DE1136714B

DE1136714B - Verfahren zur Herstellung von ª‰-Oxybuttersaeureamid-Derivaten

Info

Publication number: DE1136714B
Application number: DEF26732A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ingeborg Hennig; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1958-10-04
Filing date: 1958-10-04
Publication date: 1962-09-20

Description

Verfahren zur Herstellung von P-Oxybuttersäureamid-Derivaten Es wurde bereits die Herstellung von neuen ß-Oxybuttersäureainiden mit narkotischen bzw. analgetischen Eigenschaften vorgeschlagen. Insbesondere wurde bereits die Herstellung von narkotisch wirksamen fl-Oxy-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff, Methyl- oder Äthylreste, R, Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen aliphatischen Acylrest, R2 eine Alkoxygruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und R3 und R,4 je einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, daß man narkotisch wirksame ß-Oxybuttersäureamid-Derivate der allgemeinen Formel worin R Methoxy oder Äthoxy und R, den Rest einer gegebenenfalls substituierten Dicarbonsäure bedeutet, die zur Bildung innerer Anhydride fähig ist, wobei die nicht veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise fl-Oxybuttersäureamid-Den'vate der angegebenen Formel, worffi R und OR, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeuten, die phenolische Hydroxygruppe, gegebenenfalls ohne Isolierung, methyliert oder äthyliert und den Rest R, in der ß-ständigen Hydroxygruppe mit Hilfe der üblichen Acylierungsmethoden durch einen gegebenenfalls substituierten Dicarbonsäurerest ersetzt, welcher der für R, angegebenen Bedeutung entspricht.
Eine vorteilhafte Ausführungsfonn des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht in der Alkylierung von Verbindungen der angegebenen Formel, worin R und R, für die Hydroxygruppe stehen, beispielsweise von ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid. Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen gelingt in an sich bekannter Weise. So kann man z. B. 2-(m-Oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)-amin mit Diketen - zum entsprechenden Acetessigsäureamid umsetzen, dessen Reduktion zu dem ß-Oxybuttersäureamid führt. Die gleiche Verbindung erhält man, indem man ß-Oxybuttersäure oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate, beispielsweise Halogenide oder Ester, deren ß-Oxygruppe gegebenenfalls acyliert sein kann, mit dem entsprechenden Amin umsetzt. Die Umsetzung dieses Amins mit ß-Butyrolacton führt ebenfalls zu der genannten Ausgangsverbindung.
Die Methylierung oder Äthylierung der phenolischen Hydroxygruppe der genannten Ausgangsstoffe wird nach allgemein üblichen Methoden durchgeführt. So kann man beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat verwenden, wob8i man vorteilhaft die phenolische Hydroxygruppe vorher in ein Phenolat überführt. Die Umsetzung gelingt beispielsweise durch Zufügen von wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen von Alkalihydroxyden sowie von Alkalialkoholaten oder Alkalicarbonaten bzw. -bicarbonaten. Man kann auch in indifferenten organischen Lösungsmitteln alkylieren, in denen man Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde suspendiert. Die Methylierung oder Äthylierung, die durch Zufügen des entsprechenden Dialkylsulfats zur Phenolatlösung erfolgt, gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte oder bei wenig erhöhten Temperaturen. In Gegenwart von wäßrigen Alkahen scheidet sich im allgemeinen die methylierte oder äthylierte Verbindung ab. Arbeitet man in organischer Phase, so kann die gewünschte Verbindung nach üblicher Aufarbeitung (Einengen oder Zufügen von Wasser) erhalten werden.
An Stelle der Dialkylsulfate lassen sich auch die entsprechenden Alkylhalogenide, insbesondere Jod-oder Brommethyl sowie Jod- oder Bromäthyl, verwenden. Auch in diesem Fall ist es von Vorteil, die phenolische Hydroxygruppe in die Phenolatkonfiguration übergeführt zu haben. Die Reaktion kann durch längeres Erwärmen, gegebenenfalls im Druckgefäß, durchgeführt werden. Im Falle der Alkylierung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden kann man auch in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln, wie Schwermetalloxyden, beispielsweise Silberoxyd, arbeiten.
