JPS6015620B2 - ４―アミノキノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な４ーアミノキノリン誘導体、その製法
および、それを含有してなる医薬組成物に関する。

本発明は、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
であり、Ｚは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低
級ァルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、
アミノ、またはモノもしくはジァルキル置換アミノであ
り、ＲＩは水素または低級アルキルであり、そしてＲ２
は〔ジ（低級アルキル）アミノ〕（低級アルキル）また
は１−（低級アルキル）ピベリジルである）にて現わさ
れる新規な４−アミノキノリン誘導体およびその酸付加
塩を提供するものである。

とくに、Ｒ２が〔ジ（低級アルキル）アミノ〕（低級ア
ルキル）であってＲＩが低級アルキルである化合物、お
よびＲＩが１−（低級アルキル）ピベリジルである化合
物が好ましい。本明細書において、「アルキル」または
「アルコキシ」のような基と関連して用いられる「低級
」の語は、６個までの炭素原子、好ましくは４個までの
炭素原子を有する基を意味する。

本発明の技術分野においては自明であるように上詐取２
の定義には不斉炭素原子を有する基が含まれる。

とくに、たとえばＲ２が１一〔アリール（低級）ァルキ
ル〕−３−ピベリジルまたは１−（低級アルキル）−３
−ピベリジル基の場合である。一般式１は、化合物が不
斉炭素原子を有する場合には、両ェナンチオーマ−、お
よびェナンチオーマーの混合物たとえばェナンチオーマ
ーのラセミ混合物を包含するものである。ェナンチオー
マー分割の一般的方法は文献に述べられているとおりで
ある。本発明の化合物においては、×はハロゲン隊子た
とえば塩素または臭素原子であることが好ましいが、ま
たトリフルオロメチル基であってもよい。Ｚによって表
わされるものの例としては、水素、塩素、臭素原子、お
よびトリフルオロメチル、低級アルキルもしくはアルコ
キシ（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
メトキシ、ヱトキシ、プロポキシおよびプトキシ）、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、メチルアミ／、エチルア
ミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ基を挙げる
ことができる。Ｚとしては、水素が好ましい。ＲＩによ
って表わされるものの例としては、水素、メチル、エチ
ル、プロピル、プチルおよびへキシルを挙げることがで
きる。

〔ジ（低級アルキル）アミノ）（低級アルキル）の例と
しては、〔ジ（メチル）アミノ〕メチル、〔ジ（エチル
アミノ〕エチル、〔Ｎーメチル−Ｎ−エチルアミノ〕プ
ロピル、〔ジ（エチル）アミノ〕ブチルおよび〔ジ（ブ
チル）アミノ〕エチルがある。ピベリジルは３−ピベリ
ジルでもまた４−ピベリジルでもよい。１一（低級アル
キル）ピベリジルの例としては、１ーエチル−２ーピベ
リジル、１ーエチルー３−ピベリジル、１−エチル−４
−ピベリジル、１−メチル一４−ピベリジル、１ーメチ
ルー３ーピベリジル、１ープロピルー３ーピベリジル、
１−ブチルー４ーピベリジルおよび１ーベンチル−３−
ピベリジルがある。酸付加塩の例としては、無機および
有機酸から形成されるもので、とくに医薬として許容さ
れる酸付加塩、たとえば、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ョウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩
（たとえばメタンスルホン酸塩およびｐートルェンスル
ホン酸塩）、酢酸塩、マレィ．ン酸塩、フマール酸塩、
酒石酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩およびギ酸塩を挙げ
ることができる。

