PL79312B1 - Glyceryl 2-(x,y,z-substituted anilino) nicotinates[us3478040a] - Google Patents
Glyceryl 2-(x,y,z-substituted anilino) nicotinates[us3478040a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL79312B1 PL79312B1 PL1968126222A PL12622268A PL79312B1 PL 79312 B1 PL79312 B1 PL 79312B1 PL 1968126222 A PL1968126222 A PL 1968126222A PL 12622268 A PL12622268 A PL 12622268A PL 79312 B1 PL79312 B1 PL 79312B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ester
- methyl
- acid
- nicotinic acid
- Prior art date
Links
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 title claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 title 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 19
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 9
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- ALOPMXPHMSBQCW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-3-nitroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O ALOPMXPHMSBQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)NC1=CC=CC=C1 SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 abstract 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Cl ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- FUGDMZYLIFVLCT-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)OCC#N)=C1 FUGDMZYLIFVLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N dioxoosmium Chemical compound O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl BRPSAOUFIJSKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMIBXMJNXNGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichloroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl IFMIBXMJNXNGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYSSYLHEGZGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-6-nitroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(NC2=C(C(=O)O)C=CC=N2)C(=CC=C1C)[N+](=O)[O-] LGYSSYLHEGZGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAOOUDGPIGRKG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IEAOOUDGPIGRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVFTNZJBHSUGL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-2-methyl-6-nitroanilino)benzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O QWVFTNZJBHSUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUXZERTGGYSLI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5-methylanilino)benzoic acid Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1)Cl)NC=1C(C(=O)O)=CC=CC1 QFUXZERTGGYSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVXBVVNPBNBCK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-5-nitroanilino)benzoic acid Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1)[N+](=O)[O-])NC=1C(C(=O)O)=CC=CC1 IKVXBVVNPBNBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTSNCMRAONLMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-5-nitroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(NC2=C(C(=O)O)C=CC=N2)C=C(C1)[N+](=O)[O-] YWTSNCMRAONLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCFJYRLBAANKN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitroaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1[N+]([O-])=O HFCFJYRLBAANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOWUFCLBQBDEA-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=NC(NC2=C(C)C([N+]([O-])=O)=CC=C2)=C1C(O)=O Chemical compound CC(C=C1)=NC(NC2=C(C)C([N+]([O-])=O)=CC=C2)=C1C(O)=O BMOWUFCLBQBDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBCUGZQSJXKGW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(NC2=C(C(=O)O)C=CC=N2)C(=CC=C1Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=C(NC2=C(C(=O)O)C=CC=N2)C(=CC=C1Cl)[N+](=O)[O-] OCBCUGZQSJXKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYIUDWQAHBGNN-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=C(C(=O)O)C=C1)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)C Chemical compound CC1=NC(=C(C(=O)O)C=C1)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)C XZYIUDWQAHBGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBJPYNSGLJZPQ-UHFFFAOYSA-N Dithiopyr Chemical compound CSC(=O)C1=C(C(F)F)N=C(C(F)(F)F)C(C(=O)SC)=C1CC(C)C YUBJPYNSGLJZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 1
- PGYNLLRZPZBUAU-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl 2-(2-methyl-3-nitroanilino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound C(#N)COC(C1=C(N=CC=C1)NC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)=O PGYNLLRZPZBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJHOGDCUSZAGHH-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl 2-(3-chloro-2-methylanilino)benzoate Chemical compound C(#N)COC(C=1C(NC2=C(C(=CC=C2)Cl)C)=CC=CC1)=O RJHOGDCUSZAGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXQEKBWSUEUTB-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OCC#N)=C1 AYXQEKBWSUEUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1Cl PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- OVYHTMMJFKLIQB-UHFFFAOYSA-N lead;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound [Pb].CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 OVYHTMMJFKLIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- SDLBJIZEEMKQKY-UHFFFAOYSA-M silver chlorate Chemical compound [Ag+].[O-]Cl(=O)=O SDLBJIZEEMKQKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych estrów cuglicerynowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów a-glicerynowych o wzorze 1, w którym A oznacza atom azotu lub grupe CH, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub chlorowca, R2 oznacza grupe nitrowa, trój¬ fluorometylowa lub atom chlorowca R3 oznacza grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub chlo¬ rowca, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub wzo¬ rze 3, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze 4, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub pochodna tego kwa¬ su tworzaca ester, taka jak halogenek, bezwodnik, reaktywny ester lub sól, poddaje sie estryfikacji z alkoholem o wzorze HOCH2Q, w którym Q ma wyzej podane znaczenie lub z pochodna tego alkoholu tworzaca ester, taka jak reaktywny organiczny lub nieorganiczny ester lub produkt addycyjny tego alkoholu z karbodwuimidem lub a-alkinyloamina, albo ester allilowy o wzorze 5, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo cykliczny ketal lub acetal o wzorze 6, w którym. 