FI93005B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93005B
FI93005B FI896300A FI896300A FI93005B FI 93005 B FI93005 B FI 93005B FI 896300 A FI896300 A FI 896300A FI 896300 A FI896300 A FI 896300A FI 93005 B FI93005 B FI 93005B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
piperazinyl
dihydroindole
butyl
hydrogen
Prior art date
Application number
FI896300A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI896300A0 (fi
FI93005C (fi
Inventor
Jens Perregaard
John Willie Stenberg
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI896300A0 publication Critical patent/FI896300A0/fi
Publication of FI93005B publication Critical patent/FI93005B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93005C publication Critical patent/FI93005C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

93005
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 1,4-di- substituoitujen piperatsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereo-isomeerien valmistusta, 10 /-\ .(CH2)4N N-Ar
-OrT
N" R2 15 jossa katkoviiva on mahdollinen sidos, X on CH tai N, kun katkoviiva tarkoittaa sidosta, tai X on CH2, NH tai C=0, kun katkoviiva ei tarkoita s i -20 dosta, R1 on vety, halogeeni, C1.6-alkyyli tai trifluorime- tyyli, R2 on vety, C1.6-alkyyli tai alempi alkanoyyli, ja ~Q. .
r5y z \ f (CH2)n 30
·· jolloin Y on 0 tai S, R5 on vety tai C^-alkyyli, Z on H
tai ryhmä Y'R5', jossa Y' on 0, S tai CH2 ja R5' on vety tai Ci^-alkyyii, Z’ on 0, S tai CH2 ja n on 1, 2 tai 3; sillä edellytyksellä, että R1 ei ole vety, kun katkoviiva tar-35 koittaa sidosta, X on CH, R2 on vety, Y on 0, R5 on metyyli • · 2 93005 ja Z on vety. Näillä yhdisteillä on todettu olevan kes-kusserotoniinivaikutusta ensisijaisesti serotoniini- 5-HT1a-reseptori in.
Verrattuna ahdistusta lievittävään lääkeaineeseen, 5 buspironiin, ja muihin kliinisesti tutkittuihin yhdisteisiin, kuten ipsapironiin ja gepironiin, suurimmalla osalla nyt kuvatuista yhdisteistä on vähäinen vaikutus 5-HT1Ä-reseptorissa, mikä merkitsee, että yhdisteillä on vähemmän reseptorien aktivaatioon liittyviä sivuvaikutuksia.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa keskushermostollisia häiriöitä, joita ilmenee pelkotiloissa, masennuksessa, agressiossa ja alkoholismissa, tai tautitiloissa, jotka liittyvät sydänverisuonijärjestelmään, ruoansulatuselimistöön ja munuaisiin.
15 4-fenyyli-l-piperatsinyylialkyyli-3-indoleja on aikaisemmin kuvattu seuraavissa patenteissa: FR-1 551 082 (Sterling Drug Inc. - 1968); US 3 135 794 (Sterling Drug Inc. - 1964); GB 944 443 (Sterling Drug Inc. - 1963); US 3 188 313; US 3 468 882 sekä seuraavissa julkaisuissa: 20 Med. Pharm. Chem. 5, 932 - 943 (1962), Arch. Intern. Pharmacodyn. 157 (1) 67 - 89 (1965).
Näissä julkaisuissa kuvataan mm. 1-[(3-indolyyli)-alempi-alkyyli]piperatsiineja, joissa voi olla yksi tai useampi substituentti indoliryhmän 4 - 7-asemissa ja jotka ; 25 voivat olla substituoituja alemmalla alkyylillä, aryylillä tai aryyli-alempi-alkyylillä indoliryhmän 1-asemassa ja/-tai alemmalla alkyylillä 2-asemassa. Yhdisteet voivat lisäksi olla substituoituja alemmalla alkyylillä, aryylillä (heteroaryylillä), aryyli-alempi-alkyylillä tai bisaryyli-30 alempi-alkyylillä 4-asemassa, jolloin mainitut ryhmät vuo-·· rostaan voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkyyli-merkapto, alempialkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyy-35 li, jne. Kyseisillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan erilai- • «
II
3 93005 siä, keskushermostoon ja autonoomiseen hermostoon, kardio-vaskulaariseen järjestelmään sekä lihaksiin ja luihin kohdistuvia vaikutuksia. Yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia hypotensiivisina, sedetoivina, trankvilloivina ja lihaksia 5 rentouttavina aineina. Vain kolme indolyylibutyyliyhdis-tettä on valaistu esimerkein ja ainoastaan yhdessä, nimittäin yhdisteessä 1-[4-(3-indolyyli)-l-butyyli]-4-(2-me-toksifenyyli)piperatsiini (US-patentti 3 468 882, yhdiste 343; jäljempänä yhdiste 2a), on nyt kuvatuille yhdisteille 10 olennainen 2-hydroksi-, 2-alkoksi- tai 2-alkyylitiofenyy-lisubstituentti. Kyseiselle yhdisteelle ei ole esitetty farmakologisia testiarvoja eikä vaikutusmekanismista ole mainittu mitään.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verrat 15 tuna standardiaineisiin lisääntynyt affiniteetti 5-HTlÄ-reseptoreiden suhteen. Vaikutukset 5-HT1A-reseptoreihin ja siitä johtuvat edulliset vaikutukset keskushermostoon eivät ilmene edellä mainituista julkaisuista.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat dihyd-20 roindolit, 2-indolonit ja indatsolit, joissa R2 on edullisesti vety tai metyyli, ja R1 on vety, halogeeni tai tri-fluorimetyyli. Aromaattinen substituentti Ar on edullisesti 2-alempi alkoksifenyyli, 1,4-bentsodioksan-5-yyli tai 2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli.
; 25 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös farma seuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on muodostettu myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaisia suoloja voidaan helposti valmistaa kemiassa tunnetuilla menetelmillä. - Emäs saatetaan reagoimaan joko 30 lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa ·· veteen sekoittuvassa vesipitoisessa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, ja suola eristetään väkevöimäl-lä ja jäähdyttämällä ylimäärä happoa ei-veteen sekoittuvassa, vesipitoisessa liuottimessa, kuten etyylieetterissä 35 tai kloroformissa, jolloin haluttu suola erottuu suoraan.
4 93005 - Esimerkkeinä tällaisista orgaanisista suoloista ovat suolat, jotka on muodostettu seuraavien happojen kanssa: maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, oksaali-, bis-metyleeni-salisyyli-, metaanisulfo- 5 ni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sali-syyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitii-ni-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentseeni-, sulfoni- ja teofylliinietikkahapot kuin myös 10 8-halogeeniteofylliinit, esimerkiksi 8-bromiteofylliini.
