DE3730222A1 - 3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3730222A1 DE19873730222 DE3730222A DE3730222A1 DE 3730222 A1 DE3730222 A1 DE 3730222A1 DE 19873730222 DE19873730222 DE 19873730222 DE 3730222 A DE3730222 A DE 3730222A DE 3730222 A1 DE3730222 A1 DE 3730222A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Benzhydryl- 3,7-diazabicylo[3,3,1]nonan-Verbindungen und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zu­ bereitungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin­ dungen.
Aus der DE-OS 26 58 558 sind 3-Alkanoyl- und 3-Aroyl- 3,7-diazabicylo[3,3,1]nonan-Derivate bekannt, für welche zentralanalgetische Wirkungen angegeben werden. Aus DE-OS 24 28 792 sind in 3- und 7-Stellung durch Alkyl- oder Phenylalkylreste substituierte 3,7-Diazabicylo [3,3,1]nonan-Derivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften bekannt. In der EP-A-0 000 074 werden 7-Benzyl-3-phenyl­ alkyl-3,7-diazabicylo[3,3,1]nonan-Derivate mit ebenfalls antiarrhythmischen Wirkungen beschrieben. Weitere 3,7-Di­ azabicylo[3,3,1]nonan-Derivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften sind aus der EP-A-0 103 833 bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3,7-Diazabicylo[3,3,1]nonan-Verbindungen mit wert­ vollen pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen in 3-Stellung durch einen Benzhydrylrest substituierten 3,7-Diazabicylo [3,3,1]nonan-Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere wertvolle herzwirksame Eigen­ schaften, besitzen. Sie zeichnen sich durch ein zur Beein­ flussung ischämisch bedingter Herzkrankheiten günstiges Wirkungsprofil aus.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue 3,7-Diaza­ bicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlen­ stoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a
bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu­ tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede­ res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu­ tet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie­ deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalze.
Sofern in den Verbindungen der Formel I R¹ für eine Alkyl­ gruppe steht, kann diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent­ halten. Eine Cycloalkylalkylgruppe R¹ kann 4 bis 9, vor­ zugsweise 4-7 Kohlenstoffatome enthalten. Als besonders geeignete Reste R¹ haben sich Alkyl- und Cycloalkylalkyl­ reste, insbesondere verzweigte Alkylreste, erwiesen.
Sofern die Substituenten R² und R³ niederes Alkyl darstel­ len, können diese Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylgruppen R² und R³ sind zweckmäßiger­ weise gleichartig, können jedoch auch verschieden sein. Sofern R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette bilden, kann diese 3 bis 6, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoffatome ent­ halten.
Sofern in den Verbindungen der Formel I in dem Rest R⁴ die Substituenten R⁵ bis R⁸ der Benzhydrylgruppe a niedere Alkylgruppen darstellen oder enthalten, können diese 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Halo­ gensubstituenten R⁵ bis R⁸ stellen vorzugsweise Fluor oder auch Chlor dar. Vorzugsweise enthält der Benzhydrylrest R⁴ insgesamt nur 0-2 Substituenten. Die Reste R⁵ und R⁷ stellen vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor, oder auch niederes Alkyl, insbesondere Methyl, dar. Die Substituenten R⁶ und R⁸ stellen vorzugsweise Wasser­ stoff oder auch niederes Alkyl, insbesondere Methyl dar.
