.3 0.20 C 1.0 0.19 0.3 0.24 0.2 0.03 0.1 0.04 In (AUC(O-t) 1 7.8 0.22 7.7 0.39 7.8 0.27 7.9 0.21 8 7.9 0.31 6.8 0.31 6.7 0.28 6.7 0.17 C 1.1 0.17 0.5 0.24 0.4 0.05 0.3 0.06 In (AUC(0-12) 1 7.8 0.22 7.7 0.39 7.8 0.27 7.9 0.21 8 7.9 0.31 6.8 0.31 6.7 0.28 6.7 0.17 C 1.1 0.17 0.5 0.24 0.4 0.05 0.3 0.06

*表示編碼C所對應於與基準不同的變化，計算方式如 下：以未轉換的參數而言，係爲投藥第八天及基準値間的 差異’以轉換中的參數而言，係爲投藥第八天對基準値的 比例。 表13提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(0-12)的統計比較摘要。 59 11812pif.doc/008 1326214 表13 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 E對Η 2777.40 773.75 3.59 0.0001 F對Η 884.33 773.75 1.14 0.4276 G對Η 846.26 773.75 1.09 0.5933 表14提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 之血液中右沙美芬AUC(O-t)的統計比較摘要。 表14 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 p値 Ε對Η 277.40 773.75 3.59 0.0001 F對Η 884.33 773.75 1.14 0.4276 G對Η 846.26 773.75 1.09 0.5933 表15提供一個使用60毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。 ί S1 ll812pif.doc/008 60 1326214 表15 藥動力參數 曰次* 群組A 群組B 群組C 群組D 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 値 差 値 差 値 差 値 差 Cmax 8 0.0 0.00 0.1 0.05 0.3 0.02 0.3 0.15 (ng/ml) Tmax(hr) 8 • 2.3 1.26 1.3 0.58 1.8 0.40 AUC(O-Tt) (mcg-hr/mL) 8 0.0 0.00 0.9 0.40 1.9 0.10 2.4 1.29 AUC(0-12) (ng*hr/mL) 8 0.0 0.00 1.0 0.34 1.9 0.10 2.5 1.22 In(Cmax) 8 • -2.0 0.33 -1.3 0.07 -1.1 0.43 In[AUC(0-t)] 8 • ♦ -0.2 0.40 0.6 0.05 0.8 0.58 In[AUC(0-12)] 8 • -0.1 0.33 0.6 0.05 0.8 0.51 *表示僅於投藥第八天該金雞納鹼的分析 表16提供一個使用45毫克右沙美芬劑量之血液中右 沙美芬的藥動力參數摘要。 表16 藥動力參數 曰次* 群組E 群組F 群ί 组G 群組Η 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 平均 標準誤 値 差 値 差 値 差 値 差 Cmax(ng/ml) 8 0.0 0.00 0.2 0.11 0.3 0.13 0.3 0.06 Tmax(hr) 8 • 1.6 0.79 1.2 0.57 1.8 1.3 AUC(O-Tt) (mcg-hr/mL) 8 0.0 0.00 1.0 0.77 2.0 0.91 2.3 0.71 AUC(0-12) (ng*hr/mL) 8 0.0 0.00 1.1 0.74 2.0 0.88 2.3 0.64 In(Cmax) 8 • • -1.8 0.58 -1.3 0.44 -1.1 0.19 In[AUC(0-t)] 8 • • -0.2 0.66 0.6 0.48 0.8 0.33 In[AUC(0-12)] 8 • • -0.1 0.61 0.6 0.44 0.8 0.28 *表示僅於投藥第八天該金雞納鹼的分析 61 11812pif.doc/008 1326214 表17提供一個有關不同之含右沙美芬與金雞納鹼化 合物在血液中金雞納鹼AUC(0-12)的統計比較摘要。 表17 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 F對B 0.94 0.94 1.00 0.9925 G對C 1.88 1.89 1.00 0.9930 Η對D 2.24 2.23 1.01 0.9765 表18提供一個有關不同之含右沙美芬與金雞納鹼化 合物在血液中金雞納鹼AUC(O-t)的統計比較摘要。 表18 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 p値 F對Β 0.84 0.84 1.00 0.9987 G對C 1.84 1.89 0.97 0.9421 HMD 2.18 2.12 1.03 0.9294 使用60毫克右沙美芬劑量之藥動力參數的代謝率摘 要顯示於表19。 62 11812pif.doc/008 1326214 表19 時段 藥動力參 數 群1 &Α 群糸 &Β 群1 ac 群糸] ΆΌ 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 0-12小時 Ae CumAe 0.0013 0.0013 0.0023 0.0023 0.0010 0.0010 0.0015 0.0015 0.0027 0.0027 0.0048 0.0048 0.0041 0.0041 0.0070 0.0070 12-24小時 Ae CumAe 0.0058 0.0031 0.0055 0.0039 0.0865 0.0253 0.0496 0.0116 0.2748 0.0641 0.2228 0.0504 0.2934 0.0632 0.2046 0.0362 60-72小時 Ae CumAe 0.0133 0.0058 0.0122 0.0061 0.8139 0.1248 0.3464 0.0545 1.3598 0.2374 0.7454 0.1904 2.0366 0.2966 0.9219 0.1670 156-168 小時 Ae CumAe 0.0179 0.0085 0.0163 0.0092 0.6513 0.2005 0.4119 0.1129 1.1785 0.3493 0.1517 0.1676 1.3023 0.4374 0.7430 0.1767

與基準對應的0-12小時時段爲僅施用右沙美芬（不含金 雞納鹼）。

Ae爲藥物排泄量（meg)

CumAe爲累積的藥物排泄量（meg) 表20提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率Ae(156-168小時）的統計比較摘要。 表20 _ 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 0.01 1.12 0.01 0.0001 B對D 0.54 1.12 0.49 0.1947 C對D 1.17 1.12 1.05 0.9347 表21提供一個有關金雞納鹼作用於60毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率CumAe(156-168小時）的統計比較摘 要。 63 11812pif.doc/008 1326214 表21 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 P値 A對D 0.01 0.41 0.02 0.0001 B對D 0.18 0.41 0.45 0.0822 C對D 0.32 0.41 0.80 0.6485 使用45毫克右沙美芬劑量之藥動力參數的代謝率摘 要顯示於表22。 表22 時段 藥動力參 數 群糸- 巨A 群糸 巨B 群糸 ac m &D 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 等差中 項 標準誤 差 0-12小時 Ae CumAe 0.0022 0.0022 0.0043 0.0043 0.0454 0.0454 0.0768 0.0768 0.0130 0.0130 0.0271 0.0271 0.0017 0.0017 0.0025 0.0025 12-24小時 Ae CumAe 0.0044 0.0032 0.0043 0.0043 0.2338 0.1078 0.1996 0.1130 0.2647 0.0798 0.1224 0.0393 0.3252 0.0774 0.1955 0.0554 60-72小時 Ae CumAe 0.0089 0.0052 0.0096 0.0061 1.2159 0.3673 0.4110 0.1438 1.2594 0.2837 0.5056 0.1087 0.8073 0.1889 0.4256 0.0621 156-168 小時 Ae CumAe 0.0087 0.0059 0.0097 0.0054 0.9387 0.4826 0.2688 0.1201 1.6276 0.4912 0.7287 0.2480 0.8870 0.3468 0.4967 0.1477 與基準對應的0-12小時時段爲僅施用右沙美芬（不含金 | 雞納鹼）。

Ae爲藥物排泄量(meg)

CumAe爲累積的藥物排泄量(meg) 表23提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率Ae(156-168小時）的統計比較摘要。 I SI 11812pif.doc/008 64 表23 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 ρ値 E對Η 0.01 0.75 0.01 0.0001 F對Η 0.90 0.75 1.20 0.5713 G對Η 1.46 0.75 1.95 0.0469 表24提供一個有關金雞納鹼作用於45毫克右沙美芬 劑量之尿液代謝率CumAe(156-168小時）的統計比較摘 要。 表24 群組比較 幾何値 平均値 等比中項率 Ρ値 Ε對Η 0.01 0.32 0.02 0.0001 F對Η 0.47 0.32 1.48 0.2201 G對Η 0.43 0.32 1.36 0.3345 由以上的數據顯示含右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽的 共劑至最高劑量（60毫克右沙美芬/60毫克金雞納鹼） 係安全且適合人體者。 在本實驗中，在受試總人數在受試總人數65人中’ 有48人（佔總人數的74%)有279次意外之不良作用； 而在32名使用60毫克右沙美芬治療的受試者中’有27 名（佔總人數的84%)受試者出現206次不良作用’以及 33名接受45毫克右沙美芬治療的受試者中，有22名（佔 總人數的64%)受試者出現73次不良作用。其中’有12 名接受60毫克右沙美芬治療的受試者以及5名接受45毫 克右沙美芬治療的受試者’因爲不良作用的影響而自本臨 床試驗中退出。 頭昏、噁心及頭痛在兩個使用不同劑量的右沙美芬治 ll812pif.doc/008 65 療的群組中，最爲普遍的不良作用，但是使用45毫克右 沙美芬治療的受試者出現較少的不良作用。所有的不良作 用在嚴重度的等級中屬輕微或中度，並無出現嚴重的不良 作用。在各群組間並無關於測試結果、生命徵象、體檢數 據或心電圖結果的明顯臨床差異。 在本硏究的實驗結果顯示，金雞納鹼以提升病者全身 中，右沙美芬的效能以抑制45毫克及60毫克右沙美芬的 代謝，60毫克的異金納鹼在右沙美芬45及60毫克的兩 種劑量中，相較於右沙美芬30及45毫克的兩種劑量，可 達到最大右沙美芬AUC値中，然而統計比較顯示以不同 劑量的金雞納鹼抑制右沙美芬的代謝不僅有統計上的明 顯差異，以右沙美芬AUC的統計比較作基準，金雞納鹼 在抑制45毫克及60毫克右沙美芬代謝的最低有效劑量爲 30毫克。因此，用來抑制右沙美芬代謝的金雞納鹼建議 使用劑量爲30毫克。 在合倂使用右沙美芬及金雞納鹼硫酸鹽時所產生的 副作用顯示，在最高劑量（60毫克右沙美芬/60毫克金 雞納鹼）的限度下，該療程爲適度可被患者接受的。 臨床硏究3 本硏究實驗的目的是在比較及評估每天使用兩次30 毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼化合物，與分別使用30 毫克右沙美芬及30毫克金雞納鹼，對於受假性延髓病性 情感所苦的肌萎縮性側索硬化病患的藥效、安全性及承受 度。 本硏究爲多中心、隨機、雙盲、控制化的平行群組試 11812pif.doc/008 66 1326214 驗，試驗所需之藥劑在爲期廿八天中，病患每十二小時自 行口服一劑，本硏究包括一次的篩檢以及其它三次在第 一、十五及廿九天於臨床應診，第廿九天爲病患參加實驗 的最後一天，可選在第廿六天早上到第三十二天早上的任 一時間及地點進行本次應診。 受測者皆爲臨床上被診斷爲有假性延髓病性情感症 狀的病患，在參與本硏究之前的四個星期先行針對其健康 狀況做篩檢，所有的篩檢合格的病患在第一天臨床應診時 皆達到神經科學硏究中心-穩定量表第十三級或以上的 標準。 隨機讓受試病患加入三個治療群組的其中一個，該三 個治療群組分別爲使用30毫克右沙美芬及30毫克金雞納 鹼、單獨使用30毫克右沙美芬或單獨使用30毫克金雞納 鹼，並發給每名病患日誌以記錄每次服藥的日期及時間， 經歷哭和笑情境的次數，以及在最近一次應診之後所發生 的任何不良作用，在第十五天及完成實驗時再回收該曰誌 卡。 病患在實驗的療程間完成每兩個星期一次（第一、第 十五及第廿九天）神經科學硏究中心-穩定量表的問卷及 生活品質（QOL)和關係品質(QOR)的視覺類比量表，由臨 床精神專家或其他合格任可的醫檢人員於篩檢日及第廿 九日執行漢彌頓憂鬱率量表（Hamilton Rating Scale, HRSD)測量。在第十五日及廿九日針對不良作用、體檢 結果、生命徵象、臨床實驗値以及靜態心電圖（ECGs)評估 其安全性。另外，採取血液樣本以提供臨床實驗數據、分 11812pif.doc/008 67 1326214 析藥動力及確認CYP2D6基因型。每位受試者都完成情境 次數、藥劑使用以及任何不良作用的日誌記錄。 使用右沙美芬和金雞納鹼的治療群組爲對照組，因爲 它們的化合物係本硏究中所實驗之藥劑（30毫克右沙美 芬及30毫克金雞納鹼）。 受試病患的年齡分佈包括18歲到80歲，依據世界聯 邦神經學標準（World Federation of Neurology, WFN)被診 斷患有肌萎縮性側索硬化或可能患有肌萎縮性側索硬 # 化，以及在臨床病史中有假性延髓病性情感的表現。盡其 所能地幫受試病患完成該實驗，然而，如果病患決定退出 實驗，將過程中所有已執行的事項記錄在第廿九天，如圖 表25所示，其中亦包括說明病患退出的原因，而退出的 病患不得再重新加入實驗，且隨機挑選之受試對象亦不會 被取代。 實驗之藥劑隨機分爲四區，每一區包含兩個對30毫 克右沙美芬及30毫克金雞納鹼、一個對右沙美芬，和一 φ 個對異金納鹼的任務，以隨機方式選定次序。特別是從四 個任務中選定一個做爲每個區的起始藥劑，再從剩餘的三 個任務中挑選一個做爲下一次的藥劑，以此類推。以一次 一個區的方式分配受試病患到四個實驗區的其中一個區 接受試驗。 在本實驗中所使用的三種藥劑爲30毫克右沙美芬及 30毫克金雞納鹼化合物、30毫克右沙美芬及30毫克金雞 納鹼，以硬質膠錠的型態提供給受試者服用，該硬質膠錠 的成份列於表25中，所有在本硏究中所用到的藥劑是依 I S 1 11812pif.doc/008 68