- Esimerkkeinä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat suolat, jotka ovat muodostuneet kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihappojen kanssa. Luonnollisesti nämä suolat voidaan valmistaa myös klassi- 15 sella menetelmällä hajoittamalla sopivat suolat, ja mainittu menetelmä on kemiassa hyvin tunnettu.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereoisomeere-jä voidaan valmistaa siten, että 20 a) amidikarbonyyli yhdisteessä, jonka kaava on
O
25 (H) R2 jossa R1, R2, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään, 30 b) yhdiste, jonka kaava on -Οςί w 35 1
H
11 5 93005 jossa R1, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan, asyloidaan tai aryloidaan alkyyli-, asyyli-tai fenyylihalogenidilla. R2X', jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X' on halogeeni, tai kaavan III mukaisen 5 yhdisteen NH-ryhmä asyloidaan karboksyylihappokloridilla, minkä jälkeen saatu amidi pelkistetään, c) aryylipiperatsiini, jonka kaava on io «»f} - Ar alkyloidaan alkylointiaineella, jonka kaava on
^(CH2)4 -Y
15 (iv) R2 jossa R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosy-20 laatti, d) 2,3-kaksoissidos indoli- tai indatsolijohdannaisessa, jonka kaava on 25 3 / (CH2)4 N N-Ar w R2 30 jossa R1, R2, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edelsi lä, pelkistetään, e) indolijohdannainen, jonka kaava on / (CH2)4 n N — Ar 35 R,~iO[ Ϊ N—/ (vi) R2 93005 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan 2-indolonijohdannaiseksi, jonka kaava on 5 / (CH2)4 N \ - Ar w R2 10 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, tai f) hydratsoni, jonka kaava on 15 ^(CHj), N N-Ar ^n-hn-r2V—7 (VIII> hai 20 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja hai on halogeeni, syklisoidaan emäksellä, jolloin saadaan indatsolijohdannainen, jonka kaava on 25 / \ • ^(CH2)4 N N—Ar Όςί w i R2 30 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä; ·; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana • · 7 93005 emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana, ja haluttaessa yksittäiset optiset isomeerit erotetaan.
Menetelmän a) mukainen pelkistys voidaan edullises-5 ti suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa litiumalumi-niumhydridin läsnäollessa, palautusjäähdytyslämpötilassa.
Indolien tai indatsolien 2-3 -kaksoissidosten pelkistäminen menetelmän d) mukaisesti suoritetaan edulli-10 sesti hydraamalla katalyyttisesti alkoholissa platinan kanssa, tai hydrobooraamalla diboraanin tai diboraani-pre-kursorin, kuten trimetyyliamiini- tai dimetyylisulfidi-kompleksin kanssa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:sta palautusjäähdytyslämpöti-15 laan, ja sen jälkeen suoritetaan välituote-boraanijohdannaiselle happokatalysoitu hydrolyysi.
Menetelmän c) mukainen aryylipiperatsiinin alky-lointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten sopivasti kiehuvassa alkoho-20 lissa tai ketonissa, edullisesti emäksen (kaliumkarbonaatti tai trietyyliamiini) läsnäollessa, palautusjäähdytyslämpötilassa .
1-aryylipiperatsiineja on saatavissa joko kaupallisesti tai niitä voidaan valmistaa seuraavien menetelmien 25 mukaisesti: Martin et ai. J. Med. Chem., 32 1 052 - 1 056 (1989).
3-indolibutyyrihapot ovat tarkoituksenmukaisia lähtöaineita valmistettaessa indolibutyyrihappoamideja (kaava II, X = CH), sekä alkyloitaessa indolibutyylijohdannaisia 30 (kaava IV, X = CH). Butyyrihapot valmistetaan DE-patentin ·: 3 421 641 AI tai HUN.PAT. 187 127:n mukaan.
• ♦ >
Karboksyylihapot saatetaan edelleen reagoimaan seu-raavan reaktionkulkukaavion mukaisesti: • · 1 , 93005
^ . (CHjljCOOH
'Oc/ R2 5 * .
menetelmä g/ / \ menetelmä i)
O
10 || / \ .(CH2)4OH (CH2)3C-N N-Ar -oj w R2 i2 15 menetelmä h) 20 /(CH2)4-Y 1 R2 9 93005
Yleisen kaavan VIII mukaisia hydratsoneja saadaan tarkoituksenmukaisesti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti : 5
O
CN 11 R1—K- ) menetelmä j) r1_I£ Λ menetelmä k) -- 10 NHR2 0 ii 15 11 /—\ Il /—\ _^N~Ar r^s/C(CH2>4 N N-Ar
Lv menetelmä 1) ) hai hal 20
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Menetelmät i) ja a) 25 5-fluori-3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi- nyyli]-1-butyyli]-lH-indoli, la
Liuokseen, jossa oli 5-fluori-3-(3-karboksi-propyyli)-lH-indolia (11 g) 200 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (9,6 g) ja sen 30 jälkeen N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä (12,5 g) ja 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä (0,5 g). Seosta sekoitettiin yön yli, se suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaat- * · 10 93005 tiin (200 ml) ja pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja lopuksi haihdutettiin, jolloin jäi 19 g viskoosista öljyä. Tuotetta eluoitiin silikageelin (900 g) läpi etyyliasetaatil-5 la, jolloin saatiin 9,8 g karboksyylihappoamidia öljynä.
Amidi (9,8 g), joka oli kuivassa THF:ssa (100 ml), lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (5 g) kuivassa THFrssa (80 ml). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Kun oli jäähdytetty 10 jäähauteessa, lisättiin tipottain vettä, jossa oli 10 % THF:a, samanaikaisesti sekoittaen. Lisättiin kiinteää NH4Cl:a (25 g) ja saostuneet epäorgaaniset suolat suodatettiin pois. Liuottimet haihdutettiin ja jäljellä oleva vesi poistettiin haihduttamalla kahdesti tolueenin kanssa. 15 Jäännös (9,2 g) liuotettiin isopropyylieetteriin. Otsikon yhdiste kiteytyi säilytettäessä jääkaapissa. Saanto: 7,4 g, sp. 98 - 100 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 6-kloori-3- [4- [4 - (2-metoksifenyyli )-l-piperatsinyy-20 li]-1-butyyli]-lH-indoli, Ib. Sp. 135 - 138 °C.
Esimerkki 2 Menetelmät g) ja c) 3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-1-butyyli] -1H-indoli, 2a 25 Liuos, jossa oli 3-(3-karboksipropyyli)-lH-indolia (20 g) dietyylieetterissä (300 ml), lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (12 g) dietyylieetterissä (200 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa kaksi tuntia ja se jäähdytettiin 10 °C:seen. 30 Seos hydrolysoitiin lisäämällä varovasti vettä, ja lopulta [[ se suodatettiin. Suodoskakku pestiin perusteellisesti THF:11a. Haihduttamalla liuottimet, saatiin 17 g käsittelemätöntä butanolijohdannaista.
Butanoliliuokseen (8 g), joka oli dikloorimetaanis-35 sa (200 ml), lisättiin trietyyliamiinia (9 ml). Kun oli • 11 93005 jäähdytetty 5 °C:seen, lisättiin tipottain 5-10 °C:ssa metaanisulfonyylikloridia (4,5 ml), joka oli dikloorime-taanissa (35 ml). Sekoittamalla jatkettiin vielä h tunnin ajan. Seos liuotettiin etyyliasetaatti/dikloorimetaaniin 5 (1:1) ja suodatettiin silikageelin läpi. Liuottimet haih dutettiin, jolloin saatiin 9 g metaanisulfonihappoesteriä.