10 15 20 25 2 A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe, arylowe, aralki- lowe lub razem tworza grupe polimetylenowa, hydrolizuje sie, otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo acetal o wzorze 7, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza grupe arylowa poddaje sie hydrogenolizie otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo ester o wzorze 8 kondensuje sie z pochodna benzenu o wzorze 9, w których to wzorach A, R1, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, Q ozna¬ cza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, a T3, T4 oznaczaja albo atom chlorowca albo grupe NH2 z tym, ze jeden z podstawników T3 lub T4 ozna¬ cza grupe NH2, i otrzymany zwiazek wydziela sie jako taki lub w postaci farmakologicznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem.W celu otrzymania estru |3, yizopropylideno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- anilino/nnikotynowego o wzorze 10 kwas 2-/2-me- tylo-3-chloroanilino/-nikotynowy o wzorze 11 pod¬ daje sie reakcji z |3, Y-iz°Propylidenodwuoksypro- panolem o wzorze 12 i N,N1-dwucykloheksylokar- bodwuimidem o wzorze 13.W celu otrzymania estru (3, Y-iz°Pr°Pyhdeno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójflu- 79 31270 312 a 6rometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 kwas 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloanilinowego/-nikoty- nowego o wzorze 15 poddaje sie reakcji z p, y- -izopropylidenodwuoksypropanolem o wzorze 12 i dwucykloheksylokarbokarbodwuimidem o wzorze 5 13.W celu otrzymania estru p, Y~izoPr°Pylideno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- anilino/-nikotynowego o wzorze 10 p, Y-izopropy- lidenodwuoksypropanol o wzorze 12 poddaje sie 10 estryfikacji z bezwodnikiem kwasu 2-/2-metylo-3- -chloroanilino/-nikotynowego o wzorze 16.W celu otrzymania estru p, Y-iz°Pr°Pylideno~ dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójflu- orometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 p, y- 15 -izopropylidenodwuoksypropanol o wzorze 12 pod¬ daje, sie estryfiKafeji z bezwodnikiem kwasu 2-/2- -mityIo-3-tr6Jfluorometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 17. ! W^uelu etrzyniania estru p, Y"izoPropyliden°- 20 d^jJ^^róg^lóWfgo kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- anilino-/nikotynowego o wzorze 10 ester cyjano- metylowy kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-ni- kotynowego o wzorze 18 poddaje sie transestry- fikacji z p, Y-iz°Pr°Pylidenodwuoksypropanolem o K wzorze 12 w obecnosci bezwodnego weglanu po¬ tasu.W celu otrzymania estru P, Y_izoPr°Pylideno- dwuoksypropylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójflu- orometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 ester cyjanometylowy ikwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorome- tyloanilino/-nikotynowego o wzorze 19 poddaje sie transestryfikacji p, Y~izoPr°Pylidenodwuoksypropa- nolem o wzorze 12 w obecnosci bezwodnego we¬ glanu potasu.W celu otrzymania estru P, Y-dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- tynowego o wzorze 20 ester p, Y-iz°Pr°Pylideno" dwuoksypropylowy kwasu 2-/2-metylo-3-chloroani- 40 lino/-nikotyraowego o wzorze 10 poddaje sie hy¬ drolizie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru p, Y_dwuhydr°ksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 ester p, Y"iz°Pro~ 45 pylidenodwuoksypropylowy kwasu 2-/2-metylo-3- -trójfluorometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 14 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru P, Y_dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- 50 tynowego o wzorze 20 ester cyjanometylowy kwa¬ su 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-nikotynowego o wzorze 18 poddaje sie transestryfikacji z glicery¬ na w obecnosci bezwodnego weglanu potasu.W celu otrzymania estru P, Y-dwuhydroksypro- 55 pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 ester cyjanome¬ tylowy kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloanili- no/-nikotynowego o wzorze 19 poddaje sie trans¬ estryfikacji z gliceryna w obecnosci bezwodnego 60 weglanu potasu.W celu otrzymania estru p, Y-dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- tynowego o wzorze 20 addukt N,N'-dwucyklohe- ksylo-karbodwuimidu kwasu 2-/2-metylo-3-chloro- 65 30 35 anilino/-nikotynowego o wzorze 22 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru p, Y-dwuhydroksypro¬ pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-tr6jfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 addukt N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu kwasu 2-/2-metylo^3- -trójfluorometyloanilino/-nikotynowego o wzorze 23 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru p, Y-dwuhydroksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-chloroanilino/-niko- tynowego o wzorze 20 bezwodnik kwasu 2-/2-me- tylo-3-chloroanilino/-nikotynowego o wzorze 16 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru P, Y-dwunydroksyPro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-trójfluorometyloani- lino/-nikotynowego o wzorze 21 bezwodnik kwa¬ su 2/2-metylo-3-trójfluorometyloanilino/-nikotyno- wego o wzorze 17 poddaje sie reakcji z gliceryna.W celu otrzymania estru p, Y-dwunydr°ksypro- pylowego kwasu 2-/2-metylo-3-nitroanilino/-niko- tynowego o wzorze 24 ester p, Y-iz°Pr°Pylideno~ dwuoksypropylowy kwasu 2-/2-metylo-3-nitroani- lino/-nikotynowego o wzorze 25 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru p, Y_dwuhydr°ksypro- pylowego kwasu 2-/3-trójfluorometyloanilino/-niko- tynowego o wzorze 26 ester P, Y-iZO|ProPyli'deno~ dwuoksypropylowy kwasu 2-^3-trójfluorometylo- anilino/nnikotynowego o wzorze 27 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru P, Y_dwunydr°ksypro- pylowego kwasu N-/2-metylo-3-chlorofenylo/-an- tranilowego o wzorze 28 ester p, Y-iz°Pr°Pyliden°- dwuoksypropylowy kwasu N-/2-metylo-3-chlorofe- nylo/-antranilowego o wzorze 29 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru p, Y_dwuhydr°ksypro- pylowego kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-an- tranilowego o wzorze 30 ester p, Y-iz0Pr°Pylide- nodwuoksyplylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofe- nylo/-antranilowego o wzorze 31 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym.W celu otrzymania estru P, Y-dwunydroksyPro" pylowego kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-an- tranilowego o wzorze 30 ester cyjanometylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego o wzorze 32 poddaje sie transestryfikacji glicery¬ na w obecnosci bezwodnego weglanu potasu.W celu wytworzenia cyklicznego acetalu lub ke- talu estru glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie a otrzymany zwiazek stanowi ester a-gliceryno- wy, wówczas zwiazek ten kondensuje sie z od¬ powiednim aldehydem lub ketonem.W celu wytworzenia estru a-glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek sta¬ nowi cykliczny acetal lub ketal tego estru, wów¬ czas zwiazek ten poddaje sie reakcji otwierajacej pierscien z wytworzeniem zadanego estru.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie lub jego cyklicznego ketalu lub aceta¬ lu, gdy otrzymany zwiazek stanowi sól addycyjna5 z kwasem, wówczas otrzymana sól poddaje sie reakcji z zasada.Otrzymany powyzej zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie z dopuszczalna farma¬ kologicznie sól addycyjna z kwasem.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, stosuje sie halogenek, korzystnie chlorek, symetryczny bezwodnik lub mieszanine bezwodnika z kwasem trójmetylooctowym i wy¬ mieniony zwiazek poddaje sie reakcji z gliceryna lub jego P, Y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku kwas o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z glice¬ ryna lub jego (3, y-cyklicznym ketalem lub ace¬ talem w obecnosci srodka odwadniajacego.Jako srodek odwadniajacy stosuje sie a-alkiny- loamine lub karbodwuimid, zwlaszcza dwucyklo- heksylokarbodwuimid.Jako tworzaca ester pochodna w sposobie we¬ dlug wynalazku korzystnie stosuje sie produkt kondensacji tej pochodnej z karbodwuimidem, zwlaszcza dwucykloheksykarbodwuimidem lub z a-alkinyloamina, po czym otrzymany produkt pod¬ daje sie reakcji z kwasem o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, stosuje sie reaktywny ester tej pochodnej, który poddaje sie transestryfikacji z gliceryna lub z jego p, y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Reakcje transestryfikacji prowadzi sie korzy¬ stnie w obecnosci katalizatora zasadowego, takie¬ go jak bezwodny weglan potasu.