本発明の化合物は公３的の反応によって製造できる。た
とえば、式１に示したアミド結合、一ＣＯＮＲＩＲ２は
適当なアミンのアシル化によって形成することができ、
一級アミノ置換安息香酸ァミド‘ま、公３母方法によっ
て７一（ハロまたはトリフルオロメチル）−４−キノリ
ル基を導入することにより二級アミンに変換することが
できる。本発明は式１の化合物およびその酸付加塩を製
造するにあたり、‘ａ｝式ＨＮＲＩＲ２（ＲＩおよびＲ
２は式１について定義したと同義である）にて表わされ
る化合物または活性化アミ／基をもつ相当する化合物を
、式０（式中、×およびＺは式１について先に定義した
と同義である）にて表わされる化合物もしくは保護基を
持つ相当する化合物、または式０の化合物の反応性誘導
体もしくは保護基を持つ相当する化合物でアシル化する
か、または（ｂ’式ｍ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは式
１について定義したと同義である）にて表わされる化合
物または保護基をもった相当する化合物を、式Ｗ（式中
、×は式１について先に定義したと同義であり、Ｙは式
ｍの化合物により求核的攻撃で置換し得る基または原子
である）にて表わされる化合物と反応させることによる
方法を提供する。

Ｙは、たとえば、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原
子、または有機スルホニルオキシ基たとえばｐ−トルェ
ンスルホニルオキシである。必要に応じ、または所望に
より、上記方法には保護基の除去工程、および、所望に
より、式１の化合物の遊離塩基型の酸付加塩型への変換
もしくは式１の酸付加塩型の遊離塩基型への変換を包含
する。式ＨＮＲＩＲ２、ならぴに式Ｄ、ｍおよびＷで表
わされる出発原料は公知化合物であるか、または、新規
であっても慣用方法により容易に製造できる。アシル化
法は、式ロの化合物を、式ＨＮＲＩＲ２にて表わされる
化合物または保護基を持つ相当する化合物と、縮合剤た
とえばカルボジィミドの存在下に反応させることにより
実施できる。

別法として、式Ｄの酸を、式Ｑ−Ｒ２（Ｑは活性化アミ
／基である）にて表わされる化合物と反応させてもよい
。アミノ基は、たとえば、ホスフアジ／誘導体を形成す
ることにより活性化できる。式０の化合物の反応性アシ
ル化誘導体、たとえば活性化ェステル、アシルハラィド
、単純もしくは混合無水物および酸アジドも使用できる
。酸ハラィドとしては、とくに酸クロラィドが適当であ
る。式ＨＮＲＩＲ２で表わされる化合物は、式ロの酸の
反応性誘導体でアシル化することが好ましい。アシル化
生成物は、反応混合物より、通常の単離操作によって取
り出すことができる。式０の酸のアシル化誘導体には、
アシル化にたいして反応しやすい基Ｚの保護された化合
物も含まれる。たとえば、最終生成物においてＺがアミ
ノ基である化合物は、式にて表わされる酸のアシル化誘
導体を用い、ついでヒドラジンとの反応でフタルィミド
基を−ＮＨ２基に変換することにより製造できる。

本発明の新規化合物は、通常、酸性条件での加水分解に
きわめて安定であり、したがって酸性条件の加水分解で
容易に除去できる保護基が好ましい。式ｍの化合物は、
通常の方法により、たとえば、式ＨＮＲＩＲ２（ＲＩお
よびＲ２は式１について定義したと同義である）にて表
わされる化合物を○−ニトロ安息香酸または２−（保護
アミノ）安息香酸のアシル化誘導体でアシル化し、つい
でニトロ基を還元するかまたはアミノ保護基を除去する
ことにより製造できる。

一級アミンｍと式Ｗの化合物の反応は、４一置換キノリ
ンのアミ／化の常法により実施できる。反応生成物は、
反応混合物より通常の単離操作によって取り出すことが
できる。場合によっては、式Ｗの化合物とＺとしてのア
ミ／基との望ましくない反応を低下または防止するため
に、式ｍの化合物のアミノ‘こ保護基を入れることが有
利である。保護アミ／基としてはフタルィミド基が使用
できる。この場合は、式Ｗの化合物との反応ののちに、
保護基を除去する。本発明の化合物は遊離塩基型として
も、また酸付加塩型としても単離することができる。酸
付加塩は常法により、遊離塩基に変換できる。遊離塩基
は常法により、たとえば、塩酸塩が所望の場合には、遊
離塩基の溶液にエーテル性塩化水素を加えることにより
、酸付加塩に変換することができる。本発明の化合物は
医薬として使用できる。