Erfindungsgemäß werden die neuen 3-Benzhydryl-3,7-diazabi­ cyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Verbin­ dungen der allgemeinen Formel III
R⁴-X (III)
worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine amino­ lytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, Methoxy­ substituenten in Hydroxy überführt und gewünschtenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditions­ salze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbin­ dungen der Formel III kann auf an sich bekannte Weise unter zur Alkylierung von Aminen üblichen Bedingungen erfolgen. So wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö­ sungsmittel unter basischen Bedingungen durchgeführt. Als aminolytisch abspaltbare Reste in den Verbindungen der Formel III kommen bevorzugt Halogene wie Chlor oder Brom oder auch organische Sulfonsäurereste in Frage, beispiels­ weise Rest von Niederalkansulfonsäuren wie z. B. Methan­ sulfonsäure oder von aromatischen Sulfonsäuren wie Benzol­ sulfonsäure oder durch niederes Alkyl oder Halogen substi­ tuierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäuren oder Brombenzolsulfonsäuren. Als inerte organische Lösungsmit­ tel eignen sich insbesondere aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, insbesondere cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, aromatische Kohlenwas­ serstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Gemische aus den vorgenannten Lösungsmitteln. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in Gegenwart mindestens einer äquivalenten Menge einer Base durchgeführt. Beispiele geeigneter Basen sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallamide, Alkalimetall­ hydride, lithiumorganische Verbindungen wie Niederalkyl­ lithium oder Phenyllithium. So erweist sich beispielsweise die Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid oder von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran oder von Lithiumamid in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als zweckmäßig. Die Reaktionstemperatur kann je nach Art der verwendeten Base variieren und zwischen ca. 0°C und Siedetemperatur des Lösungsmittels, insbesondere zwischen ca. 0°C und 80°C gewählt werden. Die Reaktionsdauer kann je Art der gewählten Reaktionsbedingungen zwischen 2 und 12 Stunden betragen.
Verbindungen der Formel I, worin R⁴ einen freien Hydroxy­ substituenten enthält, können aus entsprechenden methoxy­ substituierten Verbindungen der Formel I durch Ätherspal­ tung erhalten werden. Die Freisetzung der Hydroxygruppe kann nach an sich zur Phenolätherspaltung üblichen Metho­ den erfolgen. Als günstig erweist sich beispielsweise die Ätherspaltung durch Behandeln der Verbindungen mit Jodwas­ serstoffsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt wer­ den. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säure­ additionssalze überführt werden. Als pharmakologisch an­ nehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlor­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphati­ schen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure, Malein­ säure, Fumarsäure, Weinsäure oder Essigsäure, oder Sulfon­ säuren, beispielsweise Niederalkylsulfonsäuren wie Methan­ sulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halo­ gen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure.
Für den Fall, daß R² und R³ verschieden sind, können die Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Isomerengemische wie auch die reinen Isomeren dieser Verbindungen der For­ mel I. Isomerengemische können auf an sich bekannte Weise auf der Stufe der Endverbindungen oder auf einer Zwischen­ produktstufe in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch säulenchromatographische Trennung.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3,7-Diazabicyclo [3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel II sind aus den EP-A- 0 000 074 und EP-A-O 103 833 und den DE-OS 24 28 792 und DE-OS 26 58 558 bekannt und/oder können nach den in diesen Schriften beschriebenen Methoden oder analog zu den in diesen Schriften beschriebenen Methoden auf an sich be­ kannte Weise hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel II erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IV
worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen und R¹¹ Ben­ zyl bedeutet, die Benzylgruppe R¹¹ auf an sich bekannte Weise hydrogenolytisch abspaltet. Die hydrogenolytische Abspaltung der Gruppe R¹¹ kann mit Wasserstoff in Gegen­ wart eines Palladium/Kohle-Katalysators in einem organi­ schen protischen, polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Äthanol, erfolgen. Die Hydrie­ rung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur und einem Wasser­ stoffdruck von ca. 5 bis 6 Atmosphären durchgeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel IVa
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, können in an sich bekannter Weise erhalten werden, indem man Piperidon­ verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R¹ obige Bedeutung besitzt, mit Aminverbindungen der allgemeinen Formel VI
NH₂-R¹¹
worin R¹¹ obige Bedeutung besitzt, und 2 Mol Formaldehyd in einer Mannich-Reaktion zu Keto-Verbindungen der allge­ meinen Formel VII
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschließend reduziert. Die Umsetzung der Amine der Formel VI mit Formaldehyd und den Piperidonen der Formel V kann unter für Mannich-Kondensationen üblichen Bedingungen erfolgen. Zum Beispiel kann die Umsetzung des Amins mit dem Piperidon und Formaldehyd, gewünschtenfalls in Form von Paraformaldehyd, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise einem niederen Alko­ hol, in Gegenwart einer das Amin neutralisierenden Menge einer Säure, beispielsweise Eisessig oder Salzsäure erfol­ gen. Zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reduktion der entstandenen Keto-Verbin­ dungen der Formel VII kann nach an sich zur Reduktion von Ketonen üblichen Methoden durchgeführt werden. Insbeson­ dere eignet sich die Reduktion nach Wolff-Kishner mittels Hydrazin. Beispielsweise kann die Umsetzung mit Hydrazin in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid in einem hochsieden­ den Lösungsmittel, beispielsweise Triäthylenglycol, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen.