Liuokseen, jossa oli esteriä (8 g) kuivassa asetonissa (100 ml), lisättiin l-(2-metoksifenyyliJpiperatsii-nia (5,5 g) ja K2C03:a (6 g, vedetöntä). Seosta kuumennet-10 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Asetoni haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja veteen. Vesifaasi tehtiin happamaksi lisäämällä etikkahap-poa, ja orgaaninen faasi erotettiin ja heitettiin pois. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi (pH = 10) lisäämällä NH4OH:a. 15 Uuttamalla etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja sen jälkeen suorittamalla tavanomaiset toimenpiteet yhdistetyille orgaanisille faaseille, saatiin 10 g käsittelemätöntä tuotetta.
Puhdas otsikon yhdiste 2a kiteytettiin dietyylieet-20 teristä. Sp. 113 - 115 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: 3-[4-[4-(2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)-l-piperat-sinyyli]-l-butyyli]-lH-indoli, 2b. Sp. 136 - 138 °C.
3-[4-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-. 25 li]-1-butyyli]-lH-indoli, oksalaatti 2c. Sp. 174 - 177 °C.
3-[4-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy- li]-1-butyyli]-5-fluori-lH-indoli, oksalaatti 2d. Sp. 188 eC.
3-[4-[4-(2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)-l-piperat-30 sinyyli]-1-butyyli]-5-fluori-lH-indoli, 2e. Sp. 102 - ·; 103 °C.
• · I • i 12 93005
Esimerkki 3
Menetelmä d) 3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-1-butyyli] -1H-2, 3-dihydroindoli, dloksalaatti, 3a.
5 Yhdistettä 2a (10 g) ja boraani/trimetyyliamiini- kompleksia (24 g) liuotettiin dioksaaniin (160 ml). Lisättiin väkevää suolahappoa (18 ml) 25 - 30 °C:ssa 30 minuutin aikana. Seos kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytys-lämpötilaan ja sitä kuumennettiin tässä lämpötilassa yhden 10 tunnin ajan. Kun se oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisättiin 6M suolahappoa (60 ml), ja seosta kuumennettiin edelleen palautusjäähdytyslämpötilassa % tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin dietyylieetteriä (200 ml) ja laimeaa NaOH-liuosta (200 ml). Orgaaninen faasi erotet- 15 tiin. Emäksinen tuote uutettiin 0,2M metaanisulfonihappo-liuokseen. Hapan vesifaasi tehtiin emäksiseksi (NH40H) ja tuote uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Eetteri haihdutettiin lopuksi.
20 Otsikon yhdiste 3a kiteytettiin dioksalaattisuolana kiehuvassa etanoli/asetoniseoksesta lisäämällä oksaalihappoa. Saanto: 11,2 g (75 %). Sp. 169 - 170 eC.
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-[4-[4-(2-metyylitiofenyyli)-l-piperatsinyyli]-1-p; 25 butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 3b, sp. 152 °C.
3- [4- [4-( 2-etoksifenyyli )-1-piperatsinyyli] -1-bu-tyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti 3c, sp. 93 -94 °C.
30 3-[4-[4-(2-isopropyylioksifenyyli)-l-piperatsi- nyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 3d, sp. 176 - 177 °C.
5-kloori-3- [4- [4-( 2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-1H-2, 3-dihydroindoli, oksalaatti, 3e, sp.
35 137 - 138 °C.
13 93005 6-kloori-3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyy-li]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, trihydrokloridihyd-raatti, 3f, sp. 168 - 172 eC.
5-fluori-3-[4-[4-(2 -metoksi f enyyli )-1 -piperatsinyy-5 li]-1-butyyll]-1H-2,3-dihydroindoli, 3g, sp. 70 - 73 eC.
3-[4-[4-( 2,3-dimetoksif enyyli )-l-piperatsinyyli]-l-biityyli]-1H-2,3-dihydroindoli, 3h, sp. Ill - 112 °C.
3-[4-[4-(2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)-1-piperat-sinyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 10 3i, sp. 81 - 83 °C.
3-[4-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-l-piperatsinyy-li]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 3 j , sp. 168 - 169 °C.
3-[4-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-l-piperatsinyy-15 li]-1-butyyli]-5-kloori-lH-2,3-dihydroindoli, oksalaatti, 3k, sp. 143 °C.
3-[4-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-l-piperatsinyy-li]-1-butyyli]-5-fluori-lH-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 31, sp. 163 eC.
20 3-[4-[4-(2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)-1-piperat- sinyyli]-1-butyyli]-5-fluori-lH-2,3-dihydroindoli, 3m, sp.
59 °C.
Esimerkki 4 3-[4-[4-(2-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-1-25 butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, 4a
Seosta, jossa oli 4 g yhdistettä 3a ja 40 g pyri-diinihydrokloridia, kuumennettiin 190 - 200 eC:seen typpi-atmosfäärissä 1,5 tunnin ajan. Kun oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin laimeaa NH40H:a ja etyyliasetaattia. 30 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04), se suodatettiin ja etyyliasetaatti haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,1 g otsikon yhdistettä, 4a. Sp. 87 - 88 °C.
93005 14
Esimerkki 5
Menetelmä b l-asetyyli-3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi- nyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli,oksalaatti, 5 5a.
Liuokseen, jossa oli yhdistettä 3a (3 g) ja tri-etyyliamiinia dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin ase-tyylikloridia (1 ml), joka oli dikloorimetaanissa (10 ml), huoneenlämpötilassa, 10 minuutin aikana. Kun seosta oli 10 sekoitettu 2 tuntia, se kaadettiin laimeaan NH4OH:a. Di-kloorimetaanifaasi erotettiin, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Suorittamalla pylväskromatogra-fiointi silikageelillä (eluoiden 4 % trietyyliamiinilla, joka oli etyyliasetaatissa), saatiin 2,5 g öljyä.
15 Otsikon yhdiste 5a eristettiin oksalaattisuolana, sp. 115 - 117 °C.
Esimerkki 6
Menetelmä b) 3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyll]-l-bu-20 tyyli]-1-metyyli-1H-2,3-dihydroindoli, oksalaatti, 6a.
Yhdistettä 3a (7 g), trietyyliamiinia (8 ml) ja etyylikloroformaattia (5 ml) sekoitettiin jäissä jäähdytetyssä dikloorimetaanissa (100 ml). Kun reaktioseosta oli 25 kuumennettu 5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, se * pestiin 0,5M NH4OH-liuoksella (2 x 50 ml), orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 8 g käsittelemätöntä karbamaattia.
Käsittelemätön tuote, joka oli kuivassa dietyyli-30 eetterissä (100 ml), lisättiin tipottain jäissä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä kuivassa dietyylieet-terissä (200 ml). Kun seosta oli kuumennettu 2 tuntia, se hydrolysoitiin varovasti. Kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faa-35 sit kuivattiin (MgS04) ja liuottimet haihdutettiin, jolloin φ
II
15 93005 saatiin 6,2 g otsikon yhdistettä öljynä. Oksalaattisuola 6a seostettiin asetonista. Sp. 117 - 120 °C.
