Sposób wytwarzania nowych estrów cuglicerynowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów a-glicerynowych o wzorze 1, w którym A oznacza atom azotu lub grupe CH, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza grupe nitrowa, trój¬ fluorometylowa lub atom chlorowca R3 oznacza grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub chlo¬ rowca, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub wzo¬ rze 3, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze 4, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub pochodna tego kwa¬ su tworzaca ester, taka jak halogenek, bezwodnik, reaktywny ester lub sól, poddaje sie estryfikacji z alkoholem o wzorze HOCH2Q, w którym Q ma wyzej podane znaczenie lub z pochodna tego alkoholu tworzaca ester, taka jak reaktywny organiczny lub nieorganiczny ester lub produkt addycyjny tego alkoholu z karbodwuimidem lub a-alkinyloamina, albo ester allilowy o wzorze 5, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo cykliczny ketal lub acetal o wzorze 6, w którym. 10 15 20 25 2 A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe, arylowe, aralki- lowe lub razem tworza grupe polimetylenowa, hydrolizuje sie, otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo acetal o wzorze 7, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza grupe arylowa poddaje sie hydrogenolizie otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo ester o wzorze 8 kondensuje sie z pochodna benzenu o wzorze 9, w których to wzorach A, R1, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, Q ozna¬ cza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, a T3, T4 oznaczaja albo atom chlorowca albo grupe NH2 z tym, ze jeden z podstawników T3 lub T4 ozna¬ cza grupe NH2, i otrzymany zwiazek wydziela sie jako taki lub w postaci farmakologicznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem.W celu otrzymania estru |3, yizopropylideno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- anilino/nnikotynowego o wzorze 10 kwas 2-/2-me- tylo-3-chloroanilino/-nikotynowy o wzorze 11 pod¬ daje sie reakcji z |3, Y-iz°Propylidenodwuoksypro- panolem o wzorze 12 i N,N1-dwucykloheksylokar- bodwuimidem o wzorze 13.W celu otrzymania estru (3, Y-iz°Pr°Pyhdeno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójflu- 79 31270 312 a 6rometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 kwas 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloanilinowego/-nikoty- nowego o wzorze 15 poddaje sie reakcji z p, y- -izopropylidenodwuoksypropanolem o wzorze 12 i dwucykloheksylokarbokarbodwuimidem o wzorze 5 13.W celu otrzymania estru p, Y~izoPr°Pylideno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- anilino/-nikotynowego o wzorze 10 p, Y-izopropy- lidenodwuoksypropanol o wzorze 12 poddaje sie 10 estryfikacji z bezwodnikiem kwasu 2-/2-metylo-3- -chloroanilino/-nikotynowego o wzorze 16.W celu otrzymania estru p, Y-iz°Pr°Pylideno~ dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójflu- orometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 p, y- 15 -izopropylidenodwuoksypropanol o wzorze 12 pod¬ daje, sie estryfiKafeji z bezwodnikiem kwasu 2-/2- -mityIo-3-tr6Jfluorometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 17. ! W^uelu etrzyniania estru p, Y"izoPropyliden°- 20 d^jJ^^róg^lóWfgo kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- anilino-/nikotynowego o wzorze 10 ester cyjano- metylowy kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-ni- kotynowego o wzorze 18 poddaje sie transestry- fikacji z p, Y-iz°Pr°Pylidenodwuoksypropanolem o K wzorze 12 w obecnosci bezwodnego weglanu po¬ tasu.W celu otrzymania estru P, Y_izoPr°Pylideno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójflu- orometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 ester cyjanometylowy ikwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorome- tyloanilino/-nikotynowego o wzorze 19 poddaje sie transestryfikacji p, Y~izoPr°Pylidenodwuoksypropa- nolem o wzorze 12 w obecnosci bezwodnego we¬ glanu potasu.W celu otrzymania estru P, Y-dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- tynowego o wzorze 20 ester p, Y-iz°Pr°Pylideno" dwuoksypropylowy kwasu 2-/2-metylo-3-chloroani- 40 lino/-nikotyraowego o wzorze 10 poddaje sie hy¬ drolizie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru p, Y_dwuhydr°ksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 ester p, Y"iz°Pro~ 45 pylidenodwuoksypropylowy kwasu 