DE2801353C2 - 2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromene und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromene und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

NH
in welcher Ri und R> gleich oder verschieden sind und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Salicylaldehyd der allgemeinen Formel Il
CHO
in welcher Ri und R> die genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart katalytischer Mengen Pyridin, Triäthylamin oder Äthanolamin in einem niederen Alkohol, einem Äthylenglykolmono- oder -diäther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1500C mit 2-Cyan-thioacetamid umsetzt.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromene der allgemeinen Formel I
CS-NH2
zeichnet ist, daß man einen Salicylaldehyd der allgemeinen Formel II,
in welcher Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder ein Elromatom bedeuten oder zusammen einen in 5,6-Stellung ankondensierten Benzolring darstellen.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekenn-
CHO
OH
in welcher Ri und Ri die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart katalytischer Mengen Pyridin, Triäthylamin oder Äthanolamin in einem niederen Alkohol, einem Äthylenglykolmono- oder diäther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150° C mit 2-Cyan-thioacetamid umsetzt
Diese Umsetzung erfolgt bevorzugt bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen 5 Minuten bis 5 Stunden.
Die Verbindungen der aiigemeinen Formel I fallen entweder im Verlauf der Reaktion als schwerlöslicher Niederschlag aus und können durch Filtration isoliert werden; oder man engt das Reaktionsgemisch ein und isoliert die Verbindungen I aus dem Rückstand.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I stellt eine neuartige Ringschlußreaktion mit 2-Cyan-thioacetamid dar, bei weicher die Nitrilgruppe als Reaktions-Zentrum am Ringschluß teilnimmt Man gelangt so direkt zu Chromenen mit einer Aminothiocarbonylseitenkette.
Die Reaktion verläuft überraschend einfach, ist allgemein anwendbar und eröffnet einen sehr wirtschaftlichen Zugang zu der neuartigen Verbindungsgruppe gemäß allgemeiner Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Sie können als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln mit beispielsweise gastrointestinaler Wirkung verwendet werden, sie zeigen aber auch selbst eine ulkusprohibierende oder antisekretorische Wirksamkeit.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel
a) 2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen
Eine Lösung von 12,2 g SalicylaJJehyd und 10,0 g 2-Cyanthioacetamid in 500 ml Methanol wird unter Zusatz einiger Tropfen Pyridin 1 Stunde unter Rückfluß e.'hitzt Danach engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Ausbeute: 11,5 g 2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen in Form gelber Kristalle; Schmp. 144°C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
o) 8-Äthoxy-2-imino-3-thi3carbamQyl-2H-chromen
Aus 3-Äthoxy-salicylaldehyd und 2-Cyan-thioacetamid, Ausbeute: 76%; Schmp. 179°C (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
c) 5,7-Dimethoxy-2-imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen
Aus 4,6-Dimethoxy-salicylaIdehyd und 2-Cyanthioacetamid, Ausbeute: 43%, Schmp. 213° C (Zers.)
28 Ol 353
aus Äthanol/Dimethylformamid.
■ d) 3-Imino-2-thiocarbamoyl-3H-naphtho(2,l-b)pyran Aus 2-Hydroxy-naphthaldehyd und 2-Cyan-thioacetamid, Ausbeute: 93%; Schmp. 200°C (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
e) 2-Imino-6-methoxy-3-thiocarbamoyI-2H-chromen Aus 5-Methoxy-salicylaldehyd und 2-Cyan-thioacetamid, Ausbeute: 61%; Schmp. 163°C (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
f) 6-Brom-2-imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen Aus 5-Brom-salicylaIdehyd und 2-Cyan-thioacetaraid, Ausbeute: 55%; Schmp. 164°C (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit wurden folgende Versuche durchgeführt:
Untersuchungen der akuten Toxizität Methode
Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde an männlichen Mäusen (NMRI) mit eirem Körpergewicht von 18 bis 23 g durchgeführt Alle Versuchstiere wurden 20 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt. Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 4 Tiere. Die Dosenfolge'war logarithmisch. Die l'.üfsubstanzen wurden als Suspensionen in 0,8%igem Methcce! verabreicht Das Applikationsvolumen betrug 20 <nl/kp Körpergewicht Die Tiere wurden insgesamt 7 Tage beobach; ~l
Methoden 1. Indometacin-Ulkus
Versuchstiere waren männliche Ratten (Sprague Dawley SIV 50) mit einem Körpergewicht von 150—200 g. 24 Stunden vor Beginn des Versuches wurde den Tieren das Futter entzogen. Trinkwasser stand ad libitum zur Verfügung.
Die Tiere wurden in 3 Gruppen zu je 10 Ratten eingeteilt. Zur Erzeugung der Ulcerationen wurden allen Tieren Indometacin in einer Dosierung von 40 mg/kg i. g. appliziert. Gleichzeitig erhielten die einzelnen Gruppen das Vehikel (Kontrollgruppe) bzw. die Substanzsuspension (Testgruppe). 5 Stunden nach der Applikation wurden die Tiere durch CCVGas getötet, der Magen exstirpiert und entlang der großen Kurvatur geöffnet.
Nach Messung des pH-Wertes wurde der Magen unter einer Stereolupe auf Ulcerationen untersucht. Die Bewertung der Ulcerationen und die Berechnung des Ulkusindex (UI) erfolgte nach der von Chaumontet et al. beschriebenen Methode. Die Wirkung der Substanzen wurde als prozentuale Hemmung der durch Indometacin hervorgerufenen Ulcera angegeben.
Lit.: Chaumontet M.; M. Capt, Ph. Gold-Aubert Arzneimittelforschung/Drug Research 28 (II), 2119—2121 (1978).
Untersuchung der Magensaftsekretion nach Shay
Versuchstiere waren männliche Ratten (Sprague Dawley SIV 50) mit einem Körpergewicht von 150—200 g. 24 Stunden vor Beginn des Versuches wurde den Tieren das Futter entzogen. Trinkwasser stand ad libitum zur Verfügung.
Die Tiere wurden in 6 Gruppen zu je 8 Ratten eingeteilt Die Leerkontrollen (20 ml Traganth) und Prüfsubstanzen wurden L g. verabreicht Eine Stunde nach Substanzapplikation wurde der Pylorus unter Äthernarkose abgebunden. 4 Stunden nach der Pylorusügatur wurden die Ratten mit Chloroform getötet, und und es wurde der Magen exstirpiert Der Mageninhalt wurde nach öffnen des Magens über einem Trichter in einem Meßzylinder gesammelt und der pH-Wert bestimmt
Berechnet wird die Hemmung in % im Vergleich zur Leerkontrolle pro 100 g Tier.
Lit: Gastroenterology 5, S. 43—61,1945.
Tabelle I Toxizität
LDm, Maus L g.
a) 400 mg
b) 1600 mg
c) 1600 mg
d) 1600 mg
e) 1600 mg 0 1600 mg
Tabelle II Indometacin—Ulkus Beispiel
Dosis
Hemmung
250 mg/kg i.g. 250 mg/kg i.g. 250 mg/kg i.g.
50% 21% 70%
Tabelle III Hemmung der Magensaftsekretion nach Shay (Ratte)
Beispiel
Dosis
Hemmung
50 mg/kg i.g. 250mg/kg i.g. 250 mg/kg i.g.
49% -30% -50%

Claims (2)

28 Ol 353 Patentansprüche:
1. 2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromene der allgemeinen Formel I
CS-NH2
NH
in welcher R, und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Äthoxygruppe oder ein Bromatom bedeuten oder zusammen einen in 5,6-Stellung ankondensierten Benzolring darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I
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