FI73983C - Foerfarande foer framstaellning av som antidepressiva medel anvaendbara 2-piperazinyl-4-fenylkinazoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som antidepressiva medel anvaendbara 2-piperazinyl-4-fenylkinazoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73983C FI73983C FI830338A FI830338A FI73983C FI 73983 C FI73983 C FI 73983C FI 830338 A FI830338 A FI 830338A FI 830338 A FI830338 A FI 830338A FI 73983 C FI73983 C FI 73983C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorine
- halogen
- formula
- piperazinyl
- betyder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 73983
Menetelmä masennusta ehkäisevinä aineina käyttökelpoisten 2-pi-peratsinyyli-4-fenyylikinatsoliinien valmistamiseksi - För-farande för framställning av som antidepressiva medel använd-bara 2-piperazinyl-4-fenylkinazoliner
Keksintö kohdistuu 2-piperatsinyyli-4-fenyylikinatsoliinijohdannaisten valmistusmenetelmään.
Aikaisemmassa patenttihakemuksessa (FR-pat.hak.n:o 81/19767, FI-pat.hak.nro 823580) kuvaillaan 4-fenyylikinatsoliinijohdan-5 naisia vastaten yleistä kaavaa: C1 (1} jossa R^ tarkoittaa hydroksilla tai hydroksialkyylillä substi-tuoitua syklistä tertiääristä amiiniryhmää tai hydroksialkyylillä substituoitua aminoryhmää ja R2 merkitsee kloori- tai fluoriatomia.
10 (I)-yhdisteiden kouristuksia estävät ja narkoosia vahvistavat vaikutukset tekevät mahdolliseksi niiden käytön lääkkeinä ahdistusta, unettomuutta ja kaatumatautia vastaan.
On löydetty hämmästyttävä tekotapa, muuttamalla substituentin R1 luonnetta saadaan tuotteet, jotka eivät tarjoa ainoastaan 15 parempia farmakologisia ominaisuuksia kuin tuote (I), vaan niillä on myös erittäin mielenkiintoisia, masennustiloja ehkäiseviä ominaisuuksia.
73983
Uudet yhdisteet vastaavat yleistä kaavaa: ΓΛ /\_/ "
Mz' N-' , (II) *3 σ" jossa, tarkoittaa halogeenia, mieluiten klooria, tai nitroryhmää, merkitsee vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alempaa al-5 kyyliryhmää,
Rj. merkitsee halogeeniatomia, mieluiten klooria tai fluoria.
(II)-yhdisteet muodostavat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa liukenevia suoloja. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suolat muodostavat olennaisen osan keksinnöstä.
10 On merkillepantavaa, että ES-patentissa 453 892 määritellään valmistusmenetelmä 2-aminokinatsoliinijohdannaisille, jotka on substituoitu 4-asemassa mahdollisesti substituoidulla fenyyli-radikaalilla. Mainitussa espanjalaisessa patentissa menetelmän mukaisesti saadut ja määritellyt tuotteet eroavat tässä vaati-15 muksessa määritellyistä tuotteista ; lisäksi espanjalainen patentti ei esitä mitään käyttökelpoista tiedonantoa koskien valmistettujen tuotteiden farmakologisia ominaisuuksia.
US-patentissa 3 509 141 on esitetty hydroksyloimattomalla sekundäärisellä tai tertiäärisellä aminoryhmällä 2-asemassa 20 substituoituja 6-kloori-4-fenyylikinatsoliinijohdannaisia. Mainitut johdannaiset ovat käyttökelpoisia tulehdusta ehkäisevinä aineina.
3 73983
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aineet (II) ovat uusia ja käyttökelpoisia masennusta ehkäisevinä aineina.
(II)-yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti, lähtien sopivasti substituoidusta 4-fenyyli-2-kinatsolonista (1) seu-5 raavan reaktiokaavion mukaan: .XXX —> xxx —>
σν " X
(1) f \ (2) N .N - R.
>γγ 4 u (II)
Klooratun fosforijohdannaisen vaikutuksesta kinatsoloniin (1) saadaan johdannainen (2) kloorin ollessa 2-asemassa. Useimmiten käytetään fosforioksikloridia. Suoritus voi tapahtua inertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä (bentseeni tai 10 tolueeni), mutta useimmiten on parempi käyttää liuottimena ok-sikloridia ylimäärin. Reaktio tapahtuu 60-120°C:n välisessä lämpötilassa ja usemmiten käytetyn liuottimen kiehumispisteessä.
/---\
Kloorijohdannaisesta (2) lähtien, H-N ^1 -R^-amiiniylimäärän 15 vaikutuksesta inertissä liuottimessa kuten etanolissa, saadaan vastaava (II)-yhdiste. Yleensä suoritetaan liuottimen kuumennus kiehumispisteeseen.