Die Methylierung oder Äthylierung der phenofischen Hydroxygruppe gelingt ebenfalls mit Hilfe von Diazomethan und Diazoäthan. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart der für diese Reagenzien üblichen Lösungsmittel, beispielsweise Äther. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Kälte durchgeführt, indem man eine Lösung von Diazomethan mit der obengenannten Ausgangsverbindung zusammengibt und nach der Beendigung der Stickstoffentwicklung in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen des Reaktionsgemisches, aufarbeitet.
Schließlich kann man auch in an sich bekannter Weise mit entsprechenden Sulfosäureestern methylieren oder äthylieren, beispielsweise mit Toluolsulfonsäurealkylester, Methansulfonsäurealkylester oder auch mit methylschwefelsauren Alkalien.
Der beschriebenen Alkylierung der phenolischen Hydroxygruppe können auch solche Verbindungen unterworfen werden, in denen diese phenolische Hydroxygruppe durch einen leicht abspaltbaren Rest geschützt ist. Als solche Reste kommen in Frage niedrigmolekulare aliphatische Acylreste, wie Acetyl oder Propionyl, aromatische Acylreste, wie Benzoyl, sowie halbseitig veresterte Kohlensäureester, beispielsweise Carbalkoxyreste. Es ist in diesem Falle nicht notwendig, die Verbindung mit freier phenolischer Hydroxygruppe zu isolieren. Man kann sie auch durch Abspaltung des schützenden Restes in geeigneter Weise, beispielsweise durch alkalische Verseifung, intermediär herstellen und unmittelbar darauf alkylieren. Es ist auch möglich, in einer Stufe zu entacetylieren und zu methylieren bzw. äthylieren, was durch gleichzeitige Zugabe von wäßrigem Alkali und dem entsprechenden Dialkylsulfat erfolgen kann.
Die phenohsche Hydroxygruppe läßt sich auch durch einen Rest schützen, der mittels Hydrierung leicht abspaltbar ist. Als solche Reste eignen sich insbesondere der Benzyl- sowie der Carbobenzoxyrest. Nach einer weiteren Ausführungsforin des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch von dem fl-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid ausgehen, dessen fl-ständige Hydroxygruppe durch einen leicht abspaltbaren Rest geschützt ist. Als solche Reste kommen insbesondere niedrigmolekulare aliphatische Acylreste, beispielsweise die Acetyl- oder Propionylgruppe, in Frage. Diese Ausführungsform ist insbesondere dann von Vorteil, wenn man z. B. ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid, ausgehend von fl-Oxybuttersäurederivaten, hergestellt hat, deren ß-ständige Hydroxygruppe vorher durch Veresterung geschützt war. Es ist in diesem Falle nicht notwendig, die ß-Acylgruppe vor der Methyherung oder Äthylierung der pherlohschen Hydroxygruppe abzuspalten, da diese Abspaltung entweder während der im wäßrigalkalischen Milieu durchgeführten Alkylierung erfolgt oder die ß-ständige Acylgruppe anschließend in einer besonderen Reaktionsstufe abgespalten werden kann.
Die in der Phenolgruppe methoxylierten oder äthoxylierten ß-Oxybuttersäureamide werden anschließend in ß-Stellung mit einer gegebenenfalls substituierten Diearbonsäure einseitig verestert. Als solche Dicarbonsäuren, deren beide Kohlenstoffatome durch 1 bis 4 Kohlenstoffatome verbunden sind, kommen beispielsweise in Frage: Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, Methylglutarsäure, Dimethylglutarsäure, Adipinsäufe, Acyloxybernsteinsäuren, Acyloxyweinsäuren, Asparaginsäure, Glutaminsäure sowie Acylderivate von Aminodiearbonsäuren.
Auch ungesättigte Diearbonsäuren, wie Maleinsäure, sind geeignet. Neben aliphatischen offenkettigen Diearbonsäuren sind auch cyclische, aliphatische sowie aromatische bzw. teilhydrierte aromatische Diearbonsäuren geeignet. Als solche kommen beispielsweise in Frage: Hexahydrophthalsäure, Tetrahydrophthalsäure und Phthalsäure.
