DE2801352A1 - Thiocarbamoyl-cumarin-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Thiocarbamoyl-cumarin-derivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2801352A1 DE19782801352 DE2801352A DE2801352A1 DE 2801352 A1 DE2801352 A1 DE 2801352A1 DE 19782801352 DE19782801352 DE 19782801352 DE 2801352 A DE2801352 A DE 2801352A DE 2801352 A1 DE2801352 A1 DE 2801352A1
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Description

  • Thiocarbamoyl-cumarin-derivate und
  • Verfahren zu deren Herstellung Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Thiocarbamoyl-cumarinderivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen auch einen aromatischen Ring bilden können, sowie ein neuartiges Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen sind interessante Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe.
  • Beschreibung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thiocarbamoylcumarin-derivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch einen ankondensierten aromatischen Ring bilden können.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R1 und R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl-, eine Methoxy- oder eine Äthoxygruppe oder ein Bromatom bedeuten oder zusammen einen in 5,6-Stellung ankondensierten Benzolring darstellen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Cyan-thioacetamid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt.
  • Diese Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol, einem Äthylenglykolmono- oder -diäther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer oder molarer Mengen einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin, Äthanolamin in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150 OC, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen 5 Minuten bis 5 Stunden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I stellt eine neuartige Ringschlußreaktion mit 2-Cyan-thioacetamid dar, bei welcher die Nitrilgruppe als Reaktionszentrum am Ringschluß teilnimmt. Man gelangt so zu Cumarinen mit einer Aminothiocarbonylseitenkette.
  • Die Reaktion verläuft überraschend einfach, ist allgemein anwendbar und eröffnet einen sehr wirtschaftlichen Zugang zu der neuartigen Verbindungsgruppe gemäß allgemeiner Formel I.
  • Die mit Säuren zu behandelnden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, fallen entweder im Verlauf der Reaktion als schwerlöslicher Niederschlag aus und können durch Filtration isoliert werden, oder man engt das Reaktionsgemisch ein und isoliert die Verbindungen I aus dem Rückstand. Es ist jedoch auch möglich, die Zwischenprodukte ohne Isolierung durch Zugabe von Säure zum Reaktionsgemisch zu hydrolysieren. Als Säuren kommen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.
  • Die Umsetzung erfolgt in wäßrigem oder in nichtwäßrigem Medium gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsmitteln, wie niederen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in einem Temperaturbereich von 0 "C bis 100 OC, vorzugsweise bei leicht erhöhter Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen im Bereich von 1 bis 24 Stunden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln mit z.B. gastrointestinaler Wirkung.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 3-Thiocarbamoyl-cumarin Eine Lösung von 12,2 g Salicylaldehyd und 10,0 g 2-Cyanthioacetamid in 500 ml Methanol wird unter Zusatz einiger Tropfen Pyridin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 11,5 g 2-Imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen in Form gelber Kristalle vom Schmp. 144 OC. 10,3 g des so erhaltenen Zwischenprodukts werden in 100 ml Dioxan suspendiert und bei 45 OC mit 500 ml 0,3 N Salzsäure versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält 6,5 g 3-Thiocarbamoylcumarin als gelbe Kristalle; Schmp. 240 "C.
  • B e i s p i e l 2 8 -Äthoxy- 3 -thiocarbamoyl-cumarin In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird 3-Äthoxy-salicylaldehyd mit 2-Cyan-thioacetamid umgesetzt.
  • Man erhält 8-Äthoxy-2-imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen (Schmp. 179 OC (Zers) aus Äthanol/Dimethylsulfoxid) in einer Ausbeute von 76 % d.Th. Nach Hydrolyse erhält man in 70prozentiger Ausbeute 8-Äthoxy-3-thiocarbamoyl-cumarin; Schmp. 234 OC (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
  • Beispiel 3 5,7-Dimethoxy-3-thiocarbamoyl-cumarin In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 4,6-Dimethoxy-salicylaldehyd mit 2-Cyanthioacetamid in 43prozentiger Ausbeute 5,7-Dimethoxy-2-imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen (Schmp. 213 OC (Zers.) aus Äthanol/ Dimethylformamid, welches anschließend mit wäßriger Salzsäure hydrolysiert wird. Man erhält in 56prozentiger Ausbeute 5,7-Dimethoxy-3-thiocarbamoyl-cumarin; Schmp. 235 "C (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
  • Beispiel 4 2-Thiocarbamoyl-3H-naphtho(2,1-b)pyran-3-on In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 2-Hydroxy-naphthaldehyd mit 2-Cyan-thioacetamid in 93prozentiger Ausbeute 3-Imino-2-thiocarbamoyl-3H-naphtho(2,1-b)pyran; Schmp. 200 OC (Zers.) aus Äthanol/ Dimethylformamid. Nach dem anschließenden Hydrolyseschritt erhält man in einer Ausbeute von 79 % 2-Thiocarbamoyl-3H-naphtho(2,1-b)pyran-3-on; Schmp. 280 OC (Zers.) aus Äthanol/ Dimethylformamid.
  • Beispiel 5 6 -Methoxy-3 -thiocarbamoyl-cumarin In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 5-Methoxy-salicylaldehyd mit 2-Cyan-thioacetamid in einer Ausbeute von 61 % 2-Imino-6-methoxy-3-thiocarbamoyl-2H-chromen; Schmp. 163 OC (Zers.) aus Äthanol/ Dimethylformamid. Durch Hydrolyse erhält man in einer Ausbeute von 40 % 6-Methoxy-3-thiocarbamoyl-cumarin; Schmp. 230 OC (Zers.) aus Dimethylformamid.
  • anhnY Beispiel 6 6-Brom-3-thiocarbamoyl-cumarin In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 5-Brom-salicylaldehyd mit 2-Cyan-thioacetamid in einer Ausbeute von 55 % 6-Brom-2-imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen; Schmp. 164 OC (Zers.) aus Äthanol/ Dimethylformamid. Durch Hydrolyse erhält man in 35prozentiger Ausbeute 6-Brom-3-thiocarbamoyl-cumarin; Schmp. 245 OC (Zers.) aus Äthanol/Dimethylformamid.
  • Beispiel 7 8-Hydroxy-3-thiocarbamoyl-cumarin In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 2,3-Dihydroxy-benzaldehyd mit 2-Cyanthioacetamid in einer Ausbeute von 63 % 8-Hydroxy-2-imino-3-thiocarbamoyl-2H-chromen; Schmp. 205 OC (Zers.) aus Äthanol/ Dimethylformamid, dessen Hydrolyse in einer Ausbeute von 48 % d.Th. 8-Hydroxy-3-thiocarbamoyl-cumarin; Schmp. 265 OC (Zers.) -aus Äthanol/Dimethylformamid - liefert.

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. Thiocarbamoyl-cumarin-derivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch einen ankondensierten aromatischen Ring bilden können.
  2. 2. Thiocarbamoyl-cumarin-derivate der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in welcher R1 und R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl-, eine Methoxy- oder eine Xthoxyaruppe oder ein Bromatom bedeuten oder zusammen einen in 5,6-Stellung ankondensierten Benzolring darstellen.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch einen ankondensierten aromatischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Cyan-thioacetamid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt.
  4. 4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974828A (zh) * 2023-02-14 2023-04-18 中国药科大学 作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物及其制备方法与用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115974828A (zh) * 2023-02-14 2023-04-18 中国药科大学 作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物及其制备方法与用途

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