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane powyzej, mozna stosowac sól metalu al¬ kalicznego, np. sodu lub srebra. Jako tworzaca ester pochodna gliceryny lub jej |3, y-cyklicznym ketalem lub acetalem mozna stosowac reaktywny ester, korzystnie halogenek lub ester sulfonianu.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 8 kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 9, w których to wzorach co najmniej jeden z sym¬ boli T* i T4 oznacza atom chlorowca a drugi grupe -NH2, Q oznacza grupe -CHOH, CH2OH lub jej cykliczny ketal lub acetal, a pozostale symbo¬ le maja znaczenie podane powyzej. Kondensacje ta prowadzi sie przez stopienie reagentów lub ogrzanie reagentów w rozpuszczalniku organicz¬ nym o wysokiej temperaturze wrzenia, korzystnie w obecnosci sproszkowanej miedzi jako katali¬ zatora i/lub zasady.W czasteczkach estrów a-glicerynowych o wzo¬ rze ogólnym 1 i ich cyklicznych ketali i acetali znajduje sie jedno wiazanie estrowe i jedno ami¬ dowe. Kazde z tych wiazan moze powstac w wy¬ niku kondensacji, prowadzonej sposobem wedlug wynalazku. Pozostale wiazania musza byc utwo¬ rzone wczesniej.Proces transestryfikacji prowadzic mozna takze stosujac estry, w których wegiel a- w grupie ule¬ gajacej odszczepieniu polaczony jest podwójnym 312 wiazaniem z innym atomem wegla (sa to na przy¬ klad estry enolowe lub estry otrzymywane z rea¬ kcji a-alkinyloaminy z kwasem o wzorze 4) lub z atomem azotu, a zwlaszcza estry stanowiace 5 produkt reakcji karbodwuimidu, najlepiej dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, z kwasem o wzorze 4.Reakcja wedlug wynalazku moze przebiegac w stopie, na przyklad w temperaturze 140—200°C, lub w wysokowrzacym rozpuszczalniku, na przy- 10 klad cymenie lub ksylenie, takze w podwyzszonej temperaturze. Reakcje mozna prowadzic w obe¬ cnosci katalizatora, na przyklad sproszkowanej miedzi i/lub zasady.Jezeli jako alkohol stosuje sie alkohol epoksy- 15 propylowy wówczas pierscien epoksydowy hydro- lizuje sie kwasem p-nitrobenzoesowym za pomoca srodka otwierajacego pierscien, a nastepnie hy- drolizuje sie otrzymany ester p-nitrobenzoesanu.Jezeli w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie 20 alkohol allilowy, wówczas otrzymany zwiazek utle¬ nia sie czterotlenkiem osmu zasadniczo pod nie¬ obecnosc innego srodka utleniajacego.Ponadto jezeli jako alkohol stosuje sie alko¬ hol allilowy, otrzymany zwiazek mozna utleniac 25 nadmanganianem potasu lub chloranem srebra i czterotlenkiem osmu lub nadtlenkiem wodoru i dwutlenkiem selenu lub jododwubenzoesanem sre¬ bra i hydrolizuje, nastepnie otrzymany epoksyd przeprowadza sie za pomoca organicznego kwasu 30 nadtlenowego w ester a-glicerynowy.Ewentualnie / otrzymany epoksyd przeprowadza sie w ester za pomoca reakcji epoksydu z kwa¬ sem p-nitrobenzoesowym, a nastepnie hydrolizuje.W celu otrzymania cyklicznego ketalu lub ace- 35 talu estru glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane powy¬ zej, ester a-glicerynowy poddaje sie reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem korzystnie w obecnosci srodka kondensujacego. 40 W celu wytworzania estru a-glicerynowego o wzorze 1, gdy otrzymany produkt stanowi cyklicz¬ ny ketal lub acetal zadanego estru, wówczas pro¬ dukt ten poddaje sie selektywnej hydrolizie ko¬ rzystnie w srodowisku kwasnym. 45 W celu wytworzenia estru a-glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, gdy otrzymany zwiazek sta¬ nowi cykliczny ketal lub acetal tego estru, wów¬ czas zwiazek ten rozszczepia sie na drodze reak- 50 eji z trójchlorkiem boru w niskiej temperaturze, a nastepnie hydrolizy wytworzonego komplekso¬ wego zwiazku boranu.W celu wytworzenia estru a-glicerynowego o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy- 55 zej podane znaczenie, w otrzymanym cyklicznym ketalu lub acetalu, zwlaszcza dwuoksolanie tego estru, rozszczepia sie pierscien dwuoksolanowy na drodze uwodornienia. Dwuoksolan wytwarza sie z aldehydu o wzorze R6. CHO, w którym R« ozna- 60 cza weglowodorowa grupe aromatyczna, korzyst¬ nie grupe fenylowa.W sposobie wedlug wynalazku wymieniony po¬ wyzej bezwodnik kwasu o wzorze 4, w którym A oznacza atom azotu, R1 oznacza nizsza grupe 65 alkilowa, grupe trójfluorometyIowa lub atom7G312 s chlorowca, R2 oznacza grupe trójfluorornetyIowa, atom wodoru lub atom chlorowca, a R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z gliceryna lub z jej p, Y-cyklicznym ketalem lub acetalem.W sposobie wedlug wynalazku, jako tworzaca ester pochodna kwasu stosuje sie zwiazek addy¬ cyjny kwasu o wzorze 4, w którym A, R1, R2 i R8 maja znaczenie podane powyzej, z karbo¬ dwuimidem, a otrzymany produkt addycyjny pod¬ daje sie reakcji z gliceryna lub z jej (3, y-cyklicz¬ nym ketalem lub acetalem.Jako wyzej wymieniona tworzaca ester po¬ chodna alkoholu w sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie zwiazek addycyjny glicery¬ ny lub jego p, Y~cykliczneg° ketalu lub acetalu z karbodwuimidem i otrzymany zwiazek addycyj¬ ny poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 4. Ja¬ ko karbodwuimid stosuje sie dwucykloheksylo- karbodwujmid. Zwiazek o wzorze 4 mozna równiez stosowac jako reaktywny ester, poddajac go tran-; sestryfikacji z gliceryna lub jej p, y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Jako cykliczny ketal gliceryny korzystnie stosu¬ je sie P, Y-izopropylidenodwuoiksypropanol.Ewentualnie w sposobie wedlug wynalazku sy¬ metryczny bezwodnik kwasu o wzorze 4, w któ¬ rym A oznacza grupe CH, R1 oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe trójfluorometyIowa lub atom chlorowca, R2 oznacza grupe trójfluorometyIowa, grupe nitrowa lub atom chlorowca, R3 oznacza grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub atom j&Mdtowca, poddaje sie reakcji z gliceryna lub je¬ go P, Y-cyklicznym ketalem lub acetalem.Jako tworzaca ester pochodna kwasu o wzorze <4± w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ ddane znaczenie, stosuje sie zwiazek oddycyjny tworzacej ester pochodnej kwasu z karbodwui¬ midem i zwiazek ten poddaje sie reakcji z gli¬ ceryna lub z jej p, y-cyklicznym ketalem lub ace¬ talem.Jako tworzaca ester pochodna alkoholu w spo¬ sobie wedlug wynalazku mozna stosowac zwiazek addycyjny gliceryny lub jej P, y-cyklicznego ke¬ talu lub acetalu z karbodwuimidem i zwiazek ten poddaje sie reakcji z kwasem.W celu wytworzenia dopuszczalnej farmakolo¬ gicznie soli addycyjnej zwiazku o wzorze 1 lub jego cyklicznego ketalu lub acetalu, otrzymany ester lub jego cykliczny ketal lub acetal poddaje sie reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem, takim jak kwas maleinowy, kwas sa¬ licylowy, kwas bursztynowy, kwas metylosulfo- nowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas chlo¬ rowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy itp.Jezeli otrzymanym w procesie produktem jest ester a-glicerynowy, zachodzi zas potrzeba jego przemiany w cykliczna pochodna ketalowa lub acetalowa (dioksolanowa), dokonac jej mozna pod¬ dajac ester dzialaniu odpowiedniego aldehydu lub ketonu w obecnosci substancji ulatwiajacej reak¬ cje kondensacji.Przeciwnie — gdy produktem otrzymanym jest pochodna acetalowa lub ketalowa (dioksolanowa) estru a-glicerynowego, zas pozadanym — ester a-glicerynowy, grupe ketalowa lub acetalowa mo¬ zna selektywnie przeprowadzic w grupe estrowa znanymi metodami. Dokonac tego mozna przez 5 selektywna hydrolize prowadzona w srodowisku slabo kwasnym, na przyklad za pomoca wodne¬ go roztworu kwasu octowego lub za pomoca wó¬ dziami kwasu p-toluenonsulfonowego w srodowis¬ ku niskowrzacego rozpuszczalnika, takiego jak 10 czterowodorofuran lub dioksan. Inna metoda po¬ lega na reakcji pochodnych dioksolanu z trój¬ chlorkiem boru prowadzonej w niskiej tempera¬ turze, najlepiej w temperaturze okolo —80°C, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego 15 jak chlorek metylenu, a nastepnie hydrolizie otrzymanego kompleksu boranowego. Niektóre po¬ chodne dioksolanu, a mianowicie utworzone z aldehydów aromatycznych mozna przeprowadzic w estry a-glicerynowe przez uwodornienie, prze- 20 biegajace na przyklad w obecnosci palladu osa¬ dzonego na weglu drzewnym lub weglanu wapnio¬ wego jak katalizatorów. Ta ostatnia metoda jest szczególnie dogodna w odniesieniu do pochodnych dioksolanu utworzonego z benzaldehydu. 25 Jezeli otrzymywanymi produktami sa sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1 lub ich metali albo acetali z kwasami, mozna je, jesli to potrzebne, przeprowadzic w wolne zwiazki przez traktowanie soli zasadami. I przeciwnie, gdy pozadanym zwiaz- 30 kiem jest farmakologicznie dopuszczalna sól, pro¬ dukt stanowiacy zwiazek o wzorze 1 lub jego ace¬ tal albo ketal mozna przeprowadzic w sól addy¬ cyjna w reakcji z kwasami lub ich reaktywny¬ mi pochodnymi, a najlepiej z kwasem maleino- 35 wym, salicylowym, bursztynowym, metylosulfono- wym, winowym, cytrynowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym lub fosforowym.Jezeli pozadanym produktem jest ester glice¬ rynowy lub jego cykliczny acetal lub ketal o o- kreslonej budowie przestrzennej czesci wywodzacej sie z gliceryny, mozna go najlepiej otrzymac estry¬ fikujac kwas o wzorze 4 lub jego reaktywna po¬ chodna. 45 Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac ester a-glicerynowy kwasu N-(2-metylo-3-chloro- fenylo)-antranilowego, a-glicerynowy kwasu N-(3- -trójfluorometylofenylo)-antranilowego oraz ester a-glicerynowy kwasu N-(2-metylo^3-nittrtofenylo)- 50 -antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(2-3- -dwuchlorofenylo)-antranilowego, ester a-glicery¬ nowy kwasu N-(2-3-dwumetylofenylo)-antranilo^ wego, ester a-glicerynowy kwasu (3-metylo-5-chlo- rofenylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwa- 55 su N-(3-metylo-5-nitrofenylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(3,5-dwuchlorofenoylo)-an- tranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(2-me- tylo-3-chloro-6-nitrofenylo)-antranilowego, ester a- -glicerynowy kwasu N-(2y3-dwuchloro-6-nitrofeny- 60 lo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N- -(2,3-dwumetylo-6-nitrofenylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu N-(2-chloro-6-nitrofenylo)- -antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu' iN-(2,6- -dwumetylo-3-nitrofenylo)-antranilowego i ester 65 a-glicerynowy kwasu N-(2-nitro-3l6-dwuchlorofe-9 79 312 10 takimi moga byc na przyklad tabletki, drazetki, kapsulki, pastylki do ssania i czopki. Preparaty moga byc takze sporzadzane w postaci proszków, granulatów, zawiesin, eliksirów, plynów do zmy- 5 wan i masci.Odpowiednia dzienna dawka substancji czynnej wynosi 15—50 mg.Preparaty przeznaczone do stosowania miejsco¬ wego moga byc uzyte w leczeniu miejscowych sta- io nów zapalnych i/lub podraznien.Preparaty do stosowania zewnetrznego moga byc uzyte w przypadkach wystepowania bólu lub sta¬ nów zapalnych zwiazanych na przyklad z choroba¬ mi reumatycznymi, osteoporaza, kolagenaza, zapa- 15 leniem torebek stawowych, podagra i zapaleniem kregoslupa.Ponizej podano kilka preparatów farmakolo¬ gicznych zawierajacych zwiazki, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku. Preparaty te sporzadza 20 sie standardowymi metodami. Skladnikiem czyn¬ nym preparatów moze byc kazdy zwiazek wytwo¬ rzony sposobem wedlug wynalazku, a najlepiej es¬ ter a-glicerynowy kwasu N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antranilowego, ester a-glicerynowy kwasu 25 2-(3-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego i ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)- -nikotynowego.Preparat A. Tabletki powlekane do stosowania dojelitowego.Sklad (bez polewy) mg/tabletke (bez polewy) 30 35 40 Skladnik czynny, mikronizowany Kwas cytrynowy Laktoza (wedlug USP) Fosforan dwuwapniowy Pluronic F-68 Sól sodowa kwasu sulfonolaurynowego Poliwinylopirolidon Carbowax 1500 Carbowax 6000 Skrobia kukurydziana Sól sodowa kwasu sulfonolaurynowego Stearynian magnezowy 100,0 1,0 33,5 70,0 30,0 15,0 15,0 4,5 45,0 30,0 3,0 3,0 nylo)-antranilowego, ester a-glicerynowykwasu 2-(2- -metylo-3-chloroanilino)nnikotynowego i ester a-gli¬ cerynowy kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-niko- tynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trój- fluorometyloanilino)Hnikotynowego, ester a-glice¬ rynowy kwasu 2-(2,3-dwuchloroanilino)-nikotyno- wego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-3-dwume- tyloanilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-metylo-5-chloroanilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-metylo-5-nitro- anilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(3,5-dwuchloroanilino)-nikotynowego, ester a-gli¬ cerynowy kwasu 2-(2,6-dwuchloroanilkio)-nikoty- nowego, ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo- -3-chloro-6-nitroanilino)-niikotynowego, ester a-gli¬ cerynowy kwasu 2H(2,3-dwuchloro-6-nitroanilino)- -nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2^(2,3- -dwumetylo-6-nitroanilino)-nikotynowego, ester a- -glicerynowy kwasu 2-(3,5-dwumetylo-6-nitroanili- no)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwasu 2- -(3,5-dwuchloro-6-nitroajniliino)-nikotynowego i es¬ ter a-glicerynowy kwasu 2-(2,6-dwuchloro-3-mety- loanilino)-nikotynowego, ester a-glicerynowy kwa¬ su 6-metylo-2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotyno- wegoi ester a-glicerynowy kwasu 6-metylo-2-<2- -metylo-3-nitroamilino)-nikotynowego.Najkorzystniejszymi wlasciwosciami, zarówno z punktu widzenia uzytecznosci w charakterze pól¬ produktów, jak i wlasciwosci farmakologicznych, odznacza sie ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-an- tranilowego, ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy kwasu Nj(2-metyloH3-chlorofenylo)-an- tranilowego i ester a-(p, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-an- tranilowego, ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-ni- kotynowego i ester a-(f3, Y-izopropylidenodwuoksy- propylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-niko- tyncwego.Szczególnie