4 73983 (II)-yhdisteiden suoloja saadaan tavanomaisella menetelmällä antamalla emäksen reagoida lämmössä stökiömetrisen happomäärän kanssa liuottimessa, joka on sopivimmin valittu siten, että muodostunut suola kiteytyy jäähdytettäessä.
5 Alkuperäiskinatsolonit (1) ovat tunnettuja yhdisteitä. Kun = halogeeni, niitä voidaan valmistaa erityisesti antamalla ka-liumsyanaatin vaikuttaa sopivasti substituoituun 2-amino-5-ha-logeenibentsofenoniin.
Kun merkitsee nitroryhmää, (I)-yhdisteitä voidaan saada an-10 tamalla urean vaikuttaa sopivasti substituoituun 2-amino-5-nit-robentsofenoniin.
Seuraavat esimerkit annetaan ylläesitetyn menetelmän mukaisten (II)-yhdisteiden valmistuksen selventämiseksi.
ESIMERKKI 1 15 2-(l-metyyli-4-piperatsinyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-6-nitrokinat- soliini (CM 40 498) (II) R3 = N02 ; R4 = CH3 ? R5 = Cl a) 2-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-6-nitrokinatsoliini
Kuumennetaan refluksoiden neljän tunnin ajan 40 g 4-(2-kloori-20 fenyyli)-6-nitro-2-kinatsolonin ja 600 ml fosforioksikloridin seosta. Fosforioksikloridi haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös kaadetaan jää-vesiseoksen päälle. Tehdään alkaliseksi 10% natriumkarbonaattiliuoksella. Sentrifugoidaan saostuma ja pestään se asetonitriilillä. Puhdistetaan tuote kromatografiällä 25 piidioksidikolonnia käyttäen. Eluenttina kloroformi-metanoli-seos (95-5 til./til.), eristetään toivottu tuote. Paino : 27 g ; s.p. : 228°C (isopropanoli).
5 73983 b) CM 40 498
Kuumennetaan kolmen tunnin ajan refluksoiden seosta, joka sisältää 3,2 g edellä saatua kloorijohdannaista sekä 3 g N-metyy-lipiperatsiinia 120 ml:ssa absoluuttista etanolia. Liuotin 5 haihdutetaan kuiviin tyhjössä, sen jälkeen kaadetaan jäännös etyyliasetaattiin. Liuos pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä. Liuosta kuivataan natriumsulfaatin yllä, sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytetään meta-noli-dikloorimetaaniseoksessa. Saadaan kiteitä. Paino : 3,1 g ; 10 s.p. : 2 04 °C.
ESIMERKIT 2-6 a) Menetellään kuten esimerkissä la), mutta alkuperäistä kinatsolonia vaihtelemalla saadaan samalla tavalla: 15 - 2-kloori-4-(2-fluorifenyyli)-6-nitrokinatsoliini; s.p. : korkeampi kuin 260°C (isopropanoli) 2.6- dikloori-4-(2-kloorifenyyli)-kinatsoliini; s.p. : 175 - 176°C (etanoli) 2.6- dikloori-4-(2-fluorifenyyli)-kinatsoiiini; 20 s.p. : 208 - 210°C (asetonitriili) b) Lähtien edellä mainituista erilaisista 2-asemassa klooratuista johdannaisista sekä vaihtelemalla /-\ käytettyä amiinia H - __saadaan, kuten esimerkissä Ib) ilmaistaan, erilaisia alempana 25 taulukkoon I koottuja (II)-yhdisteitä.
• Keksinnön mukaisilla tuotteilla on suoriteettu farmakologiset kokeet niiden keskushermostovaikutusten määrittämiseksi.
Seuraavassa esitetään erilaiset kokeet, jotka tuotteilla on suoritettu. Jokaisessa tapauksessa tutkitut tuotteet on annos-30 teltu suun kautta (per os).
6 73983
A - PORSOLTIN KOE
Koe on toteutettu 18 - 23 g painoisilla naarashiirillä, CDI
(Charles Rivers, Ranska), Porsoltin määräämän menetelmä mukaan (Archives Internationales de Pharmacologie, 1977, 229, 327- 5 336).
Kokeen periaate on seuraava: kun hiiri asetetaan ahtaaseen, vedellä täytettyyn astiaan, 2-4 minuutin kuluttua se tulee liikkumattomaksi ja kelluu vatsallaan, selkä pyöristettynä, takajalat vietynä ruumiin alle ; se ei tee mitään välttämättömiä 10 liikkeitä pitääkseen päätään veden pinnalla. Tätä kutsutaan epätoivoreaktioksi (despair reaction).
