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Das Verfahren betrifft die Herstellung von neuen 2-Mercapto-3, 4-dihydro-thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on- Derivate der allgemeinen Formel :
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(bzw. tautomerer Formeln davon), worin Rl Methyl oder Allyl, und worin R2 und RS (welche gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder Methyl, oder aber worin R2 und R ? gemeinsam eine Alkylenbrücke der Formel (CH)-bedeuten können, sowie von deren Metallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass in den Stellungen 4 und 5 entsprechend substituierte 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-methylester oder-äthylester der allgemeinen Formel :
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worin R2 und Rs die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (I) und worinR Methyl oder Äthyl bedeutet, mit Methyl- oder Allylisothiocyanat zu den entsprechend substituierten Thioharnstoff-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin Ri, R2 und Rs die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (I) und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, umgesetzt werden, welche unter Abspaltung von Methanol bzw. Äthanol zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) cyclisiert werden.
Die als Zwischenprodukte auftretenden Thiohamstoff-Derivate der allgemeinen Formel (III) müssen bei dem vorliegenden Verfahren nicht unbedingt isoliert werden, wodurch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgehend von den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der Praxis als einstufige Reaktion geführt werden kann.
Im Falle der Herstellung jener Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen P ? und R ? gemeinsam die Gruppe - (CI- !) 4 - bedeutet, ist die Isolierung und Reinigung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) [mit Rl + RZ = - (CHz) 4 -] so leicht durchführbar, dass hier deren Isolierung und Reinigung von Vorteil sein kann.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel (Il) können leicht nachbzw. analog den Angaben von K. Gewald, Chem. Ber. 98 [1965], S. 3571, sowie von K. Gewald, E. Schinke und H. Böttcher, Chem. Ber. 99 [1966], S. 94, erhalten werden.
Im Falle der Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) kann die Cyclisierungsreaktion vorzugsweise durch Erhitzen in einem alkalischen Medium (z. B. in wässeriger NaOH oder in einem Natronlau- ge-Äthylenglykol-Gemisch) bewirktwerden, doch ist die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass R und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, auch dadurch möglich, dass die Cyclisierung der genannten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) schon unter den Bedingungen ihrer Synthese leicht von sich gehen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Metallsalzedienen als wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika; sie finden aber auch selbst Verwendung als Pharmazeutika, vorzugsweise in Hinblick auf ihre sedativen und antitussiven Wirkungen.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen eine Erläuterung der Erfindung darstellen, ohne dadurch das erfindungsgemässe Verfahren oder den Bedeutungsumfang der allgemeinen Formeln einzuschränken.
Sämtliche Temperaturangaben sind als OC zu verstehen.
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112 ml Allylisothiocyanat 16 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde unter vermindertem Druck einge- dampft und der ölige Rückstand mit zirka 1500 ml n-NaOH digeriert. Nach Schütteln mit zirka 1000 ml Äther ! wurden die Phasen getrennt, die Ätherlösung noch mehrfach mit n-NaOH ausgeschüttelt und die vereinigten al- kalischen Lösungen angesäuert. Das dabei ausfallende Rohprodukt wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich ge- waschen und getrocknet : 105, 4 g, nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle farblose, perlmutterartig glänzende Kristalle von 3-Allyl-2-mercapto-3, 4-dihydro-thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on,
Schmp. 200 bis 2030.
Beispiel 2 : 2-Mercapto-3, 5-dimethyl-3, 4-dihydro-thieno[2, 3-d] pyrimidin-4-on.
30,0 g 2-Arnino-4-methyl-thiophen-3-carbonsäureäthylester und 12,0 g Methylisothiocyanatwurden 17, 5h in 250 ml n-Propanol auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei ein Teil des Reaktionsproduktes schon in der Hitze auskristallisierte. Anschliessend wurde das ganze Reaktionsgemisch in einen Überschuss n-NaOH gegossen. Ab- saugen des dabei unlöslich gebliebenen Produktes, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Methanol lieferte 10, 4g N-Methyl-NI- [3-carbäthoxy-4-methyl-thienyl- (2)]-thioharnstoff, Schmp. 80 bis 810.