korzystnymi wlasciwosciami z pun¬ ktu widzenia uzytecznosci w charakterze pólpro¬ duktów oraz wlasciwosci farmakologicznych od¬ znaczaja sie ketale zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku, takie jak ester a-(P, y- -izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 6-mety- lo-2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego i es¬ ter a-(P, Y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwa¬ su 6-metylo-2-(2-metylo-3-nitroanilino)-nikotynowe- go.Aktywne farmakologicznie zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmakologicznych, zawiera¬ jacych co najmniej jeden z tych zwiazków w mie¬ szaninie z farmakologicznym nosnikiem lub zarób- ka. Preparaty takie moga byc przeznaczone do stosowania znanymi sposobami a mianowicie do¬ ustnie, doodbytniczo, dojelitowo, miejscowo i der- malnie.Preparaty farmakologiczne moga miec postac stala lub ciekla. Najdogodniej stosowac jest for¬ my uzytkowe zawierajace jednostkowe dawki sub¬ stancji czynnej, wynoszace 15—500 mg. Formami 350,0 Tabletki (sporzadzone standardowymi metodami) powleka sie lakierem, barwi i poleruje.Wchodzacy w sklad tabletek produkt o nazwie handlowej Pluronic F-68 jest niejonowym srod¬ kiem powierzchniowo czynnym wytwarzanym przez addycyje tlenku etylenu do glikolu polipropyle¬ nowego o ciezarze czasteczkowym wynoszacym 1750. 400,00 Skladniki umieszcza sie w 2-czesciowej kapsul¬ ce zelatynowej o odpowiednich rozmiarach, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Preparat B.. Kapsulki.Sklad: mg/kapsulke Skladnik czynny, mikronizowany 100,00 Kwas cytrynowy 1,00 PluronicF-68 40,00 Sól sodowa kwasu laurylosulfonowego 20,00 Laktoza 238,00 Stearynian magnezowy 101,0079 312 11 12 Preparat C. Zawiesiny do stosowania doustnego.Sklad: .mg/5 ml Skladnik czynny, mikronizowany 100,0 Veegum, Vanderbilt 50,0 Cukier granulowany (wedlug USP) 2500,0 Roztwór sorbitolu (wedlug USP) 1250,0 Sól sodowa sacharyny (wedlug NF) 50,0 Benzoesan sodowy (wedlug USP) 5,0 Etanol (wedlug USP) 0,025 ml Mentol (wedlug USP) 1,000 Substancje zapachowe q.s.Woda oczyszczona (wedlug USP) do 5 ml Preparat D. Czopki.Sklad: mg/czopek Skladnik czynny, mikronizowany 100,0 Maslo kakaowe o czystosci farmaceutycznej do 2 g Preparat E. Masc do stosowania miejscowego.Sklad: mg/g Skladnik czynny, mikronizowany 20,0 Metalyparaben (wedlug USP) 0,5 Propyloparaben (wedlug USP) 0,1 Wazelina do 1 g Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. Ester |3,y-izopropylidenodwuok- sypropylowy kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)- -antranilowego.Mieszanine 15 g kwasu N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antranilowego, 45 ml trójetyloaminy i 9 ml chloroacetonitrylu ogrzewa sie, mieszajac na lazni parowej w ciagu 15 min. Calosc wylewa sie na¬ stepnie do wody i odsacza wytracony produkt bar¬ wy bialej. Po krystalizacji z eteru izopropylowego uzyskuje sie produkt o temperaturze topnienia 116—117°C.Mieszanine 11 g estru cyjanometylowego kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego, 32 g 2,2-dwumetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu i 600 mg bezwodnego weglanu potasowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu godziny. Calosc wy¬ lewa sie nastepnie do 500 ml wody i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie kilkakrot¬ nie woda, a nastepnie suszy i zateza uzyskujac produkt w postaci oleju o barwie jasno-zóltej.Przyklad II. Ester a-(p,yizopropylidenodwu- oksypropylowy) kwasu N-<2-metylo-3-chlorofeny- lo)-antranilowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, i stosujac zamiast kwasu N-(3- -trójfluorometylofenylo)-antranilowego równowaz¬ ne ilosci kwasu N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-antra- nilowego wytwarza sie odpowiednio ester cyjano- metylowy kwasu N-(2-metylón3-chlorofenylo)-aTi- tranilowego.Nastepnie postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast estru cyjanometylowego kwasu N-(3-trójfluorome- tylofenylo)-antranilowego równowazna ilosc estru cyjanometylowego kwasu N-(2-metylo-3-chlorofe- nylo)-antranilowego, wytwarza sie odpowiednio es¬ ter a-(P, Y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 95 su N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-antranilowego W postaci oleju.Przyklad III. Ester a-glicerynowy kwasu N- -<3Ttrójfluorometylofenylo)-antranilowego.Roztwór 12,6 g estru oksypropylowego) kwasu N-(3-trójfluorometylofe- nylo)-antranilowego i 90 ml 75°/o roztworu kwasu octowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 minut, a nastepnie wylewa na lód. Calosc zo¬ bojetnia sie zimnym rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i zateza. Po krystali¬ zacji z mieszaniny benzenu i heksanu uzyskuje sie produkt barwy bialej o temperaturze topnienia 94^-95°C.Przyklad IV. Ester a-glicerynowy kwasu N- -(2-metylo-3-chlorofenylo)-antranilowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III lecz stosujac zamiast estru a-(P, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego) kwasu N-(3- -trójfluorometylofenyloj-antranilowego równowazne ilosci estrów a-(|3, y-izopropylidenodwnoksypropylo- wych) wymienione w przykladzie I wytwarza sie odpowiednio ester a-glicerynowy kwasu N-(2-me- tylo-3-chlorofenylo)-antranilowego, o temperaturze topnienia 99—100°C.Przyklad V—IX. Estry 0, y-izopropylideno- dwuoksypropylowe. 15,7 g (0,1 mola) kwasu 2-chloronikotynowego i 28,2 g (0,2 mola) 2-metylo-3-chloroaniliny mie¬ sza sie i ogrzewa do temperatury 120—130°C. Za¬ chodzaca reakcja powoduje wzrost temperatury do 175—200°C. Po zakonczeniu reakcji, o czym swiadczy spadek temperatury, mieszanine schla¬ dza sie i rozprowadza w rozcienczonym roztworze kwasu solnego. Osad odsacza sie i przemywa wo¬ da. Po rekrystalizacji z octanem izopropylu uzy¬ skuje sie kwas 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowego o temperaturze topnienia 233—235°C.Kwas 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowy mozna równiez otrzymac ogrzewajac mieszanine 30 g estru etylowego kwasu 2-chloronikotynowego i 45,6 g 2-metylo-3-chloroaniliny w ciagu 10 minut w temperaturze 200°C. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, rozpuszcza w 100 ml goracego etanolu, ponownie chlodzi, a nastepnie saczy. Uzyskuje sie ester* etylowy kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego o temperaturze topnienia 77,5— 79°C. 30,8 g tego estru rozpuszcza sie w roztworze 13,25 g wodorotlenku potasowego w 1 1 metanolu.Calosc ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu okolo 12 godzin w celu odparowania metanolu.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza rozcienczonym roztworem kwasu solnego i saczy uzyskujac kwas 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowy o temperaturze topnienia 233—235°C.W analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast 2-metylo-3-chloroaniliny równowazne ilosci innych pochodnych aniliny, a mianowicie 2-metylo-3-trój- fluorometyloaniline, 2,3-dwuchloroaniline, 3-trój- fluorometyloaniline i 2-metylo-3-nitroaniline wy¬ twarza sie kwas 2-(2-metylo-3-trójfluorometylo- anilino)-nikotynowy, kwas 2-(2,3-dwuchloroanilino)- -nikotynowy, kwas 2-(3-trójfluorc-metyloanilino)-70 312 13 14 -nikotynowy i kwas 2-(2-metylo-3-nitroanilino)- -nikotynowy.Mieszanine 30 g kwasu 2-(2-metylo-3-chloro- anilino)-nikotynowego, 12,6 g chloroacetonitrylu i 16,8 g trójetyloaminy, mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Calosc wylewa sie do wody i saczy.Uzyskuje sie ester cyjanometylowy kwasu 2-(2- -metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego o tempera¬ turze topnienia 137—138°C.