CC 1326214 據現行的GMP法規所備製。 表25 成份 劑量 右沙美芬/金 雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 氫溴化右沙美芬一水化合物USP 31.50 31.50 0.00 金雞納鹼硫酸鹽二水物USP 31.40 0.00 31.40 鈉 7.80 7.80 7.80 94.00 109.70 109.75 膠質氧化矽 0.65 0.65 0.65 乳糖 94.00 109.70 109.75 硎旨_ 0.65 0.65 0.65 受試病患在廿八天的實驗期間每天兩次，每次隔十二 小時服用膠囊一顆，第一劑在第一天晚上服用，最後一劑 則在第廿九天的早上服用，內含30毫克右沙美芬及3〇毫 克金雞納鹼化合物、30毫克右沙美芬及30毫克金雞納驗 藥劑的膠囊同樣以發泡式分裝，每一顆膠囊的外觀及重量 皆相同。 在投藥第一天的前一個星期，受試病患不得使用任何 未經許可的藥物，該未經許可的藥物包括阿曼他定、阿米 替林、任何的抗憂鬱藥包括St. John’s Wort、任何單胺氧 化酶抑制劑、阿斯匹靈（乙醯氨酚可抑制痛覺和發燒）、 轉化酶抑制劑captopril、制酸劑cimetidine、三環抗憂繫 藥desipramine、含右沙美芬的非處方咳嗽藥、強心配酿 體digoxin '躬離子阻斷劑diltiazem及verapamil、紅黴 素、抗憂馨藥fluoxetine及imipramine、抗徽製劑 itraconazole 及 ketoconazole、向精神劑 nortriptyline、情 11812pif.doc/008 69 I s] 1326214 緒調節劑paroxetine、金雞納驗和奎寧。在每次的應診時 詳細詢問受測者是否使用任何藥物，若是，則在個案報表 (Case Report Form)中記錄該藥品。 接下來指示受試病患在第十五天的應診時將尙未使 用的實驗藥劑帶來，並在參與硏究的最後一天將所有尙未 使用的實驗藥劑繳回，以全部使用過的藥劑數除以總計劃 實驗之藥劑數再將結果乘以100則可能使用過藥劑量的 百分比，若受試者已服用80%的實驗劑量，則可視該受試 • 者完成本硏究實驗。 神經科學硏究中心-穩定量表爲最主要的功效，所有 包含改變的功效變化係根據自第十五及廿九天非遺漏的 平均値扣除的基準數據而定；而次要的功效變化則爲哭笑 的情境、生活品質及關係品質量表，所有包含改變的功效 變化係根據自第十五及廿九天非遺漏的平均値扣除的基 準數據而定。 用來評估主要功效的神經科學硏究中心-穩定量表 φ 問卷是以一個七個項目的自我評量表，其中可顯示所有假 性延髓病性情感表現的一個等級，受測者應在約五分鐘內 完成該評量表，可能的評分範圍落在7到35之間，選擇 其中的評分13，因爲在參考文獻中有記載13提供增加最 多的效力，精神專科分析可正確地預估82%受試者的0.84 敏感度及0.81的特性，該問卷爲使用於有假性延髓病性 情感症狀的肌萎縮性側索硬化病患唯一的量測工具。 次要的功效爲使用兩個l〇-cm視覺類比量表(VAS)評 量，其一要求受試者將過去的一週內影響到所有生活品質 I S 1 H812pif.doc/008 70 1326214 之失控的笑、流淚或生氣做一比例，而另一者則要求受試 者將過去的一週內影響到所有人際關係品質之失控的 笑、流淚或生氣做一比例，每個量表應於一分鐘內完成。 受試者必須每天記錄病態哭笑的情境。 安全性係以不良作用、臨床實驗値、生命徵象、體檢 及靜態心電圖的結果來評量，其中，不良作用是以病患的 底線（早期診斷）狀況包含倂發症的非藥性表現或非預期 變化且與硏究之療程有關與否而定義，而該倂發症是爲在 臨床試驗期間經硏究治療後所發生者，且任何引發病患不 適及不期待的徵象（例如：包括異常的硏究發現）、症候 群或與藥品有關的暫時性疾病（不論是否因該藥品所引 起）皆屬不良作用。與正常生長發展有關的改變對原先臨 床上預期（例如在臨床上適當的時機時開始測量）爲非不 良作用的次數及等級並無變化，臨床上的不良作用係以當 時可能存在的狀況的診斷來記述，而非以其症候群的表 現，例如：冷或季節性過敏，而不是流鼻水。 而不良作用的嚴重程度依照三點量表來分級，並循個 案報表中所指示之細節記錄，所區分的級依序爲：輕度-較容易承受，造成極小的不舒適感，不會對日常生活造成 困擾；中度-一定程度的不舒適足以影響日常生活；以及 重度-無法包容及/或逃避日常正常活動。硏究藥劑對每 一種不良作用的關係是由觀察者取決於下述的定義：非關 者-該作用明顯與其它因素有關，如病患本身的臨床狀 態、接受的治療或病患同時服用其它的藥物，以及並非爲 已知之硏究藥劑的反應型態；可能有關者一在使用硏究藥 11812pif.doc/008 71 1326214 物後所出現合理且暫時性的作用，以及/或爲已知之硏究 藥劑的反應型態，但也可能是因爲其它因素所引起的，如 病患、本身的臨床狀態、接受的治療或病患同時服用其它的 藥物；較有可能有關者-在使用硏究藥物後所出現合理且 暫時性的作用，以及爲已知之硏究藥劑的反應型態，但無 法合理解釋爲因其它因素所引起的，如病患本身的臨床狀 態、接受的治療或病患同時服用其它的藥物；高度可能有 關者-在使用硏究藥物後所出現合理且暫時性的作用，以 • 及爲已知之硏究藥劑的反應型態，但無法合理解釋爲因其 它因素所引起的，如病患本身的臨床狀態、接受的治療或 病患同時服用其它的藥物，且在病患使用硏究藥物後立即 發生者，或在停藥後有立即改善或在重新投藥後再度復發 者。 嚴重的不良作用係指任何發生在服用任何藥劑後所 出現的結果，例如：死亡、危及生命的經歷（該不良作用 會對病患帶來立即致死的風險，但不包括更嚴重的情況， Φ 例如：造成死亡），持續或明顯的無能/無力（無能係確 實阻礙個人在正常生活機能中之執行能力），必要性住院 或延長其住院期間，以及先天異常/生育之缺陷。 指示病患在出現任何的不良作用時立即呈報，嚴重的 不良作用應做以下的細目評估：其不良作用的嚴重程度、 起始日、終止日、強度、發生頻率、與硏究實驗所使用之 藥物之關係、與實驗所使用之藥物有關之行動、所需的治 療以及至今之結果，並將這些明細記錄於個案報表中，這 類的初級報表應附詳細說明，包括醫院個案報告、驗屍報 is】 11812pif.doc/008 72 1326214 告以及其它必須之文件表單等。 在篩檢應診及第廿九天的應診時採集血液及尿液的 樣本以做臨床化學作用、血液、尿液檢驗及驗孕。 在一個星期內重覆該異常化驗測試數値項目的試 驗’並持續追縱直到該數値回歸正常範圍並且/或直到找 到足以解釋該異常現象的原因爲止。 該數値包含篩檢日及其它應診日病患的收縮壓及舒 張壓、心律以及呼吸率，所有超出預設範圍値的數値都應 該在病患的資料表中另作記號，並使用心電圖（十二個引 線者）察看病患之心室率（VR) ' QT、Q-Tc間隔、脈搏 率（PR)以及QRS過程。在篩檢日對每位病患抽取10毫 升的血液樣本以測該CYP2D6基因型以判定該病患是屬 右沙美芬代謝不良或代謝佳基因型。另外，在第廿九天的 應診時亦需採取病患的血液樣本以判定右沙美芬、右沙芬 及金雞納鹼在血液中的濃度，如此亦可判定藥劑在血液中 濃度和神經科學硏究中心一穩定量表變化之間的關係，以 及評估該CYP2D6基因型在這層關係上的作用。 四十八名使用30毫克右沙美芬及30毫克異金納鹼的 受試病患及各廿四名分別使用右沙美芬及金雞納鹼的受 試病患的抽樣規模，足以偵測界於右沙美芬/金雞納鹼群 組和其它群組之間，落在5.5分的神經科學硏究中心-穩 定量表之差異，分別以右沙美芬/金雞納鹼、右沙美芬、 金雞納鹼群組之7、5及3標準誤差來計算。以兩邊5%的 測試爲基準其藥力約有85%的作用，第十五天及第廿九天 的假設基準有3%的交互作用’而第十五天及第廿九天的 11812pif.doc/008 73 1326214 父互作用則爲7%°在樣本大小的假値是以一個小値爲基 準’以十四個受測者作交叉硏究，在使用右沙美芬/金雞 納鹼的群組之平均改變從基準線計算_6 6點，標準誤差 7.5 ;另外，以安慰劑治療的病患的平均改變爲+〇 83，標 準誤差3.2。 隨機分配所有140名的受試者至各群組，其中的7〇 名在使用右沙美芬/金雞納鹼的群組，33名在使用右沙 美芬的群組’另外的37名在使用異金納鹼的群組。而樣 ® 本大小計算所需的受試人數則爲右沙美芬/金雞納鹼群 組48人’另外的兩個群組各24人，因此，在樣本大小計 算下所定的假設値，每群組的受試者人數足以測試在療程 功效上定義之差異，有小於等於80%的受試病符合其條 件，其中在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組爲 73.5 ’右沙美芬群組爲87.9 ’而金雞納驗群組爲86.5。 在本測試中，有三組數據可供作分析，其中，該安全 性的數據組包含140名受試者的資料，以接受治療爲目的 φ 的硏究數據組包含129名受試者的資料，而以測試功效爲 目的的硏究數據組包含101名受試者的資料。該三組受試 者的定義如下：安全性群組-皆爲隨機挑選的受試者；以 接受治療爲目的群組-隨機挑選非細胞色素P450 2D6代 謝不良者；以及以測試功效爲目的群組-所有於附帶協議 中的ITT群組。若受試者在第廿九天的應診完成所有的實 驗程序且已服用80%的測試藥劑即可被考慮附於其中。 該ITT群組的人口統計指標顯示在表26中，肌萎縮 性側索硬化病史則顯示於表27 ;另外，表28顯示憂鬱、 IS] 11812pif.doc/008 74 Cs： 1326214 假性延髓病性情感、生活品質及人際關係品質的量表。 表26 項目 3〇毫克右沙美芬/ 3〇毫克金雞納鹸 右沙美芬 金雞納鹼 卩値8 (Ν=65) (Ν=30) (Ν=34) 30DM/30Q 對DM 30DM/30Q 對Q 年齡（歲） η 65 30 34 平均値 54.82 53.77 55.32 0.7788 0.9976 標準誤差 12.79 11.25 9.47 中間數 55 54 58 極小/極大値 38/82 33/75 35/72 讎 ’ η(%) 女性 23(35.4) 14(46.7) 12(35.3) 0.1549 0.8105 男性 42(64.6) 16(53.3) 22(64.7) 人種，η(%) 黃種人 〇(〇) 1(3.3) 〇(〇) 0.2100 0.5522 黑種人 2(3.1) 〇(〇) 〇(〇) 白種人 58(89.2) 25(83.3) 31(91.2) 棕種人 5(7.7) 3(10.0) 3(8.8) 其他 0(0.00) 1(3.3) 0(0.00) aP値爲比較連變變數的平均値以ANOVA與療程及中心調 整計算以求所有之F測試。P値在各項目中的數値係以 Cochran-Mantel-Haenszel卡方與療程及中心調整計算之。 75 11812pif.doc/008 1326214 表27 3〇毫克右 沙美芬/30 毫克金雞納 .ΗΑ- 驗 右沙美芬 金雞納鹼 尸値3 30毫克右沙 美芬/30毫 克金雞納鹼 項目 (Ν=65) (Ν=30) (Ν=34) 30DM/30Q 對DM 30DM/30Q 對Q 假瓶髓病性情 感類型，n(%) 延髓 29(44.6) 14(46.7) 21(61.8) 0.8341 0.0793 四肢 36(55.4) 16(53.3) 13(38.2) 每週哭笑情形 η 65 30 34 平均値 22.18 38.93 19.35 0.0897 0.7043 標準誤差 31.62 66.28 19.04 中間數 11 17 13 極小/極大値 2/210 1/350 2/70 aP値爲比較連變變數的平均値以ANOVA與療程及中心調 整計算以求所有之F測試。P値在各項目中的數値係以 Cochran-Mantel-Haenszel卡方與療程及中心調整計算之。 76 11812pif.doc/008 1326214 表28 基準特性2 30毫克右沙美 芬/30毫克金 雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 ?値1) (Ν=65) (Ν=30) (Ν=34) 30DM/30Q 對DM 30DM/30Q 對Q HRSD η 65 30 34 平均値 5.37 4.27 5.79 0.1404 0.7066 標準誤差 4.33 3.05 4.20 中間數 4.0 3.5 5.0 極小/極大値 0/16 0/14 0/15 CNS-LS Π 65 30 34 平均値 20.06 21.40 22.26 0.3202 0.0705 標準誤差 5.46 6.17 5.22 中間數 19.0 20.0 21.0 極小/極大値 11/33 13/35 13/33 VAS-QOL η 65 30 34 平均値 35.05 47.57 46.56 0.0209 0.0261 標準誤差 26.70 27.24 26.93 中間數 33.0 48.5 42.0 極小/極大値 0/96 5/95 2/100 VAS-QOR η 65 30 34 平均値 31.77 41.07 42.18 0.1435 0.0646 標準誤差 28.50 28.16 29.93 中間數 28.0 41.5 34.5 極小/極大値 0/99 0/95 0/100