2-/2-metylo-3- -trójfluorometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru P, Y_dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- 50 tynowego o wzorze 20 ester cyjanometylowy kwa¬ su 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-nikotynowego o wzorze 18 poddaje sie transestryfikacji z glicery¬ na w obecnosci bezwodnego weglanu potasu.W celu otrzymania estru P, Y-dwuhydroksypro- 55 pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 ester cyjanome¬ tylowy kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloanili- no/-nikotynowego o wzorze 19 poddaje sie trans¬ estryfikacji z gliceryna w obecnosci bezwodnego 60 weglanu potasu.W celu otrzymania estru p, Y-dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- tynowego o wzorze 20 addukt N,N'-dwucyklohe- ksylo-karbodwuimidu kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- 65 30 35 anilino/-nikotynowego o wzorze 22 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru p, Y-dwuhydroksypro¬ pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-tr6jfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 addukt N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu kwasu 2-/2-metylo^3- -trójfluorometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 23 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru p, Y-dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- tynowego o wzorze 20 bezwodnik kwasu 2-/2-me- tylo-3-chloroanilino/-nikotynowego o wzorze 16 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru P, Y-dwunydroksyPro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 bezwodnik kwa¬ su 2/2-metylo-3-trójfluorometyloanilino/-nikotyno- wego o wzorze 17 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru p, Y-dwunydr°ksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-nitroanilino/-niko- tynowego o wzorze 24 ester p, Y-iz°Pr°Pylideno~ dwuoksypropylowy kwasu 2-/2-metylo-3-nitroani- lino/-nikotynowego o wzorze 25 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru p, Y_dwuhydr°ksypro- pylowego kwasu 2-/3-trójfluorometyloanilino/-niko- tynowego o wzorze 26 ester P, Y-iZO|ProPyli'deno~ dwuoksypropylowy kwasu 2-^3-trójfluorometylo- anilino/nnikotynowego o wzorze 27 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru P, Y_dwunydr°ksypro- pylowego kwasu N-/2-metylo-3-chlorofenylo/-an- tranilowego o wzorze 28 ester p, Y-iz°Pr°Pyliden°- dwuoksypropylowy kwasu N-/2-metylo-3-chlorofe- nylo/-antranilowego o wzorze 29 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru p, Y_dwuhydr°ksypro- pylowego kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-an- tranilowego o wzorze 30 ester p, Y-iz0Pr°Pylide- nodwuoksyplylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofe- nylo/-antranilowego o wzorze 31 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru P, Y-dwunydroksyPro" pylowego kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-an- tranilowego o wzorze 30 ester cyjanometylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego o wzorze 32 poddaje sie transestryfikacji glicery¬ na w obecnosci bezwodnego weglanu potasu.W celu wytworzenia cyklicznego acetalu lub ke- talu estru glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie a otrzymany zwiazek stanowi ester a-gliceryno- wy, wówczas zwiazek ten kondensuje sie z od¬ powiednim aldehydem lub ketonem.W celu wytworzenia estru a-glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek sta¬ nowi cykliczny acetal lub ketal tego estru, wów¬ czas zwiazek ten poddaje sie reakcji otwierajacej pierscien z wytworzeniem zadanego estru.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie lub jego cyklicznego ketalu lub aceta¬ lu, gdy otrzymany zwiazek stanowi sól addycyjna5 z kwasem, wówczas otrzymana sól poddaje sie reakcji z zasada.Otrzymany powyzej zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie z dopuszczalna farma¬ kologicznie sól addycyjna z kwasem.