Esimerkki 7
Yhdisteen 3a hajoittaminen 5 (+) -3- [4- [4- (2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-1- butyyli]-lH-2,3-dihydroindoli, 7a (- )-3-[4- [ 4— (2-metoksifenyyli )-l-piperatsinyyli] -1- butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, 7b
Yhdiste 3a (55 g) liuotettiin asetoniin (600 ml). 10 Palautusjäähdytyslämpötilassa lisättiin (0)-0,0-dibentso- yyliviinihappoa (85 g). Seoksen annettiin jäähtyä ja se jätettiin huoneenlämpötilaan neljäksi tunniksi. Saostunut suola suodatettiin pois. Saanto: 53 g (fraktio 1). Jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin ja sen jälkeen lisättiin 15 laimeaa NH4OH:ta ja dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja eetteri haihdutettiin. 14 g:aan jäljelle jäänyttä öljyä lisättiin (-)-0,0-dibentsoyyliviinihappoa (21 g), joka oli palautusjääh-dytyslämpötilassa kiehuvassa asetonissa (200 ml). Seoksen 20 annettiin jäähtyä, ja se jätettiin huoneenlämpötilaan 4 tunniksi. Saostunut suola suodatettiin pois. Saanto 20 g (fraktio II).
Fraktio I (31 g) liuotettiin kiehuvaan asetoniin (300 g). Kun oli jäähdytetty ja sekoitettu 3 tuntia huo-25 neenlämpötilassa, saostunut suola suodatettiin pois. Saanto: 20 g. Sp. 98 °C. Näin saatu suola lisättiin seokseen, jossa oli laimeaa NH40H:a ja dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja eetteri haihdutettiin, jolloin jäi 10 g öljyä. Öljy liuotettiin asetoniin 30 (50 ml) ja lisättiin oksaalihappoa (3,5 g). Kiteinen saos tuma suodatettiin pois ja kuivattiin. Saanto: 8,1 g [a]D = +7,39° (c = 1, metanoli). Oksalaattisuola lisättiin laimeaan NH40H:in ja dietyylieetteriin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja liuotin haih-35 dutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin sykloheksaa- 95005 16 niin ja jätettiin yöksi jääkaappiin. Saostunut kiteinen tuote suodatettiin pois, ja näin saatiin 2,5 g otsikon (+ )-isomeeria, 7a. Sp. 68 eC. [a]D = +41,50° (c 1, meta-noli).
5 Vastaavasti saatiin (-)-isomeeri, 7b, fraktiosta II. Saanto: 1,6 g. Sp. 68 °C. [a]0 = -39,27° (c = 1, meta-noli).
Samalla tavalla hajotettiin yhdiste 3j: ( + )-3-[4-[4-(l, 4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsi-10 nyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 7c, sp. 169 °C. [a]D = +1,93° (c = 1, vesi).
(- )-3- [4- [4-( 1,4-bentsodioksan-5-yyli)-l-piperatsi-nyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, dioksalaatti, 7d, sp. 169 °C. [a]D = -2,02° (c = 1, vesi).
15 Esimerkki 8
Menetelmät g), h) ja e) 3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatslnyyli]-1-butyyli] -1H-2,3-dihydroindol-2-oni, dihydrokloridi, 8a 20 3-indolyyli-4-butan-l-oliin (valmistettu esimerkis sä 2 kuvatulla tavalla) (14 g), joka oli 95 % tert.-buta-nolissa (500 ml), lisättiin N-bromisukkinamidia (16 g) 1,5 tunnin aikana pienissä erissä, huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoitettu vielä toiset ½ tuntia, lisättiin 200 ml 25 etanolia ja 20 ml vettä. Seosta sekoitettiin NaBH4:n (4 g) kanssa 1,5 tuntia. Orgaaniset liuottimet haihdutettiin ja 2-indolonbutanoli uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 11 g käsittelemätöntä tuotetta. Puh-30 das yhdiste kiteytettiin isopropyylieetteristä. Sp. 82 °C.
Edellä olevaan 2-indolonjohdannaisen (5 g) lisättiin trietyyliamiinia (15 ml), joka oli dikloorimetaanissa (100 ml). Seos jäähdytettiin 5 °C:seen ja lisättiin tipot-tain 20 minuutin aikana metaanisulfonyylikloridia (2,5 ml) 35 dikloorimetaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin vielä tun-
II
17 93005 ti huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä (200 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja dikloorime-taani haihdutettiin, jolloin saatiin 7 g öljyä.
Tähän öljyyn, joka oli asetonissa (150 ml), lisät-5 tiin l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (7 g) ja K2C03:a (5 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 17 tuntia. Saostuneet epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja sen jälkeen asetoni haihdutettiin, jolloin jäi 3 g käsittelemätöntä otsikon yhdistettä. Dihydrokloridisuola 10 8a seostettiin asetonista. Saanto: 1,9 g. Sp. 181 - 184 °C.
Esimerkki 9
Menetelmät c) ja f) 3-[4-[4-(2-metokslfenyyli)-l-piperatsinyyli]-1-bu-15 tyyli]-5-trifluorimetyyli-lH-indatsoli,oksalaatti.
9a
Suspensioon, jossa oli Mg-lastuja (27 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja N2-atmosfäärissä, lisättiin etyylibromidia (28 g), joka oli kuivassa tetrahydro-20 furaanissa (100 ml), 45 minuutin aikana palautusjäähdytys- lämpötilassa. Kun oli sekoitettu vielä % tuntia, lisättiin tunnin aikana palautusjäähdytyslämpötilassa 4-kloori-l-butanolia (44 g), joka oli kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä % tuntia, 25 se lisättiin varovasti liuokseen, jossa oli 2-kloori-5-trifluorimetyylibentsonitriiliä (40 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml). Lämpötila pidettiin alle 35 °C:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunti, se kaadettiin jäihin (500 g) ja väkevään HCl:ään (100 ml). Lisättiin eette-30 riä (200 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti ja sitten sen annettiin hitaasti palautua huoneenlämpötilaan. Orgaaninen faasi erotettiin lopuksi, se kuivattiin (MgS04) ja liuottimet haihdutettiin, jolloin jäi 44 g öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluoiden dikloorime- 18 93005 taani/eetterillä 3:1). Saanto: 11 g 4-(2-kloori-5-trifluo-rimetyylifenyyli)-4-okso-pentan-1-olia.
Pentanolijohdannainen (11 g) liuotettiin dikloori-metaaniin (100 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (8 ml).
5 Kun seos oli jäähdytetty (10 °C), lisättiin tipottain % tunnin aikana metaanisulfonyylikloridia (4 ml), joka oli liuotettu dikloorimetaaniin (20 ml). Kun oli sekoitettu vielä h tuntia, lisättiin vettä (300 ml), ja sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin. Kuivaamisen (MgS04), suodatta-10 misen ja orgaanisten liuottimien haihduttamisen jälkeen eristettiin 14 g 4-(2-kloori-5-trifluorimetyylifenyyli)-4-okso-1-pentyylimetaanisulfonaattia.
Metaanisulfonihappoesteriin (14 g), joka oli asetonissa (200 ml), lisättiin l-(2-metoksifenyyli)piperatsii-15 nia (12 g) ja K2C03:a (6 g). Tätä seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja asetoni haihdutettiin. Syntynyt öljy puhdistettiin eluoimalla (etyyliasetaatti/n-heptaa-ni/trietyyliamiini 60:40:4) silikageelin läpi. Näin eris-20 tettiin 17 g 1-[4-(2-kloori-5-trifluorimetyylifenyyli)-4-okso-l-fenyyli]-4-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia öljynä.