Tietyt psykotroopit, varsinkin masennuksen ehkäisijät, pidentävät aikaa, jonka hiiri kamppailee.
Seuraava menettelytapa on valittu: 15 Tutkitut tuotteet on annettu suun kautta 10 hiiren ryhmille. Tunnin kuluttua eläimet on asetettu ahtaaseen astiaan (lOxlOx 10 cm), joka on täytetty 24°C vedellä 6 cm korkeudelle. Eläimet jätetään 6 minuutiksi veteen ja mitataan aika, jolloin eläin on liikkumattomana toisen ja kuudennen minuutin välillä. Mitä ly-20 hyempi on aika, sitä toimivampi on aine.
Tulokset on ilmaistu immobilisaatioajan pienenemisenä tutkimusraportissa.
B - RESERPIININ AIHEUTTAMAN LASKEUMAN EHKÄISEMINEN
Suurin osa masennusta ehkäisevistä aineista estää reserpiinin 25 aiheuttamaa laskeumaa. Tämä Gouret'in määrittelemä koe (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, (1), 105-128) on toteutettu 18 - 23 g painoisilla naarashiirillä CDI (Charles Rivers, Ranska). Reserpiini aiheuttaa laskeuman tunnin kuluttua suonensisäisestä annostelusta ; tietyt masennuksen ehkäisijät, varsin-30 kin imipramiinit, ehkäisevät tätä laskeumaa.
73983 7
Seuraava menettelytapa on valittu;
Tutkitut aineet on annettu suun kautta 10 hiiren ryhmille. Samanaikaisesti reserpiiniä on annettu suonen kautta 2 mk/kg annos. 1 tunti reserpiinin annostelun jälkeen merkitään muistiin 5 niiden eläimien lukumäärä, joilla ei esiinny laskeumaa.
C - RESERPIININ AIHEUTTAMAN VAJAALÄMPÖISYYDEN EHKÄISEMINEN
Suurin osa masennuksen ehkäisijöistä estävät reserpiinin aiheuttamaa hypotermiaa. Tämä koe on toteutettu HINOn ja Coll'in määrittelemän menetelmän mukaisesti (Chem. Pharm. Bull. 28 (9), 10 2618-2622, 1980) 18 - 23 g painoisilla naarashiirillä CDI
(Charles Rivers, Ranska).
·’: Seuraava menettelytapa on valittu
Tutkitut aineet on annettu suun kautta 10 hiiren ryhmälle, vertailuryhmälle pelkästään liuotinta, yhtäaikaa, reserpiini on 15 annettu i.p. 5 mg/kg annoksena. Jokaisen eläimen lämpötila on mitattu välittömästi ennen tutkittujen tuotteiden antamista ja neljä tuntia tämän jälkeen. Jokaiselle eläimelle on laskettu lämpötilaero ennen ja jälkeen käsittelyn. Tulokset on esitetty havaitun ruumiinlämmön alenemisen prosentuaalisena estokykynä 20 tutkimuksissa.
D- JOHIMBIININ MYRKYLLISYYDEN VAHVISTUMINEN
Suurin osa masennusta ehkäisevistä lääkkeistä vahvistaa johim-biinin myrkyllisyyttä. Tämä koe on toteutettu MALICKin määrit-·:**: telemän menetelmän mukaan (in Antidepressants: Neurochimical 25 Behavioural and Clinical Perspectives, eds. S.J. ENNÄ, J.B. MALICK, E. RICHELSON, Raven Press, New York, pages 141-155) naarashiirillä CDI (Charles Rivers, Ranska).
Tutkitut aineet on annettu suun kautta 10 hiiren ryhmille. Jo-himbiini on annettu i.p. tuntia myöhemmin 30 g/kg annoksena.
8 73983
Kuolleiden hiirien lukumäärä on merkitty muistiin 18 tuntia myöhemmin.
E - OKSOTREMORIININ AIHEUTTAMAN TÄRINÄN EHKÄISEMINEN
Imipramiinin koliinivaikutuksia pidetään tämän aineen tiettyjen 5 hankalien sekudäärivaikutusten aiheuttajana. Nämä vaikutukset korostavat okstoremoriinin aiheuttaman tärinän ehkäisemistä. Tämä koe on toteutettu 18 - 23 g painoisilla naarashiirillä CDI (Charles Rivers, Ranska).
Seuraava menettelytapa on valittu: 10 Tutkitut tuotteet on annettu hetkellä 0 suun kautta 10 hiiren ryhmille. Hetkellä 60 min, oksotremoriini on annettu suun kautta 1 mg/kg annoksena. Merkitään muistiin niiden hiirten lukumäärä, jotka eivät vapise 30 min. kuluttua oksotremoriinin antamisesta.