とくに、本発明化合物は、一般に抗炎症活性を持ってい
る。この抗炎症活性の試験には、Ｎｅｗｂｏ山ｄ、Ｂ．
Ｂ．：Ｂｒｉｔ．Ｊｏ町．Ｐｈａｎｎ．Ｃｈｅｍｏ比．
２１、１２７〜１３６（１９６３）に記載の方法が用い
られる。また、本発明における新規化合物の一部は、血
圧降下活性を有する。２−（７−クロロー４−キノリル
アミノ）一Ｎ一（２一ジエチルアミノエチル）−Ｎ−エ
チル安息香酸アミドは血小板凝集阻止剤としての活性を
示す。

本発明はまた、所望により微粉末とした式１の化合物ま
たはその医薬として許容される酸付加塩を、活性成分と
して含有してなる医薬組成物をも包含する。

活性成分のほか、上記組成物は、非議性担体をも含有す
る。この医薬組成物の製造には、本技術分野において公
知の任意の適当な担体を使用することができる。この種
の組成物においては、坦体は、固体でも液体また固体お
よび液体の混合物でもよい。固体組成物としては、粉末
、錠剤およびカプセル剤を挙げることができる。固体恒
体としては、橋味剤、糟沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合
剤または錠剤崩壊剤として作用する１種または２種以上
の物質も使用できる。カプセル化剤を使用できる。粉末
剤の場合、担体は徴粉化した固体であって、これを徴粉
化した活性成分と混合する。錠剤は、活性成分を、必要
な結合性をもった迫体と適当な割合に混合し、所望の形
状、大きさに圧縮して製造する。

粉末剤および錠剤は、活性成分５なし、し９９％、好ま
しくは１０なし、し８８％含有する。適当な固体担体と
しては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
、ココア脂などがある。「組成物」の語には、活性成分
を、担体としてのカプセル化剤とともに、活性成分（担
体とともにまたは単独で）が迫体に包まれるようにして
カプセルを形成させた薬剤も包含される。カシュー剤に
ついても同様である。滅菌液体組成物としては、滅菌溶
液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップおよびェキシリールが
ある。

活性成分は、医薬として許容される滅菌液体迫体、たと
えば滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物に溶解
または懸濁する。好ましい液体担体は非経口投与に通し
た担体である。活性成分が十分な溶解性をもつ場合は、
担体として通常の食塩水を用いて溶かしてもよい。これ
にたし、し十分溶けないときは、適当な有機溶媒、たと
えばブロピレングリコール水溶液またはポリエチレング
リコール水溶液に溶解することもできる。１０ないし７
５重量％のグリコールを含むプロピレングリコール水溶
液が一般に適当である。

その他の例としては、微粉化した活性成分をデンプンも
しくはナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス水溶液、
または適当な油、たとえば落花生油に分散させた組成物
とすることもできる。

滅菌した液体医薬組成物または懸濁剤は、筋注、腹腔内
注または皮下注に使用できる。多くの場合、化合物は経
口的にも有効であって、液体または固形組成物剤型とし
て経口的に投与することもできる。好ましい医薬組成物
は単位投与量剤型である。

この場合、組成物は適当量の活性成分を含有する単位用
量に再分割されている。すなわち、単位投与量剤型は包
装された組成物であり、１包装は一定量の組成物を、た
とえば包装された粉末剤またはバィアルもしくはアンプ
ルを含有する。単位投与量剤型は、カプセル、カシュー
または錠剤それ自体であってもよく、またこれらの適当
数を包装したものであってもよい。単位用量組成物中の
活性成分量は、特定の用途によりまた活性成分の活性に
したがって、５雌またはそれ以下から５００雌またはそ
れ以上まで、広範囲に調整することができる。また、本
発明には、坦体を用いず化合物単濁を単位投与量剤型と
したものも包含される。次に、本発明を実施例により、
さらに詳細に説明する。例１ ２一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−Ｎ−（１−
エチル−３ーピベリジル）安息香酸アミド２−（７−ク
ロｏ−４−キノリルアミ／）安息香酸塩酸塩１０．０５
夕をチオニルクロライド６０泌に溶解した液を２時間還
流する。

