DE1206426B

DE1206426B - Verfahren zur Herstellung eines Alkinamins

Info

Publication number: DE1206426B
Application number: DEE20672A
Authority: DE
Inventors: Nelson R Easton; George F Hennion
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1960-02-29
Filing date: 1961-02-28
Publication date: 1965-12-09

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-19/03

Nummer: 1 206 426

Aktenzeichen: E 20672IV b/12 ο

Anmeldetag: 28. Februar 1961

Auslegetag: 9. Dezember 1965

Die vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung eines Alkinamins oder der allgemeinen Formel

Y C

N-C-CH₃
X R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, X einen Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen und Y Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie seiner nichttoxischen Salze zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Chloracetylen der allgemeinen Formel

CI — C — CH₃

mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel

N-H

wobei R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Kupfersalzes oder eines Kupferbronzepulvers umsetzt, b) ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel

C-H

III
H C

N-C-CH₃
X R

wobei R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit p-ToluolsuIfonsäureäthylester oder Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder mit Formaldehyd und Ameisensäure alkyliert

Verfahren zur Herstellung eines Alkinamins

Anmelder:

Eli Lilly and Company,

Indianapolis, Ind. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Ruschke, Patentanwalt,

Berlin 33, Auguste-Viktoria-Str. 65

Als Erfinder benannt:

Nelson R. Easton, Indianapolis, Ind.;

George F. Hennion, South Bend, Ind. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 29. Februar 1960 (11 437)

und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) oder b) erhaltenen Amine mit einer organischen oder anorganischen Säure in die entsprechenden, nichttoxischen Salze überführt.

Die freien Basen nach der vorliegenden Erfindung stellen flüchtige öle mit einem typischen Amingeruch dar. Die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der freien Basen sind weiße kristalline Verbindungen, die in den meisten polaren Lösungsmitteln einschließlich Wasser löslich sind. Unter den nichttoxischen Säuren, die zur Bildung der pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze nach der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, befinden sich sowohl anorganische als auch organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zimtsäure und Weinsäure.

Die angewendete Verfahrensweise für die Herstellung der freien Basen ist der Verfahrensweise von H e η η i ο η und Nelson, J. A. Chem. Soc. 79, S. 2142 (1957). nachgebildet.

Bei der Durchführung der Reaktion zwischen einem a-Acetylenchlorid und einem primären oder sekundären Amin wird üblicherweise ein Überschuß des Amins angewendet, wobei der Überschuß als Chlorwasserstoffakzeptor dient. Ein Verhältnis von 2 bis 5 Mol des Amins auf 1 Mol des Acetylenchlorids wird gewöhnlich angewendet. Wenn indessen das Amin schwierig zu erhalten ist, kann ein Überschuß einer sich nicht umsetzenden Base in Verbindung

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mit einer äquimolekularen Menge des Amins verwendet werden. Beispielsweise kann man eine anorganische Base, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in Wasser ebenso wie organische Basen verwenden, die sich nicht mit dem a-Acetylenhalogenid umsetzen, z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Für die Herstellung der freien tertiären Aminbasen nach der vorliegenden Erfindung gibt es eine andere Verfahrensweise, die in der Alkylierung eines vorher hergestellten sekundären Amins besteht, das die Acetylengruppierung enthält. Das so gebildete tertiäre Acetylenamin wird nach wohlbekannten Arbeitsweise isoliert und durch Destillation gereinigt. Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, entweder in Form ihrer freien Basen oder von nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalzen derselben besitzen ausgesprochene Wirksamkeit als Ganglien blockierende Mittel. Sie zeigen ihre Wirksamkeit bei Verabreichung auf oralem Wege.