Ansäuern der filtrierten alkalischen Lösung lieferte das Rohprodukt von 2-Mercapto-3, 5-dimethyl-3, 4-dihydro-thieno- [2, 3-d] pyrimidin-4-onj nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Dioxan-Gemisch unter Zusatz von Aktiv- kohle 20, 1 g fast farblose Kristalle, Schmp. 280 bis 2830.
Beispiel 3 : 3-Allyl-2-mercapto-5,6-dimethyl-3, 4-dihydro-thieno[2, 3-d] pyrimidin-4-on.
18,5 g 2-Amino-4, 5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester und 19,8 g Allylisothiocyanat wurden
20 h in zirka 200 ml n-Propanol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das heterogene Reaktions- produkt in zirka 1000 ml 2n-NaOH gegossen und die alkalische Lösung filtriert, mit Äther gereinigt und mit
Salzsäure angesäuert. Das dabei ausfallende Rohprodukt wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet : 21, 1 g ; nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle Kristalle von 3-Allyl-2- mercapto-5, 6-dimethyl-3, 4-dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 209 bis 2120 (nach einer Verän- derung der Kristallstruktur bei zirka 1700).
Beispiel 4 : 2-Mercapto-3-methyl-3,4, 5,6, 7, 8-hexahydro-[1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on.
22, 5 g 2-Amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro-benzo [b]thiophen-3-carbonsäureäthylester wurden mit 8, 0 gMe- thylisothiocyanat 15 h in 100 ml n-Propanol unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten kristallisierten 23,4 g Roh - produkt in gelblichen Nadeln aus, nach Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln von N-Methyl-N 1-[3- carbäthoxy-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo[b]thienyl- (2) ] -thioharnstoff, Schmp. 190 bis 1930.
38,0gN-Methyl-N'- [3-carbäthoxy-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thienyl-(2)]-thioharnstoffwurdenin einem Gemisch von 250 ml Äthylenglykol und 500 ml n-NaOH 20 min auf dem kochenden Wasserbad gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Anschliessend wurde mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt, eine geringe Menge an Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat mit 2n-HCI angesäuert. Der dabei ausfallende
Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet : 25, 0 g weisses Rohprodukt ; nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Dioxan-Gemisch sowie aus Eisessig 2-Mercapto-3-methyl-
3,4,5,6,7,8-hexahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4-on in Form kleiner Nadeln, Schmp. 286 bis 2890.
Beispiel 5 : 3-Allyl-2-mercapto-3,4, 5,6, 7, 8-hexahydro[1]benzothieno[2, 3-d] pyrimidin-4-on.
28,0 g 2-Amino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäureäthylester wurden mit 14 g Allyl- isothiocyanat in 250 ml n-Propanol 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde in Wasser gegossen, wobei sich ein Öl abschied, das langsam erstarrte. Nach Zusatz von NaOH bis zur deutlich alkalischen Reaktion wurde abgesaugt, der Alkali-unlösliche Rückstand noch mehrfach mit n-NaOH und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet : 31, 4 g gelbes Rohprodukt, das aus Äthanol umkristallisiert wurde : gelbliche
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110 g N-Allyl-N'-[3-carbäthoxy-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thienyl-(2)]-thioharnstoff wurden in 500 ml 2n - NaOH 1 h am kochenden Wasserbad unter Rühren erwärmt. Nach dem Erkalten wurde filtriert und das Filtrat mitHCl angesäuert. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet : 91, 5 g weisses Rohprodukt ; nach Umkristallisieren ausÄthanol 3-Allyl-2-mercapto- 3,4,5,6,7,8-hexahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4-on in Form kleiner Nadeln, Schm. 205 bis 2080.
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