チオニルクロラィドを蒸発させたのち、ベンゼン５０泌
を加え、混合物をふたたび蒸発させると、帯桃色の固体
として酸クロラィドが得られる。３−アミノ−１−エチ
ルーピベリジン３．８４夕をクロロホルム６０の‘に溶
解した液を、水８０の【および炭酸ナトリウム３１．８
夕とともに蝿拝し、氷冷し、これに上述の酸クロラィド
を少量ずつ加える。加え終ったのち、混合物を室温で一
夜縄拝し、ろ過し、ろ液（クロロホルム−水）を分離し
、水層はさらにクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽
出液を合して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発
させると、褐色のゴム状物質が得られる。これをｎーヘ
キサンと磨砕すると、標記化合物が半水和物として得ら
れる。融点：１８７−１概。〇・元素分析：Ｃ離日蟹Ｃ
ＩＮ４０‐享比○として計算値、Ｃ６６．１％、日６．
２７％、Ｎ１３４％、分析値、Ｃ６６．５％、日６．２
３％、Ｎ１３．４％例２２−（７ークロロ−４ーキノリ
ルアミノ）一Ｎ−（２一ジエチルアミノエチル）−Ｎー
エチル安息香酸アミド２一（７ークロロー４−キノリル
アミ／）安息香酸塩酸塩１０．０５夕をチオニルクロラ
イド６０奴にとった溶液を２時間還流する。

チオニルクロラィドを蒸発させたのち、ベンゼン５０Ｍ
を加え、混合物をふたたび蒸発させると、帯黄色の固体
として酸クロラィドが得られる。Ｎ・Ｎ・Ｎ′−トリェ
チルエチルヱチレジジアミン４．３３夕をクロロホルム
６０地に溶解した液を、水１００の‘および炭酸ナトリ
ウム３１．８夕とともに燭拝し、氷冷しながら、上に得
られた酸クロラィドを少量ずつ加える。加え終ったのち
、混合物を室温で一夜縄拝し、ろ過し、ろ液（クロロホ
ルム一水）を分離し、水層をクロロホルムでさらに抽出
し、クロロホルム抽出液を合して、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させると、褐色のゴム状物質１６夕
が得られる。これをエーテル２５０の‘に溶解し、エー
テル性塩化水素を加えると、標記化合物が塩酸塩ニ水和
物として沈殿する。融点：１５５ｑｏ、元素分析：Ｃ２
４日２９ＣＩＮ４０・汎ＣＩ・２ＬＯとして計算値、Ｃ
強．０％、日６．６１％、ＮＩＯ．５％、分析値、Ｃ５
４．０％、日６．３０％、ＮＩＯ．５％例３ ２一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−Ｎ−（２−
ジェチルアミノェチル）安息香酸アミド２−（７ークロ
ロ−４−キノリルアミノ）安息香酸塩酸塩６．７夕をチ
オニルクロライド４０泌にとった溶液を２時間還流する
。