Die vorliegende Erfindung wird durch folgende Beispiele im einzelnen erläutert:

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung von 3-tert.-Butylamino-3-methylhexin-(l)

60 ecm Wasser und 121,7 g tert.-Butylamin wurden gemischt, worauf 72,5 g 3-Chlor-3-methylhexin-(l) zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch etwa 25 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Darauf wurde es in ein Lösungsmittelgemisch eingegossen, das aus 200 ecm Wasser und 200 ecm Äther bestand. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Die ätherische Schicht, die das bei der obigen Reaktion gebildete 3-tert.-Butylamino-3-methylhexin-(l) enthielt, wurde zweimal mit 100 ecm Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Das 3-tert.-Butylamino-3-methylhexin-(l) wurde durch Destillation durch eine Widmer-Kolonne gereinigt. Kp.₈ 50 bis 53⁰C. nf = 1,439.

Analyse:

Berechnet ... C 78.97, H 12,65. N 8,37;
gefunden ... C 79,01, H 12,45, N 8,15.

Ferner wurde 3-tert.-Butylamino-3-methylhexin-(l)-Hydrochlorid hergestellt durch Zusatz eines Überschusses an Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, zu einer ätherischen Lösung der entsprechenden freien Base, F. 175 bis 176°C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

45

N 6,88;
N 6,65.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethylpentin-(l)

Der Verfahrensweise des Beispiels 1 folgend, wurden etwa 100 ecm Wasser mit 180 g Isopropylamin gemischt, worauf 108 g S-Chlor-S^^trimethylpentin-(l) zugesetzt wurden und dann das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 1 Monat stehengelassen wurde. Darauf wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Äther und 100 ecm Wasser eingegossen. Die ätherische Schicht, die das bei der obigen Reaktion gebildete 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethylpentin-(l) enthielt, wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen. Die Waschwässer wurden verworfen. 200 ecm einer 10°/oigen wäßrigen Salzsäurelösung wurden nun zugesetzt, worauf das 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethylpentin-(l) sich in der sauren wäßrigen Schicht in Form seines Hydrochloridsalzes löste. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und ebenso verworfen wie zwei weitere 100-ccm-Waschäther. Dann wurden 200 ecm einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zu der sauren wäßrigen Schicht zugesetzt, wodurch 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethylpentin-(l) als freie Base gebildet wurde. Die in der Alkalischicht unlösliche freie Base wurde mit 200 ecm Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 200 ecm Äther gewaschen. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und getrocknet. Der Äther wurde durch Verdampfen entfernt, und der erhaltene Rückstand, bestehend aus 3-IsopropyIamino-3,4,4-trimethylpentin-(l), wurde durch eine adiabatische Spiralkolonne aus Glas destilliert. 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethylpentin-(l), Kp.104 HO bis 130⁰C, ni⁵ = 1,445.

Es wurde das S-Isopropylamino-S^^-trimethylpentin-(l)-Hydrochlorid hergestellt durch Zusatz eines Überschusses an mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol zu einer ätherischen Lösung der freien Base. 3 - Isopropylamino - 3,4,4-trimethylpentin -(1) - Hydrochlorid, F. 198 bis 199°C aus Essigester.

Analyse:

Berechnet ... N 6,88;
gefunden ... N 6,88.

Beispiel 3

Herstellung von 3-tert.-Butylamino-3-methylbutin-(l)

Der Verfahrensweise des Beispiels 1 folgend, wurden 700 ecm destilliertes Wasser zu 1,533 g tert.-Butylamin zugesetzt, worauf 714,5 g 3-Chlor-3-methylbutin-(l) zugefügt wurden und das Reaktionsgemisch 11 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das bei der obigen Reaktion gebildete 3-tert.-Butylamino-3-methylbutin-(l) wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 isoliert und durch Destillation über eine Widmer-Kolonne gereinigt. Kp.84 72 bis 72,5°C, n%⁵ = 1,430. Das Destillat kristallisierte beim Abkühlen auf 0⁰C. F. 24°C.

Analyse:

Berechnet ... N 10,06;
gefunden ... N 10,24.