Tähän piperatsinyylijohdannaiseen (9 g), joka oli etanolissa (100 ml), lisättiin hydratsiinihydraattia (20 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilas-25 sa 5 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin 9 g jokseenkin puhdasta hydratsonijohdannaista, joka liuotettiin DMF:iin (70 ml). Lisättiin kalium-t-butoksidia (5 g) pienissä erissä h tunnin aikana. Kun oli 30 kuumennettu 50 °C:ssa 2 tuntia, lisättiin eetteriä (200 ml) ja kylläistä NH4Cl-liuosta (200 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja orgaaninen liuotin haihdutettiin.
Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromato-35 grafiällä (eluoiden 4 % trietyyliamiinilla, joka oli etyy- li 19 93005 liasetaatissa) silikageelillä, ja näin saatiin 3,4 g otsikon yhdistettä 9a öljynä. Oksalaattisuola kiteytyi asetonista. Sp. 163 - 165 °C.
Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä on testattu 5 vakiintuneiden ja luotettavien farmakologisten kokeiden mukaisesti seuraavasti: ^-i-OHDPATin sitoutumisen estäminen serotoniini- SHT^-reseptoreihin rottien aivoissa in vitro Tällä menetelmällä osoitetaan in vitro 3H-8-OHDPAT:n 10 (1 nM) sitoutumisen estäminen lääkeaineiden avulla seroto- niini-5HTla-reseptoreihin membraaneissa, jotka on saatu rotan aivoista pikkuaivoja lukuunottamatta.
Menetelmä
Urospuolisia Wistar (Mol:Wist) -rottia (125 -15 250 g) tapetaan ja aivot leikellään ja punnitaan. Aivoku
dos pikkuaivoja lukuunottamatta homogenisoidaan (Ultra Turrax, 20 sek.) 10 ml:ssa jääkylmää 50 mM Tris-puskuria, pH 8,0, (25 eC:ssa), joka sisältää 120 mM NaCl:a , 4 mM
CaCl2:a ja 4 mM MgCl2:a. Homogenaattia sentrifugoidaan 20 20 000 g:ssa 10 minuuttia 4 °C:ssa. Pelletti homogenisoi daan 10 ml:ssa puskuria ja sitä inkuboidaan 37 °C:ssa 10 minuuttia. Homogenaatti sentrifugoidaan kuten edellä ja pelletti homogenisoidaan 100 tilavuudessa (paino/tilavuus) jääkylmää puskuria, joka sisältää 10 μΜ pargyliiniä.
25 Inkubointiputkiin, joita on pidetty jäissä, laite taan kolmena kappaleena 100 μΐ lääkeaineliuosta, joka on vedessä (tai kokonaissitoutumisvedessä) ja 1 000 μΐ kudos-suspensiota (lopullinen kudospitoisuus vastaa 10 mg:aa alkuperäistä kudosta). Sitoutumiskoe aloitetaan lisäämällä 30 100 μΐ 3H-8-OHDPAT:a (lopullinen konsentraatio 1 nM) ja asettamalla putket vesihauteeseen 37 eC:seen. Kun näytteitä on inkuboitu 15 minuuttia, ne suodatetaan tyhjössä (0 -50 mbar) Whatman GF/F -suodattimien (25 mm) läpi. Putket huuhdellaan 5 ml:11a jääkylmää 0,9 % NaCl:a, ja ne kaade-35 taan sitten suodattimille. Tämän jälkeen suodattimet pes- • 20 93005 tään 2x5 ml:11a 0,9 % NaClra. Suodattimet laitetaan sitten laskuriastioihin ja lisätään 4 ml sopivaa tuikenestet-tä (esim. Picofluor™15). Kun on sekoitettu tunnin ajan ja säilytetty 2 tuntia pimeässä, radioaktiivisuuspitoisuus 5 määritetään nestetuikelaskennalla. Spesifinen sitoutuminen saadaan vähentämällä ei-spesifinen sitoutuminen 5-HT:n, jota on 10 μΜ, läsnäollessa.
Sitoutumisen estämisen määrittämiseksi käytetään viittä lääkeainekonsentraatiota, jotka kattavat 3 kymmen-10 ryhmää.
Mitatut cpm:t piirretään käyränä lääkeainekon-sentraation funktiona puolilogaritmiselle paperille, ja piirretään parhaiten sopiva s-muotoinen käyrä. IC50-arvo määritetään konsentraationa, jossa sitoutuminen on 50 % 15 kokonaissitoutumisesta vertailunäytteissä miinus ei-spesi finen sitoutuminen 5-HT:n, jota on 10 μΜ, läsnäollessa.
3H-8-OHDPAT Amersham Internation plc:stä, Englanti. Spesifinen vaikutus noin 200 Ci/mmol.
5-metoksi-N,N-dimetyylitryptamiinilla aiheutetun 5-20 HT -oireyhtymän estäminen rotissa
Niin kutsutulle 5-HT -oireyhtymälle on tunnusomaista käyttäytymismalli, jonka aiheuttavat 5-HT -agonistit, sekä vaikutukset 5-HT:hen, mahdollisesti 5-HT1A-reseptoreihin, vaikkakin spesifisten antagonistien puuttumisen vuok-25 si spesifisyyttä on vaikea arvioida (Smith, L.M. ja S.J.
Peroutka, Pharmacol. Biochem. & Behaviour 24, 1 513 - 1 519, 1986; Tricklebank, M. et ai., Eur. J. Pharmacol. 117, 15 - 24, 1985).
Menetelmä 30 Käytetään urospuolista Wistar-rottia (Mol:Wis), jotka painavat 170 - 240 g. Koeaine annetaan ruiskeena ihon alle 30 minuuttia ennen 5-metoksi-N,N-dimetyyli-tryptamiinia, 5 mg/kg, ihon alle. Kutakin annosta kohden käytetään neljää rottaa. Vertailuryhmä, jota on esikäsi-35 telty suolaliuoksella, kuuluu mukaan kuhunkin koepäivään.
li 21 93005 10, 15 ja 20 minuuttia myöhemmin rotista tehdään havaintoja serotoniini- (5-HT) oireyhtymän läsnäolon toteamiseksi: 1) etukäpälällä polkeminen ("pianonsoitto"), 2) pään nyp-lääminen ja 3) takajalan loitonnus. Edelleen pisteytetään 5 makuuasennossa tapahtuva liikkuminen. Oireyhtymän kukin osa pisteytetään seuraavasti: selvä vaikutus (pistemäärä 2) , heikko oireyhtymä (pistemäärä 1) ja ei vaikutusta (pistemäärä 0). Kolmen havaintoajan pistemäärät yhdistetään. Siten suurin mahdollinen saatava pistemäärä neljälle 10 rotalle on 24. Koeaineen vaikutus ilmaistaan prosentuaalisena estona suhteessa vertailuryhmään.
Vastareaktiona käytetään pianonsoitto-oireyhtymän prosentuaalista estoa, ja ED50-arvot lasketaan log-probit -analyysillä.
15 8-OHDPAT: 11a aiheutettujen erotus-ärsykeominaisuuk- sien vastavaikutus rotissa Tätä koemallia käytetään koeyhdisteen vastavaikutusten määrittämiseksi 5-HT1A-reseptoreihin in vivo. Vastaava menetelmä kuvataan julkaisuissa: Tricklebank, M.D., 20 J. Neill, E.J. Kidd ja J.R. Fozard, Eur. J. Pharmacol. 133, 47 56, 1987; Arnt, J., Pharmacology & toxicology 64, 165 - 172, 1989.