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, stosuje sie halogenek, korzystnie chlorek, symetryczny bezwodnik lub mieszanine bezwodnika z kwasem trójmetylooctowym i wy¬ mieniony zwiazek poddaje sie reakcji z gliceryna lub jego P, Y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku kwas o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z glice¬ ryna lub jego (3, y-cyklicznym ketalem lub ace¬ talem w obecnosci srodka odwadniajacego.Jako srodek odwadniajacy stosuje sie a-alkiny- loamine lub karbodwuimid, zwlaszcza dwucyklo- heksylokarbodwuimid.Jako tworzaca ester pochodna w sposobie we¬ dlug wynalazku korzystnie stosuje sie produkt kondensacji tej pochodnej z karbodwuimidem, zwlaszcza dwucykloheksykarbodwuimidem lub z a-alkinyloamina, po czym otrzymany produkt pod¬ daje sie reakcji z kwasem o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, stosuje sie reaktywny ester tej pochodnej, który poddaje sie transestryfikacji z gliceryna lub z jego p, y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Reakcje transestryfikacji prowadzi sie korzy¬ stnie w obecnosci katalizatora zasadowego, takie¬ go jak bezwodny weglan potasu.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane powyzej, mozna stosowac sól metalu al¬ kalicznego, np. sodu lub srebra. Jako tworzaca ester pochodna gliceryny lub jej |3, y-cyklicznym ketalem lub acetalem mozna stosowac reaktywny ester, korzystnie halogenek lub ester sulfonianu.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 8 kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 9, w których to wzorach co najmniej jeden z sym¬ boli T* i T4 oznacza atom chlorowca a drugi grupe -NH2, Q oznacza grupe -CHOH, CH2OH lub jej cykliczny ketal lub acetal, a pozostale symbo¬ le maja znaczenie podane powyzej. Kondensacje ta prowadzi sie przez stopienie reagentów lub ogrzanie reagentów w rozpuszczalniku organicz¬ nym o wysokiej temperaturze wrzenia, korzystnie w obecnosci sproszkowanej miedzi jako katali¬ zatora i/lub zasady.W czasteczkach estrów a-glicerynowych o wzo¬ rze ogólnym 1 i ich cyklicznych ketali i acetali znajduje sie jedno wiazanie estrowe i jedno ami¬ dowe. Kazde z tych wiazan moze powstac w wy¬ niku kondensacji, prowadzonej sposobem wedlug wynalazku. Pozostale wiazania musza byc utwo¬ rzone wczesniej.Proces transestryfikacji prowadzic mozna takze stosujac estry, w których wegiel a- w grupie ule¬ gajacej odszczepieniu polaczony jest podwójnym 312 wiazaniem z innym atomem wegla (sa to na przy¬ klad estry enolowe lub estry otrzymywane z rea¬ kcji a-alkinyloaminy z kwasem o wzorze 4) lub z atomem azotu, a zwlaszcza estry stanowiace 5 produkt reakcji karbodwuimidu, najlepiej dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, z kwasem o wzorze 4.Reakcja wedlug wynalazku moze przebiegac w stopie, na przyklad w temperaturze 140—200°C, lub w wysokowrzacym rozpuszczalniku, na przy- 10 klad cymenie lub ksylenie, takze w podwyzszonej temperaturze. Reakcje mozna prowadzic w obe¬ cnosci katalizatora, na przyklad sproszkowanej miedzi i/lub zasady.Jezeli jako alkohol stosuje sie alkohol epoksy- 15 propylowy wówczas pierscien epoksydowy hydro- lizuje sie kwasem p-nitrobenzoesowym za pomoca srodka otwierajacego pierscien, a nastepnie hy- drolizuje sie otrzymany ester p-nitrobenzoesanu.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie 20 alkohol allilowy, wówczas otrzymany zwiazek utle¬ nia sie czterotlenkiem osmu zasadniczo pod nie¬ obecnosc innego srodka utleniajacego.Ponadto jezeli jako alkohol stosuje sie alko¬ hol allilowy, otrzymany zwiazek mozna utleniac 25 nadmanganianem potasu lub chloranem srebra i czterotlenkiem osmu lub nadtlenkiem wodoru i dwutlenkiem selenu lub jododwubenzoesanem sre¬ bra i hydrolizuje, nastepnie otrzymany epoksyd przeprowadza sie za pomoca organicznego kwasu 30 nadtlenowego w ester a-glicerynowy.Ewentualnie / otrzymany epoksyd przeprowadza sie w ester za pomoca reakcji epoksydu z kwa¬ sem p-nitrobenzoesowym, a nastepnie hydrolizuje.W celu otrzymania cyklicznego ketalu lub ace- 35 talu estru glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane powy¬ zej, ester a-glicerynowy poddaje sie reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem korzystnie w obecnosci srodka kondensujacego. 40 W celu wytworzania estru a-glicerynowego o wzorze 1, gdy otrzymany produkt stanowi cyklicz¬ ny ketal lub acetal zadanego estru, wówczas pro¬ dukt ten poddaje sie selektywnej hydrolizie ko¬ rzystnie w srodowisku kwasnym. 