チオニルクロラィドを蒸発させたのち、ベンゼン５０肌
を加え、この混合物をふたたび蒸発させると、帯桃色の
固体として酸クロライドが得られる。Ｎ・Ｎージェチル
ェチレンジアミン２．３２夕をクロロホルム４０地に溶
解した液を、水１００肌および炭酸ナトリウム２１．２
夕とともに蝿拝し、氷冷しながら、これに上記酸クロラ
ィドを少量ずつ加える。加え終ったのち、混合物を室温
で一夜燈拝し、ろ過し、ろ液（クロロホルム−水）を分
離し、水層はクロロホルムでさらに抽出し、クロロホル
ム抽出液を合して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させると、油状物が得られる。これをエーテル２０
０の上に溶解し、エーテル性塩化水素を加えると、標記
化合物が二塩酸塩水和物として沈殿する。収量７．４夕
である。融点：滋５℃、元素分析：Ｃ２２日２５ＣＩＮ
４０・郷・‐２参２０として、計算値、Ｃ５１‐３％、
日６‐２６％、ＮＩＯ．９％、分析値、Ｃ５１．２％、
日５．９９％、ＮＩＯ．６％例 ４（参考例） １一〔２−（７ークロロー４ーキノリルアミ／）ペンゾ
イル〕一４−ジメチルアミノピベリジン２一（７−クロ
ロー４ーキノリルアミノ）安息香酸塩酸塩８夕（０．０
２４モル）をチオニルクロラィド６０泌にとり、この溶
液を２時間還流する。

蒸発させたのち乾燥ベンゼン（２×５０の【）を加え、
ふたたび蒸発させると帯桃色の固体として酸クロラィド
が得られる。４ージメチルアミノピベリジンニ塩酸塩４
．８夕（０．０２３９モル）をクロロホルム６０舷にと
った溶液を、水１００の【および炭酸ナトリウム３１．
８夕とともに縄拝し、氷冷しながら、これに上記酸クロ
ラィドを少量ずつ加える。

混合物を室温で一夜濃伴する。ついで混合物をろ過し、
ろ液を分離し、クロロホルム層から溶媒を蒸発させると
油状物が得られる。この油状物をィソプロピルァルコー
ルーェーテル中で塩酸塩に変換する。これを水に溶解し
、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えると、遊離塩基が黄色
の固体として沈殿する。これを塩酸塩に再変摸し、ふた
たび遊離塩基に戻すと、標記化合物の半水和物２．５夕
が得られる。融点：１１１一１１２０・元素分析：Ｃ離
日蟹ＣＩＮ４０‐季比０として、計算値、Ｃ６６．１％
、日６．２７％、Ｎ１３．４％、分析値、Ｃ６６．１％
、日６．２１％、Ｎ１３．３％例５２一（７ークロロ−
４ーキノリルアミノ）−Ｎ−〔２一（ジメチルアミノ）
エチル〕−Ｎーメチル安息香酸アミド２一（７ークロロ
−４−キノリルアミノ）安息香酸塩酸塩１０．０５夕（
０．０３モル）をチオニルクロラィド６０机‘‘ことり
、この溶液を２時間還流させる。

蒸発させ、ついで乾燥ベンゼン（２×５０の‘）を加え
て、ふたたび蒸発させると、酸クロラィドが帯桃色の固
体として得られる。Ｎ・Ｎ・Ｎ′−トリメチルエチレン
ジアミン３．１２（０．０３モル）をクロロホルム６０
の‘に溶解した液を、水１２．０の‘および炭酸ナトリ
ウム３１．８夕とともに凝拝し、氷冷しながら、これに
、上に得られた酸クロラィドを少量ずつ加える。この混
合物を室温で一夜燈梓する。ついで混合物をろ過し、ろ
液を分離し、クロロホルム層から溶媒を蒸発させると油
状物が得られる。この油状物をエーテルに溶解し、ェ−
テル性塩化水素を加えると塩酸塩が沈殿する。これを水
に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えると、遊離塩
基がゴム状の固体として沈殿する。これを塩酸塩に再変
換すると、標記化合物の二塩酸塩二水和物８夕が得られ
る。融点：１９０一９１℃、元素分析：Ｃ２，Ｈ瀦ＣＩ
Ｎ４０・斑ＣＩ・２日２０として計算値、Ｃ５３．２％
、日５．７４％、ＮＩｌ．８％、分析値、Ｃ５３．２％
、日５．２９％、Ｎ１２．０％例 ６（参考例）Ｎ−（
１−ペンジル−４ーピベリジル）−２−（７ークロロー
４ーキノルレアミノ）安息香酸アミド２一（７ークロロ
−４−キノリルアミノ）安息香酸塩酸塩１０．０５夕（
０．０３モル）をチオニルクロライド６０の‘にとり、
この溶液を２時間還流する。