Zur Veresterung verwendet man vorteilhaft molare Mengen der Anhydride der genannten Dicarbonsäuren, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. auch Pyridin, auf die ß-Oxybuttersäureamide einwirken läßt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann. Es ist für die praktische Verwendung der Verfahrenserzeugnisse von Vorteil, die andere freie Carboxygruppe in üblicher Weise zu neutralisieren. Die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit.
Es ist auch möglich, die einseitige Veresterung mit einer Diearbonsäure durch Umesterung von ß-Acyloxybuttersäure-[2-(m-alkoxyphenyl)-2-äthyl-buty141)]-amiden durchzuführen. Man arbeitet dabei unter üblichen Umesterungsbedingungen.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet.
Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurde das Natriumsalz des ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid in Form einer I%igen wäßrigen Lösung in einer Dosis von 75mg(kg intravenös injiziert. Die behandelten Mäuse wurden narkotisiert, und sie blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 15 Minuten an. Wurden 150 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa 30 Minuten. Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion von 75 mg(kg der genannten Verbindung zu einer 15 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die.Tiere in Rückenlage drehen ließen und in ihr verblieben. 150 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, wobei die Narkosedauer etwa 30 Minuten betrug. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer 10%igen wäßrigen Lösung von 40 mg/kg zu einer 5 Minuten nach der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Comealreflex auslösbar war; die Rückenlage wurde beibehalten. Die größte Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an. 1 Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde.
Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. Die Toxizität der genannten Verbindung beträgt nach intravenöser Verabreichung bei der Maus wie bei der Ratte 250 mg/kg. Ein bei der praktischen Verwendung stark ins Gewicht fallender Vorteil der Verfahrenserzeugnisse liegt in ihrer großen Wasserlöslichkeit. Während das fl-Oxybuttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid praktisch wasserunlöslich ist und deshalb für Injektionszwecke in Propylenglykol gelöst werden muß, können die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse in Form von wäßrigen Lösungen appliziert werden; somit entfällt die durch das Lösungsmittel verursachte ungünstige Beeinflussung des Kreislaufes.
Die Verfahrensprodukte haben gegenüber dem Oxybuttersäure - [2 - (in - methoxyphenyl) - 2 - äthylbutyl-(1)]-amid und z. B. auch gegenüber den Barbituraten den Vorteil, daß die narkotische Wirksamkeit nicht plötzlich, wie bei diesen, sondern allmählich eintritt. Beispiel 1 ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid 14 g ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid werden mit 26 ccin 2 n-Natronlauge, 50 ccm Wasser und 8 g Diäthylsulfat 5 Stunden geschüttelt, wobei sich ein Öl absetzt. Nach Ausäthern und Waschen des Äthers werden 10,8 g eines dicken Öls erhalten. (Analyse: N berechnet 4,56, gefunden 4,55).
8 g des erhaltenen fl-Oxybuttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids werden mit 4 g Bernsteinsäureanhydrid und 4 ccin Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Nach Abtrennen der Ätherschicht wird diese mit verdünnter Natriumcarbotatlösung extrahiert. Die wäßrige Alkahlösung wird nach Filtration über Kohle angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand mit wenig Wasser und der berechneten Menge Natriumcarbonat versetzt. Nach Einengen der neutralen Lösung unter vermindertem Druck wird das Natriumsalz des ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthyl-buty141)]-amids als weißes, amorphes Pulver erhalten.
Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten fl-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids wurde gemäß nachstehender Vorschrift vorgenommen: 24,1 g 2-(m-Oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)-amin werden in 100 ccm Benzol suspendiert, die Suspension wird bei 30 bis 40' C tropfenweise mit einer Lösung von 10,5 g Diketen in 30 ccm Benzol versetzt. Nach kurzem Erwärmen auf 60'C nach beendetem Zutropfen wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die zurückbleibenden 35,5 g Acetessigsäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-ahiid werden in 150 ccm Methanol gelöst und die Lösung mit 10 ccm Wasser und portionsweise mit 4,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit Wasser versetzt. Es kristallisieren 29,5 g ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid aus; Schmelzpunkt 153' C nach Umkristallisation aus Wasser-Alkohol. Beispiel 2 ß-Methylsuccinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid 21 g ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbatyl-(1)]-amid werden mit 40 ccin 2 n-Natronlauge, 80 ccm Wasser und 12 g Dünethylsulfat 5 Stunden geschüttelt, wobei sich ein Öl absetzt. Nach Ausäthern und Waschen des Äthers werden 15 g des öligen ß-Oxybuttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amids erhalten, die entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in das Natriumsalz des Bernsteinsäurehalbesters übergeführt werden können.
Wird an Stelle von Natriumcarbonat Magnesiumhydroxyd zur Neutralisation verwendet, d. h. werden 280 g ß-Succinoxy-buttersäure- [2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid mit 21 g Magnesiumhydroxyd und 700 ccm Wasser 3 Stunden gerührt, die entstandene Lösung von einer leichten Trübung durch Absaugen durch eine Klärschicht befreit, so beträgt der pa-Wert der Lösung 7,0, und man erhält durch Einengen, zweckmäßig durch Gefriertrocknung, das Magnesiumsalz des fl-Succinoxy-buttersäure-[2-(mmethoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids in Form eines weißen Pulvers (Magnesiumgehalt: berechnet 2,97, gefunden 2,85).
Werden 39,2g ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid, 150 ccm Wasser, 5,8 g Magnesiumhydroxyd und 6 g Essigsäure miteinander geschüttelt, bis Lösung eingetreten ist, so erhält man nach Filtration mit Kohle eine klare wäßrige Lösung vom pn-Wert 7,2, aus der nach Einengen das essigsaure Magnesiumsalz des fl-Succinoxy - buttersäure - [2 - (in - methoxyphenyl) - 2 - äthylbutyl-(1)]-amids erhalten wird (Magnesiumgehalt: berechnet 5,05, gefunden 5,12). An Stelle von 6 g (entspricht 1/1() Mol) Essigsäure kann auch je 111() Mol Salzsäure, Propionsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure oder Acetursäure verwendet werden.
Werden 2 Äquivalente ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-anüd mit 1 Äquivalent Calciumoxyd in Wasser gerührt, bis Lösung eingetreten ist, so reagiert die nach Filtration erhaltene klare Lösung neutral, und man erhält nach Einengen, zweckmäßig durch Gefriertrocknung, das Calciumsalz de# ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids in Form. eines weißen wasserlöslichen Pulvers.
Bei Verwendung von Methylbernsteinsäureanhydrid an Stelle von Bernsteinsäureanhydrid und Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 wird das Natriumsalz des ß-Methylsuccinoxy-buttersä-ure-[2-(mmethoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids als weißes amorphes, hygroskopisches Pulver erhalten.
Bei Verwendung von Maleinsäureanhydrid, Hexahydrophthalsäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid an Stelle von Bernsteinsäureanhydrid nach der angegebenen Vorschrift, wobei man in Abwesenheit von Pyridin 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufarbeitet, erhält man die Natriumsalze des entsprechenden Maleinsäurehalbesters, Hexahydrophthalsäurehalbesters und Phthalsäurehalbesters des P-Oxybuttersäure-[2-(mmethoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von ß-Oxybuttersäureamid-Derivaten der allgemeinen Formel worin R Methoxy oder Äthoxy und R, den Rest einer gegebenenfalls substituierten Dicarbonsäure bedeutet, die zur Bildung innerer Anhydride fähig ist, wobei die nicht veresterte Carboxygruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise fl-Oxybuttersäureamid-Derivate der angegebenen Formel, worin R und OR.t eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeuten, die phenolische Hydroxygruppe, gegebenenfalls ohne Isolierung, methyliert oder äthyhert und den Rest R, in der ß-ständigen Hydroxygruppe mit Hilfe der üblichen Acetylierungsmethoden durch einen gegebenenfalls substituierten Dicarbonsäurerest ersetzt, welcher der für R, angegebenen Bedeutung entspricht.