Das 3-tert.-Butylamino-3-methylbutin-(l)-Hydrochlorid wurde hergestellt durch Lösen von 5 g 3-tert.-Butylamino-3-methyl-l-butin in 25 ecm wasserfreiem Äther. Die Lösung wurde dann auf etwa 0⁰C abgekühlt und ein 10%iger Überschuß einer mit Chlorwasserstoff gesättigten ätherischen Lösung zugesetzt. Das 3-tert.-Butylamino-3-methylbutin-(l)-Hydrochlorid fiel aus und wurde durch Filtrieren abgetrennt. Der Niederschlag wurde zweimal aus einem Lösungsmittelgemisch von Äthanol—Essigester umkristallisiert. S-tert.-Butylamino-S-methylbutin-(l)-Hydrochlorid, F. 221 bis 223 ⁰C.

Analyse:

Berechnet ... C 61,52, H 10,33, N 7,97;
gefunden ... C 61,27, H 10,00, N 8,16.

Beispiel 4
Herstellung von 3-tert.-Amylamino-3-methylbutin-(l)

Der Verfahrensweise des Beispiels 1 folgend, wurden 100 ecm Wasser mit 261 g tert.-Amylamin gemischt. Dann wurden 102,5 g 3-Chlor-3-methyI-butin-(l) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 28 Tage stehengelassen wurde. Hierauf wurde es etwa 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, um die Umsetzung mehr zu vervollständigen. Das so gebildete 3-tert.-Amylamino-3-methylbutin-(l) wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 isoliert und durch Destillation über eine Widmer-Kolonne gereinigt. Kp.₆51°C, nf = 1,437.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 78,36, H 12,50, N 9,14;
C 78,11, H 12,52, N 9,06.

Das 3-tert.-Amylamino-3-methylbutin-(l)-Hydrochlorid wurde hergestellt durch Zusatz eines Überschusses an mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol zu einer Ätherlösung der freien Base. F. 167 bis 169°C.

Analyse:

Berechnet
gefunden

N 7,38;
N 7,17.

Beispiel 5

Herstellung von N-Methyl-N-isopropyl-3-amino-3-methylbutin-(l)

70,8 g N-Methylisopropylamin, 40 ecm Wasser " und 0,5 g Kupferbronzepulver wurden gemischt und dem Gemisch 41 g 3-Chlor-3-methylbutin-(l) tropfenweise hinzugesetzt. Nachdem der Zusatz des Chloracetylens vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch etwa 18 Stunden auf etwa 40⁰C erwärmt. Es wurde dann abgekühlt und in ein Wasser-Äther-Gemisch eingegossen.

Die ätherische Schicht, die das bei der obigen Reaktion gebildete N-Methyl-N-isopropyl-3-amino-3-methylbutin-(l) enthielt, wurde abgetrennt und mit 250 ecm einer 20°/oigen wäßrigen Salzsäurelösung in Berührung gebracht. Die Ätherschicht wurde verworfen. Die saure wäßrige Schicht, die das Hydrochlorid des N-Methyl-N-Isopropyl^-amino-S-methylbutins-(l) enthielt, wurde gegen Lakmus durch Zusatz von 50°/oigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. N-Methyl-N-isopropyl-S-amino-S-methylbutin-(l) war als freie Base unlöslich in der alkalischen Schicht und wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Dann wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und das als Rückstand zurückbleibende N-Methyl-N-isopropyl-3-amino-3-methylbutin-(l) durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp.138 96 bis 98°C, nl⁵ = 1,435. '

Es wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 das Hydrochlorid des N-Methyl-N-isopropyl-3-amino-3-methylbutins-(l) bereitet. F. 184 bis 186°C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigester und Isopropanol.