45 W celu wytworzenia estru a-glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, gdy otrzymany zwiazek sta¬ nowi cykliczny ketal lub acetal tego estru, wów¬ czas zwiazek ten rozszczepia sie na drodze reak- 50 eji z trójchlorkiem boru w niskiej temperaturze, a nastepnie hydrolizy wytworzonego komplekso¬ wego zwiazku boranu.W celu wytworzenia estru a-glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy- 55 zej podane znaczenie, w otrzymanym cyklicznym ketalu lub acetalu, zwlaszcza dwuoksolanie tego estru, rozszczepia sie pierscien dwuoksolanowy na drodze uwodornienia. Dwuoksolan wytwarza sie z aldehydu o wzorze R6. CHO, w którym R« ozna- 60 cza weglowodorowa grupe aromatyczna, korzyst¬ nie grupe fenylowa.W sposobie wedlug wynalazku wymieniony po¬ wyzej bezwodnik kwasu o wzorze 4, w którym A oznacza atom azotu, R1 oznacza nizsza grupe 65 alkilowa, grupe trójfluorometyIowa lub atom7G312 s chlorowca, R2 oznacza grupe trójfluorornetyIowa, atom wodoru lub atom chlorowca, a R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z gliceryna lub z jej p, Y-cyklicznym ketalem lub acetalem.W sposobie wedlug wynalazku, jako tworzaca ester pochodna kwasu stosuje sie zwiazek addy¬ cyjny kwasu o wzorze 4, w którym A, R1, R2 i R8 maja znaczenie podane powyzej, z karbo¬ dwuimidem, a otrzymany produkt addycyjny pod¬ daje sie reakcji z gliceryna lub z jej (3, y-cyklicz¬ nym ketalem lub acetalem.Jako wyzej wymieniona tworzaca ester po¬ chodna alkoholu w sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie zwiazek addycyjny glicery¬ ny lub jego p, Y~cykliczneg° ketalu lub acetalu z karbodwuimidem i otrzymany zwiazek addycyj¬ ny poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 4. Ja¬ ko karbodwuimid stosuje sie dwucykloheksylo- karbodwujmid. Zwiazek o wzorze 4 mozna równiez stosowac jako reaktywny ester, poddajac go tran-; sestryfikacji z gliceryna lub jej p, y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Jako cykliczny ketal gliceryny korzystnie stosu¬ je sie P, Y-izopropylidenodwuoiksypropanol.Ewentualnie w sposobie wedlug wynalazku sy¬ metryczny bezwodnik kwasu o wzorze 4, w któ¬ rym A oznacza grupe CH, R1 oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe trójfluorometyIowa lub atom chlorowca, R2 oznacza grupe trójfluorometyIowa, grupe nitrowa lub atom chlorowca, R3 oznacza grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub atom j&Mdtowca, poddaje sie reakcji z gliceryna lub je¬ go P, Y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze <4± w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ ddane znaczenie, stosuje sie zwiazek oddycyjny tworzacej ester pochodnej kwasu z karbodwui¬ midem i zwiazek ten poddaje sie reakcji z gli¬ ceryna lub z jej p, y-cyklicznym ketalem lub ace¬ talem.Jako tworzaca ester pochodna alkoholu w spo¬ sobie wedlug wynalazku mozna stosowac zwiazek addycyjny gliceryny lub jej P, y-cyklicznego ke¬ talu lub acetalu z karbodwuimidem i zwiazek ten poddaje sie reakcji z kwasem.W celu wytworzenia dopuszczalnej farmakolo¬ gicznie soli addycyjnej zwiazku o wzorze 1 lub jego cyklicznego ketalu lub acetalu, otrzymany ester lub jego cykliczny ketal lub acetal poddaje sie reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem, takim jak kwas maleinowy, kwas sa¬ licylowy, kwas bursztynowy, kwas metylosulfo- nowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas chlo¬ rowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy itp.Jezeli otrzymanym w procesie produktem jest ester a-glicerynowy, zachodzi zas potrzeba jego przemiany w cykliczna pochodna ketalowa lub acetalowa (dioksolanowa), dokonac jej mozna pod¬ dajac ester dzialaniu odpowiedniego aldehydu lub ketonu w obecnosci substancji ulatwiajacej reak¬ cje kondensacji.Przeciwnie — gdy produktem otrzymanym jest pochodna acetalowa lub ketalowa (dioksolanowa) estru a-glicerynowego, zas pozadanym — ester a-glicerynowy, grupe ketalowa lub acetalowa mo¬ zna selektywnie przeprowadzic w grupe estrowa znanymi metodami. Dokonac tego mozna przez 5 selektywna hydrolize prowadzona w srodowisku slabo kwasnym, na przyklad za pomoca wodne¬ go roztworu kwasu octowego lub za pomoca wó¬ dziami kwasu p-toluenonsulfonowego w srodowis¬ ku niskowrzacego rozpuszczalnika, takiego jak 10 czterowodorofuran lub dioksan. Inna metoda po¬ lega na reakcji pochodnych dioksolanu z trój¬ chlorkiem boru prowadzonej w niskiej tempera¬ turze, najlepiej w temperaturze okolo —80°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego 15 jak chlorek metylenu, a nastepnie hydrolizie otrzymanego kompleksu boranowego. Niektóre po¬ chodne dioksolanu, a mianowicie utworzone z aldehydów aromatycznych mozna przeprowadzic w estry a-glicerynowe przez uwodornienie, prze- 20 biegajace na przyklad w obecnosci palladu osa¬ dzonego na weglu drzewnym lub weglanu wapnio¬ wego jak katalizatorów. Ta ostatnia metoda jest szczególnie dogodna w odniesieniu do pochodnych dioksolanu utworzonego z benzaldehydu. 