Verbindungen der Formel IVb
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen und R¹² niederes Alkyl bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, indem man diese in an sich bekannter Weise zunächst mit einem Alkylhalogenid in einer Grignard- Reaktion in die entsprechenden Carbinole überführt und anschließend auf an sich bekannte Weise die alkoholische Hydroxygruppe in eine abspaltbare Fluchtgruppe, z. B. eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise die Tosyloxygruppe, überführt und diese auf an sich bekannte Weise reduktiv abspaltet.
Verbindungen der Formel IVc
worin R²′ und R³′ die für R² und R³ angegebenen Bedeu­ tungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzen und R¹, und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise aus­ gehend von Verbindungen der Formel VIII
worin R¹, R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Hierzu werden die Tetraoxo-Verbindungen der Formel VIII zunächst mit Benzylhalogeniden der Formel IX
R¹¹-Hal (IX)
worin R¹¹ obige Bedeutung besitzt und Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, zu den N,N′-disub­ stituierten Tetraoxo-Verbindungen der Formel X
worin R¹, R²′, R³′ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, umge­ setzt und diese anschließend zu den Verbindungen der For­ mel IVc reduziert. Die Umsetzung der Diimid-Verbindungen der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel IX kann nach an sich zur Alkylierung von Imiden üblichen Methoden erfolgen.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei erhöhter Temperatur, beispielsweise Siede­ temperatur des Lösungsmittels, statt. So eignen sich bei­ spielsweise Alkalimetallcarbonate oder -hydride in Dime­ thylformamid oder Alkalimetallalkoholate in einem niederen Alkohol. Zweckmäßigerweise wird das Benzylhalogenid im Überschuß eingesetzt.
Die 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbin­ dungen der Formel VIII sind bekannt und/oder können nach der von Hörlein beschriebenen Methode (Eur. J. Med. Chem. 12, 301-305) hergestellt werden durch Ringschluß von 2,6-Dioxo-3,5-dicyanpiperidin-Verbindungen der Formel XI
worin R¹, R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, in hoch­ prozentigen Säure-Wasser-Gemischen. Die 2,6-Dioxo-3,5-di­ cyanpiperidine XI werden ihrerseits auf bekannte Weise erhalten durch Kondensation von entsprechend substituier­ ten Alkylidencyanessigestern der Formel XII
worin R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, mit Cyanacet­ amiden der Formel XIII
R¹-NH-CO-CH₂-CN (XIII)
worin R¹ obige Bedeutung besitzt.