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowego równowazne ilosci kwasów 2-anilino- nikotynowych wytwarza sie ester cyjanometylowy kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)-ni- kotynowego, ester cyjanometylowy kwasu 2-(2,3- -dwuchloroanilino)-nikotynowego, ester cyjanome¬ tylowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikoty- nowego i ester cyjanometylowy kwasu 2-(2-me- tylo-3-nitroanilino)-nikotynowego.W celu wytworzenia estru a-(P, y-izopropylideno- dwuoksypropylowego) kwasu 2-(2-metylo-3-chloro- anilino)-nikotynowego mieszanine 6 g estru cyja- nometylowego kwasu 2-<2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego, 18 g 2,2-dwumetylo-4-hydroksy- metylo-l,3-dioksolanu i 300 mg bezwodnego we¬ glanu potasowego, mieszajac ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1,5 godziny. Calosc traktuje sie nastepnie woda i saczy. Uzyskuje sie ester a-(0, y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2- ^metylo-chloroanilino)-nikotynowego o temperatu¬ rze topnienia 98—100°C.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast estru cyjanometylowego kwasu 2-(2-me- tylo-3-chloroanilino)-nikotynowego równowazne ilosci estrów cyjanometylowyeh kwasów anilino- nikotynowych, wymienionych powyzej wytwarza sie ester a-(|3, y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)-niko¬ tynowego w postaci oleju, ester a-(|3, y-izopropy- lidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2,2-dwuchloro- anilino)-nikotynowego o temperaturze topnienia 90—91°C, ester a-(0, Y-izopropylidenodwuoksypro- pylowy) kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-niko¬ tynowego w postaci oleju barwy zóltej i ester a-(|3, Y-izopropylidenodwuoksypropylowy) kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-nikotynowego o tempe¬ raturze topnienia 87—88°C.Przyklad X—XIV. Estry a-glicerynowe.W celu otrzymania estru a-glicerynowego kwa¬ su 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego mie¬ szanine 6,1 g estru a-(0, y-izopropylidenodwuoksy- propylowego) kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego wytworzonego wedlug przykladu V i 60 ml 0,5n roztworu kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C w ciagu godziny.Uzyskany roztwór wylewa sie na lód, zobojetnia i saczy. Po krystalizacji osadu z benzenu otrzy¬ muje sie ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo- -3-chloroanilino)-nikotynowego o temperaturze top¬ nienia 113—114°C.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast estru a-(0, Y-izopropylidenodwuoksypropy- lowego) kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-niko- tynowego inne estry wytworzone wedlug przy¬ kladu V—IX uzyskuje sie przez hydrolize odpo¬ wiednio ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo- -3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego o tempe¬ raturze topnienia 89—91°C, ester a-glicerynowy 5 kwasu 2-(2,3-dwuchloroanilino)-nikotynowego o temperaturze topnienia 128—129°C, ester a-glice¬ rynowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-niko- tynowego o temperaturze topnienia 99—100°C i ester a-glicerynowy kwasu 2-(2-metylo-3-nitro- 10 anilino)-nikotynowego o temperaturzenia topnie¬ nia 113—114°C.Przyklad XV. Ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego i' w przykladzie I wytwarza sie ester allilowy kwa¬ su 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego przez transestryfikacje estru cyjanometylowego kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego alkoho¬ lem allilowym. 20 Roztwór 0,25 mola estru allilowego w 300 ml piry¬ dyny schladza sie do temperatury 5°C i dodaje roztwór 69,9 g (0,274 mola) czterotlenku osmu w 400 ml pirydyny. Calosc miesza sie w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 24 godzin, rozciencza wo- 25 da, dodaje eteru i nasyca siarkowodorem. Na¬ stepnie dwutlenek osmu odsacza sie, a produkt stanowiacy ester a-glicerynowy wyodrebnia sie w znany sposób. Otrzymany produkt ma tempe¬ rature topnienia 99—100°C. 30 Przyklad XVI. Ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowego.Do roztworu 2,22 g estru 2-fenylo-l,3-dioksolan- -4-ylo-metylowego kwasu 2-(3-trójfluorometylo- anilino)-nikotynowego w 40 ml etanolu dodaje sie w i g czerni palladowej i przepuszcza wodór pod cisnieniem 1,5 atm. w temperaturze otoczenia, do momentu, w którym pochlonieciu ulegna 2 mole wodoru. Nastepnie katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w meta- 4o nolu i dodaje sie wody, uzyskujac krystaliczny ester a-glicerynowy kwasu 2-(3-trójfluorometylo- anilino)-nikotynowego o temperaturze topnienia 99_100
Claims (20)
- Zastrzezenia patentowe 10 15 10 1. Sposób wytwarzania nowych estrów a-glicery¬ nowyeh o wzorze 1, w którym A oznacza atom azotu lub grupe CH, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe trójfluoro- metylowa, atom wodoru lub chlorowca, R* ozna¬ cza grupe nitrowa, trójfluorometylowa lub atom chlorowca, R* oznacza grupe trójfluorometylowa, atom wodoru lub chlorowca, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub wzorze 3, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze kwas o wzorze 4, w którym A, R1, Rf i Rs maja wyzej podane znaczenie lub pochodna tego kwasu tworzaca ester, taka jak halogenek, bezwodnik, reaktywny ester lub sól, poddaje sie estryfikacji z alkoholem o wzorze HOCH,Q, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, lub z po¬ chodna tego alkoholu tworzaca ester, taka jak reaktywny organiczny lub nieorganiczny ester lub produkt addycyjny z karbodwuimidem lub a-alki- nyloamina, albo ester allilowy o wzorze 5, w któ¬ rym A, R1, R* i R* maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie otrzymujac ester o wzorze 1, w któ¬ rym A, R1, R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo cykliczny ketal lub acetal o wzorze 6, w którym A, R1, R* i Rs maja wyzej podane znaczenie, a R6, R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe, arylowe, aralikilowe lub razem tworza grupe polimetylenowa hydrolizuje sie, otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R* i Rf maja wyzej podane znaczenie, a Q ozna¬ cza grupe o wzorze 2, albo acetal o wzorze 7, w którym A, R1, Rf i Rl maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza grupe arylowa poddaje sie hydrogenolizie, otrzymujac ester o wzorze 1, w którym A, R1, R* i R» maja wyzej podane zna¬ czenie, a Q oznacza grupe o wzorze 2, albo ester o wzorze 8 kondensuje sie z pochodna benzenu zwiazki Q wzór 2 wzór 3(R4 = R« = CH,) wzór 2 wzór 3(R4 = RB = CH,) wzór 2 wzór 3(R4 = R« = CH,) wzór 2 wzór 3(R4 = R« = CH,) wzór 2 wzór 3(R4 = R« = CH,) wzór 2 wzór 3(R4 = R5 = CH,) wzór 2 1 wzór 3(R4 = R»- CH,) o wzorze A N N N N N N N N N N CH CH CH CH 1 R* CH, CH, CH, CH, H H a a CH, CH, H H CH, * CH, Tablica R» a a NO, NO, CF, CF, a a CF, CF, CF, CF, a a Temperatura topnienia w °C 113—114 98—100 113—114 87—88 99—100 w postaci oleju barwy zóltej 128—129 90—91 89—91 w postaci oleju 93—95 w postaci oleju barwy zóltej 99—100 w postaci oleju barwy zóltej Rozpuszczalnik stosowany do rekrystalizacji benzen heksan benzen heksan benzen-lekka frakcja ropy naftowej octan etylu eter izopropylowy benzen-heksan benzen-lekka frakcja ropy naftowej79312 19 80 10 15 o wozrze 9, w których to wzorach A, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a T8, T4 oznaczaja albo atom chlorowca albo grupe NH2 z tym, ze jeden z pod¬ stawników T8 lub T4 oznacza grupe NH2 i otrzy- 5 many zwiazek wydziela sie jako taki lub w po¬ staci farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyj¬ nej z kwasem.