25 Jezeli otrzymywanymi produktami sa sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1 lub ich metali albo acetali z kwasami, mozna je, jesli to potrzebne, przeprowadzic w wolne zwiazki przez traktowanie soli zasadami. I przeciwnie, gdy pozadanym zwiaz- 30 kiem jest farmakologicznie dopuszczalna sól, pro¬ dukt stanowiacy zwiazek o wzorze 1 lub jego ace¬ tal albo ketal mozna przeprowadzic w sól addy¬ cyjna w reakcji z kwasami lub ich reaktywny¬ mi pochodnymi, a najlepiej z kwasem maleino- 35 wym, salicylowym, bursztynowym, metylosulfono- wym, winowym, cytrynowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym lub fosforowym.Jezeli pozadanym produktem jest ester glice¬ rynowy lub jego cykliczny acetal lub ketal o o- kreslonej budowie przestrzennej czesci wywodzacej sie z gliceryny, mozna go najlepiej otrzymac estry¬ fikujac kwas o wzorze 4 lub jego reaktywna po¬ chodna. 45 Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac ester a-glicerynowy kwasu N-(2-metylo-3-chloro- fenylo)-antranilowego, a-glicerynowy kwasu N-(3- -trójfluorometylofenylo)-antranilowego oraz ester a-glicerynowy kwasu N-(2-metylo^3-nittrtofenylo)- 50 -antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(2-3- -dwuchlorofenylo)-antranilowego, ester a-glicery¬ nowy kwasu N-(2-3-dwumetylofenylo)-antranilo^ wego, ester a-glicerynowy kwasu (3-metylo-5-chlo- rofenylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwa- 55 su N-(3-metylo-5-nitrofenylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(3,5-dwuchlorofenoylo)-an- tranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(2-me- tylo-3-chloro-6-nitrofenylo)-antranilowego, ester a- -glicerynowy kwasu N-(2y3-dwuchloro-6-nitrofeny- 60 lo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N- -(2,3-dwumetylo-6-nitrofenylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(2-chloro-6-nitrofenylo)- -antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu' iN-(2,6- -dwumetylo-3-nitrofenylo)-antranilowego i ester 65 a-glicerynowy kwasu N-(2-nitro-3l6-dwuchlorofe-9 79 312 10 takimi moga byc na przyklad tabletki, drazetki, kapsulki, pastylki do ssania i czopki. Preparaty moga byc takze sporzadzane w postaci proszków, granulatów, zawiesin, eliksirów, plynów do zmy- 5 wan i masci.Odpowiednia dzienna dawka substancji czynnej wynosi 15—50 mg.Preparaty przeznaczone do stosowania miejsco¬ wego moga byc uzyte w leczeniu miejscowych sta- io nów zapalnych i/lub podraznien.Preparaty do stosowania zewnetrznego moga byc uzyte w przypadkach wystepowania bólu lub sta¬ nów zapalnych zwiazanych na przyklad z choroba¬ mi reumatycznymi, osteoporaza, kolagenaza, zapa- 15 leniem torebek stawowych, podagra i zapaleniem kregoslupa.Ponizej podano kilka preparatów farmakolo¬ gicznych zawierajacych zwiazki, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku. Preparaty te sporzadza 20 sie standardowymi metodami. Skladnikiem czyn¬ nym preparatów moze byc kazdy zwiazek wytwo¬ rzony sposobem wedlug wynalazku, a najlepiej es¬ ter a-glicerynowy kwasu N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu 25 2-(3-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego i ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)- -nikotynowego.Preparat A. Tabletki powlekane do stosowania dojelitowego.Sklad (bez polewy) mg/tabletke (bez polewy) 30 35 40 Skladnik czynny, mikronizowany Kwas cytrynowy Laktoza (wedlug USP) Fosforan dwuwapniowy Pluronic F-68 Sól sodowa kwasu sulfonolaurynowego Poliwinylopirolidon Carbowax 1500 Carbowax 6000 Skrobia kukurydziana Sól sodowa kwasu sulfonolaurynowego Stearynian magnezowy 100,0 1,0 33,5 70,0 30,0 15,0 15,0 4,5 45,0 30,0 3,0 3,0 nylo)-antranilowego, ester a-glicerynowykwasu 2-(2- -metylo-3-chloroanilino)nnikotynowego i ester a-gli¬ cerynowy kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-niko- tynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trój- fluorometyloanilino)Hnikotynowego, ester a-glice¬ rynowy kwasu 2-(2,3-dwuchloroanilino)-nikotyno- wego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-3-dwume- tyloanilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-metylo-5-chloroanilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-metylo-5-nitro- anilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3,5-dwuchloroanilino)-nikotynowego, ester a-gli¬ cerynowy kwasu 2-(2,6-dwuchloroanilkio)-nikoty- nowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo- -3-chloro-6-nitroanilino)-niikotynowego, ester a-gli¬ cerynowy