Analyse:

Beispiel 6

Herstellung von N-Methyl-N-tert.-butyl-3-amino-3-methyIbutin-(l)

33 g 3-tert.-Butylamino-3-methylbutin-(l)-Hydrochlorid wurden in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung gegen Lakmus mit 40%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das 3-tert.-Butylamino-3-methylbutin-(l) war in der alkalischen Schicht unlöslich und wurde mit 200 ecm Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde hierauf abgetrennt und getrocknet und der Äther durch Verdampfen bei gewöhnlichem Druck entfernt. Der Rückstand, bestehend aus 3-tert.-ButyIamino-3-methylbutin-(l) als freier Base, wurde mit 40 g Dimethylsulfat und 10 g Kaliumcarbonat gemischt. Die Reaktionsmischung wurde dann allmählich unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 95°C erhitzt. Während der Heizperiode wurden etwa 20 g mehr Kaliumcarbonat in kleinen Anteilen zugesetzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 40⁰C abgekühlt und 100 ecm Wasser und 200 ecm Äther zugesetzt. Die ätherische Schicht, die das bei der obigen Reaktion gebildete N-Methyl-N-tert.-butyl-3-amino-3-methylbutin-(l) enthielt, wurde hierauf abgetrennt und mit 200 ecm einer 10%igen Salzsäure geschüttelt, wobei sich das Hydrochlorid des N-MethyI-N-tert.-butyl-3-amino-3-methylbutins-(l) bildete. Da das Salz sich in der wäßrigen Schicht löste, wurde die ätherische Schicht abgetrennt und verworfen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit 40%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht, wodurch das N-Methyl-N-tert.-butyl^-amino^-methylbutin-(l) als freie Base gebildet wurde. Die in der alkalischen Schicht unlösliche freie Base wurde mit 100 ecm Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, worauf der Äther durch Verdampfen bei gewöhnlichem Druck entfernt wurde, wobei ein Rückstand aus N-Methyl-N-tert.-butyl-3-amino-3-methylbutin-(l) zurückblieb. Der Rückstand wurde unter Erhalt von gereinigtem N-Methyl-N-tert.-butyI-3-amino-3-methylbutin-(l) destilliert. Kp.130 115 bis 116°C, n% = 1,450.

Das N-Methyl-N-tert.-butyl^-amino^-methylbutin-(l) wurde in das entsprechende Hydrochlorid durch Lösen der freien Base in Äther und Sättigen der Ätherschicht mit wasserfreiem Chlorwasserstoff umgewandelt. Das N-Methyl-N-tert.-butyl-3-amino-3-methylbutin-(l)-Hydrochlorid war in Äther unlöslich und schied sich ab. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus einem Gemisch von Isopropanol und Methyläthylketon umkristallisiert. N-Methyl-N-tert.-butyl-S-amino^-methylbutin-(l)-HydrochIorid, F. 140 bis 142°C.

Analyse:	. N	7,38;
Berechnet ..	. N	7,35.
gefunden ..

Berechnet
gefunden

N 7,98;
N 8,13.

Es wurde N-Äthyl-N-tert.-butyl-S-amino-S-methylbutin-(l) nach der obigen Verfahrensweise hergestellt mit der Ausnahme, daß an Stelle von Dimethylsulfat Diäthylsulfat verwendet wurde. Kp.130 HO bis 120°C, nl⁵'= 1,444. Das Hydrochlorid des N-Äthyln-tert.-butyl-3-amino-3-methylbutins-(l) wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt. Das Hydrochlorid zersetzte sich bei etwa 135° C. Es wurde

aus einem Äthanol-Äther-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert.

Analyse:

Berechnet
gefunden

IS

C 64,8, H 10,9, N 6,88;
C 64,7, H 10,83, N 7,00.

Beispiel 7
Herstellung von Salzen

Nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze der a-Acetylenamine lassen sich durch Lösen der freien Base in einem Lösungsmittel und Zusatz einer Lösung hierzu, die eine äquivalente Menge einer nichttoxischen Säure enthält, herstellen. Wenn Äther als Lösungsmittel verwendet wird, ist das Säuresalz des Amins gewöhnlich darin unlöslich und kann durch Filtrieren isoliert werden. Wenn andererseits ein Lösungsmittel, wie Äthanol, verwendet wird, in welchem das Amin üblicherweise löslich ist. so wird das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. In an sich bekannter Weise lassen sich auch Salze von Säuren, die in gasförmiger Form, z. B. Chlorwasserstoff, erhältlich sind, auch herstellen, wenn die gasförmige Säure in eine Lösung des Amins eingeleitet wird. Das entstehende Salz wird wie vorstehend isoliert, je nachdem es löslich oder unlöslich im angewandten Lösungsmittel ist.