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w celu otrzymania estru P, y-izopropylidenodwu- oksypropylowego kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanili- no)-nikotynowego o wzorze 10 kwas 2-(2-metylo- -3-chloroanilino)-nikotynowy o wzorze 11 poddaje sie reakcji z p, y-izopropylidenodwuoksypropano- lem o wzorze 12 i N, N^dwucykloheksylokarbo- dwuimidem o wzorze 13.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-izopropylidenodwu- oksypropylowego kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluoro- 20 metyloanilino)-nikotynowego o wzorze 14 kwas 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilinowego)-nikoty- nowego o wzorze 15 poddaje sie reakcji z p, y-izo- propylidenodwuoksypropanolem o wzorze 12 i dwu- cykloheksylokarbodwuimidem o wzorze 13. 25
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-izopropylidenodwu- oksypropylowego kwasu 2-(2-metylo^3-chloroanili- no)-nikotynowego o wzorze 10 (3, y-izoprópylideno- dwuoksypropanol o wzorze 12 poddaje sie z bez- *P wodnikiem kwasu 2-(2-metylo-3-chIoroanilino)-ni- kotynowego o wzorze 16.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-izoprópylidenodwu- ^ oksypropylowego kwasu 2-(2-metyio-3-trójfluóro- metyloanilino)-nikotynowego o wzorze 14 P, y-ico- propylidenodwuoksyprópanol o wzorze 12 poddaje sie estryfikacji z bezwodnikiem kwasu 2-(2-me- tylo-3-trójfluorometyloahilino)-niko;tyhowego, ó wzó- ^ rze 17.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym ze w celu otrzymania estru P, y-izopropylidenodwu- oksypropylowego kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanili- no)-nikotynowego o wzorze 10 ester cyjanomety- 45 Iowy kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotyno- wego o wzorze 18 poddaje sie transestryfikacji z p, y-izópropylidenodwuoksypropanolem b wzorze 12 w obecnosci bezwodnego weglanu potasu.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5° w celu otrzymania estru P, y-izopropylidenodwu- oksypropylowego kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluoro- metyloanilino)-nikotynowego o wzorze 14 ester cyjanometylowy kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluoro- metyloanilino)-nikotynowego o wzorze 19 podda- 55 je sie transestryfikacji z p, y-izopropylidenodwu- ' oksypropanolem o wzorze 12 w obecnosci bez¬ wodnego weglanu potasu.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- ^ lowego kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikoty- nowego o wzorze 20 ester p, y-izopropylidenodwu- oksypropylowy kwasu 2^(2-metylo-3-chloroanilino)- -nikotynowego o wzorze 10 poddaje sie .hydrolizie w srodowisku kwasnym. 65
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanili- no)-nikotynowego o wzorze 21 na drodze hydro¬ lizuje sie ester p, y-izopropylidenodwuoksypropy- lowy kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)- -nikotynowego o wzorze 14 w srodowisku kwas¬ nym.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikoty- nowego .0 wzorze 20 ester cyjanometylowy kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikotynowego o wzo¬ rze 18 poddaje sie transestryfikacji z gliceryna w obecnosci bezwodnego weglanu potasu.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanili- no)-nikotynowego o wzorze 21 ester cyjanomety¬ lowy kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)- -nikotynowego o wzorze 19 poddaje sie transestry¬ fikacji z gliceryna w obecnosci bezwodnego we¬ glanu potasu.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-chloroanilino)-nikoty- nowego o wzorze 20 addukt N, N'-dwucykloheksy- lokarbodwuimidu kwasu 2-(2-metylo-3-chloroani- lino)-nikotynowego o wzorze 22 poddaje sie re¬ akcji z gliceryna.
- 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanili- no)-nikotynowego o wzorze 21 addukt N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu kwasu 2-(2-metylo-3- -trójfluorometyloanilino)-nikotynowego o wzorze 23 poddaje sie reakcji z gliceryna.
- 14. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w celu ptrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- low«g9 kwasu 2-(2^metylo-3-chloroanilino)-nikoty- nowego o wzorze 20 bezwodnik kwasu 2-(2-metylo- -3-chloroanilino)-nikotynowego o wzorze 16 pod¬ daje sie reakcji z gliceryna.
- 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanili- no)-nikotynowego o wzorze 21 bezwodnik kwasu 2-(2-metylo-3-trójfluorometyloanilino)-nikotynowe¬ go o wzorze 17 poddaje sie reakcji z gliceryna.
- 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(2-metylo-3-nitroanilino)-nikoty- nowego o wzorze 24 hydrolizuje sie ester p, y-izo- propylidenodwuoksypropylowy kwasu 2-(2-metylo- -3-nitróanilino)-nikotynowego o wzorze 25 w sro¬ dowisku kwasnym.
- 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu 2-(3-trójfluorometyloanilino)-nikoty- nowego o wzorze 26 hydrolizuje sie ester p, y-izo- propylidenodwuoksypropylowy kwasu 2-(3-trój- fluorometyloanilino)-nikotynowego o wzorze 27 w srodowisku kwasnym.
- 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze70 312 21 w celu otrzymania estru (3, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-antra- nilowego o wzorze 28 hydrolizuje sie ester p, y-izo- propylidenodwuoksypropylowy kwasu N-(2-metylo- -3-chlorofenylo)-antranilowego o wzorze 29 w sro¬ dowisku kwasnym.
- 19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antra- nilowego o wzorze 30 hydrolizuje sie ester p, y-izo- 22 10 propylidenodwuoksypropylowy kwasu N-(3-trój- fluorometylofenylo)-antranilowego o wzorze 31 w srodowisku kwasnym.
- 20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, y-dwuhydroksypropy- lowego kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antra- nilowego o wzorze 30 ester cyjanometylowy kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego o wzo¬ rze 32 poddaje sie transestryfikacji z gliceryna w obecnosci bezwodnego weglanu Dotasu. C0rCH2.a CH0H-CH20H Wzór 2 -CH — CH, R* NR5 ^/C02.CH2.CH=CH2 Sr^NH ,3 JL .R1 ^V^NH C02.CH2-CH —CH? z I i 2 0. '-rV' Wzor 6 SC\D7 0 R'1 C02-CH2-CH-CH2 CH 8 Wzór 4 aC02« CH2- 0. Wzor 6KI. 12p,l/01 12q,6/02 79 312 MKP C07d 31/24 C07c 101/54 ^ T4 Wzór 9 ^C02-CH2-CH-CH2 UNJL <2-N=C=N- Wzór 13 r L L i i « Uk NH I .1 O O x / U-ci3 C^CH* a? lfzOr 11 H0CH2-CH-CH, i i X Wzór IZ NH kA CF3 Wzór 14 ^^/CO^ y^ NH JwCH kler d co NH +0 CH3 Cl \z Wzór 15 co -4=0 NH rA^CH: Wzór 16 kX CF ^/COrCH2-CN N^NH 3j2 Wzór 17 ca ci Wzór 18KI. 12p,lA)l 12q,6/02 79 312 MKP C07d 31/24 C07c 101/54 ^/C02-CH2-CN X,CH3 UCcF3 Wzór 19 C02-CH2- CHOH CH20H ^N V NH CH3 Cl Wzór 20 ^x/C02-CH2-CHOH CH20H Si^NH r^k^CH3 CF3 Wzór 21 C02-C = N -NH NH A/CH3 Cl Wzór 22 ^ N- M M ,C02-C = C=N^2 NH ^H^H yCH3 kAcF3 Wzor 23 C02- CH2 • CHOH ¦ CH2OH NH ^k/CH3 kJ^N02 Wzór 24- COoCHo-CH—CH2 Z 2 ! , NH °xc/0 A-CH* c63nch3 ^Ano2 Wzór 25 C02-CH2-CHOH-CH20H Wzor 2£KI. 12p,l/01 79 312 12q,6/02 MKP C07d 31/24 C07c 101/54 C02CH2—CH-CH, I ! NH CF, LH^ *-Hj 3 Wzór 27 C02-CH2 CH0H*CH20H NH cf3 Wzór 30 C02-CH2-CH0H-CH20H NH ^Aci Wzór 28 C0,-CH,—CH—CH, '2 ^"2 T ¦ T"2 NH 0 \ / 0 / LHo U H^ CF3 K/zor 3/ C0r CH2- CH — CH2 NH CH3 CL Wzór 29 0x /O CH, CH, C02XH2CN NH l f^ CF3 Wzór 3Z PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62938267A | 1967-04-10 | 1967-04-10 | |