蒸発させ、ついて乾燥ベンゼン（２０×５０の【）を加
え、再蒸発させると、酸クロライドが帯桃色の固体とし
て得られる。４−アミノ−１−ペンジルピベリジン５．
７１９（０．０３モル）をクロロホルム６０泌に溶解し
た液を、水１２０の‘および炭酸ナトリウム３１．８夕
とともに蝿拝し、氷冷しながら、これに上に得られた酸
クロラィドを少量ずつ加える。

この混合物を室温で一夜燈梓する。混合物をろ過し、ろ
液を分離し、クロロホルム層から溶媒を蒸発させると、
粘鋼な固体が得られる。この固体をエーテル中で磨砕す
ると、標記化合物が得られる。融点：１７１−７２０・
元素分析：Ｃ離日２７ＣＩＮ４０・きＨ２０として、計
算値、Ｃ７０．７％、日５．８２％、ＮＩｌ．８％、分
析値、Ｃ７０．５％、日５．８３％、ＮＩｌ．５％例７
２一（７ークロロー４−キノリルアミノ）−Ｎ一（２一
ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチル安息香酸アミド２
一（７ークロロー４−キノリルアミノ）安息香酸塩酸塩
１０．５夕（０．０３モル）をチオニルクロライド６０
の‘にとり、この溶液を２時間還流する。

蒸発させたのち、乾燥ベンゼン（２×５０の‘）を加え
、ふたたび蒸発させると酸クロライドが帯桃色の固体と
して得られる。Ｎ・Ｎ−ジメチル−Ｎ′−エチルエチレ
ンジアミン３．５夕（０．０３モル）のクロロホルム６
０泌溶液を、水１２０の‘および炭酸ナトリウム３１．
８夕ととも燭拝し、氷冷しながら、これに上記酸クロラ
ィドを少量ずつ加える。この混合物を室温で一夜燈梓す
る。ついで混合物をろ過し、ろ液を分離し、クロロホル
ム層から溶媒を蒸発させると油状物が得られる。この油
状物をエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素を加える
と、標記化合物の二塩酸塩二水和物１１．８夕が沈殿す
る。融点：１７５−１８０℃、元素分析：Ｃ２２日２５
ＣＩＮ４０・細ＣＩ・が２０として、計算値、Ｃ５２．
５％、日６．１７％、ＮＩｌ．１％、分析値、Ｃ５１．
８％、日５．７３％、ＮＩＯ．９％例８ ２一（７−クロロ−４−キノリルアミノ）−Ｎ−（１−
エチル−４−ピベリジル）安息香酸アミド２−（７−ク
ロロ−４−キノリルアミノ）安息香酸塩酸塩１５．１夕
（０．０４５モル）をチオニルクロラィド９０の‘にと
り、この溶液を２時間還流する。

蒸発させたのち、乾燥ベンゼン（２×７５机）を加え、
ふたたび蒸発させると、酸クロラィドが帯桃色の固体と
して得られる。４ーアミノーＮーェチルピベリジン５．
７５夕（０．０４５ミル）クロロホルム９０泌溶液を、
水２００の【および炭酸ナトリウム４７．７夕とともに
蝿拝し、氷冷しながら、これに上記酸クロラィドを少量
ずつ加え、この混合物を室温で一夜蝿拝する。