a HRSD爲漢彌頓(Hamilton)憂鬱比率量表；CNS-LS爲神 經科學硏究中心-穩定之量表；VAS爲視覺類比量表； QOL爲生活品質；QOR爲人際關係品質。HRSD基準量 測係於篩檢日完成，而CNS-LS，VAS-QOL及VAS-QOR 基準量測則於第一天完成； 77 11812pif.doc/008 1326214 b P値爲比較連變變數的平均値以ANOVA與療程及中心 調整計算以求所有之F測試。 在人口統計的變化上，30毫克右沙美芬/30毫克金 雞納鹼、右沙美芬及金雞納鹼間並無明顯差異，只有生活 品質量表在基準特性上有其差異存在，在30毫克右沙美 芬/30毫克金雞納鹼群組中的病患在生活品質比率的基 準上較其它兩個群組佳，類似的人口統計結果亦可見於功 • 效評估人口中，而在基準特性趨勢的方向與ITT人口相 同。在主要及次要的功效分析中受益之人口係爲1ττ人 □。 該主要功效析是與神經科學硏究中心一穩定之量表 之基準而有所相異之處，以該量表的中心及基準調整者’ 該ITT人口的敘述統計數據請參考表29。 表29 量表中變化a 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 (Ν=65) 右沙美芬 (Ν=30) 金雞納鹼 (Ν=34) η 61 30 34 平均値 -7.39 -5.12 -4.91 標準誤差 5.37 5.56 5.56 中間數 -6.50 -4.50 -4.25 極小/極大値 -24.00/0.0 -25.00/2.0 -21.00/2.0 3爲在神經科學硏究中心-穩定量表中之改變，以第十五 天及廿九天之評分平均値扣除基準（第一天）的評分而定 義者。 IS] 11812pif.doc/008 78 1326214 第1圖爲基準數據、第十五天及廿九天各個群組的神 經科學硏究中心—穩定量表的分佈圖，這些分佈並未依基 準數據或硏究區調整。如第1圖中所示，神經科學硏究中 心-穩定量表的分佈爲對稱的，且僅包含一個不合格値。 該分佈圖並支援在神經科學硏究中心-穩定量表中使用 ANCOVA做分析，如硏究方案中所述，根據prison and Pocock的ANCOVA方法，以線性迴歸分析神經科學硏究 中心-穩定量表中平均改善的差異及以中心及神經科學 硏究中心-穩定量表評分基準的調整，該分析結果顯示於 表30。不含調整的額外分析或含神經科學硏究中心一穩 定量表評分基準的調整亦記述於表30。 表30 統計方式 30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼對右沙美芬 30毫克右沙美芬/30毫克 金麵鹼對異金納鹼 平均數據中未調整之差異 -2.27 -2.47 標準誤差 1.22 1.17 P値 0.0652 0.0366 調整神經科學硏究中心一 穩定量表評分基準的平均 値差異 -2.97 •3.65 標準誤差 1.03 1.00 p値 0.0046 0.0004 調整神經科學硏究中心-穩定量表評分基準及中心 的平均値差異b -3.29 -3.71 標準誤差 1.00 0.97 P値 0.0013 0.0002 a爲在神經科學硏究中心一穩定量表中之改變，以第十五 天及廿九天之評分平均値扣除基準（第一天）的評分而定 義者。 79 11812pif.doc/008 I S1 1326214 b於斜體項目中的分析係於統計分析圖表中預先載明者。 以30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼進行治療的群 組的平均數値在統計上與以右沙美芬治療的群組，以及以 金雞納鹼治療的群組有明顯的差異’因此，使用30毫克 右沙美芬/30毫克金雞納鹼進行治療的群組在改善假性 延髓病性情感上有明顯的效用。 該用以分析預先載明的硏究方案之結果如第2圖所 • 示，其中，該三個群組自ITT人口之主要功效分析評量神 經科學硏究中心-穩定量表之平均調整約簡値，於神經科 學硏究中心-穩定量表中的約簡値低於水平線係在統計 上與30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組有明顯之差 異。 主要功效分析亦可供功效評估及安全性人口參考’其 結果如表31所示。該結果對於這人口而言亦說明3〇毫克 右沙美芬/30毫克金雞納鹼明顯改善了假性延髓病性情

I S 1 11812pif.doc/008 80 表31 統計項目b 右沙美芬 金雞納鹼 P値對30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 右沙美芬 金纖鹼 ITT 人口(n=i25) 3〇毫克右沙美芬/30毫 克金雞納鹼之差異對 -3.29 -3.71 0.0013 0.0002 標準誤差 1.00 0.97 功效評估人口 (n=101) 30毫克右沙美芬/30毫 克金雞納鹼之差異對 -3.78 -5.00 0.0009 <0.0001 標準誤差 1.10 1.10 安全性人 口 (n=136) 3〇毫克右沙美芬/30毫 克金_鹼之差異對 -3.09 -4.23 0.0016 <0.0001 標準誤差 0.96 0.93 1326214 aITT及安全性人口不包含代謝不良者。 b該差異係指神經科學硏究中心-穩定量表下降數値之平 均差異，針對控制神經科學硏究中心-穩定量表基準及硏 究區，於統計分析圖表中使用預先載明之分析。 在該些人口中所得之結果亦顯示30毫克右沙美芬/ ( 30毫克金雞納鹼明顯改善了假性延髓病性情感。 主要功效資料亦使用根據Frison and Pocock的 ANCOVA方法，以線性迴歸分析神經科學硏究中心_穩定 量表中平均改善的差異、中心及神經科學硏究中心-穩定 量表評分基準以及以中心治療之交互作用的調整。由於某 些中心的小樣本大小的緣故，因此無法預測該交互作用。 接著進行次要功效資料之分析，每週所記錄的情境以 Poisson迴歸模式分析如分析圖表中所載述者，其結果如 11812pif.doc/008 81 I S1 1326214 表32所示

該情境數係根據每位病患在日記中所連續記載者’於第 十五及廿九日參閱所有病患之日記。 b該涵蓋所有受試病患的平均値係爲各受試病患之加重平 均値(Wtd. Mean)(所有的情境數除以所有的日數），該重 量爲每個病患在硏究中的天數。 該硏究計劃所預載之情境比率分析顯示，該使用右沙 美芬群組的總情境是使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞 ί SI 11812pif.doc/008 82 1326214 納鹼群組的6.4倍，而使用右沙美芬群組的總情境是使用 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組的1.9倍（使用 Poisson迴歸模式分析之情境比率及中心調整所計算者）。 在右沙美芬群組中的單一不合格値爲一名在本硏究 中，比其它受試者多出10倍情境之病患，一天有超過平 均値100多次的情境；忽略此不合格値而論，右沙美芬及 金雞納鹼的比率各爲2.3及1.8。在每個個案中所得之P 値小於0.0001。將哭及笑的情境分開記錄後，其結果在統 計上亦有高度的明顯。該名病患極度的情境量測以笑的情 境爲主，結論是在對於哭的情境上要達到預估的作用則必 須忽略此名病患。 如上述之情境量測工作中，其資料出現確實過度分散 的證據，並載明該資料並不符本模式的假設値，繼續進行 幾次分析以評估相對於模式內容之結果敏感度，而這些分 析詳述如下。 當使用二次分散（平均分散）負二項式（一種分散模 式）分析該資料，結果出現該30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼群組的哭比率爲右沙美芬群組(P=〇.06)的兩倍， 是金雞納鹼群組(P<〇.001)的4.5倍。相對於笑的數據則爲 2·6(Ρ=0.10)及 0.9(P=0.84)，總數則爲 2·6(Ρ=0·013)以及 1.5(Ρ=0.29)，然而，在本模式下的資料仍爲連續缺乏適當 性。 另外，再使用比例分散（定値分散）負二項式（另一 種將過度分散一倂計算之模式）分析該資料，結果以餘數 的分析顯示，呈現一個對於過度分散數據較爲適當的値， 11812pifdoc/008 83 I S1 1326214 在此模式下對於右沙美芬及金雞納鹼群組哭的估計値分 別爲2.0(P=0.007)以及3·3(Ρ<0.001)。對右沙美芬及金雞 納鹼群組之笑的比率則分別爲1·4及1.5，Ρ値爲〇·21及 0.13 (合倂計算該被忽略之不合格値時’其笑比率爲 1.5(Ρ=0.14)及1.6(Ρ=0.05)。與右沙美芬及金雞納鹼群組有 關之總計數分別爲1.7及1.8，Ρ値爲〇.〇2及0.006。 在該模式所忽略中心做敏感度分析時’反應的等級 近似於以中心分析者，Ρ値增加的多寡則如預期者。該模 • 式下之餘數的正常可能性區塊顯示中心調整確實改善該 餘數的正常値。 另外，繼續進行模式假設値的結果敏感度之硏究，由 此分析中發現了非參數途徑，亦檢驗各群組間穩定狀態的 差異。 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼、右沙美芬和金 雞納鹼群組相關功效在統計上的義意係視該模式之假設 値而定，僅管如此，在所有群組中之相關功效的統計預估 φ 値確實對30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼的益處優於 右沙美芬及金雞納鹼的群組，即使未達到統計之義意。在 對於詮釋觀察資料具最佳假設値的模式下，在統計上有明 顯的差異。 爲限定及了解神經科學硏究中’心-穩定量表評分之 變化在主要功效的作用對情境計數的影響，在情境率方 面，於硏究的前兩個星期即預估該神經科學硏究中心-穩 定量表評分中1分的差異作用。在神經科學硏究中心一穩 定量表評分中所增加的每一分會使平均情境率提高 ί SI 11812pif.doc/008 84 % 1326214 12%。因此，在神經科學硏究中心-穩定量表評分中減少 的3.5分會相對地使平均情境率降低50%。這種結果發生 在哭及笑的兩種情境，生活品質及人際關係品的摘要統計 結果請參閱表33。 11812pif.doc/008 85 1326214