Verbindungen der Formel IIa
worin R² und R³ obige Bedeutung besitzen und R¹′ die für R¹ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Benzyl besitzt, können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R¹ Benzyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel XVI
R¹′-X (XVI)
worin R¹′ und X obige Bedeutung besitzen, alkyliert und anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet. Die Alkylierung erfolgt auf an sich bekannte Weise z. B. unter den für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III angegebenen Bedingungen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt und/ oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man in den Carbinol-Verbindungen der Formel XIV
worin R⁵′ und R⁷′ die für R⁵ und R⁷ oben angegebene Bedeu­ tung mit Ausnahme von Hydroxy besitzen und R⁶ und R⁸ obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise die alkoho­ lische Hydroxygruppe in eine aminolytisch abspaltbare Gruppe X überführt. Zur Einführung eines Halogenidrestes X können die Carbinol-Verbindungen der Formel XIV beispiels­ weise mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure umge­ setzt werden. Hierzu wird die Verbindung der Formel XIV zweckmäßigerweise in einer wäßrigen Lösung der Halogen­ wasserstoffsäure zum Sieden erhitzt. Zur Einführung eines Sulfonsäurerestes X werden die Verbindungen der Formel XIV zweckmäßigerweise mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlo­ rid umgesetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan bei Raumtemperatur erfolgen.
Verbindungen der Formel XIV können auf an sich bekannte Weise durch Reduktion von entsprechenden Benzophenonen der Formel XV
worin R⁵′, R⁶, R⁷′ und R⁸ obige Bedeutung besitzen, erfol­ gen. Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Bor­ hydride wie Natriumborhydrid. Die Benzophenone der Formel XV sind bekannt und/oder können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzo­ nitrils bzw. eines Benzoesäureesters mit einem entspre­ chend substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in einer Grignard-Reaktion, erhalten werden.
Verbindungen der Formel XIV können auch erhalten werden indem entsprechend substituierte Benzaldehyde mit ent­ sprechend substituierten Phenylmagnesiumhalogeniden in einer Grignard-Reaktion auf an sich bekannte Weise zu den Carbinol-Verbindungen der Formel XIV umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze be­ sitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, ins­ besondere herzkreislaufwirksame Eigenschaften. Die Verbin­ dungen zeichnen sich durch ausgeprägte herzfrequenzsenken­ de Wirkungen mit einem günstigen Wirkungsprofil aus. So weisen die Verbindungen neben einer bradycarden Wirkung auch calciumantagonistische Eigenschaften auf und haben einen günstigen Einfluß auf den Herzrhythmus.
Die herzwirksamen Eigenschaften der Verbindungen lassen sich in pharmakologischen Standardtestmethoden an Tieren und in vitro nachweisen.
Die Wirkung der Substanzen auf die Herzfrequenz und EKG-Parameter bei i.v.-Dauerinfusion in narkotisierten Ratten wird nach der Methode von Buschmann et al. (J. Cardiovascular Pharmacol. 2, 777-781 (1981)) bestimmt.
Männliche Wistar-Ratten (330-370 g Körpergewicht) werden durch i.p.-Applikation von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert und tracheotomiert. Nach einer Äquilibrierungsphase von 10 Minuten wird mit den Messungen begonnen. In einer Vorlauf­ phase von 5 Minuten werden die Ausgangswerte gemessen. An­ schließend werden die Prüfsubstanzen gelöst in isotoni­ scher Natriumchloridlösung (gegebenenfalls mit Zusatz eines Lösungsvermittlers) als Dauerinfusion i.v. appli­ ziert, beginnend mit einer Dosis vom 0,01 µmol//kg/min. Die Dosis wird alle 10 Minuten ohne Erhöhung des Infusions­ volumens auf das 10fache gesteigert. Die Herzfrequenz (FRQ) wird aus dem Elektrokardiogramm (EKG) bestimmt. In dieser Versuchsanordnung zeigen die Substanzen in Dosis­ bereichen von unter 100 µmol/kg herzfrequenzsenkende Wir­ kungen.
Zum Nachweis der calciumantagonistischen Eigenschaften wird die in vitro Hemmwirkung der Substanzen auf die durch Ca++-ionen am isolierten K⁺-depolarisierten Ileum-Segment des Meerschweinchens bestimmt.