ついでこの混合物をろ過し、ろ液を分離し、クロロホル
ム層を蒸発させると粘鋼な固体が得られる。これをエー
テルと磨砕すると黄色の固体となる。これをエタノール
から再結晶すると、２一（７ークロロー４−キノリルア
ミノ）−Ｎ−（１−エチル−４ーピベリジル）安息香酸
ァミド４．７夕が得られる。融点：２３９一２４０ｏ０
、元素分析：Ｃ２３日２５ＣＩＮ４０として、計算値、
Ｃ６７．５５％、日６．１６％、Ｎ１３．７％、分析値
、Ｃ６７．５５％、日６．２２％、Ｎ１３．７％例９ ２一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−Ｎ一（２−
ジエチルアミノエチル）一Ｎ−メチル安息香酸アミド２
一（７ークロロ−４ーキノリルアミノ）安息香酸塩酸塩
１０．０５夕（０．０３モル）をチオニルクロラィド６
０の‘にとり、この溶液を２時間還流する。

蒸発させたのち、乾燥ベンゼン（２×５０のＺ）を加え
、ふたたび蒸発させると酸クロラィドが帯桃色の固体と
して得られる。Ｎ・ＮージェチルーＮ′ーメチルーエチ
レンジアミン３．９１夕（０．０３モル）のク。ロホル
ム６０Ｍ溶液を、水１２０Ｍおよび炭酸ナトリウム３１
．８夕とともに縄梓し、氷冷しながら、これに上記酸ク
ロラィドを少量ずつ加える。この混合物を室温で一夜鷹
拝する。ついで、混合物をろ過し、ろ液が分離し、クロ
ロホルム層を蒸発させると油状物が得られる。この油状
物をエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素を加えると
、塩酸塩が沈殿する。これを水に溶かし、飽和炭酸ナト
リウム溶液を加えると、遊離塩基がゴム状の固体として
沈殿する。塩酸塩に再変摸すると、２−（７ークロロー
４ーキノリルアミノ）一Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）一Ｎ−メチル安息香酸アミド二塩酸塩三水和物９．
０夕が得られる。融点：９０−９５ｑｏ、−三素分析：
Ｃ２３４７ＣＩＮ４０・２ＨＣ１・９日２０として、計
算値、Ｃ５１．３５％、日６．５６％、ＮＩＯ．４％、
分析値、Ｃ５１．２％、日６．４２％、ＮＩＯ．３％例
１０ Ｎ−（１一ｎーブチルー４ーピベリジル）一２−（７−
クロ。

一４ーキノリルアミ／）安息香酸アミド２−（７ークロ
ロ−４−キノリルアミノ）安息香酸塩酸塩１０．０５夕
（０．０３モル）をチオニルクロラィド６０の‘にとり
、この溶液を２時間還流する。

蒸発させ、乾燥ベンゼン（２×５物上）を加え、ふたた
び蒸発させると酸クロラィドが帯桃色の固体として得ら
れる。４−アミノ−１一ｎ−ブチルピベリジン４．７夕
（０．０３モル）のクロロホルム６０泌溶液を、水１２
０の【および炭酸ナトリウム３１．８夕とともに蝿拝し
、氷冷しながら、これに上記の酸を少量ずつ加える。

この混合物を室温で一夜櫨拝する。ついでこの混合物を
ろ過し、ろ液を分離し、クロロホルム層から溶媒を蒸発
させると黄色の固体が得られる。これをエーテルと磨砕
する。無水アルコールから再結晶すると、Ｎ−（１一ｎ
ーフチル−４ーピベリジル）一２一（７−クロロ−４ー
キノリルアミノ）安息香酸アミド４．２夕が得られる。
融点：２３１一３２℃、元素分析：Ｃ２出２９ＣＩＮ４
０として、計算値、Ｃ磯．７％、日６．６９％、Ｎ１２
．８％、分析値、Ｃ６９．０％、日６．８２％、Ｎ１２
．７％本発明化合物の抗炎症活性は、標準試験操作によ
って明らかである。

とくに、下記の試験操作が使用できる。アジュバント関
節炎 雄広ｗｉｓラット（２００−２３０）をランダムに６群
に分け第０日に、Ｍｙｃｏｂａｃにｒｉｍｍ ｂｕｔＭ
ｉｃｍｍ（Ｄｊｆｃｏ）の鍵油懸濁液を右後肢の足鍵下
部に注入する。