I SI 表33 評分變化3 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 (N=65) (N=30) (N=34) 所有實驗日 生活品質 η 51 27 32 平均値 -23.34 -17.41 -18.97 標準誤差 24.38 27.61 28.30 中間値 -19.0 -11.0 -14.3 極小/極大値 -84.0/29 -90.5/27 -98.0/19 人際關係品質 η 51 27 32 平均値 -22.36 -9.98 -14.14 標準誤差 27.32 22.09 27.54 中間値 -12.00 -4.50 -10.50 極小/極大値 -90.0/24.0 -71.0/23.5 -74.5/42.0 第十五天 生活品質 η 52 28 33 平均値 -20.54 -17.14 -15.94 標準誤差 23.05 29.06 28.51 中間値 -18 -13 -6 極小/極大値 -84/28 -90/55 -96/22 人際關係品質 η 52 28 33 平均値 -20.77 -11.75 -12.15 標準誤差 26.11 24.88 29.05 中間値 -10 -7 -2 極小大値 -89/25 -71/34 -84/41 第廿九天 牛活品質 η 60 29 33 平均値 -24.13 -19.31 -21.15 標準誤差 25.77 29.29 30.97 中間値 -17 -7 -14 極小大値 -90/30 -91/27 -100/23 人際關係品質 η 59 29 33 平均値 -22.42 -10.38 -15.67 標準誤差 27.92 23.62 27.85 中間値 -13.0 -3.0 -13.0 極小大値 -91/34 -71/26 -77/43 11812pif.doc/008 86 1326214 3在所有實驗日的VAS評分中之變化係定義爲第十五天及 廿九天評分的平均値減掉第一天的評分値：在第十五天的 評分變化係定義爲第十五天的評分値減掉第一天的評分 値；以及第廿九天的評分値則定義爲第十五天的評分値減 掉第一天的評分値。 介於30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組、右沙 美芬及金雞納鹼群組間的生活品質和人際關係品質的平 均變化之差異，以及基準和硏究區的調整如表34所示， 以30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼治療的群組在評分 中’比較起右沙美芬與金雞納鹼這兩個治療群組，有統計 上明顯的改善，在每一個時段都有相似的結果。 11812pif.doc/008 87 1326214 表34 可變統計3 30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼對右沙美芬 30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼對金雞納鹼 所有實驗日 生活品質 差異 -15.00 -14.67 標準誤差 4.58 4.44 P値 0.0015 0.0013 人際關係品質 差異 -18.35 -16.08 標準誤差 4.27 4.16 P値 <0.0001 0.0002 生活品質 差異 -11.11 -12.6 標準誤差 4.03 4.63 P値 0.0235 0.0077 人際關係品質 差異 -15.04 -15.25 標準誤差 4.49 4.32 P値 0.0012 0.0006 生活品質 差異 -16.33 -13.57 標準誤差 4.78 4.62 P値 0.0009 0.0041 人際關係品質 差異 -19.14 -14.77 標準誤差 4.33 4.24 p値 <0.0001 0.0007 在VAS所有測試日評分的變化係定義爲第十五天及廿九 88 ^ *! 11812pif.doc/008 1326214 天評分的平均値減掉第一天的評分値；第十五天及廿九天 的評分變化係定義爲該評分減掉基準評分，調整改變後的 評分之差異以求基準量及中心作用。 b根據Frison and Pocock的ANCOVA方法，以線性迴歸 與生活品質及人際關係品質之基準及中心之調整計算P 値。 如硏究方案中所載明，以O’Brien Rank計算模式同時 合倂及分析所有的次要功效變數以求多重比較，其結果顯 示使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼治療的群組在 統計上明顯降低了哭笑的情境，且與其他兩個群組（右沙 美芬之P等於0.0041，而金雞納鹼之P等於0.0001 )相關 的生活品質和人際關係品質於多重比較的調整後，亦有所 改善；由此可知，使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納 鹼的治療成效確實在統計的數據上相較於右沙美芬或金 雞納鹼’對於改善肌萎縮性側索硬化之假性延髓病性情 感、各種哭笑情境、生活品質及人際關係品質有顯著的功 效。 以服用劑量爲主的持續延展之藥物硏究如表35中所 記敘者’所有群組之平均使用藥物日數皆相似。 11812pif.doc/008 89 t S1 1326214 表35 30毫克右沙美芬/ 3〇毫克金雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 藥物使用統計a (Ν=70) (Ν=33) (Ν=37) η 68 33 36 平均値 24.4 27.6 28.0 標準誤差 9.66 6.25 4.40 中間値 29.0 29.0 29.0 極小/極大値 3/32 7/33 5/32 a該藥物使用的計算是以硏究中之最後一劑的服用曰減掉 第一劑的服用日再加1。 噁心是大部份受試者所經驗的不良作用，在30毫克 右沙美芬/30毫克金雞納鹼的群組中出現比其他兩個群 組較多的比例，30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組 的比例爲32人，佔總人數之32.9%，右沙美芬群組的比 例爲2人，佔總人數之6.1%，以及金雞納鹼群組則爲3 人，佔總人數之8.1%。然而，在30毫克右沙美芬/30毫 克金雞納鹼群組中，在所有23名產生的噁心現象的病患 • 中之20名被診斷係屬輕微或中度者，但在這23名病患 中，只有19名病患被診斷出極少可能與使用30毫克右沙 美芬/30毫克金雞納鹼治療有關。而右沙美芬及金雞納 鹼的群組中，出現噁心症狀的病例亦屬輕微或中度者，但 是只有一名病例被診斷爲極少可能與所使用之硏究藥物 有關。頭暈也在所有的受試病患中佔一相當之比例，如在 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組中有14人 (20%) ’在右沙美芬的群組中有5人（15.2%)，以及金雞納 鹼的群組中有1人(2.7%);在各群組中所有出現頭暈之不 IS] 11812pif.doc/008 90 1326214 良作用的病例皆爲輕微或中度者，且幾乎所有的病例皆爲 極少可能與所使用之硏究藥物有關。嗜睡在不良作用的比 例上排名第三，在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群 組中有9人（12.9%)，在右沙美芬的群組中有1人(3.0%)， 以及金雞納鹼的群組中有〇人(〇.〇%);在各群組中所有出 現頭暈之不良作用的病例皆爲輕微或中度者，且幾乎所有 的病例皆爲極少可能與所使用之硏究藥物有關。有三名使 用右沙美芬治療的受試病患出現腹瀉的不良作用，皆屬輕 微且與所使用之硏究藥物有關。 在本硏究實驗中有22人因爲所承受之不良作用而退 出，在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組中有17 人(24.3%)，在右沙美芬的群組中有2人(6.1%)，以及金雞 納鹼的群組中有3人(8.1%)。30毫克右沙美芬/30毫克 金雞納鹼群組中的Π人經歷50次的不良作用，而在這 17人(34%)中大部份皆與神經系統有關；在所有50次的 不良作用中，有4次屬輕微或中度，除了一人以外，其他 人皆被診斷爲極少可能與所使用之硏究藥物有關。1名病 患有嚴重頭痛現象，1名病患有嚴重噁心現象，1名病患 有嚴重噁心及嘔吐現象；其中，有一名病患有嚴重呼吸衰 竭現象，最後因此死亡，但該名病患的死亡被診斷與所使 用之硏究藥物無關，而另外的兩名病患則康復且沒有後遺 症。 在使用右沙美芬治療的群組中有2名病患出現7次的 不良作用，除了一名病患之外，所有病患所出現的不良作 用皆被診斷與所使用之硏究藥物有關。一名病患在所群組 11812pif.doc/008 91 is] 1326214 中單獨經歷所有7次不良作用的其中6次，該不良作用爲 嚴重的痢疾’在適當的藥之後，該名病患亦康復且沒有後 遺症。 在使用右沙美芬治療的群組中有3名病患出現5次的 不良作用’其中一名有嚴重的腎臟感染，但診斷結果爲與 所使用之硏究藥物無關，另外一名病患有嚴重的肌肉痙攣 但與所使用之硏究藥物有關，這兩名病患皆康復且沒有後 遺症。所有其它的不良作用皆屬輕微且與所使用之硏究藥 • 物無關。 在本硏究實驗中，有4次嚴重的不良作用出現，有3 名在30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組的病患出現 該嚴重的不良作用，但只有1人退出實驗，而這3名出現 嚴重不良作用的病患被診斷後，結果顯示與所使用之硏究 藥物無關。另外一次的嚴重不良作用出現在使用金雞納鹼 的群組中，這名病患繼續進行該實驗，而診斷後結果顯示 與所使用之硏究藥物無關。在本硏究實驗中，一名在使用 φ 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組的病患死亡，死 因爲與所使用之硏究藥物無關的呼吸衰竭。 自基準到第廿九天，不論哪一個治療群組，在血液、 臨床化學作用或尿液檢測値方面皆無統計上明顯的改 變，在任何的測試値方面，各群組間也沒有統計上明顯的 改變，除了在使用右沙美芬的群組中，與使用30毫克右 沙美芬/30毫克金雞納鹼群組相比，有一個明顯上升的 CPK値；在收縮及舒張壓、心律或呼吸方面，從基準到第 廿九天亦沒有與臨床相關的改變；而體檢方面亦然；但在 IS] 11812pif.doc/008 92 1326214 使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼群組和使用金雞 納鹼群組間，從基準到第廿九天，在VR及QT間隔上則 有明顯統計上的差異。僅管如此，這些變化皆屬小幅度且 與非臨床性相關者；而在各群組間，QTC、PR和QRS亦 無明顯統計上的差異。 既然該不良作用的性質、發生頻率及強度皆在病患之 可接受的範圍內，且在安全性的改變上沒有相關的臨床發 現，故30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼對本實驗之所 有受試人口而言爲最安全之藥劑。 鲁 在安全性人口中的每個測試群組之CYP2D6基因型 如表36所顯示，如統計分析計劃中所定義，該ITT人口 並不包括代謝不良者，而代謝佳者在所有的ITT人口的群 組中爲最普遍的基因型。 表36 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 右沙美芬 金雞納鹼 基因型 (N=70) (N=33) (N=37) n(%) n(%) n(%) 代謝不良者 5(7.2) 3(9.1) 3(8.1) 代謝佳者 61(88.4) 30(90.9) 32(86.5) 超快速代謝者 3(4.3) 0(0.0) 2(5.4) 金雞納鹼在該化合的藥劑中具有抑制右沙美芬快速 首途代謝的作用，因此可預期的是在使用30毫克右沙美 芬/30毫克金雞納鹼的病患中，該右沙美芬在血液中的 濃度較爲高，而它的代謝產物右沙芬則相對較低。使用 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼以及使用右沙美芬的 11812pif.doc/008 93 1326214 病患之右沙美芬及右沙芬在血液中的濃度數據如表37所 示。 表37 30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼 N=70 右沙芬 N=33 卩値1* 統計項 右沙美芬 右沙芬 右沙美芬 右沙芬 右沙美芬 右沙芬 η 35 35 23 23 値 96.37 89.46 5.18 295.92 <0.0001 <0.0001 """Si誤差 46.71 52.25 4.97 143.21 中間値 96.26 78.24 4.55 262.35 極小/極大 - 1.07/212. 40 8.17/235. 27 0.35/15.81 101.07/526.6 5 a本圖表僅包含在使用最後一劑的8小時內抽取血液樣本 之受試病患。 bP値係根據ANOVA調整以供治療參考。