Im Schrifttum ist bereits ein ähnliches Verfahren wie das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben, wonach a-Aminoalkine durch Umsetzung von a-Chloralkinen mit Ammoniak erhalten werden. Die nach diesem bekannten Verfahren erhaltenen a-Aminoalkine sind jedoch in der Aminogruppe nicht durch Alkyle substituiert. Es ist aber bekannt, daß die Wirksamkeit therapeutisch zu verwendender Produkte sehr stark durch Substituenten beeinflußt werden. Um dies zu zeigen» wurde von den bekannten Produkten 3-Amino-3-methyl-l-butin in seiner Wirksamkeit mit den erfindungsgemäßen Produkten 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethyI-1 -pentin und S-tert.-Amylamino-S-methyl-l-butin verglichen.

Hierzu wurde in Albinoratten von einem Gewicht von etwa 180 g durch Unterbindung von Blutgefäßen der Nierenschlagader und Entfernung der kontralateralen Niere der Blutdruck erhöht. Diese Methode war die von K em ph und Paige, J. Lab. CIin. Med., 27. S. 1192 (1942). Solche Ratten mit einem erhöhten Blutdruck sind im allgemeinen bekannt als Goldblattratten. Diese wurden so nun besonders gehalten, bis ihr systolischer Blutdruck dauernd wenigstens 50 mm über ihrem Durchschnittsblutdruck vor der Unterbindung der Blut- · gefäße und der Nierenextirpation blieb. Der systolische Blutdruck der Ratten wurde durch die mikrophonische Manometermethode von Friedmann und Fred. Proc. Soc. Expl. Boil, and Med., 70, S. 670 (1949), gemessen.

Die zu testenden Verbindungen wurden oral Gruppen von je drei Ratten in gleicher Dosis ver- f,₀ abreicht. Der systolische Blutdruck wurde stündlich während 7 Stunden bestimmt. Der mittlere prozentuale Abfall des Blutdruckes für jede Gruppe von drei Ratten während der 7stündigen Beobachtungsperiode wurde berechnet. Die verabreichten Dosen betrugen 20 mg/kg.

Es wurde dabei gefunden, daß 3-Amino-3-methyl-1-butin inaktiv war, während 3-Isopropylamino-3,4,4-trimethyl-l-pentin einen durchschnittlichen prozentualen Druckabfall von 8,2 und 3-tert.-Amylamino-3-methyl-l-butin einen solchen von 6,5 zeigten.

Daraus ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Produkte dem angezogenen bekannten Alkinamin überlegen sind.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines Alkinamins der allgemeinen Formel

55

—C —NY
CH₃X

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, X einen Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen und Y Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie seiner nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Chloracetylen der allgemeinen Formel

CH₃
CH = C-Cl

mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel

Η —Ν —Χ
Y

wobei R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Kupfersalzes oder eines Kupferbronzepulvers umsetzt,

b) ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel

CH₃
HC = C-C-NH

R X

wobei X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit p-Toluolsulfonsäureäthylester oder Dimethylsulfat in Gegenwart von Kaliumkarbonat oder mit Formaldehyd und Ameisensäure alkyliert

und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) oder b) erhaltenen Amine mit einer organischen oder anorganischen Säure in die entsprechenden nichttoxischen Salze überfuhrt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 896 810, 617 596;
deutsche Auslegeschrift Nr. 1 051 281;
USA.-Patentschriften Nr. 2 830 048. 2 766 285;
britische Patentschrift Nr. 595 540;
belgische Patentschrift Nr. 564 542.