| US62938367A | 1967-04-10 | 1967-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL79312B1 true PL79312B1 (en) | 1975-06-30 |
Family
ID=27090926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1968126222A PL79312B1 (en) | 1967-04-10 | 1968-04-04 | Glyceryl 2-(x,y,z-substituted anilino) nicotinates[us3478040a] |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3511872A (pl) |
| JP (1) | JPS4940705B1 (pl) |
| AT (1) | AT284842B (pl) |
| BE (1) | BE713499A (pl) |
| CH (1) | CH534130A (pl) |
| CY (1) | CY721A (pl) |
| DE (1) | DE1770163A1 (pl) |
| DK (1) | DK127725B (pl) |
| ES (1) | ES352582A1 (pl) |
| FR (1) | FR7472M (pl) |
| GB (1) | GB1220468A (pl) |
| IE (1) | IE32334B1 (pl) |
| IL (1) | IL29775A (pl) |
| MY (1) | MY7400056A (pl) |
| NL (1) | NL6805079A (pl) |
| NO (1) | NO132093C (pl) |
| OA (1) | OA03854A (pl) |
| PL (1) | PL79312B1 (pl) |
| SE (1) | SE364273B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852333A (en) * | 1967-10-23 | 1974-12-03 | Parke Davis & Co | New anthranilic acid{60 -monoglycerides |
| DE1939111C3 (de) * | 1969-08-01 | 1974-04-18 | Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Koeln | Derivate der N- eckige Klammer auf 3-Trifluormethylphenyl eckige Klammer zu -anthranilsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmakologisch wirksame Zubereitungen derselben |
| FR2154330A1 (en) * | 1971-09-30 | 1973-05-11 | Crt | 2'-(3'-trifluoromethylthio-aniline)-glycerol nicotinate - anti -anflammatory and antipyretic |
| JPS53105445A (en) * | 1977-02-26 | 1978-09-13 | Hokuriku Pharmaceutical | Nn*33trifluoromethylphenyl* anthranylate alklyester derivative and process for preparing same |
| DE2806597A1 (de) * | 1978-02-16 | 1979-08-30 | Bosch Gmbh Robert | Schaltungsanordnung zur verbesserung der selbsterregung von generatoren |
| US4168313A (en) * | 1978-02-21 | 1979-09-18 | Sebastian Bago | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts |
| JPS5545615A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Nissan Chem Ind Ltd | Derivative of (n-allyl-o-(2,6-dichloroanilino) phenyl) acetic acid |
| US4255581A (en) * | 1979-08-13 | 1981-03-10 | Laboratories Bago, S.A. | Process for the preparation of alkyl and aryl esters of 3'-substituted and 2', 3'-disubstituted 2-anilino-3-pyridinecarboxylic acids |
| FR2546885B1 (fr) * | 1983-06-06 | 1986-02-07 | Fabre Sa Pierre | Oxamates d'anthranilates fonctionnalises utiles comme medicaments dans le traitement des dermatoses inflammatoires |
| DK8502611A (pl) * | 1985-08-08 | 1986-12-12 | ||
| US20220267270A1 (en) * | 2019-08-30 | 2022-08-25 | University Of South Florida | Sting modulators, compositions, and methods of use |
| EP4392035A4 (en) * | 2021-09-03 | 2025-07-23 | Univ South Florida | STING MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2408905A (en) * | 1941-11-29 | 1946-10-08 | Ind Patents Corp | Preparation of synthetic glycerides |
| US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
-
1967
- 1967-04-10 US US629382A patent/US3511872A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-04-10 US US629383A patent/US3478040A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-04-04 CH CH502968A patent/CH534130A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-04 PL PL1968126222A patent/PL79312B1/pl unknown
- 1968-04-05 GB GB06477/68A patent/GB1220468A/en not_active Expired
- 1968-04-08 AT AT342068A patent/AT284842B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-08 IL IL29775A patent/IL29775A/en unknown
- 1968-04-08 JP JP43022917A patent/JPS4940705B1/ja active Pending
- 1968-04-09 IE IE418/68A patent/IE32334B1/xx unknown
- 1968-04-09 DE DE19681770163 patent/DE1770163A1/de active Pending
- 1968-04-09 ES ES0352582A patent/ES352582A1/es not_active Expired
- 1968-04-09 SE SE04778/68A patent/SE364273B/xx unknown
- 1968-04-09 OA OA53245A patent/OA03854A/xx unknown
- 1968-04-09 NO NO1382/68A patent/NO132093C/no unknown
- 1968-04-09 DK DK159968AA patent/DK127725B/da unknown
- 1968-04-10 NL NL6805079A patent/NL6805079A/xx unknown
- 1968-04-10 BE BE713499D patent/BE713499A/xx unknown
- 1968-04-10 FR FR147685A patent/FR7472M/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-02-13 CY CY72174A patent/CY721A/xx unknown
- 1974-12-31 MY MY197456A patent/MY7400056A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL29775A (en) | 1972-04-27 |
| FR7472M (pl) | 1969-12-01 |
| US3478040A (en) | 1969-11-11 |
| DE1770163A1 (de) | 1972-03-09 |
| ES352582A1 (es) | 1969-07-01 |
| SE364273B (pl) | 1974-02-18 |
| OA03854A (fr) | 1971-12-24 |
| IE32334B1 (en) | 1973-06-27 |
| JPS4940705B1 (pl) | 1974-11-05 |
| NL6805079A (pl) | 1968-10-11 |
| MY7400056A (en) | 1974-12-31 |
| NO132093B (pl) | 1975-06-09 |
| BE713499A (pl) | 1968-10-10 |
| CY721A (en) | 1974-02-13 |
| CH534130A (de) | 1973-02-28 |
| NO132093C (pl) | 1975-09-17 |
| US3511872A (en) | 1970-05-12 |
| DK127725B (da) | 1973-12-24 |
| GB1220468A (en) | 1971-01-27 |
| IE32334L (en) | 1968-10-10 |
| AT284842B (de) | 1970-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL79312B1 (en) | Glyceryl 2-(x,y,z-substituted anilino) nicotinates[us3478040a] | |
| JPS591258B2 (ja) | ジフエニルスルホキシド誘導体の製造方法 | |
| US3642785A (en) | Indenyl-3-aliphatic amines | |
| US3383411A (en) | 4-alkanoylphenoxy-alkanoic acids | |
| KR870001917B1 (ko) | 피리딜화합물의 제조방법 | |
| JPS6250468B2 (pl) | ||
| US4309407A (en) | Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPS5962555A (ja) | ω−アミノ酸誘導体 | |
| FR2647676A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
| EP0082665B1 (en) | Phenol esters | |
| AU628324B2 (en) | Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase -derived metabolites of arachidonic acid | |
| JPS61246152A (ja) | インデン及びナフタレン誘導体 | |
| CA1200243A (en) | 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use | |
| JPS5982367A (ja) | ６−置換キノリン−５，８−キノン類 | |
| JPS6054285B2 (ja) | シクロヘキサン誘導体を含有する医薬 | |
| US3862159A (en) | 5-(haloalkyl) picolinic acid and derivatives | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| US3818090A (en) | Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation | |
| US4515946A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives | |
| CA1100989A (en) | Process for the preparation of 1-naphtyl-acetic acid derivatives | |
| IE45010B1 (en) | A phenolic ester of p-isobutylhydratropic acid, its preparation and use | |
| CN106316837B (zh) | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| JPS6216469A (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
| JPH0474354B2 (pl) |