薬剤はスリガラス組織ホモジナィザー中で磨砕して調製
し、Ｔｗｅｅｎ８０１滴を含有する水性懸濁液として金
属給食チューブにより経口投与する。正常および陽性関
節炎対照群にはビークルのみを与える。薬剤投与はアジ
ュバント注入日（第０日）から開始し、１６日間計１２
用量（１日１回、１週５回）の投与を続ける。その間、
総体車を通宜測定する。水銀肢体容積計を用いて、肢の
容積を測定する。化合物の用量はすべて塩としてである
。上記方法によって試験した場合、例１および２にした
がって得られた化合物は、５０−３００の９／ｋ９の範
囲の用量において有意な活性を示し、活性には用量相関
が認められた。

この試験で例４による化合物は７５の９／ｋｇの投与量
で、例６による化合物は３軌９／ｋ９の投与量で、例８
による化合物は２５雌′ｋ９の投与量で、そして例１０
による化合物は１００雌′ｋｇの投与量で有意の活性を
示した。ヒトの場合の１日当りの有効用量はお）よそ１
５０〜３００の９である。さらにまた、本発明によるフ
ヱニル環上の−ＣＯＮＲＩＲ２基がオルト位置に存在す
る化合物は対応するパラ化合物に比較して格別に優れた
活性を示す。これは上記アジユバント関節炎試験による
オルト化合物とパラ化合物との効果の比較により証明さ
れ、この比較試験結果を次表にまとめて示す：聡 船 墓 汁 善 霊 処 宏 叢 海 郷 ス ｎ リン 処 土 ☆ Ｓ 入 川治 言挙 註）（１）２５％より大きい数値が有意である。

（２） この数値は急性炎症に対する防護を示す。（３
） この数値は遅延型過敏症に対する防護を示す。（４
） この数値は遅延型炎症に対する防護を示す。犬にお
ける尿酸塩樽膜炎麻酔されていない雌のハウンド犬（体
重１７〜２６ｋ９）に、そのヒザ関節（後肢関節）（Ｐ
ｒＭ．１０５）中に尿酸ナトリウム結晶を溶液のう内注
射することにより糟膜炎を誘発させる〔Ｒｏｓｅｎｔ舷
１等、ＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃｔｉｏ船 ４：１５１（
１９７必牢）〕。

動物がその注射した肢に対し及ぼすことができる力の総
量を尿酸塩注射の前および後に、電子表面積測定系（ｅ
ｌｅｃｔｒｏｎｉｃｉｎにｇｒａｔｉｎｇｓ＄ｔｅｍ）
により頚。定する。授与（塩基として）は水中の微細懸
濁液として、レビン費管を用いて経口投与する。対照の
犬（薬物を投与しない大）と比較した防護％を尿素塩処
置後の３錨時間、すなわち無能力にする作用が最大であ
る時点で評価する。この試験で本発明によるオルト化合
物は対応するパラ化合物が活性を示さない同じ投与量（
３０舷′ｋ９）で活性を示す。

この試験結果を次表に示す。第 ２ 表 犬における尿酸塩滑膜炎に対する化合物の効果一般式：
この操作において用いられた最高用量（３０００の９／
ｋ９）でも、本発明化合物は毒性による死亡を生じなか
った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
   であり、Ｚは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、
   アミノ、またはモノもしくはジアルキル置換アミノであ
   り、Ｒ＾１は水素または低級アルキルであり、そしてＲ
   ＾２は〔ジ（低級アルキル）アミノ〕（低級アルキル）
   または１−（低級アルキル）ピペリジルである）にて表
   わされる化合物またはその酸付加塩。 ２ ２−（７−クロロ−４−キノリルアミノ）−Ｎ−（
   １−エチル−３−ピペリジル）安息香酸アミドまたはそ
   の酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２−（７−クロロ−４−キノリルアミノ）−Ｎ−（
   １−エチル−４−ピペリジル）安息香酸アミドまたはそ
   の酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。