Menetelmä
Urospuolisia Wistar-rottia harjoitetaan erottamalla 25 8-OHDPAT (0,4 mg/kg, vatsakalvon sisäpuolelle, 15 minuutin esikäsittely) ja fysiologinen suolaliuos koehäkeissä, jotka oli varustettu kahdella vastevivulla. Vipujen väliin asetetaan kauha, johon tulevat vesipalkkiot (0,1 ml). Rotille ei anneta vettä vähintään 24 tuntiin, ja käytetään 30 kiinteäsuhde- (FR) aikataulua (lopullinen FR* 32).
8-OHDPAT:n antamisen jälkeen vastareaktio vahvistetaan vain tarkoin määrätyllä (lääkeaine-) vivulla, kun taas reagoimisella vastakkaisella vivulla ei ole mitään merkitystä. Suolaliuoksen antamisen jälkeen reagoiminen 35 vahvistetaan vivulla, joka on vastapäätä lääkeainevipua.
• · 22 93005 Lääkeaine- ja suolaliuoskokeilut vaihtelevat satunnaisesti harjoituspäivien välillä, joskin sama käsittely annetaan korkeintaan kolmena peräkkäisenä päivänä. Erotusesiinty-mien taso ilmaistaan lääkeainevastareaktioina prosenttei-5 na, ja se lasketaan oikeiden reaktioiden lukumääränä x 100, jaettuna ennen ensimmäistä palkkiota saatujen oikeiden ja väärien vastareaktioiden summalla. Kun erotusta esiintyy pysyvästi (keskiarvo oikein reagoimiselle = 90 prosenttia; yksittäiset rotat reagoivat vähintään 75 % 10 oikein), koejaksot otetaan mukaan harjoittelupäiviin. Koe-yhdiste annetaan ruiskeena ihon alle sopivana hetkenä ennen 8-0HDPAT:ta, ja koe alkaa 15 minuuttia 8-0HDPAT:n antamisen jälkeen. Koe lopetetaan, kun kaikkiaan 32 vastareaktiota on suoritettu jommalla kummalla vivulla, tai kun 15 20 minuuttia on kulunut. Palkintoa ei anneta, ja rotat voivat juoda mielin määrin vettä 20 - 30 minuuttia kokeen jälkeen. Vaikutukset ilmaistaan prosentteina lääkeainevas-tareaktion estämisenä. Ainoastaan ne tulokset, jotka on saatu rotista, jotka ovat reagoineet vähintään 1 kertaa 20 yhdellä vivulla, otetaan mukaan tietoanalyysiin. Edelleen vain ne koejaksot, joissa vähintään puolet rotista vastasivat, otetaan mukaan.
Lääkeainevastareaktion prosentuaalista estämistä, joka saatiin kullekin koeyhdisteen annokselle, käytetään 25 ED50-arvojen laskemiseksi log-probit -analyysillä.
8-06DPAT:lla aiheutettujen erotus-ärsykeominaisuuk- sien yleistäminen rotissa Tätä koemallia käytetään koeyhdisteen agonistivai-kutusten määrittämiseksi 5-HTlA-reseptoreihin in vivo. Vas-30 taava menetelmä kuvataan seuraavissa julkaisuissa:
Tricklebank, M.D., J. Neill, E.J. Kidd ja J.R. Fozard, Eur.J.Pharmacol. 133, 47 - 56, 1987; Arnt, J., Pharmacology & Toxicology, 165 - 172, 1989.
it 23 93005
Menetelmä
Menetelmä on sama kuin edellä mainittu vastavaiku-tuskoe paitsi, että 8-OHDPAT korvataan koeyhdisteellä, joka annetaan ihon alle tavallisesti 30 minuuttia tai 45 5 minuuttia, tässä järjestyksessä, ennen kokeen alkua.
prosentuaalista lääkeainevastareaktiota, jotka on saatu kullekin koeyhdisteen annokselle, käytetään ED50-ar-vojen laskemiseen log-probit -analyysillä.
Saadut tulokset ilmenevät seuraavista taulukoista 1 10 ja 2:
Taulukko 1 8-OHDPAT:n sitoutumistiedot
Yhdiste no. IC50 (n mol) Yhdiste no. IC*, (n mol) 15 la 11 3 j 3,3
Ib 10 3k 7,6 2a 17 31 4,4 2b 14 3m 5,7 20 2c 5,7 4a 17 2d 3,7 5a 35 2e 15 6a 43 3a 14 7a 13 3b 14 7b 8,6 25 3c 11 7c 3,5 3d 17 7d 3,1 3e 9,2 8a 51 3f 5,8 9a 8,6 3g 17 buspironi 66 30 3h 90 gepironi 310 3i 9,4 ipsapironi 17 • · • « 24 93005
Taulukko 2 5-HTu -vaikutusten mittaukset In vivo
Yhdiste 5-MeODMT:llä 8-OH DPAT -merkki 5 no aiheutetun 5-HT vaikutus agonismi -oireyhtymän estäminen EDso (pmol/kg) (ihon alle) 10 3a 1,9 7,2 >9,2 3c 0,48 4,8 >26 3i 4,0 >9,0 2,7 3 j 3,1 8,8 >4,4 7a 2,1 1,0 >6,8 15 7b 1,3 >3,4 >3,4 buspironi 4,3 >0,8 0,62 gepironi 32 NT 0,81 ipsapironi 26 NT 1,8 20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden myrkyttömät happoadditiosuolat voidaan antaa eläimille, kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille ja vastaaville eläimille, ihmiset mukaan lukien, sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ja niitä voidaan käyttää esi-25 merkiksi tablettien, kapseleiden, jauheiden, siirappien tai tavallisten steriilien injektioliuosten muodossa. -Kun yhdisteitä on annettu ihmisille, tulokset ovat olleet hyvin tyydyttäviä.
Tarkoituksenmukaisemmin kaavan I mukaiset yhdisteet 30 annetaan suun kautta yksikköannostusmuodossa, kuten tabletteina tai kapseleina, ja kukin annostusyksikkö sisältää yhden mainituista yhdisteistä vapaana emäksenä tai myrkyttömänä happoadditiosuolana, määränä, joka on noin 0,10 -noin 100 mg, edullisimmin kuitenkin noin 5 - 50 mg vapaana 35 emäksenä laskettuna, ja päivittäinen kokonaisannostus on li ; • « 25 93005 tavallisesti noin 1,0 - noin 500 mg. Tarkat yksittäiset annostukset, kuin myös päivittäiset annostukset, tietyssä tapauksessa määrätään tunnettujen lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti hoitavan lääkärin ohjauksella.
5 Tabletteja valmistettaessa aktiivinen aineosa se koitetaan suurimmaksi osaksi tavallisten tablettiapuainei-den, kuten maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin, gelatiini, laktoosin, kumien tai vastaavien aineiden kanssa.