在右沙美芬的平均濃度方面，使用30毫克右沙美芬 • /30毫克金雞納鹼的群組高於使用右沙美芬群組18.6 倍，在右沙芬的平均濃度方面，使用30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼的群組低於使用右沙美芬群組3.3倍。這 些差異在統計上都很明顯，而所有病患血液中含量的數據 與在使用最後一劑的8小時內抽取血液樣本之受試病患 呈現相同結果。 硏究的結果顯示，使用30毫克右沙美芬/30毫克金 雞納鹼在治療假性延髓病性情感上，以主要及次要終點爲 指標，在統計上確實比它的內含成份單獨使用來得有效’ 151 11812pif.doc/008 94 1326214 所有的不良作用都是在預料中’且沒有出現非預期的安全 性問題，比起其兩個群組，有較多在30毫克右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼群組之病患出現不良作用，而其中就有 17名的病患因爲該不良作用而退出本硏究；僅管如此， 除了四名病患之外，其他退出硏究的病患之不良作用皆屬 輕微或中度，在該17名的病患中有2名出現嚴重的不良 作用，如頭痛、噁心及嘔吐’即使這些不良作用使病患的 健康狀況變弱，但最後都在沒有後遺症的情況下康復。在 30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼之群組中有3名病患 出現嚴重的不良作用，但該所有的不良作用都與所使用之 硏究藥物無關。另外，在生活品質及人際關係品質的評估 結果中顯示，使用30毫克右沙美芬/30毫克金雞納鹼的 群組在統計上有顯著較佳的效果，該藥劑的作用比起任何 不良作用所引起的不適來得重要。因此，在治療有假性延 髓病性情感症狀的肌萎縮性側索硬化病患上，30毫克右 沙美芬/30毫克金雞納鹼確實具有相當的療效，且屬安 全耐度高之藥劑。 臨床硏究5 本硏究的主要目的是在一個開放標記和漸增劑量以 硏究病患對藥劑之最大耐度（maximum tolerated dose， MTD)的條件下，評估含氫溴化右沙美芬及金雞納驗硫酸 鹽膠囊的安全性及耐度，每天的劑量不超過12〇毫克氫溴 化右沙美芬/ 120毫克金雞納驗硫酸鹽。而本硏究的次要 目的則爲使用氫溴化右沙美芬/金雞納驗硫酸鹽' 治療因 糖尿病神經病變而引發的疼痛之功效的初步評估。 11812pif.doc/008 95 1326214 本硏究爲開放標記和漸增劑量之實驗’對象爲受糖尿 病神經病變引發的疼痛而苦之病患，在包含及排除條件的 篩檢過後，病患即進行淘汰程序，期間病患不得使用所有 的止痛藥。本硏究爲期廿九天，期間受試病患服用含30 毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金雞納鹼硫酸鹽的膠囊， 起初每天服用一顆，之後再約每星期逐漸增加劑量至每天 4顆之許可最高劑量。當病患無法接受該增加的劑量時， 可以再返回之前的劑量；可使用含15毫克氫溴化右沙美 • 芬/30毫克金雞納鹼硫酸鹽的膠囊代替之’若病患尙無 法接受此最低劑量，則應讓該病患退出本硏究實驗。 在開始投藥第一天前的四週內，受試者須接受一般的 健檢篩檢，其中項目包括心電圖。接著在應診中心進行第 一次投藥，在投藥的一個小時後進行靜態心電圖並且當場 判讀。若在判讀結果中該修正後男性的QT間隔(QTC)値小 於450msec，而女性的QT間隔（QTC)値小於470msec，且 並無超出篩檢心電圖30msec以上的QTC値，即可依醫師 φ 的指示開始服用該硏究用藥，受試病患被指示使用日記以 記錄藥劑的使用狀況，以及自制睡眠、目前及平均的疼痛 強度，以及活動力的評分量表。 在實驗的四星期中，病患須每兩星期至應診中心報到 一次，而在不須至應診中心報到的當星期中則進行電訪， 在每一次的報到或電訪中，病患應提供疼痛強度量表及疼 痛舒緩量表，以確定該名病患自前次報後有無出現任何的 不良作用，並於投藥第十五天及廿九天（或最後一次）的 報到時讓受試者進行周圍神經病學生活品質的量測；另 I S i 11812pif.doc/008 96 1326214 外，在投藥第十五天及廿九天採取血液樣本以測其右沙美 芬、右沙芬及金雞納鹼在病患血液中的濃度。 所有受試者的年齡在介於18到80歲之間，包括18 及80歲，並已被診斷患有糖尿病，有接受血糖控制，總 糖化血色素値(HbAlc)小於12%，已進行至少三星期的糖 尿病治療，在診斷上係爲近端對稱性的糖尿病神經病變， 且在進行實驗的前三個星期中，每一天都有因爲糖尿病神 經病變所引起的疼痛，在實驗的第一天，使用氫溴化右沙 美芬/金雞納鹼硫酸鹽之前，病患的疼痛強度量表中的評 分爲中度或超強（大於等於2)。 盡力協助受試病患完成本實驗，但是如果病患決定退 出硏究，該名病患曾經參與過的任何數據資料應用來做爲 參考，並應記述該病患退出之原因。 受試病患使用含30毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金 雞納鹼硫酸鹽或含15毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金雞 納鹼硫酸鹽的膠囊，隨後再增加劑量到極限之120毫克氫 溴化右沙美芬/120毫克金雞納鹼硫酸鹽。測試之藥劑係 以軟膠囊之型態提供給受試者服用，A膠囊爲不透明的橘 色，B膠囊爲不透明的白色，而膠囊中的內容物請詳見 表38。 11812pif.doc/008 97 I S1 1326214 表38 成份 劑量(毫克） A膠囊 30毫克氫溴化右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼硫酸鹽 B膠囊3 15毫克氫溴化右沙美芬/ 30毫克金雞納鹼硫酸鹽 氫溴化右沙美芬一水化合 物USP 31.50b 15_75c 金_鹼硫酸鹽二水物 USP 31.40d 31.40d 鈉 7.80 7.80 微晶性纖維素 94.00 101.87 膠質氧化矽 0.050 0.065 乳糖 94.00 101.88 硬脂瞧 0.05 0.05 3當受試病患無法承受A膠囊之劑量時，可選用之替代劑 量。 b相當於30毫克的氫溴化右沙美芬。 e相當於30毫克的氫溴化右沙美芬。 d相當於30毫克的金雞納鹼硫酸鹽。 受試病患服用增量的氫溴化右沙美芬/金雞納鹼硫 酸鹽膠囊之數據顯示如表39，無法承受某一劑量時，可 以讓該病患回復使用之前的劑量，即使用含15毫克氫溴 化右沙美芬(DM)/30毫克金雞納鹼硫酸鹽(Q)的膠囊，若 連最低劑量都不能承受時，則讓該病患退出實驗。 98 1 £ 1 11812pif.doc/008 1326214 表39 實驗曰 上午劑量 下午劑量 每曰總劑量 膠囊數 DM (mg) Q (mg) 膠囊數 DM (mg) Q (mg) 膠囊數 DM (mg) Q (mg) 1(於應診中 心） 0 0 0 1 30 30 1 30 30 2到3 0 0 0 1 30 30 1 30 30 4到13 1 30 30 1 30 30 2 60 60 14 到 20 1 30 30 2 60 60 3 90 90 21 到 29 2 60 60 2 60 60 4 120 120 在測試期間或開始投藥第一天的前一個星期（或兩個 星期，視其適用性而定），病患不得使用任何未經許可的 藥物，該未經許可的藥物包括：阿曼他定、抗憂鬱藥 amitriptyline、desipramine、fluoxetine、imipramine、 nortriptyline及paroxetine、止痛藥（但可使用乙醯氨酸）、 轉化酶抑制劑captopril、制酸劑cimetidine、碳酸酣酶抑 制劑、含右沙美芬之非處方咳嗽藥、毛地黃digoxin、耗 離子阻斷劑diltiazem及verapamil、紅黴素、抗精神病劑 haloperidol、抗徽制劑 itraconazole 及 ketoconazole、金雞 納鹼或其它抗心律不整的藥、碳酸氫鈉以及利尿劑 thiazide diuretics。若受試病患無法在不使用止痛藥的情況 下完成淘汰階段的測試，該名病患可直接進行提高劑量的 階段測試，倘若其它非經許可的藥物足以被淘汰，則可進 行無痛藥療。每日使用低劑量的阿斯匹靈來預防心臟病是 被允許的，並不會被視爲止痛劑而禁用。 乙醯氨酚是唯一可以在本實驗中使用的止痛藥，須按 照包裝上所標示之劑量使用，受試病患在使用任何藥物前 11812pif.doc/008 99 IS] 1326214 必須先諮詢硏究之應診中心，包括使用非處方用藥；含乙 醯氨酚且另含例如可待因或右沙美芬的止痛藥的藥品亦 須禁用。 接下來指示受試病患在第十五天的應診時將尙未使 用的實驗藥劑帶來，並在參與硏究的最後一天將所有尙未 使用的實驗藥劑繳回，在這兩次的應診時回收受試病患的 曰記卡，以全部使用過的藥劑數除以總計劃實驗之藥劑數 再將結果乘以100則可能使用過藥劑量的百分比。 ® 以下的量測項目是用以評估其藥劑的安全性，如：不 良作用、臨床實驗値、生命徵象、體檢結果、心電圖以及 神經傳導速率的量測。 在篩檢日及第廿九天（或最後一次應診）對病患進行 神經傳導的硏究，神經傳導速率係以表面刺激測量並做成 記錄。在應診中心使用由 American Board of Electrodiagnostic Medicine認證的心電圖進行兩邊腓腸神 經知覺的硏究以及及單側腓神經運動的硏究，採用標準化 φ 縮小心電圖變化性的技術，維持所有病患的四肢溫度高於 標準値，結果再於中心判讀實驗室中進行判讀。 疼痛強度量表的評分在第八、十五、廿二及廿九天（或 是在測試的最後一天）進行，受試病患參考5分Likert 量表（〇等於無痛，1等於輕微，2等於中度，3等於嚴重， 而4等於極嚴重）指出在先前的廿四小時內所經歷的疼痛 量之極小値。要求病患在第一天進行測試之前到應診中 心、和測試之第十五天以及第廿九天（或最後一天）完成 該疼痛強度量表，該量表亦可在不需應診的特定星期用口 I s 1 11812pif.doc/008 100 1326214 頭電訪的方式進行（第八及第廿二天）。 另外，疼痛舒緩量表亦在第八、十五、廿二及廿九天 (或是在測試的最後一天）完成，受試病患參考6分Likert 量表（-1等於更痛，〇等於無痛，1等於輕微，2等於中 度，3等於嚴重，而4等於極嚴重）指出在先前的廿四小 時內所經歷的疼痛舒緩量之極小値。要求病患在第一天進 行測試之前到應診中心、和測試之第十五天以及第廿九天 (或最後一天）完成該疼痛強度量表，該量表亦可在不需 應診的特定星期用口頭電訪的方式進行（第八及第廿二 天）。 生活品質的評分在應診第一及廿九天（或是在測試的 最後一天）進行，以周圍神經病學生活品質器材-97評估 病患之生活品質（請參考Vickrey et al.，Neurorchabi. Neural. Repair, 2000; 14:93-104)。該生活品質評估採自助 式、是爲與健康有關的周圍神經病學量測，並配合整份健 康狀態調查量表SF-36及附加問題以決定該周圍神經病學 與受試病患的特定關係。 該量測的器材包含廿一個次量表，該次量表內含之項 目包括一般健康議題、特定周圍神經病學議題、健康症候 群及問題、所有健康狀況的評估以及一般和關係健康之感 覺等。所有的項目以3、4、5或6分的等級評比，除了狀 態不佳的特定日子，所有的健康評比（從0到100)另外 還包括有關性行的是非題。 在生活品質結果的分析方面，得分的計算是用來將比 率的種類換算成適當的百分比，最理想的比率爲100%， 11812pif.doc/008 101 IS] 1326214 最不理想的比率則爲〇%，之間的各個比率係有相等的間 隔，其比率數値則視其評比分數而定，例如：5分的上升 級數0、25、50、75及100和3分的下降級數1〇〇、50和 〇。在次量表中，平均每個項目換算的比率以得該次量表 的評分値，再將所有次量表的評分値匯總再計算其平均 値，以較大的數據來求得一個較實際的結果。再者，以所 有的次量表加總再平均以求一個混合的生活品質評分，但 必須先扣除狀態不佳的特定日子。 ® 受試病患的日記錄包括各一個須在早上完成的睡眠 比率量表及目前疼痛強度量表，另外還包括各一個必須在 晚上完成的活動量表和平均疼痛量表。在睡眠比率量表 中，受試者被指示在一個〇到10分的評量表上圈選在過 去的24小時內，可以最適切形容疼痛對病患睡眠的影響 (〇代表不影響；10代表影響甚劇）。在目前疼痛強度量 表中，受試者被指示圈選能形容所感受疼痛強度的數値’ 例如：0代表無痛、1代表輕微' 2代表不適、3代表痛苦、 φ 4代表很痛苦、5代表極度痛苦。在活動量表中，受試者 被指示圈選量表上從〇到1〇分（如同睡眠比率量表）中’ 在過去的24小時內可最適切於形容疼痛對病患日常作息 影響的數値（〇代表毫無影響；10代表影響甚劇）。在過 去12小時中的平均疼痛量表，受試者被指示在一個〇到 10分的評量表（如同睡眠比率量表）上圏選在過去的12 小時內，可以最適切形容平均疼痛的數値（0代表無；10 代表疼痛甚劇）。這些用來量測功效的比率量表在疼痛的 硏究方面係爲極有系統的量測工具’特別是在周圍神經病 i s 1 11812pif.doc/008 102 1326214 學之生活品質的方面，包括了病患與該周圍神經病學之特 定硏究材料。 I力效的評估包含分析推論及摘要統計，以所有的受試 病患做爲計算依據，並以藥劑最大耐度(MTD)做爲病患分 類的依據’其中之變數如下（標記者除外）：在第八、十 S '廿二及廿九天（或實驗之最終日）的疼痛強度比例量 表中自基準的變化；在第八、十五、廿二及廿九天（或實 驗之最終日）的疼痛舒緩比例量表中自基準的變化；在第 廿九天（或實驗之最終日）的周圍神經學生活品質量測器 具中之混合評分自基準的變化；以日記中所載之數據計算 睡眠品質的評分値以製作睡眠比率量表（其中，以受試病 患曰記中，第十三、十四及十五天所記錄者而論，該第十 五天的評分爲睡眠比率量表中之平均値；而第廿七、廿八 及廿九天所記錄者而論，該第廿九天的評分爲睡眠比率量 表中之平均値；另外，最後應診時的評分則爲該實驗最後 連續三天之平均値）；病患的日記中應記錄每日當時疼痛 強度、活動作息、疼痛以及睡眠比率量表；以及在每種功 效變數上經歷改善評分的病患比例。 本臨床硏究之受試病患的配置如第3圖所示，病患依 藥劑最大耐度分類，在接下來的摘要表格及圖式亦有詳 述，除了一名MTD爲45毫克的病患被分配到60毫克的 群組中（請參考以下所附圖式），其餘病患皆依實際狀況 分別分配到30毫克、60毫克及90毫克的群組；分配在 120毫克群組中的病患實際上之MTD亦不盡然只是本實 驗中所許可之最高劑量120毫克。簡言之，這些群組都可 11812pif.doc/008 103 [S] 1326214 直接被稱作MTD群組。 在36名參與並使用硏究藥物的受試者中，有33名完 成本試驗，其中一名以MTDM毫克完成，因爲該名受試 病患是本MTD群組中的唯——名，故被分配到MTD60 的群組，如表40及第3圖所示。表40載明各MTD群組 的病患數及所有的硏究區。 表40 硏究區 MTD (mg) 總計 30 45 60 90 120 01 1 0 0 0 4 5 02 1 0 0 0 3 4 03 0 0 3 0 0 3 04 2 1 2 2 5 12 05 1 0 0 0 11 12 總計 5 1 5 2 23 36

僅用一組包含36名已使用測試藥劑的病患以進行資 料分析及摘要，而該測試群組的人口統計特性如表41所 示。 104 1 S ] 11812pif.doc/008 1326214 表41 特性 MTD (mg)a 總計 (N=36) 30b (N=5) 60° (N=6) 90 (N=2) 120 (N=23) 年齡（歲） η 5 6 2 23 36 平均値 62.2 57.7 57.0 57.1 57.9 SDd 10.99 8.14 9.90 11.99 10.94 中間値 65.0 59.0 57.0 56.0 57.0 極小/極大値 49/77 46/67 50/64 22/78 22/78 性別，n(%) 男 4 (80.0) 3 (50.0) 1 (50.0) 11 (47.8) 19 (52.8) 女 1 (20.0) 3 (50.0) 1 (50.0) 12 (52.2) 17 (47.2) 人種* n(%) 白種人 3 (60.0) 5 (83.3) 2(100.0) 15(65.2) 25 (69.4) 黑種人 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.7) 3 (8.3) 黃種人 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 其他e 1 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 6(26.1) 8 (22.2) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 dSD代表標準誤差。 e所有被歸類其他的人種係拉丁裔。 105 11812pif.doc/008 1326214 表42 MTD (mg)a 特性 30b 60c 90 120 總計 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) 糖尿病性神 經變的病齡 (年） 5 6 2 23 36 η 3.9 3.8 3.2 5.3 4.7 平均値 4.30 5.01 0.21 6.35 5.63 標準誤差 2.5 0.9 3.2 2.4 2.5 中間値 極小/極大値 0.6/11.4 0.2/10.4 3.0/3.3 0.5/24.3 0.2/24.3 糖尿病性神 經變的病齡 (年） 5 6 2 23 36 η 30.2 30.0 9.0 38.0 34 平均値 30.99 17.47 4.24 46.32 39.42 標準誤差 24.0 27.0 9.0 18.0 24.0 中間値 極小/極大値 7/84 7/60 6/12 4/180 4/180

a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 參與測試的受試病患在最少0.2年，最多24.3年前即 被診斷患有糖尿病性神經病變（中間値爲2.5年），其中， 病患每日承受因糖尿病性神經病變所引起的疼痛最少爲4 個月，最多爲180個月（相當於15年）（該中間値爲24 個月，相當於2年）。 病患所呈報在測試30天之前以及在整個測試期間所 106 j g 1 11812pif.doc/008 1326214 使用的藥物，在所有的受試者中，有至少i〇%有使用其它 藥物的病患依世界衛生組織(WHO)之項目例於圖表43中。 表43 MTD (mg)a 世衛組織之較佳藥品種 30b 60c 90 120 總計 類名稱 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 止痛藥 Paracetamol(乙酿氛 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 2(8.7) 4(11.4) 酚） ACE抑制劑 Lisinopril 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 4(17.4) 5 (14.3) 利尿劑 Furosemide 0 (0.0) 1 (16.7) 0(0.0) 4(17.4) 5 (14.3) Hydrocholorthiazide 2 (40.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (8.7) 5 (14.3) 抗馳劑 Acetylsalicylic acidd 1 (20.0) 2 (33.3) 1 (50.0) 6(26.1) 10(28.6) 脂質降低劑 Atorvastatin 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5(21.7) 6(17.1) 糖尿病製劑 Glibenclamide 1 (20.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 5(21.7) 8 (22.9) Glipizide 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 2 (8.7) 4(11.4) 胰島素 2 (40.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (13.0) 5 (14.3) 胰島素注射劑，isophane 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 2 (8.7) 4(11.4) Metformin 1 (20.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 6(26.1) 9 (25.7) Metformin hydrochloride 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 6(26.1) 7 (20.0) □服製劑 4 (80.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 11 (47.8) 17(48.6) 健康食品 維他命C 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 2 (8.7) 4(11.4) 鈣 1 (20.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 3 (13.0) 6(17.1) 綜合維他命 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (13.0) 4(11.4) 維他命E H20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4(17.4) 5 (14.3) 其它 抗甲狀腺機能藥 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (13.0) 4(11.4) Levothyroxine sodium 威而鋼 1 (20.0) 3 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4(11.4) Sildenafil citrate 其它治療性藥品 1 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (8.7) 4(11.4) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 107 U812pif.doc/008 1326214 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d所有同時使用抗凝血劑及測試藥劑的病患使用該藥物係 作爲抗心臟病之用，而非作用爲止痛藥。 作用爲救援藥物的乙醯氨酚有其使用上的限制，僅4 • 名受試病患接受救援藥物：於廿九天的硏究實驗中，一名 受試者有廿八天使用乙醯氨酚，一名爲十六天，另有兩名 爲一天。以所有的受試病患而論，僅有少數的疼痛救援藥 物被使用在本硏究中，有使用到該疼痛救援藥物的平均天 數爲每人1.3天（佔總硏究天數的4.5%)。 本藥劑硏究的延伸測試如表44所述。