Ein in einem K⁺-ionen-haltigen Bad befindliches isoliertes Ileumsegment vom Meerschweinchen reagiert auf Zugabe von Ca++-ionen zu der Badflüssigkeit durch Kontraktion. Ca++- antagonistisch wirksame Substanzen in der Badflüssigkeit hemmen diese Kontraktionsreaktion. In dem Versuch werden die durch Zugabe von 20 mg/l CaCl₂ zur Badflüssigkeit hervorgerufene Kontraktion der Ileummenbran ohne und mit Zugabe von Testsubstanz gemessen. Es wird die EC<80 der Testsubstanz bestimmt. Das ist diejenige Konzentration der Testsubstanz im mg/l Badflüssigkeit, welche eine über 80%ige Hemmung der durch die Ca++-Zugabe hervorgerufenen Kon­ traktion des Ileumsegmentes bewirkt. In dieser Versuchs­ anordnung ist die EC<80 der Substanz des Beispiels 1= 1 mg/l, die EC<80 der Substanz des Beispiels 8=1 mg/l und die EC<80 der Substanz des Beispiels 12 (als Dihydro­ gentartrat)=2 mg/l.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere der herzfrequenzsenkenden Wir­ kungen in Kombination mit calciumantagonistischen Eigen­ schaften, eigenen sich die Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, insbesondere ischämisch bedingter Herzkrankheiten.
Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behan­ delnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Appli­ kationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulierun­ gen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applika­ tionen an größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro Einzeldosis.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zuberei­ tungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden unter Verwendung üblicher fester Trägerstoffe wie z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum oder flüssiger Ver­ dünnungsmittel wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutisch übli­ chen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln, Lösungsvermittlern oder Konservierungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschrän­ ken.
Sofern die in den nachfolgenden Beispielen hergestellten Verbindungen nicht durch ihren Schmelzpunkt charakteri­ siert sind, werden sie durch die Retentionszeit im Gas­ chromatographen charakterisiert.
Die Retentionszeitmessung wurde unter folgenden Bedingun­ gen vorgenommen:
Verwendeter Gaschromatograph:
Gaschromatograph der Fa. Hewlett Packard mit der Typen­ bezeichnung 5750G,
verwendeter Detektor: Flammenionisationsdetektor,
Detektortemperatur: 300°C,
Injektionstemperatur: 290°C.
Aufheizgeschwindigkeit von 80 auf 280°C: 15°C/min.
*) = Säule Typ SPB1 der Fa. Supelco
**) = Säule Typ 3% OV1 der Fa. Supelco
***) = Supelcoport® der Fa. Supelco
Es wurden die folgenden zwei Typen von Säulen verwendet:
Säule Typ A*):
30 m Länge, 0,75 mm Innendurchmesser.
Methylsilicon-Innenbeschichtung mit einer Filmdicke von 1 µm;
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 12 ml/min.
Säule Typ**):
6 Fuß Länge, ⅛ Zoll Innendurchmesser,
gefüllt mit einem Füllmittel auf SiO₂-Basis mit einer Korngröße von 80/100***);
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 22 ml/min.
Beispiel 1 7-Diphenylmethyl-3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1]nonan
4,3 g 3-Butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan werden zusammen mit 6,06 g Diphenylmethylbromid und 4,2 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtempera­ tur 12 Stunden reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das die Titelverbindung enthaltende Filtrat wird unter vermindertem Druck einge­ engt.
Zur weiteren Reinigung wird der die rohe Titelverbindung enthaltende Rückstand in wäßriger Zitronensäurelösung aufgenommen, wobei die Titelverbindung als zitronensaures Salz in Lösung geht. Die Lösung wird mit Diäthyläther ge­ waschen und anschließend durch Zusatz von verdünnter Na­ tronlauge alkalisch gestellt, wobei die Titelverbindung wieder als Base freigesetzt wird. Diese wird mit Diäthyl­ äther extrahiert. Nach Trocknen des Ätherextraktes über Magnesiumsulfat wird die ätherische Lösung filtriert und der Äther abdestilliert. Es werden 3,9 g 7-Diphenylmethyl- 3-n-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als ölige Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule B, Retentionszeit: 6,82 min.