kwasu 2H(2,3-dwuchloro-6-nitroanilino)- -nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2^(2,3- -dwumetylo-6-nitroanilino)-nikotynowego, ester a- -glicerynowy kwasu 2-(3,5-dwumetylo-6-nitroanili- no)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2- -(3,5-dwuchloro-6-nitroajniliino)-nikotynowego i es¬ ter a-glicerynowy kwasu 2-(2,6-dwuchloro-3-mety- loanilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwa¬ su 6-metylo-2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotyno- wegoi ester a-glicerynowy kwasu 6-metylo-2-<2- -metylo-3-nitroamilino)-nikotynowego.Najkorzystniejszymi wlasciwosciami, zarówno z punktu widzenia uzytecznosci w charakterze pól¬ produktów, jak i wlasciwosci farmakologicznych, odznacza sie ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-an- tranilowego, ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy kwasu Nj(2-metyloH3-chlorofenylo)-an- tranilowego i ester a-(p, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-an- tranilowego, ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-ni- kotynowego i ester a-(f3, Y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-niko- tyncwego.Szczególnie korzystnymi wlasciwosciami z pun¬ ktu widzenia uzytecznosci w charakterze pólpro¬ duktów oraz wlasciwosci farmakologicznych od¬ znaczaja sie ketale zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku, takie jak ester a-(P, y- -izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 6-mety- lo-2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego i es¬ ter a-(P, Y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwa¬ su 6-metylo-2-(2-metylo-3-nitroanilino)-nikotynowe- go.Aktywne farmakologicznie zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmakologicznych, zawiera¬ jacych co najmniej jeden z tych zwiazków w mie¬ szaninie z farmakologicznym nosnikiem lub zarób- ka. Preparaty takie moga byc przeznaczone do stosowania znanymi sposobami a mianowicie do¬ ustnie, doodbytniczo, dojelitowo, miejscowo i der- malnie.Preparaty farmakologiczne moga miec postac stala lub ciekla. Najdogodniej stosowac jest for¬ my uzytkowe zawierajace jednostkowe dawki sub¬ stancji czynnej, wynoszace 15—500 mg. Formami 350,0 Tabletki (sporzadzone standardowymi metodami) powleka sie lakierem, barwi i poleruje.Wchodzacy w sklad tabletek produkt o nazwie handlowej Pluronic F-68 jest niejonowym srod¬ kiem powierzchniowo czynnym wytwarzanym przez addycyje tlenku etylenu do glikolu polipropyle¬ nowego o ciezarze czasteczkowym wynoszacym 1750. 400,00 Skladniki umieszcza sie w 2-czesciowej kapsul¬ ce zelatynowej o odpowiednich rozmiarach, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Preparat B.. Kapsulki.Sklad: mg/kapsulke Skladnik czynny, mikronizowany 100,00 Kwas cytrynowy 1,00 PluronicF-68 40,00 Sól sodowa kwasu laurylosulfonowego 20,00 Laktoza 238,00 Stearynian magnezowy 101,0079 312 11 12 Preparat C. Zawiesiny do stosowania doustnego.Sklad: .mg/5 ml Skladnik czynny, mikronizowany 100,0 Veegum, Vanderbilt 50,0 Cukier granulowany (wedlug USP) 2500,0 Roztwór sorbitolu (wedlug USP) 1250,0 Sól sodowa sacharyny (wedlug NF) 50,0 Benzoesan sodowy (wedlug USP) 5,0 Etanol (wedlug USP) 0,025 ml Mentol (wedlug USP) 1,000 Substancje zapachowe q.s.Woda oczyszczona (wedlug USP) do 5 ml Preparat D. Czopki.Sklad: mg/czopek Skladnik czynny, mikronizowany 100,0 Maslo kakaowe o czystosci farmaceutycznej do 2 g Preparat E. Masc do stosowania miejscowego.Sklad: mg/g Skladnik czynny, mikronizowany 20,0 Metalyparaben (wedlug USP) 0,5 Propyloparaben (wedlug USP) 0,1 Wazelina do 1 g Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. Ester |3,y-izopropylidenodwuok- sypropylowy kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)- -antranilowego.Mieszanine 15 g kwasu N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antranilowego, 45 ml trójetyloaminy i 9 ml chloroacetonitrylu ogrzewa sie, mieszajac na lazni parowej w ciagu 15 min. Calosc wylewa sie na¬ stepnie do wody i odsacza wytracony produkt bar¬ wy bialej. Po krystalizacji z eteru izopropylowego uzyskuje sie produkt o temperaturze topnienia 116—117°C.Mieszanine 11 g estru cyjanometylowego kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego, 32 g 2,2-dwumetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu i 600 mg bezwodnego weglanu potasowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu godziny. Calosc wy¬ lewa sie nastepnie do 500 ml wody i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie kilkakrot¬ nie woda, a nastepnie suszy i zateza uzyskujac produkt w postaci oleju o barwie jasno-zóltej.Przyklad II. Ester a-(p,yizopropylidenodwu- oksypropylowy) kwasu N-<2-metylo-3-chlorofeny- lo)-antranilowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, i stosujac zamiast kwasu N-(3- -trójfluorometylofenylo)-antranilowego równowaz¬ ne ilosci kwasu N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-antra- nilowego wytwarza sie odpowiednio ester cyjano- metylowy kwasu N-(2-metylón3-chlorofenylo)-aTi- tranilowego.Nastepnie postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast estru cyjanometylowego kwasu N-(3-trójfluorome- tylofenylo)-antranilowego równowazna ilosc estru cyjanometylowego kwasu N-(2-metylo-3-chlorofe- nylo)-antranilowego, wytwarza sie odpowiednio es¬ ter a-(P, Y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 95 su N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-antranilowego W postaci oleju.Przyklad III. Ester a-glicerynowy kwasu N- -<3Ttrójfluorometylofenylo)-antranilowego.Roztwór 12,6 g estru oksypropylowego) kwasu N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antranilowego i 90 ml 75°/o roztworu kwasu octowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 minut, a nastepnie wylewa na lód. Calosc zo¬ bojetnia sie zimnym rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i zateza. Po krystali¬ zacji z mieszaniny benzenu i heksanu uzyskuje sie produkt barwy bialej o temperaturze topnienia 94^-95°C.Przyklad IV. Ester a-glicerynowy kwasu N- -(2-metylo-3-chlorofenylo)-antranilowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III lecz stosujac zamiast estru a-(P, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego) kwasu N-(3- -trójfluorometylofenyloj-antranilowego równowazne ilosci estrów a-(|3, y-izopropylidenodwnoksypropylo- wych) wymienione w przykladzie I wytwarza sie odpowiednio ester a-glicerynowy kwasu N-(2-me- tylo-3-chlorofenylo)-antranilowego, o temperaturze topnienia 99—100°C.Przyklad V—IX. Estry 0, y-izopropylideno- dwuoksypropylowe. 15,7 g (0,1 mola) kwasu 2-chloronikotynowego i 28,2 g (0,2 mola) 2-metylo-3-chloroaniliny mie¬ sza sie i ogrzewa do temperatury 120—130°C. Za¬ chodzaca reakcja powoduje wzrost temperatury do 175—200°C. Po zakonczeniu reakcji, o czym swiadczy spadek temperatury, mieszanine schla¬ dza sie i rozprowadza w rozcienczonym roztworze kwasu solnego. Osad odsacza sie i przemywa wo¬ da. Po rekrystalizacji z octanem izopropylu uzy¬ skuje sie kwas 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowego o temperaturze topnienia 233—235°C.Kwas 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowy mozna równiez otrzymac ogrzewajac mieszanine 30 g estru etylowego kwasu 2-chloronikotynowego i 45,6 g 2-metylo-3-chloroaniliny w ciagu 10 minut w temperaturze 200°C. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, rozpuszcza w 100 ml goracego etanolu, ponownie chlodzi, a nastepnie saczy. Uzyskuje sie ester* etylowy kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego o temperaturze topnienia 77,5— 79°C. 30,8 g tego estru rozpuszcza sie w roztworze 13,25 g wodorotlenku potasowego w 1 1 metanolu.Calosc ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu okolo 12 godzin w celu odparowania metanolu.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza rozcienczonym roztworem kwasu solnego i saczy uzyskujac kwas 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowy o temperaturze topnienia 233—235°C.W analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast 2-metylo-3-chloroaniliny równowazne ilosci innych pochodnych aniliny, a mianowicie 2-metylo-3-trój- fluorometyloaniline, 2,3-dwuchloroaniline, 3-trój- fluorometyloaniline i 2-metylo-3-nitroaniline wy¬ twarza sie kwas 2-(2-metylo-3-trójfluorometylo- anilino)-nikotynowy, kwas 2-(2,3-dwuchloroanilino)- -nikotynowy, kwas 2-(3-trójfluorc-metyloanilino)-70 312 13 14 -nikotynowy i kwas 2-(2-metylo-3-nitroanilino)- -nikotynowy.Mieszanine 30 g kwasu 2-(2-metylo-3-chloro- anilino)-nikotynowego, 12,6 g chloroacetonitrylu i 16,8 g trójetyloaminy, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Calosc wylewa sie do wody i saczy.Uzyskuje sie ester cyjanometylowy kwasu 2-(2- -metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego o tempera¬ turze topnienia 137—138°C.