DE1105874B

DE1105874B - Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-dihydro-5, 6-benz-1, 3-thiazinen

Info

Publication number: DE1105874B
Application number: DET15489A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Hasspacher
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1958-08-11
Filing date: 1958-08-11
Publication date: 1961-05-04

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazinen Gegenstand der Patentanmeldung T 15302 IVb/12p sind Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazinen der allgemeinen Formel in der R, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe, einen Alkenyl- oder Arylrest bedeutet und der Rest R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es wurde nun gefunden, daß man solche Verbindungen auch herstellen kann durch Umsetzung einer entsprechend substituierten Thiosalicylsäure mit Rhodanwasserstoffsäure bzw. Alkalirhodaniden, mit einem Senföl der allgemeinen Formel R,NCS oder einem Thio-,carbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel CICS - NH - R" worin R, die obige Bedeutung hat, entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema: Man kommt direkt zu den Verbindungen II, in denen sich das als Substituent in 2-Stellung stehende Schwefelatom nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Erhitzen mit Quecksilber- oder Bleioxyd, durch ein Sauerstoffatom ersetzen läßt. Im einzelnen führt man die zu den Zwischenprodukten II führenden Reaktionen zweckmäßig unter folgenden Bedingungen aus: Die Thiosalicylsäure wird in einer wäßrigen Lösung eines Alkalirhodanids wie Yaliumrhodanid suspendiert und 5 bis 30 Stunden auf 50 bis 120'C erhitzt. Das Alkalisalz des Reaktionsproduktes wird mit 2 n-HCI angesäuert, dann abgesaugt oder durch Eindampfen gewonnen.
Die Thiosalicvlsäure wird in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, ÄthVIenchlorid, Dioxan, gelöst oder suspendiert, mit dem Isothiocyanat versetzt und 2 bis 5 Stunden auf 50 bis 100'C erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus oder wird durch Eindampfen erhalten.
Die Thiosalicvlsäure wird bei -10 bis + 15'C in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid, Dioxan, Essigester, Tetrahydrofuran, mit 1 Äquivalent einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, Tributylamin, N-Äthylpiperidin, Dimethvlanilin, oder 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumbicarbonat, Soda, zweckmäßig in wenig Wasser gelöst und anschließend mit einem Thiocarbaminsäurechlorid versetzt. Man läßt zunächst 1 bis 3 Stunden bei 0 bis 20'C und dann 2 bis 5 Stunden bei 50 bis 100'C reagieren. Die Reaktionsprodukte lassen sich mit Wasser von den Nebenprodukten befreien.
Die Zwischenverbindungen gemäß den allgemeinen Formeln II werden dann zum Ersatz des Schwefelatoms in 2-Stellung durch ein Sauerstoffatom zweckmäßig mit 1 bis 10 Äquivalenten Quecksilber- oder Bleioxyd 1 bis 5 Stunden auf 150 bis 250'C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, extrahiert.
Beispiel 1 2,4-Dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin Eine Mischung von 15,4g Thiosalicylsäure, 9,7g Kaliumrhodanid und 60m1 Wasser wurde 30Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend wurde mit 2n-HCI angesäuert, dann abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 7g 2-Thio-4-oxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin vom F. # 226'C.
5 g dieser Substanz wurden mit 20 g Quecksilberoxyd verrieben und 2 Stunden auf 250'C erhitzt. Dann wurde mit Methanol extrahiert und kristallisiert. Ausbeute = 2g, F. = 2090 C.
Beispiel 2 3-Methyl-2,4-dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin 15,4 g Thiosalicylsäure u urden in 60 ml Dioxan gelöst, mit 8,5 ml Methylsenföl versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisierten 10 g 3-Methyl-2-thio-4-oxo-dihvdro-5,6-benz-1,3-thiazin, F. = 1440C.
5 g dieser Verbindung wurden mit 25 g Quecksilberoxyd gemischt und 1 Stunde auf 250'C erhitzt. Dann wurde mit Methanol extrahiert und aus MethanoI-Wasser kristallisiert. Ausbeute # 3,0 g, F. = 119<C.
Beispiel 3 3-Äthyl-2,4-dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin 15,4 g Thiosalicylsäure wurden in 40 ml Dioxan gelöst, mit 8 g Äthylsenfbl versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde eingedampft und aus Methanol kristallisiert. 7,5 g 3-Äthyl-2-thio-4-oxodihydro-5,6-benz-1,3-thiazin, F. = 122'C.