10 Tyypillisiä kaavaesimerkkejä koostumukselle, joka sisältää 3-[4-[4-(l,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsi-nyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindolia (yhdiste no. 3j) aktiivisena aineosana, ovat seuraavat kaavaesimerkit: 1) Tabletit, joka sisältävät 5 milligrammaa yhdis-15 tettä no. 3j vapaaksi emäkseksi laskettuna:
Yhdiste no. 3j 5 mg
Laktoosi 18 mg
Perunatärkkelys 27 mg
Sakkaroosi 58 mg 20 Sorbitoli 3 mg
Talkki 5 mg
Gelatiini 2 mg
Povidoni 1 mg
Magnesiumstearaatti 0,5 mg 25 2) Tabletit, jotka sisältävät 50 milligrammaa yhdistettä no. 3j vapaaksi emäkseksi laskettuna:
Yhdiste no. 3j 50 mg
Laktoosi 16 mg 30 Perunatärkkelys 45 mg
Sakkaroosi 106 mg • · >
Sorbitoli 6 mg
Talkki 9 mg
Gelatiini 4 mg 35 Povidoni 3 mg
Magnesiumstearaatti 0,6 mg • · 26 93005 3) Siirappi, joka sisältää millilitraa kohden:
Yhdiste no. 3j 10 mg
Sorbitoli 500 mg
Tragantti 7 mg 5 Glyseroli 50 mg
Metyy1iparabeeni 1 mg
Propyyliparabeeni 0,1 mg
Etanoli 0,005 ml
Vesi ad 1 ml 10 4) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohden:
Yhdiste no. 3j 50 mg
Etikkahappo 17,9 mg
Steriili vesi ad 1 ml 15 5) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohden:
Yhdiste no. 3j 10 mg
Sorbitoli 42,9 mg
Etikkahappo 0,63 mg 20 Natriumhydroksidi 22 mg
Steriili vesi ad 1 ml
Voidaan käyttää mitä tahansa muita farmaseuttisia tablettiapuaineita sillä edellytyksellä, että ne ovat yh-25 teensopivia aktiivisen aineen kanssa, ja lisäkoostumukset ja -annostusmuodot voivat olla vastaavia kuin ne, joita nykyään käytetään hermojännitystä laukaiseviin, kipua lievittäviin ja antidepressiivisiin lääkkeisiin.
Yhdistelmät, jotka koostuvat kaavan I mukaisista 30 yhdisteistä, kuin myös niiden myrkyttömistä happoadditio-suoloista ja muista aktiivisista aineosista, erityisesti • · muista hermojännitystä laukaisevista aineista, tymolep-teistä (antidepressiivisistä aineista), rauhoittavista, kipua lievittävistä tai vastaavista aineista, kuuluvat 35 myös esillä olevan keksinnön suojapiiriin.
• I
27 93005
Kuten aikaisemmin mainittiin, kun kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään happoadditiosuolamuodossa, happo valitaan edullisesti siten, että se sisältää anionin, joka on myrkytön ja farmaseuttisesti hyväksyttävä ainakin ta-5 vallisissa terapeuttisissa annoksissa. Esimerkkejä suoloista, jotka kuuluvat tähän edulliseen ryhmään, ovat kaavan I mukaisten amiinien hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, asetaatit, fosfaatit, nitraatit, metaanisulfo-naatit, etaanisulfonaatit, laktaatit, sitraatit, tartraa-10 tit tai bitartraatit, pamoaatit ja maleaatit. Muuta hapot ovat vastaavasti sopivia, ja niitä voidaan haluttaessa käyttää. Esimerkiksi happoadditio-suolanmuodostushappoina voidaan käyttää myös seuraavia happoja: fumaari-, bent-soe-, askorbiini-, meripihka-, salisyyli-, bismetyleenisa-15 lisyyli-, propioni-, glukoni-, omena-, maloni-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, steariini-, palmitiini-, itako-ni-, glykoli-, bentseenisulfoni- ja sulfamiinihappoja.
Kun kaavan I mukainen yhdiste halutaan eristää vapaan emäksen muodossa, eristys voidaan suorittaa tunne-20 tulla menetelmällä, kuten liuottamalla eristetty tai eris-tämätön suola veteen, käsittelemällä tätä sopivalla emäksisellä aineella, uuttamalla vapautunut vapaa emäs sopivalla orgaanisella liuottimena, kuivaamalla uute ja haihduttamalla se kuiviin, tai suorittamalla jakotislaus va-25 paan emäksisen amiinin eristämiseksi.
«

Claims (4)

93005
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiini-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoisomeerien valmistamiseksi, ^ (CH2)4 f/ - Ar i R2 15 jossa katkoviiva on mahdollinen sidos, X on CH tai N, kun katkoviiva tarkoittaa sidosta, tai X on CH2, NH tai C=0, kun katkoviiva ei tarkoita s i -dosta, R1 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai trifluorime- 20 tyyli, R2 on vety, C1.6-alkyyli tai alempi alkanoyyli, ja ; 25 ΛΓΟη tai R5Y Z \ /Z (CH2)„ jolloin Y on 0 tai S, R5 on vety tai C1.6-alkyyli, Z on H 30 tai ryhmä Y'R5', jossa Y' on 0, S tai CH2 ja R5' on vety tai C1.6-alkyyli, Z' on O, S tai CH2 ja n on 1, 2 tai 3; sillä edellytyksellä, että R1 ei ole vety, kun katkoviiva tarkoittaa sidosta, X on CH, R2 on vety, Y on 0, R5 on metyyli ja Z on vety, tunnettu siitä, että 35 a) amidikarbonyyli yhdisteessä, jonka kaava on • 93005 O . (CH2)3C - n N — Ar i R2 jossa R1, R2, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä 10 pelkistetään, b) yhdiste, jonka kaava on ^ (CH2)4 N \ - Ar
15 -OTT (iii) H jossa R1, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 alkyloidaan, asyloidaan tai aryloidaan alkyyli-, asyyli-tai fenyylihalogenidilla. R2X', jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X’ on halogeeni, tai kaavan III mukaisen yhdisteen NH-ryhmä asyloidaan karboksyylihappokloridillä, minkä jälkeen saatu amidi pelkistetään, ι· 25 c) aryylipiperatsiini, jonka kaava on ΛΛ HN N - Ar w 30 alkyloidaan alkylointlaineella, jonka kaava on • · /(CH2)4—Y (IV) -Ori
35 N R2 » » 93005 jossa R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosy-laatti, d) 2,3-kaksoissidos indoli- tai indatsolijohdannai-5 sessa, jonka kaava on 3 / (CH2), N N-Ar r,-Q« 10 (V) R2 jossa R1, R2, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edel-15 lä, pelkistetään, e) indolijohdannainen, jonka kaava on (CH2)4 N \ - Ar 20 riJ£ Y] jj N-/ (VI) R2 25 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan 2-indolonijohdannaiseksi, jonka kaava on 30 / \ (VII) (CH2)4 N N-Ar ~0cX w i R2 35 II 93005 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, tai f) hydratsoni, jonka kaava on 5 —C--<CH2)4 N N-Ar (VIII) R’lWl^ ^N-HN-R2 '- hsl 10 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja hai on halogeeni, syklisoidaan emäksellä, jolloin saadaan indatsolijohdannainen, jonka kaava on 15 .(CHz)4 N \m-At ΌςΧ w i R2 20 jossa R1, R2 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä; ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana, ja haluttaessa yksittäiset optiset isomeerit ero-. 25 tetaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[4-[4-(l,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-li]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli , 30 3—[4—[4—(2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli)-1-piperat- sinyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, 5-kloori-3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyy-li]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, 3-[4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-1-bu-35 tyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, 93005 ( + ) - [4-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, ( — ) — [4—[4 — (2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-1H-2,3-dihydroindoli, tai 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- suola. 93005
FI896300A 1988-12-28 1989-12-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi FI93005C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8830312 1988-12-28
GB888830312A GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1988-12-28 Heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI896300A0 FI896300A0 (fi) 1989-12-28
FI93005B true FI93005B (fi) 1994-10-31
FI93005C FI93005C (fi) 1995-02-10

Family

ID=10649223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI896300A FI93005C (fi) 1988-12-28 1989-12-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5002948A (fi)
EP (1) EP0376607B1 (fi)
JP (1) JP2895121B2 (fi)
AT (1) ATE102184T1 (fi)
AU (1) AU637991B2 (fi)
CA (1) CA2006356C (fi)
DE (1) DE68913487T2 (fi)
DK (1) DK169266B1 (fi)
ES (1) ES2062050T3 (fi)
FI (1) FI93005C (fi)
GB (1) GB8830312D0 (fi)
IE (1) IE62668B1 (fi)
IL (1) IL92990A (fi)
NO (1) NO174772C (fi)
NZ (1) NZ231855A (fi)
PT (1) PT92728B (fi)
ZA (1) ZA899960B (fi)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate
EP0465254B1 (en) * 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
CA2084531A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-20 David W. Smith Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
ES2050623B1 (es) * 1992-11-06 1994-12-16 Merck Patent Gmbh Derivados de 1,4-benzodioxano.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
AU5715494A (en) * 1992-12-21 1994-07-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted indole derivative
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US5552402A (en) * 1994-05-19 1996-09-03 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
EP0829474B1 (en) * 1995-05-31 2003-04-09 Nisshin Seifun Group Inc. Indazole derivatives having monocyclic amino group
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
AR013206A1 (es) * 1997-07-25 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Derivados indol y 2,3-dihidroindol, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes sensibles a la inhibicion de la reabsorcion de serotonina y antagonismo de receptores 5-ht1a.