IS] 11812pif.doc/008 108 1326214 表44 ΜΤ1 〇 (mg)a 測試統計 30b 60° 30b 60° 總計 (N=5) (N=6) (N=5) (N=6) (N-36) DM的使用總量慮 克） 4 6 2 23 35 η 960.0 1442.5 2160 2321.7 2006.1 平均値 667.68 682.42 42.43 121.94 609.17 標準誤差 1095 1530 2160 2310 2310 中間値 30/1620 270/2370 2130/2190 2010/2640 30/2640 橄小/極大値 Q的使用總量(毫克) η 4 6 2 23 35 平均値 1200.0 1525.0 2160.0 2321.7 2047.7 標準誤差 781.15 682.90 42.43 121.94 562.49 中間値 1575 1620 2160 2310 2310 舔小/極大値 30/1620 270/2370 2130/2190 2010/2640 30/2640 測試藥劑的使用天 數*1 4 6 2 23 35 η 22.0 25.3 29.0 29.0 27.6 平均値 14.00 9.48 0.00 1.22 6.13 標準誤差 29 29 29 29 29 中間値 1/29 6/30 29/29 25/23 1/32 極小/極大値_ a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 。該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患》 d測試藥劑的使用天數係以最後一劑使用時的天數減掉第 一劑使用時的天數來計算者^ 下列之表45爲說明有出現一良作用的病患人數。 109 11812pif.doc/008 1326214 表45 MTD (mg)a 30b 60c 30b 60c 總計 (N=5) (N=6) (N=5) (N=6) (N=36) V等級等級 n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) 不良作用 4 (80.0) 6(100.0) 2 (100.0) 19 (82.6) 31 (86.1) 嚴重不良作 用 1 (20.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 因不良作用 須退出 1 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 在本測試中，大部份的受試病患有至少一次的不良作 用，而幾乎所有的不良作用的強度皆屬輕微或中等。有四 名受試者合計有七次嚴重的不良作用，兩名有極嚴重的不 良作用四次。而有一名病患有嚴重的失眠，但在減低該測 試的藥物劑量時已恢復正常；另有一名病患有嚴重的疲勞 及無力，在不作任何藥劑調整的狀況下自然回復正常。在 所有的受試者中，有至少5%的病患曾經有過不良作用’ 詳細數據如表46所示。 11812pif.doc/008 110 1326214 表46 不良作用之類別 MTD (mg)a 30b 60c 90 120 總計 (N: =5) (Ν: =6) (Ν=2) (Ν =23) (Ν =36) η (%) η (%) η (%) η (%) η (%) 增加的丙氨酸轉氨酶 0 (0.0) 0 (〇·〇) 0 (0·0) 2 (8.7) 2 (5.6) 食慾減低，NOSd 1 (20.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 1 (4-3) 2 (5.6) 背痛 0 (〇·〇) 0 (0.0) 0 (〇·〇) 2 (8-7) 2 (5·6) 便秘 0 (0.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 3 (13.0) 3 (8.3) 腹瀉，NOS 2 (40.0) 0 (〇·〇) 1 (50.0) 3 (13.0) 6 (16.7) 頭昏（例如：暈眩） 1 (20.0) 2 (33.3) 1 (50.0) 5 (21.7) 9 (25.0) 口乾 2 (40.0) 1 (16.7) 0 (0·0) 1 (4.3) 4 (11.1)' 疲勞 0 (〇.〇) 3 (50.0) 1 (50.0) 2 (8·7) 6 (16.7) 胃腸脹氣 2 (40.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5·6) 增加的麩胺轉酸酵素 0 (0.0) 0 (〇·〇) 0 (0.0) 2 (8·7) 2 (5-6) 頭痛，NOS 1 (20.0) 3 (50.0) 1 (50.0) 4 (17.4) 9 (25.0) 失眠，NECe 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 1 (4.3) 3 (8-3) 性慾減低 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (〇·〇) 1 (4·3) 2 (5·6) 噁心 2 (40.0) 2 (33.3) 1 (50.0) 5 (21.7) 10 (27.8) 嗜睡 2 (40.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 3 (13.0) 6 (16.7) 昏厥 0 (〇.〇) 0 (〇·〇) 0 (0·0) 2 (8.7) 2 (5·6) 耳鳴 0 (0·0) 0 (0-0) 1 (50.0) 1 (4·3) 2 (5·6) 上呼吸道感染 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0·0) 2 (8.7) 3 (8.3) 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 0沒有其它特別說明者。 6沒有其它特別分類者。 噁心在所有的不良作用中屬最普遍的一種，發生在 11812pif.doc/008 111

1326214 10名（27.8%)受試病患身上，其中，有7名病患（19_4%)的 情況屬輕微，另外3名病患屬中度，經診斷後結果發現該 噁心的不良作用對於所有的受試病患而’與該測試的藥劑 有極小的關係。不良作用的發生及強度與該最大藥劑耐度 並無明顯關聯，而噁心現象與該藥物亦無直接關係。另 外，在所有的受試者中，有9位(25.0%)病患出現頭昏的 現象，其中6位（16.7%)的情況屬輕微，3位(8.3%)的情況 屬中度，大部份出現頭昏現象的受測者(7比2)其頭昏的成 • 因皆被診斷與本硏究的治療有極小的關係。而在所有的病 患中，有9名（25.0%)病患出現頭痛，而所有出現頭痛現 象的案例其程度皆屬輕微或中度，而大部份(9名中有6名) 被診斷爲與本硏究的療程可能有關，其中有2名病患因爲 所出現的不良作用而退出本硏究，其中一名病患的最大藥 劑耐度爲30毫克，在使用過一劑本硏究測試之藥劑之後 即因爲必須切除原本就有的結腸腫瘤而退出；另一名病患 的最大藥劑耐度爲60毫克，因爲間歇性胸痛的復發而在 φ 測試的第六天退出。 其中，在硏究的最後一次第廿九天的應診，一名病患 的慢性阻塞性肺部疾病惡化，應診中心建議該名病患應與 其主治醫師會晤，並在當天立即住院接受治療，但在第三 十三天’該名病患突然在醫院中逝世，該病患的主治醫師 表示’硏判該名病患是死於心肌梗塞和心律不整，在經過 調查之後，結果顯示該名病患的慢性阻塞性肺部疾病與本 測試之藥物無關，而其心肌梗塞和心律不整亦不似與本硏 究有關。 I S 1 11812pif.doc/008 112 另外，一名最大藥劑耐度爲60毫克的病患有4年高 血壓及2年非典型胸痛的病史，在實驗的第六天，該名病 患因間歇性胸痛復發而在第七天住院且中斷本硏究，該名 病患的心臟機能測試結果都呈陰性，在第八天復原並在第 九天出院，然後在第十天繼續加入本實驗；該名病患胸痛 的基本病因並不明朗，但可能與該測試物有關。 在強度上，本硏究中所出現的不良作用皆屬輕微或中 度，有兩名受試病患的肌酸激酶値升高，兩名的肝酶値伴 隨其它的異常現象而升高，另有一名病患出現血便；兩名 受試病患自臨床不良作用康復，而一名沒有，另外，有兩 名病患因爲沒有返回硏究中心追縱以致其不良作用的結 果不得而知。大部份的不良作用都被診斷爲可能與本測試 藥物有關，但所有的不良作用皆非嚴重，不須降低劑量或 中斷實驗。 自基準至第廿九天，在收縮壓、舒張壓、心律或呼吸 方面與本硏究皆沒有臨床上的關聯，在體檢的結果方面對 本硏究而言也沒有臨床上相關的變化。在各MTD的群組 中之平均QT、QTC、PR或QRS期間，或心電圖値的變 化，都沒有臨床上的關聯。 在篩檢時，介於腓骨頭端及腳踝之間的末稍腓骨神經 區之運動神經傳導在四組MTD群組間沒有具義意的差 異’平均基準運動傳導速率爲每秒39.2公尺（範圍爲每 秒26.6公尺到每秒49.0公尺）。在運動神經傳導的變化方 面’每個MTD群組自篩檢到最後應診時亦無差異，所有 受測者的運動神經傳導速率變化的平均値自腓骨頭端至 11812pi£doc/008 113 1326214 腳踝段爲每秒0.8公尺（範圍爲每秒_4.0公尺到每秒7.7 公尺）。在介於腓骨頭端及腼窗之間的近端腓骨神經區之 傳導速率有明顯的減緩，以MTD 120毫克的群組及總受 試病患爲例，前者爲每秒-6.7公尺，後者爲每秒-5.5公尺。 然而這種情形可用在篩檢時量測本區段異常高的神經傳 導速率來解釋（MTD 120毫克的群組之平均値每秒47.6 公尺及範圍落在每秒21.7公尺到每秒66.7公尺），在本組 23名受試者中有12名的運動傳統速率基準大於每秒50 • 公尺；這些異常高的數値可反應出短程對該神經區段的刺 激，而這結果可能導致量測上的錯誤。 在神經末段任何的傳導速率會顯得更嚴重，就如同糖 尿病性神經病的變電生理所示，因爲該狀況頻率是隨神經 路徑的長度而增加。近端傳導速率量測於本硏究中，係發 生在腓骨頭端的焦點腓骨神經病變之評估，並非該藥劑之 安全性或耐度之量測。結論是：沒有電生理的證據顯示該 氫溴化右沙美芬/金雞納鹼硫酸鹽的止痛藥性是對於周 φ 圍神經具有毒性功效。 該氫溴化右沙美芬/金雞納鹼硫酸鹽的化合物在每 日30毫克氫溴化右沙美芬/30毫克金雞納鹼硫酸鹽到每 日120毫克氫溴化右沙美芬/120毫克金雞納鹼硫酸鹽對 所有的受試者而言是最安全且耐度最高的劑量，其不良作 用的性質、發生頻率及強度都在可接受的範圍，雖然有5 名受試病患有至少一次測試上的不良作用，所有的不良作 用皆屬輕微或中度，且不須調劑量。在生命徵象、體檢或 心電圖的結果上都沒有發現臨床上所關切的，在神經傳導 1 11812pif.doc/008 114 1326214 的速率上亦沒有明顯的變化，故，本硏究之治療爲病患耐 度範圍內者，且大部份的病患接受了許可的最高劑量（每 日120毫克氫溴化右沙美芬/120毫克金雞納鹼硫酸鹽）。 其中，病患每次疼痛的強度評分如表47所示。 表47 疼痛強度量表評分__ 應診日 0 憮衝 1 (輕微） 2 沖度） 3 (嚴重） 4 (極嚴重） 總計 第一天 0 (0.0) 0 (0.0) 20 (55.6) 15(41.7) 1 (2.8) 36 (100.0、 第八天 3 (9.1) 14 (42.4) 14 (42.4) 2(6.1) 0 (〇.〇) 33 (100.0) 第十五天 5 (15.2) 18(54.6) 10(30.3) 0 (0.0) 0 (〇.〇) 33 doo.o'i 第廿二天 10 (30.3) 15(45.5) 6 (18.2) 2(6.1) 0 (〇.〇) 33 doo.iT 最末一次 14 (40.0) 14 (40.0) 5 (14.3) 2(5.7)1 0 (〇.〇) 在第一天（基準）時，所有的受試者的疼痛強邃舄 2(中度）或更高，如硏究案的包含條件，在最後的應診臼 時，僅有一小部份的受試者(20%)有中度或更甚之疼簡， 而40%的受試者表示無疼痛的感覺。 在疼痛強度量表評分中自基準的變化如表48所糸。 115 11812pif.doc/008 1326214 表48

MTD(mg)a P値 應診曰 統計項 30b 60° 90 120 總計 基準和 基準e (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) MTD値 第一天 η 3 5 2 23 33 0.9525 <0.0001 平均値 -1.0 -1.0 -0.5 -1.1 -1.0 標準誤差 1.00 1.00 0.71 0.90 0.88 中間値 -1.0 -1.0 -0.5 -1.0 -1.0 極小/極大値 -2/0 -2/0 -1/0 -3/0 -3/0 第八天 η 3 5 2 23 33 0.4858 <0.0001 平均値 -0.3 -1.8 -0.5 -1.4 -1.3 標準誤差 0.58 0.45 0.71 0.84 0.85 中間値 0.0 -2.0 -0.5 -1.0 -1.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -1/0 -3/0 -3/0 第十五 η 3 5 2 23 33 0.2053 <0.0001 天 平均値 -0.3 -1.6 -1.5 -1.6 -1.5 標準誤差 0.58 0.55 0.71 1.08 1.00 中間値 0.0 -2.0 -1.5 -2.0 -2.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -2/1 -3/1 -3/1 第廿二 η 3 5 2 22 32 0.1628 <0.0001 天 平均値 -0.7 -1.6 -2.5 -1.8 -1.7 標準誤差 0.58 0.55 0.71 0.96 0.92 中間値 -1.0 -2.0 -2.5 -2.0 -2.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -3/-2 -3/0 -3/0 最末一 η 4 6 2 23 35 0.0348 <0.0001 次 平均値 -0.5 -1.5 -2.5 -1.8 -1.6 標準誤差 0.58 0.55 0.71 0.95 0.94 中間値 -0.5 -1.5 -2.5 -2.0 -2.0 極小/極大値 -1/0 -2/1 -3/-2 -3/0 -3/0 3此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同基準評 116 ? ^ 1 11812pif.doc/008 1326214 分及MTD的作用。 6自迴歸模式評分中之P値平均變化係該模式效用的變數 如同基準評分的作用。 在疼痛強度量表中所有病患的平均數値降低爲介於 基準及每個接下來的應診日，該降低的情形極爲明顯（所 有的P値爲小於0.0001 );而介於基準與最後一次應診曰 之間的變化’其評分的下降與藥劑最大耐度有關（P値等 於0.0348 )’但是在其它的應診日該藥劑最大耐度在評分 上卻沒有明顯的作用（所有的P値大於等於〇.1628)。 病患疼痛的舒緩頻率評分在每次的應診情形請參考表 49 ° 表49 疼痛舒緩 應診曰 -1 (更糟） 0 憮） 1 (輕微） 2 (中度） 3 (很多） 4 (完全） 總計 第一天 0 (0.0) 3(9.1) 6(18.2) 13 (39.4) 8 (24.2) 3(9.1) 33 (100.0) 第八天 0 (0.0) 1 (3.0) 5 (15.2) 6(18.2) 18 (54.6) 3(9.1) 33 (100.0) 第十五天 0 (0.0) 1 (3.0) 5 (15.2) 4(12.1) 17(5L57 6 (18.2) 33 (100.0) 第廿二天 0 (0.0) 1 (2-9) 6 (17.7) 5 (14.7) 13 (38.2) — 」 9 (26.5) 、 7 Λ 34 (100.0) 整體而目，該疼痛舒緩在本試驗中的評分有上升的趨 勢，在第八天’只有33·3%的病患出現“很多”或“完全” 的疼痛舒緩；到了最後一次應診，則大部份（64 7%)的病 11812pif.doc/008 117 1326214