Beispiel 2 7-Diphenylmethyl-3-cyclohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7- diazabicyclo[3,3,1]nonan
1,5 g 3-Cyclohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabi­ cyclo[3,3,1]nonan werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 3,64 ml einer 1,5molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und anschlie­ ßend werden bei 0°C 1,47 g Diphenylmethylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst zu dem Reaktionsgemisch getropft. Man läßt den Reaktionsansatz unter Rühren auf Raumtempera­ tur erwärmen und rührt das Gemisch noch weitere 12 Stun­ den.
Zur Aufarbeitung wird der Reaktionsansatz zunächst mit verdünnter wäßriger Citronensäurelösung versetzt und nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durch eine Säure- Base-Trennung aufgearbeitet. Man erhält 1,7 g 7-Diphenyl­ methyl-3-cyclohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabi­ cyclo[3,3,1]nonan als ölige Base.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 21,84 min.
Beispiel 3 7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7- diazabicyclo[3,3,1]nonan
1 g 3-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1]nonan werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 0,2 g Lithiumamid versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt und sodann abkühlen gelas­ sen. Nach dem Abkühlen wird langsam eine Lösung von 3 g Diphenylmethylbromid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch 90 min bei einer Tem­ peratur von 40°C weitergerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Zitronensäurelösung ange­ säuert und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es werden 1,5 g 7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl- 9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als ölige Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 14,66 min.
Zur Überführung in das Hydrogentartrat werden 1,5 g der vorstehend erhaltenen öligen basischen Titelverbindung in 10 ml Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung unter Rühren mit 1,2 g Weinsäure in 10 ml Aceton versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird am Rotationsdampfer stark eingeengt und dann abkühlen gelassen. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag wird abfiltriert und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 1,2 g 7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-di­ azabicyclo[3,3,1]nonan-monohydrogentartrat mit einem Schmelzpunkt von 216-217°C erhalten.
Beispiel 4 7-[Bis-(4-fluorphenyl)methyl]-3-cyclopropylmethyl-9,9-di­ methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan
3,5 g 3-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1]nonan werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 0,8 g Lithiumamid versetzt. Sodann wird der Reaktionsansatz eine Stunde auf einer Temperatur von 60°C gehalten und anschließend abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen wird tropfenweise eine Lösung von 8 g Bis-(4-fluorphenyl)methylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Zironensäurelösung versetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 5,8 g 7-[Bis- (4-fluorphenyl)methyl]-3-cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl- 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als ölige Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 14,24 min.
Analog zu den in den vorstehenden Beispielen 1-4 beschrie­ benen Verfahren können auch die in der nachstehenden Ta­ belle 1 angeführten Verbindungen der Formel I ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten werden.
Tabelle 1
Die verwendeten Ausgangsstoffe wurden nach den folgen­ den allgemeinen Arbeitsvorschriften hergestellt:
A) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 3,7-disubstituierten 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo [3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel X durch Umsetzung von 2,,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel VIII mit Benzylhalogeniden der Formel IX a) Umsetzung von N-monosubstituierten Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ nicht = H
Eine Mischung aus 0,1 Mol der Imid-Verbindung der Formel VIII, 0,2 Mol Kaliumcarbonat und 0,15 Mol Benzylhalogenid der Formel IX in 390 ml Dimethylformamid wird 3 bis 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von dem gebildeten Niederschlag anorganischer Salze abfil­ triert und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser und Essigester ge­ löst. Die organische Lösung wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fil­ triert und eingeengt. Falls die gebildete Tetraoxo-Verbin­ dung der Formel X hierbei bereits kristallin anfällt, genügt zur weiteren Reinigung eine einfache Umkristallisie­ rung. Anderenfalls kann es notwendig sein, daß erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch über Kieselgel oder Aluminiumoxid unter Verwendung von Essigester-Hexan-Gemi­ schen als Elutionsmittel zu reinigen
b) Umsetzung solcher Verbindungen der Formel VIII, worin R¹=H
Zur Disubstitution der Verbindungen der Formel VIII, worin R¹=H durch die Benzylhalogenide der Formel IX wird die vorstehende allgemeine Arbeitsvorschrift zur Monosubstitu­ ierung der Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ nicht=H, abgewandelt. Anstelle der vorstehend angegebenen Reak­ tionsmischung wird eine Mischung aus 0,1 Mol der Tetraoxo­ verbindung der Formel VIII, 0,25 Mol Kaliumcarbonat und 0,3 Mol Benzylhalogenid der Formel IX in 300 ml Dimethyl­ formamid eingesetzt.