2 g dieses Stoffes wurden mit 20 g Quecksilberoxyd vermischt und 1 Stunde auf 250'C erhitzt. Anschließend wurde mit Äthanol extrahiert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser kristallisiert. Ausbeute = 0,6 g, F. = 82'C. Beispiel 4 3-Butyl-2,4-dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin 15,4 g Thiosalicylsäure löste man in 70 ml Tetralivdrofuraii, versetzte mit 13 g Butylsenföl und erliitzte 10 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus Methanol kristallisiert. 6,7 g 3-Butyl-2-thio-4-oxo-dihydro-5,6-benz-3-thiazin,F. =71'C.
5 g dieser Substanz wurden mit 30 g Bleioxyd verrieben und 2 Stunden auf 200'C erhitzt. Anschließend wurde mit Methanol extrahiert und kristallisiert. Ausbeute = 1,3 g, F. = 70'C.
Beispiel 5 3-Äthyl-2,4-dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin 7,2g Natriumhydroxyd wurden in 20m1 Wasser gelöst, bei lO'C mit 11 ml Schwefelkohlenstoff und 24,5 ml Äthylaminlösung (33"/,ig) versetzt und 1 Stunde auf 70'C erwärmt. Nach dem Abkühlen gab man 17,5 ml Chlorameisensäureäthylester und anschließend 40 ml Wasser hinzu und erwärmte 30 Minuten auf dem Wasserbad. Dann wurden 28 g Thiosalicylsäure eingetragen, 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, 100 ml Äthanol zugesetzt und gekühlt. Es kristallisierten 15 g 3-Äthyl-2-thio-4-oxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin, Die Verbindung wurde, wie im Beispiel F. 3 beschrieben, = 122'C * in das 3-Äthyl-2,4-dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin übergeführt.
Beispiel 6 3-AHyl-2,4-dioxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin 25 g Thiosalicylsäure und 16 g Allylsenföl wurden in 75 ml Dioxon gelöst und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 9,5 g 3-Allyl-2-thio-4-oxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazin vom F. # 86'C.
5 g 3-Allyl-2-thio-4-oxo-dihydro-5,6-benz-1,3-tliiazin wurden mit 40 g gelbem Quecksilberoxyd fein verrieben und 1 Stunde lang auf 210 bis 250'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Äthanol extrahiert, eingedampft und aus Methanol umgelöst. Ausbeute = 2,1 g, F. = 75'C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxodihydro-5,6-benz-1,3-thiazinen der allgemeinen Formel worin R, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Alkyl-, niedrigmolekularen Alkenyl- oder Arylrest bedeutet und R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach Patentanmeldung T 15302 IVb/12p, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechend substituierte Thiosalicylsäure mit Rhodanwasserstoffsäure oder ihren Salzen oder mit einem Senföl der allgemeinen Formel SCNR., oder einem Thiocarbaminsäurechlorid der allgemeinen Formel CICS - NH - RI, worin R, die obige Bedeutung hat, in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt und in dem so erhaltenen 2-Thio-4-oxodihydro -5,6-benz-1,3-thiazin, das als Substituent in 2-Stellung stehende Schwefelatom in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit Quecksilber- und Bleioxyd, durch ein Sauerstoffatom ersetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiosalicylsäure in einer wäßrigen Kaliumrhodanidlösungsuspendiertund5 bis30 Stunden auf 50 bis 120'C erhitzt wird. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel bei der Umsetzung der Thiosalicylsäure mit Isothiocyanaten Benzol, Toluol, Chloroform, Äthylenchlorid oder Dioxan verwendet und die Reaktion 2 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 100'C durchführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reaktion der Thiosalicylsäure mit einem Thiocarbaminsäurechlorid die Thiosalicylsäure zuerst in dem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Essigester, Äthylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei -10 bis +l5'C unter Zugabe von vorzugsweise 1 Äquivalent einer tertiären organischen oder einer anorganischen Base löst und dann die Mischung zuerst 1 bis 3 Stunden auf 0 bis 20'C und anschließend 2 bis 5 Stunden auf 50 bis 100'C hält. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schwefelatorn in 2-Stellung der als Zwischenprodukt auftretenden 2-Thio-4-oxo-dihydro-5,6-benz-1,3-thiazine durch Erhitzen mit 1 bis 10 Äquivalenten Quecksilber- oder Bleioxyd während 1 bis 5 Stunden auf 150 bis 250'C gegen ein Sauerstoffatom austauscht.