AU736596B2 (en) * 1997-07-25 2001-08-02 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
WO1999051576A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 American Home Products Corporation N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
IL148218A0 (en) * 1999-08-23 2002-09-12 Solvay Pharm Bv New phenylpiperazines
PT1246816E (pt) * 1999-12-30 2004-08-31 Lundbeck & Co As H Derivados de fenilpiperazina substituidos sua preparacao e utilizacao
KR20020067589A (ko) * 1999-12-30 2002-08-22 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 페닐피페라지닐 유도체
AR027134A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
EP1381600A1 (en) 2001-04-24 2004-01-21 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
EP1569930B1 (en) 2002-12-10 2007-01-03 MERCK PATENT GmbH Indol derivatives and their use as 5-ht ligands
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
NZ551340A (en) * 2004-04-22 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder
HUP0400953A3 (en) * 2004-05-11 2008-02-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
PL381614A1 (pl) * 2004-05-11 2007-06-11 Egis Gyogyszergyar Nyrt. Pochodne indol-2-onu do leczenia chorób centralnego układu nerwowego, chorób układu pokarmowego oraz chorób układu krążenia
KR20070011551A (ko) * 2004-05-11 2007-01-24 에지스 지오기스제르기아르 엔와이알티. 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체
JP2007537229A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体
RS20060619A (sr) * 2004-05-11 2008-06-05 Egis Gyogyszergyar Nyrt., Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006024471A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
AR052332A1 (es) * 2004-12-07 2007-03-14 Solvay Pharm Bv Derivados de benzdioxanpiperazina con una afinidad combinada para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo como medicamentos para el tratamiento de enfermedades del snc
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
EP1858515A2 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
US20070004777A1 (en) * 2005-03-23 2007-01-04 Bhagwat Shripad S Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
JP2008540673A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬剤誘発性性機能不全の治療方法
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
EP1945214A1 (en) 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
MX2008013827A (es) * 2006-05-09 2008-11-10 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual.
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
JP2009543839A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 女性の性的障害を治療するためのフリバンセリンの使用
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5793828B2 (ja) 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
CN101505736A (zh) 2006-08-25 2009-08-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 控制释放系统及其制造方法
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2011014128A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 National University Of Singapore Small molecule inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with potential anticancer activity
WO2011019738A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Galenea Corporation Compounds and methods of use thereof
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN106065018B (zh) * 2015-04-23 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (fi) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
US3678059A (en) * 1969-10-07 1972-07-18 Ciba Geigy Corp 3-aminoalkylidene-indazoles
US3900495A (en) * 1971-05-27 1975-08-19 American Cyanamid Co Intermediate indolines
US3751417A (en) * 1971-08-12 1973-08-07 American Cyanamid Co 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
FR2475898A1 (fr) * 1980-02-14 1981-08-21 Andre Buzas Medicament analgesique contenant de la 1-(3'-benzofuryl)-4-benzylpiperazine et son procede de preparation
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4710573A (en) * 1983-08-22 1987-12-01 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
ATE44528T1 (de) * 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
DE3604949A1 (de) * 1986-02-17 1987-08-20 Merck Patent Gmbh Hydroxyindolester
US4831156A (en) * 1987-09-30 1989-05-16 The University Of Tennessee Research Corp. 3-substituted 2-alkyl indole derivatives
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
IE893976L (en) 1990-06-13
IE62668B1 (en) 1995-02-22
AU4719889A (en) 1990-07-05
EP0376607A1 (en) 1990-07-04
NO895281L (no) 1990-06-29
PT92728B (pt) 1995-12-29
CA2006356C (en) 1999-09-14
ATE102184T1 (de) 1994-03-15
CA2006356A1 (en) 1990-06-28
ZA899960B (en) 1990-11-28
GB8830312D0 (en) 1989-02-22
DE68913487D1 (de) 1994-04-07
EP0376607B1 (en) 1994-03-02
ES2062050T3 (es) 1994-12-16
FI896300A0 (fi) 1989-12-28
AU637991B2 (en) 1993-06-17
DK645689D0 (da) 1989-12-19
FI93005C (fi) 1995-02-10
IL92990A0 (en) 1990-09-17
JP2895121B2 (ja) 1999-05-24
IL92990A (en) 1995-01-24
NO174772C (no) 1994-07-06
JPH02225460A (ja) 1990-09-07
NO174772B (no) 1994-03-28
DK169266B1 (da) 1994-09-26
DK645689A (da) 1990-06-29
NZ231855A (en) 1992-02-25
PT92728A (pt) 1990-06-29
NO895281D0 (no) 1989-12-27
DE68913487T2 (de) 1994-08-04
US5002948A (en) 1991-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93005B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5637593A (en) Tryptamine analogues as 5-ht1-like agonists
SK10302001A3 (sk) Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DK158942B (da) 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen
KR100361950B1 (ko) 3-인돌릴피페리딘
JP2007119502A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
KR100233955B1 (ko) 신규 3-아릴인돌 및 3-아릴인다졸 유도체
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
SK11062002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
EP2114878B1 (en) 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
KR100729536B1 (ko) 4-페닐-1-피페라지닐,-피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체
KR20000075697A (ko) 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
US4980368A (en) Tryptamine compounds, and methods of cerebrovascular treatment therewith
SK19412000A3 (sk) Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO1996026922A1 (fr) Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
SK952000A3 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: H. LUNDBECK A/S