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowego równowazne ilosci kwasów 2-anilino- nikotynowych wytwarza sie ester cyjanometylowy kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)-ni- kotynowego, ester cyjanometylowy kwasu 2-(2,3- -dwuchloroanilino)-nikotynowego, ester cyjanome¬ tylowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikoty- nowego i ester cyjanometylowy kwasu 2-(2-me- tylo-3-nitroanilino)-nikotynowego.W celu wytworzenia estru a-(P, y-izopropylideno- dwuoksypropylowego) kwasu 2-(2-metylo-3-chloro- anilino)-nikotynowego mieszanine 6 g estru cyja- nometylowego kwasu 2-<2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego, 18 g 2,2-dwumetylo-4-hydroksy- metylo-l,3-dioksolanu i 300 mg bezwodnego we¬ glanu potasowego, mieszajac ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1,5 godziny. Calosc traktuje sie nastepnie woda i saczy. Uzyskuje sie ester a-(0, y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2- ^metylo-chloroanilino)-nikotynowego o temperatu¬ rze topnienia 98—100°C.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast estru cyjanometylowego kwasu 2-(2-me- tylo-3-chloroanilino)-nikotynowego równowazne ilosci estrów cyjanometylowyeh kwasów anilino- nikotynowych, wymienionych powyzej wytwarza sie ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)-niko¬ tynowego w postaci oleju, ester a-(|3, y-izopropy- lidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2,2-dwuchloro- anilino)-nikotynowego o temperaturze topnienia 90—91°C, ester a-(0, Y-izopropylidenodwuoksypro- pylowy) kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-niko¬ tynowego w postaci oleju barwy zóltej i ester a-(|3, Y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-nikotynowego o tempe¬ raturze topnienia 87—88°C.Przyklad X—XIV. Estry a-glicerynowe.W celu otrzymania estru a-glicerynowego kwa¬ su 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego mie¬ szanine 6,1 g estru a-(0, y-izopropylidenodwuoksy- propylowego) kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego wytworzonego wedlug przykladu V i 60 ml 0,5n roztworu kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C w ciagu godziny.Uzyskany roztwór wylewa sie na lód, zobojetnia i saczy. Po krystalizacji osadu z benzenu otrzy¬ muje sie ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo- -3-chloroanilino)-nikotynowego o temperaturze top¬ nienia 113—114°C.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast estru a-(0, Y-izopropylidenodwuoksypropy- lowego) kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowego inne estry wytworzone wedlug przy¬ kladu V—IX uzyskuje sie przez hydrolize odpo¬ wiednio ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo- -3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego o tempe¬ raturze topnienia 89—91°C, ester a-glicerynowy 5 kwasu 2-(2,3-dwuchloroanilino)-nikotynowego o temperaturze topnienia 128—129°C, ester a-glice¬ rynowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-niko- tynowego o temperaturze topnienia 99—100°C i ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo-3-nitro- 10 anilino)-nikotynowego o temperaturzenia topnie¬ nia 113—114°C.Przyklad XV. Ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego i' w przykladzie I wytwarza sie ester allilowy kwa¬ su 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego przez transestryfikacje estru cyjanometylowego kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego alkoho¬ lem allilowym. 20 Roztwór 0,25 mola estru allilowego w 300 ml piry¬ dyny schladza sie do temperatury 5°C i dodaje roztwór 69,9 g (0,274 mola) czterotlenku osmu w 400 ml pirydyny. Calosc miesza sie w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 24 godzin, rozciencza wo- 25 da, dodaje eteru i nasyca siarkowodorem. Na¬ stepnie dwutlenek osmu odsacza sie, a produkt stanowiacy ester a-glicerynowy wyodrebnia sie w znany sposób. Otrzymany produkt ma tempe¬ rature topnienia 99—100°C. 30 Przyklad XVI. Ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego.Do roztworu 2,22 g estru 2-fenylo-l,3-dioksolan- -4-ylo-metylowego kwasu 2-(3-trójfluorometylo- anilino)-nikotynowego w 40 ml etanolu dodaje sie w i g czerni palladowej i przepuszcza wodór pod cisnieniem 1,5 atm. w temperaturze otoczenia, do momentu, w którym pochlonieciu ulegna 2 mole wodoru. Nastepnie katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w meta- 4o nolu i dodaje sie wody, uzyskujac krystaliczny ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trójfluorometylo- anilino)-nikotynowego o temperaturze topnienia 99_100