Nach den vorstehenden allgemeinen Arbeitsvorschriften wur­ den die folgenden in Tabelle A angegebenen Verbindungen hergestellt.
Tabelle A
Verbindungen der Formel X
B) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion von 2,4,6,8- Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel X zu 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel IVc
In einem Dreihalskolben werden 0,1 Mol Lithiumaluminium­ hydrid in 100 ml einer Lösung aus 70 ml absolutem Tetra­ hydrofuran und 30 ml absolutem Toluol auf eine Ölbadtem­ peratur von 80°C erwärmt. Sodann werden langsam 0,029 Mol der Tetraoxoverbindung in 100 ml einer Mischung Tetra­ hydrofuran/Toluol 70/30 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 4 Stunden lang bei 120°C reagieren gelassen. Anschließend wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein­ geengt. Die gebildeten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Ver­ bindungen werden durch Kugelrohrdestillation unter vermin­ dertem Druck abgetrennt.
Nach dieser allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid wurden die in der nach­ stehenden Tabelle B angegebenen 3,7-Diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen der Formel IVc hergestellt.
Tabelle B
C) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Debenzylierung der 3,7-disubstituierten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbin­ dungen der Formel IV zu N-monosubstituierten 3,7-Diazabi­ cyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel II
0,2 Mol einer Verbindung der Formel IV werden in 600 ml Äthanol gelöst und die Lösung wird mit 10 g Palladium/ Kohle-Katalysator versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmo­ sphären ca. 6 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Hy­ drierung wird die Lösung von dem Katalysator abgetrennt und eingeengt. Die gebildeten Verbindungen der Formel II werden mit Hilfe von Kugelrohrdestillation unter vermin­ dertem Druck abgetrennt.
Nach der vorstehenden allgemeinen Vorschrift zur Debenzy­ lierung wurden die in der folgenden Tabelle C angegebenen 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel II hergestellt.
Tabelle C
Verbindungen der Formel II
Beispiel I 7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7- diazabicyclo[3,3,1]nonan-monohydrogentartrat enthaltende Tabletten
Es werden Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Ta­ blette hergestellt
7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl--9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-monohydrogentartrat|20 mg
Maisstärke 60 mg
Milchzucker 135 mg
Gelatine (als 10%ige Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wird zerkleinert und das entstandene Granulat wird auf ein geeignetes Blech gebracht und getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:
Talkum|5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Maisstärke 9 mg
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

Claims (5)

1. 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der allgemei­ nen Formel I worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu­ tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede­ res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl be­ deutet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie­ deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Alkylgrup­ pe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkyl­ gruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ je nie­ deres Alkyl bedeuten oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden.
4. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
5. Verfahren zur Herstellung von 3,7-Diazabicylo[3,3,1] nonan-Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu­ tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede­ res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl be­ deutet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie­ deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalzen
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allge­ meinen Formel II worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Ver­ bindungen der allgemeinen Formel IIIR⁴′-X (III)worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine amino­ lytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R¹, R², R³ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen, Methoxysubstituenten in Hydroxy überführt und gewünsch­ tenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säure­ additionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
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