患都已達到此評分；在任何一次的應診日中，並沒有病患 出現比基準“更糟”的現象，僅有一名病患在第八天表示 無舒緩。 疼痛舒緩量表評分的摘要統計如表50所示。 表50 應診曰 MTD(mg)a p値 30b 60c 90 120 總計 MTDd 從〇開始計 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) 算之差異 第八天 η 3 5 2 23 33 0.448 <0.0001 平均値 2.7 2.0 2.0 2.0 2.1 標準誤差 0.58 1.58 0.00 1.09 1.09 中間値 3.0 2.0 2.0 2.0 2.0 極小/極大値 2/3 0/4 2/2 0/4 0/4 第十五 η 3 5 2 23 33 0.7953 <0.0001 天 平均値 2.0 2.8 2.5 2.5 2.5 標準誤差 1.00 1.10 0.71 0.99 0.97 中間値 2.0 3.0 2.5 3.0 3.0 極小/極大値 1/3 1/4 2/3 0/4 0/4 第廿二 η 3 5 2 23 33 0.6110 <0.0001 天 平均値 2.3 2.6 3.0 2.7 2.7 標準誤差 0.58 1.14 0.00 1.15 1.15 中間値 2.0 3.0 3.0 3.0 3.0 極小/極大値 2/3 1/4 3/3 0/4 0/4 第廿九 η 3 5 2 22 32 0.6263 <0.0001 天 平均値 2.3 2.6 3.5 2.7 2.7 標準誤差 1.15 1.14 0.71 1.20 1.14 中間値 3.0 3.0 3.5 3.0 3.0 極小/極大値 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4 最末一 η 3 6 2 23 34 0.7958 <0.0001 次 平均値 2.3 2.7 3.5 2.7 2.7 標準誤差 1.15 1.03 0.71 1.23 1.15 中間値 3.0 3.0 3.5 3.0 3.0 極小/極大値 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4 a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 118 1^1 11812pif.doc/008 1326214 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 。該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同MTD 的作用。 et測試中的P値爲所有欄位總和明顯異於〇之平均値。 以所有的受試病患而論，該疼痛舒緩量表之平均値自 第八天的第一次評估到每個接續下來的應診日之數値有 明顯差異（所有的P値小於0.0001);而在任何一之的應 診中，在藥劑最大耐度方面對於疼痛的舒沒有明顯的作用 (所有的P値大於0.4880)。 以周圔神經病理測試儀所測得的複合評分數據自基 準之變化如表51所示。 11812pif.doc/008 119 1326214 表51 應診日/ MTD(mg)a p値 變數 30b 60° 90 120 總計 基準及 基準 (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) (N=36) MTDd 第一天 η 4 6 2 23 35 N/Af N/A (基準)/ 平均値 61.3 69.7 72.8 63.7 65.0 評分 標準誤差 15.26 13.68 0.18 13.48 13.26 中間値 60.8 66.8 72.8 65.3 66.7 極小/極大値 41.7/76.4 49.8/86.9 727/72.9 35.6/87.2 35.6/87.2 第廿九 η 3 5 2 23 33 N/A N/A 天/評分 平均値 68.3 75.7 79.0 75.5 75.0 標準誤差 13.38 15.88 4.68 9.93 10.82 中間値 66.3 79.9 79.0 75.4 76.5 極小/極大値 56.0/82.6 49.1/91.8 75.7/82.3 51.4/88.5 49.1/91.8 第廿九 η 3 5 2 22 32 0.1397 <0.0001 天/異於 平均値 2.4 8.8 6.2 12,1 10.3 基準之 標準誤差 10.87 13.35 4.85 10.77 10.95 變化 中間値 6.9 10.7 6.2 12.8 10.4 極小/極大値 -10.1/10.2 -6.8/27.7 2.7/9.6 -10.2/34.5 -10.2/34.5 最終應 η 3 6 2 23 34 N/A N/A 診日滸 平均値 68.3 77.6 79.0 75.4 75.4 分 標準誤差 13.38 14.99 4.68 9.71 10.71 中間値 66.3 80.0 79.0 75.1 76.5 極小/極大値 56.0/82.6 49.1/91.8 75.7/82.3 51.4/88.5 49.1/91.8 最終應 η 3 6 2 23 34 0.1828 <0.0001 診曰/異 平均値 2.4 7.9 6.2 11.6 9.8 於基準 標準誤差 10.87 12.11 4.85 10.76 10.78 之變化 中間値 6.9 7.2 6.2 12.7 9.9 極小/極大値 -10.1/10.2 -6.8/27.7 2.7/9.6 -10.2/34.5 -10.2/34.5 a此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 e該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 d自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同基準評 IS] 11812pif.doc/008 120 1326214 分及MTD的作用。 e自迴歸模式評分中之P値平均變化係該模式效用的變數 如同基準評分的作用。 fN/A代表不適用。 以所有的受試病患而論，該周圍神經病理性生活品質 量表之平均値自第八天的第一次評估到最終應診日之平 均複合評分有明顯上升的趨勢（兩者的p値小於0.0001); 而在第廿九天到最後一次的應診中，該異於基準之改變 藥劑最大耐度無關（所有的P値大於0.1837)。 在個別的生活品質量表中，自基準到最終應診日 的變化如表52所述。 表52 評量項目 雜機能 角色極限 該病期之疼痛 活力/疲勞 上限 稍 自尊 情緒上的適當表現 羞恥 認知纖 P値 0.0012 0.0003 <0.0001 0.0001 0.0007 0.0001 0.1258 0.0277 0.7851 0.0313 評量項目 —般健康的認知 睡眠 社教機能 性功能 健康上的困擾 嚴重程度 機能異常的曰數 健康的改變 所有健康的比率 性功能滿意度 P値 "<0〇0〇1^ <0·0001、 "〇7714^ <\ 0J7U :0.000^- 0.0129 〇.1 〇9e 0.0001 00064^ 0.3413

0.2956 情緒上的角色極限 a代表異於基準之改變，使用迴歸模式測試該平均基準職 是否異於該最後應診日之平均値。 121 11812pif.doc/008 1326214 大部份的個別生活品質量測項目在介於基準與最終 應診日之數値皆有明顯的改善（15/21，74.1%)。 第十五、廿九及最終應診日的睡眠品質量測値如表 53所示。 表53

應診IT 統計項 MTDfm^b 總計 P値 30c 60d 90 120 (N=36) MTDe (N=5) (N=6) (N=2) (N=23) 針g η 3 5 2 23 33 0.8509 平均値 1.4 2.2 2.2 1.8 1.8 標準誤差 1.35 1.66 0.71 1.64 1.54 中間値 1.7 2.0 2.2 1.3 1.7 極小/極大値 0/3 0/4 2/3 0/5 0/5 第廿九天 η 3 5 2 22 32 0.1405 平均値 1.6 2.5 0.2 1.2 1.4 標準誤差 1.35 2.09 0.24 1.29 1.47 中間値 1.3 2.0 0.2 0.7 0.8 極小/極大値 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5 最終應診 η 3 5 2 23 33 0.1077 曰 平均値 1.6 2.5 0.2 U 1.3 標準誤差 1.35 2.09 0.24 1.20 1.41 中間値 1.3 2.0 0.2 0.70 1.0 極小/極大値 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5 a在第十五天的評分値係取自於病患日記中，第十三、十 四及十五天的睡眠比率量表之平均値；第廿九天的評分値 則爲取自於病患日記中，第廿七、廿八及廿九天之平均 値；而最後一天的評分値則爲取自於病患日記中，最後連 續三天的平均値。 **此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 122 [51 11812pif.doc/008 1326214 e該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 4該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 e自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同MTD 的作用。 平均睡眠干擾的評分値在本硏究中該疼痛對受試病 患睡眠的干擾有減緩的趨勢，藥劑最大耐度對於任何應診 (所有的P値大於等於0.1077)時的睡眠干擾値並沒有明 顯的影響，而本實驗之睡眠比率量表的結果如第4圖所 示，其中，該睡眠評分自第二天到測試的最後一天有明顯 下降的趨勢（迴歸P値小於0.001)，評分越低表示干擾睡 眠的疼痛感就越少。 在第5圖中，目前疼痛強度評分量表的結果以測試日 標列，該目前疼痛強度的評分數據自硏究的第二天到最後 一天有明顯下降的趨勢（迴歸p値小於0.001);而活動比 率評分量表的結果亦以測試日標列如附圖六所示，該評分 數據自硏究的第一天到最後一天有明顯下降的趨勢，評分 越低表示干擾睡眠的疼痛感就越少。另外，疼痛率評分量 的結果亦以測試日標列如附圖七所示’其中，平均疼痛在 先前的十二個小時的評分數據與自硏究的第一天到最後 一天有明顯下降的趨勢（迴歸P値小於0.001)。 在功效評分改善的方面’其改善値係指自第一個記錄 値到最後一個記錄値的變化’除了疼痛舒緩比率量表外， 該最後記錄之改善値爲大於0 ’而評分數據在硏究中有所 11812pif.doc/008 123 1326214 改善之病患的頻率以每項功效做爲量測項目的結果如表 54所示。 表54 功效變數 MTD(mg)b P値 30c (N=5) n(%) 60d (N=6) n(%) 90 (N=2) n(%) 120 (N=23) n(%) 總計 (N=36) n(%) MTDe 50%f 疼痛強度比率 量表 2 (50.0) 6 (100.0) 2 (100.0) 21 (91.3) 31 (88.6) 0.1698 <0.0001 疼痛舒緩比率 量表 3 (100.0) 5 (100.0) 2 (100.0) 22 (95.7) 32 (97.0) 0.9419 <0.0001 生活品質複合 量表 2 (66.7) 5 (83.3) 2 (100.0) 19 (82.6) 28 (82.4) 0.6877 0.0002 睡眠比率量表 3 (100) 5 (83.3) 2 (100.0) 20 (87.0) 30 (88.2) 0.7222 <0.0001 目前疼痛強度 量表侮日） 2 (66.7) 3 (50.0) 2 (100.0) 16 (69.6) 23 (67.6) 0.5877 0.0396 活動比率量表 (每曰） 2 (50.0) 5 (83.3) 2 (100.0) 20 (87.0) 29 (82.9) 0.1668 0.0001 疼痛比率量表 (每曰） 3 (75.0) 5 (83.3) 2 (100.0) 20 (87.0) (85.7) 0.5772 <0.0001 a於功效評分的改善値係指自第一次記錄値到最後一次記 錄値的改善，除了疼痛舒緩比率量表外，該最後記錄之改 善値爲大於〇。 1)此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 e該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每曰 服用一顆30毫克劑量者。 **該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 e自迴歸模式MTD的P値係該模式效用的變數如同MTD 的作用。 124 T s 1 11812pif.doc/008 1326214 f測試的P値爲改善値等於50%的病患之百分比總數。 受試病患在本實驗中，每一項功效量測中的改善有一 定明顯的比例（所有的P値小於等於0.0396)，而其中的 改善値與該藥劑最大耐度無關（所有的P値大於等於 0.1668 )。 對病患投用開放標記的氫溴化右沙美芬/金雞納鹼 硫酸鹽，其中，該藥物的劑量範圍爲30毫克的氫溴化右 沙美芬/30毫克的金雞納鹼硫酸鹽到120毫克的氫溴化 右沙美芬/120毫克的金雞納鹼硫酸鹽，在糖尿病性周圍 神經病性所引發的疼痛及該疼痛對日常睡眠及作息的影 響有統計上明顯的下降趨勢，病患的生活品質在接受本治 療時亦有統計上明顯的改善。 該CYP2D6基因型病患的測試結果如表55所示，在 本測試的受試者中，並沒有中度或極快速之代謝者。 表55 基因型 MTD(mg)a 總計 (N=36) n(%) 30b (N=5) n(%) 60c (N=6) n(%) 90 (N=2) n(%) 120 (N=23) n(%) 代謝佳者 5 (100) 5 (83.3) 2 (100.0) 23 (100.0) 35 (97.2) 代謝不良者 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) &此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 b該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 °該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 11812pif.doc/008 125 ί S i 1326214

所有的受試者中，除了一名爲代謝不良者，其餘皆爲 代謝佳者，其血液中氫溴化右沙美芬的濃度在第十五天應 診及最後一次應診之中爲90毫克的氫溴化右沙美芬而該 藥劑最大耐度爲120毫克；右沙芬及金雞納鹼硫酸鹽在血 液中的濃度亦有類似的上升，而對代謝佳者而言，該氫溴 化右沙美芬、右沙芬及金雞納鹼硫酸鹽於最後一次應診時 在血液中的濃度以藥劑最大耐度而言，其摘要記錄如表 56所示。 表56 藥劑或 統計項 MTD(mg)b 總計 代謝物 30c 60d 90 120 N=35 (ng/mL) N=5 N=6 N=2 N=23 DM η 3 5 2 23 33 平均値 59.0 46.2 117.0 192.6 153.7 標準誤差 30.28 67.38 44.47 98.93 106.01 中間値 67.4 1.5 117.0 178.0 144.5 極極大値 25.4/84.2 0.0/150.2 85.5/148.4 48.7/388.5 0.0/388.5 DX η 3 5 2 23 33 平均値 70.7 65.4 88.4 146.6 123.9 標準誤差 48.49 67.38 34.83 96.88 91.94 中間値 94.6 58.2 88.4 122.6 102.6 極小/極大値 14.9/102.6 0.0/135.6 63.8/113.0 53.2/417.9 0.0/417.9 Q η 3 5 2 23 33 平均値 114.0 41.8 114.5 269.0 211.1 標準誤差 48.75 66.72 70.00 176.88 175.28 中間値 137.0 0.0 114.5 211.0 164.0 極_大値 58/147 0/153 65/164 74/681 0/681 3在36名的受試者中有一名爲代謝不佳者。 1>此MTD値爲受試者在退出或完成本測試時最後服用藥 物的最大劑量耐度。 126 1 g ] 11812pif.doc/008 1326214 e該群組包括一日服用兩顆15毫克劑量的膠囊以取代每日 服用一顆30毫克劑量者。 <1該群組包括一名MTD値爲45毫克之病患。 在比較上，該代謝不佳者（藥劑最大耐度爲60毫克） 在最終一次應診的血液濃度爲：DM 126.4 ng/mL，DX 41.0 ng/mL，以及Q 165.0 ng/mL。DM在血液中的濃度與疼痛 強度比率的共存關係在第十五、廿九及最後一次應診曰請 參考於表57中之摘要說明（此圖表僅載明代謝佳者之數 據）。 表57 應診日 nb 鮮係數 P値 第十五天 33 -0.3479 0.0473 第廿九天 30 -0.1336 0.4817 最後應診日 33 -0.1487 0.4088 在36名的受試者中有一名爲代謝不佳者。 不適用於所有受試者。 在第十五天（係數爲-0.3572)及其它時間點（小於等 於-0.1487 )之極小共存關係間，該DM的血液濃度與比率 之間有一個微小陰性的共存關係，而第十五天的共存關係 在統計上很明顯（P値等於0.0473 )，但是第廿九天及最 後應診日的共存關係則否（P値小於0.4088)。僅管如此， 在藥劑血液濃度及疼痛比率之間微弱甚至不存在的共存 關係係爲典型的止痛藥藥效硏究之結果。 其安全性的測試結果顯示含右沙美芬與金雞納鹼的 11812pif.doc/008 127 IS] 1326214 化合物的劑量，對於引有效作用於糖尿病性引發的周圍神 經病變之安全及易於接受的使用範圍’係介於30毫克的 右沙美芬/30毫克的金雞納鹼到120毫克的右沙美芬/ 120毫克的金雞納鹼。 綜上所述，本發明雖以數個較佳的實施例揭露’但並 非用以限定本發明’任何熟習此技藝者’在不脫離本發明 之精神和範圍內，可作不同的修正。因此’本發明之保護 範圍當視如後所述之申請專利範圍所界定者爲準。 • 【圖式簡單說明】 第1圖爲神經科學硏究中心一穩定量表的臨床硏究 第四號之數據方塊圖。其中，該神經科學硏究中心一穩定 量表之對稱分佈僅有一個離群値’該分佈圖說明使用 ANCOVA以分析神經科學硏究中心-穩定量表數據。如硏 究案所述，在平均改善神經科學硏究中心一穩定量表中， 該神經科學硏究中心-穩定量表之中間及底線的差異，是 依據Frison和Pocock的ANCOVA方法以直線回歸的方式 φ 分析，而其分析之結果詳述於本發明說明之表30。另外， 該j申經科學硏究中心-穩定量表未做任何調整及做底線 調整的分析亦於表30中有所說明》 第2圖是說明在第四號臨床硏究中，從ITT病患中， 用基本功效分析的三個治療群組，該神經科學硏究中心一 穩定量表之平均降低値。 第3圖爲第五號臨床硏究中MTD群組之排列。 第4圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 睡眠率。 D 11812pif.doc/008 128 1326214 第5圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 疼痛程度之比率。 第6圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 活動率。 第7圖說明第五號臨床硏究中受測試者之每日平均 疼痛率。 【圖式標示說明】 Λ >»、、 11812pif.doc/008 129

Claims (1)

1326214 公令·本 拾、申請專利範圍： i種治療假性延髓病性情感或情緒的不穩定的醫 藥組成物’其包括右沙美芬及金雞納鹼，其中該右沙美芬 • 的劑量範圍爲每曰20毫克至每日80毫克，該金雞納驗的 劑量範圍爲每日10毫克至每日少於3〇毫克。 2.如補專利範項所述之醫麵成物，其中該 假性延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變性 疾病或狀況’或因腦部損傷所引起者。 ® 3.—種治療神經病理性疼痛之醫藥組成物，其包含右 沙美芬及金雞納鹼，其中該右沙美芬的劑量範圍爲每曰 20毫克至每日90毫克’該金雞納鹼的劑量範圍爲每曰10 晕克至每日少於30毫克。 4.一種治療神經變性疾病或狀況之醫藥組成物，其包 含右沙美芬及金雞納鹼，其中該右沙美芬的劑量範圍爲每 日20毫克至每日90毫克，該金雞納鹼的劑量範圍爲每日 10毫克至每日少於30毫克。 φ 5.如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該 神經變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬 化、阿茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 6. —種治療腦損傷之醫藥組成物’其包含右沙美芬及 金雞納鹼，其中該右沙美芬的劑量範圍爲每日20毫克至 每日90毫克，該金雞納鹼的劑量範圍爲每日1〇毫克至每 日少於30毫克。 7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中該 腦損傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、缺 IS] 11812pif.doc/008 130 氧性腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組 成物，其中該右沙美芬及該金雞納鹼爲一種每日單劑之合 倂藥物。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組 成物，其中該右沙美芬及該金雞納鹼爲一種每日至少兩劑 之合倂藥物。 10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥 組成物，其中所施用之該金雞納鹼之劑量爲每日20毫克。 11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥 組成物，其中所施用之該右沙美芬之劑量爲每日20毫克 到每日60毫克。 12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥 組成物，其中該右沙美芬及該金雞納鹼至少其中之一係製 作成藥理上可接受的鹽的形式。 13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中 該藥理上可接的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、 鹼土金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，Ν,Ν-二苄乙二胺鹽、 氯普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 14. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中 該金雞納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴 化右沙美芬。 15. —種治療假性延髓病性情感或情緒的不穩定的醫 11812pif.doc/008 131 1326214 藥組成物，其包括右沙美芬及金雞納鹼’其中該右沙美芬 及該金雞納鹼爲—種合倂的藥劑’且該右沙美芬對該金雞 納鹼的重量比例爲丨:〇.5或更低比例的金雞納鹼。 16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物’其中 該假性延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變 性疾病或狀況，或因腦部損傷所引起者。 17. —種治療神經病理性疼痛之醫藥組成物’其包含 右沙美芬及金雞納驗，其中，該右沙美分及該金雞納鹼爲 Φ 一種合倂的藥劑’且該右沙美芬對該金雞納鹼的重量比例 爲1:0.5或更低比例的金雞納鹼。 18. —種治療神經變性疾病或狀況之醫藥組成物，其 包含含右沙美芬及金雞納鹼’其中該右沙美芬及該金雞納 鹼爲一種合倂的藥劑，且該右沙美芬對該金雞納鹼的重量 比例爲1: 0.5或更低比例的金雞納鹼。 19. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物，其中 該神經變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬 φ 化、阿茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 20. —種治療腦損傷之醫藥組成物，其包含右沙美芬 及金雞納鹼，其中該右沙美芬及該金雞納鹼爲一種合倂的 藥劑，且該右沙美芬對該金雞納鹼的重量比例爲1:0.5或 更低比例的金雞納鹼。 ’ 21. 如申請專利範圍第20項所述之醫藥組成物，其中 該腦損傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、 缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一。 22. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之化 | g -f 11812pif.doc/008 132 1326214 合藥劑，其中該右沙美芬與該異金雞納鹼可分別單獨施 用。 23. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之化 合藥劑，其中該異金雞納鹼之劑量爲每日20毫克，而該 右沙美芬之劑量爲每日20毫克到每日60毫克。 24. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該金雞納鹼及該右沙美芬至少其中之一係 製作成藥理上可接受的鹽的形式。 25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該藥 理上可接的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鹼土 金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氯 普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 26. 如申請專利範圍第24項所述之醫藥組成物，其中 該金雞納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴 化右沙美芬。 27. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該合倂藥物爲一種每日使用一次之藥劑。 28. 如申請專利範圍第15至21項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該合倂藥物爲一種每日使用兩次或多次之 藥劑。 29. —種用來治療假性延髓病性情感以及情緒的不穩 定之藥理上適合的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含一 種藥錠或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的 11812pif.doc/008 133 1326214 右沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 30. 如申請專利範圍第29項所述之醫藥組成物，其中 該假性延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變 性疾病或狀況，或因腦部損傷所引起者。 31. —種用來治療神經病理性疼痛之藥理上適合的醫 藥組成物，其中該醫藥組成物包含一種藥錠或膠囊，而該 藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞納鹼 或更低比例的金雞納鹼。 • 32.—種用來治療神經變性疾病或狀況之藥理上適合 的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含一種藥錠或膠囊， 而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞 納鹼或更低比例的金雞納鹼。 33. 如申請專利範圍第32項所述之醫藥組成物，其中 該神經變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬 化、阿茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 34. —種用來治療腦損傷之藥理上適合的醫藥組成 φ 物，其中該醫藥組成物包含一種藥錠或膠囊，而該藥錠或 膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞納鹼或更低 比例的金雞納鹼。 35. 如申請專利範圍第34項所述之醫藥組成物’其中 該腦損傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、 缺氧性腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一 ° 36. 如申請專利範圍第3、17、31項中任一項所述之 醫藥組成物，其中該神經病理性疼痛包括糖尿病神經病性 疼痛。 | g 1 11812pif.doc/008 134 37·如申請專利範圍第29至35項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該金雞納鹼之劑量爲每日20毫克，而該 右沙美芬之劑量爲每日20毫克到每日60毫克。 38.如申請專利範圍第29至35項中任一項所述之醫 藥組成物，其中該金雞納鹼及該右沙美芬至少其中之係製 作成藥理上可接受的鹽的形式。 39·如申請專利範圍第38項所述之醫藥組成物，其中 該藥理上可接受的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、 鹼土金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，Ν，Ν-二苄乙二胺鹽、 氯普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 40. 如申請專利範圍第38項所述之醫藥組成物，其中 該金雞納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴 化右沙美芬。 41. 一種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療假性延髓病性情感以及情緒的不穩定， 其中該藥劑包含一種藥錄或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重 量比例爲1:0.5的右沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞 納驗。 42. 如申請專利範圍第41項所述之用途，其中該假性 延髓病性情感以及情緒的不穩定係因一種神經變性疾病 或狀況，或因腦部損傷所引起者。 43. —種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療神經病理性疼痛，其中該藥劑包含一種 11812pif.doc/008 135 1326214 藥錠或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右 沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 44. 一種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療神經變性疾病或狀況，其中該藥劑包含 一種藥錠或膠囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5 的右沙美芬及金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 45. 如申請專利範圍第44項所述之用途，其中該神經 變性疾病或狀況係選自肌萎縮性側索硬化、多重硬化、阿 • 茲海默症以及帕金森氏症所組成之族群其中之一。 46. —種以右沙美芬及金雞納鹼所備製之藥劑的用 途，其係用以治療腦損傷，其中該藥劑包含一種藥錠或膠 囊，而該藥錠或膠囊包含重量比例爲1:0.5的右沙美芬及 金雞納鹼或更低比例的金雞納鹼。 47. 如申請專利範圍第46項所述之用途，其中該腦損 傷之肇因係選自中風、腦部外傷、絕血性腦損傷、缺氧性 腦損傷以及神經單位死亡所組成之族群其中之一。 48. 如申請專利範圍第41至47項中任一項所述之用 途，其中該金雞納鹼及右沙美芬至少其中之一係製作成藥 理上可接受的鹽的形式。 49. 如申請專利範圍第48項所述之用途，其中該藥理 上可接受的鹽係選自鹼金屬鹽、鋰鹽、鈉鹽、紳鹽、驗土 金屬鹽、與鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽，N，N-二苄乙二胺鹽、氣 普魯卡因鹽、膽素鹽、二乙醇胺鹽 '乙二胺鹽、葡胺鹽、 普魯卡因鹽、三鹽、游離酸鹽、游離鹽基鹽、無機鹽、硫 酸鹽、鹽酸鹽以及氫溴化鹽所組成之族群其中之一。 g 】11812pif.doc/008 136 1326214 50. 如申請專利範圍第48項所述之用途，其中該金雞 納鹼包含金雞納鹼硫酸鹽，而該右沙美芬包含氫溴化右沙 美芬。 51. 如申請專利範圍第41至47項中任一項所述之用 途，其中該金雞納鹼之劑量爲每日20毫克，而該右沙美 芬之劑量爲每日20毫克到每日60毫克。 11812pif.doc/008 137