15 Keksinnön mukaisilla erilaisilla farmakologisilla yhdisteillä saadut tulokset on kerätty alempana olevaan taulukkoon II. Tässä taulukossa esitetään saatujen tulosten vertailu yhtäältä imipramiiniin, yhdisteeseen, jonka masennusta ehkäisevät ominaisuudet ovat laajassa käytössä terapiassa ja toisaalta yhdis-20 teeseen CM 40 331 eli 6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-2-(4-hydrok-si-l-piperidinyyli)-kinatsoliinin kloorihydraattiin, yhdisteeseen, joka on FR-patenttihakemuksen n:o 81/19767 (FI-pat.hak. n:o 823580) hakijan määrittelemä yhdiste.
Taulukon II tulokset tuovat esille selvästi, kuinka keksinnön 25 mukaisilla tuotteilla on masennusta ehkäisevä vaikutus. Tämä vaikutus on useimmissa tapauksissa voimakkaampi kuin imipra-miinilla, ja sen myrkyllisyys ja koliinivaikutuksen tyyppiset sekundääriset vaikutukset ovat heikompia kuin imipramiinilla.
Toisaalta voidaan havaita, että vertailuna tutkittu tuote CM 30 40 331 on käytännöllisesti katsoen tehoton käytännön kokeissa.
9 73983
Siten keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää ihmistera-piassa hoidettaessa hermofysiologisia vaivoja, kuten endoge-neettisiä, reaktioihin liittyviä tai neuroottisia depressiotiloja, kuten vanhuussurkastumadepressiota.
5 Tuotteet voidaan tarjota suun kautta (per os) nautittavina, erilaisia galeenisia muotoja vastaavina (pillerit, kapselit...) ja parenteraalisesti käytettävinä (injektioampullit).
Hoidettavien tautien ja lääkitystavan mukaan vaihteleva annostus tulee olemaan progressiivinen, annoksen ollessa aikuisilla 10 50 - 300 mg päivittäin.
Esimerkkinä voidaan esittää seuraava galeeninen, keksinnön tuotetta sisältävä valmistemuoto: KAPSELI: CM 40 468 0,025 g 15 Tärkkelys STA RX 1500 0,140 g
Aerosil 200 0,0005 g
Magnesiumstearaatti 0,0015 g yhtä kapselia n:o 3 kohti.
10 73983 — ο ο ··* o +- O O 4— ' — OJ 4->CJ 00 CS 4-1 o O 4- (¾ O sT (N <0 O ·—· 3 </> — <0O <—< CS (0 o o
ΙΛ — C Lj LO — | » I >-l VO G
CL ·- X) N -H LO — O —> T3 CM (β O
ir> 4^ sr — CS — . PL 0-r-t ns — o χ: A o — o es — x Λ o es — E 3 — e C o— u eoo
to — i-i ·· (0 ·· <d “·· C >i · Cu ’-•C
in — — O ·+-></) «4-·υ)·ι0θ·Ο'/>Ι<β •.ns·— O (X O :q p, Oi m O. «-* O Pu </> mb O «- £ v> — .£E.6E*«^··^ E eo u ω — ων/'—ω'Λ'-'^'Λ — ω w LO — Q£ (J U, k, U« k*
CO
X
U
'S co co co es C£ X ~ X X — — o u u o, ^ es ri = O (j
« - I
^ ---—-- " ' 3 t
,-J
ro < f-1 ro es pe ^ —
U CJ 2 o O
o e ·· O C O CO CO LO 00 O LO LO o es es 4- ·*— *<$ sr LO — — *—* “p O O O O O r-l — ao sr sr sr sr sr :— .m
M
<D CN CO sr LO VO
ie m 11 73983 c Ή :Π δ & ^ ^ η .5 QP CO CM Ο Οι I CM| e ε ε' vr vj LO -
IU «J —' r-H I
U ΙΛ ·<-* Ό 0 to m I I — -c Q oo O n w - ; -
* ¢/ K
C C - g — -- αο o C Pd i-( ·- ^ m m vt to w co nr vc γ- -*
e - ° ..... * US
— > o rv. m -h o ·-< o> o -C _c in *—i
O Q
1 I O
-o.l -v .
ra >: to © .E ^ q \ do \/ C C 'O — * * M * * * * -id ^ -- CC DC * + E * it * * „ \ . . . — t C C ^ v.o s*. O us SS US US Dp cu - fr 2 .2 c or rÄ - cm - cm £ o E ^ 5 L £ ,E ^ vo rv P3 co KO m cm o m - -' - O in 3 '- c «(0 . O .
tu o ¢- o >—1 + + -·— + + + ’I (—* fp, Oi .Π ~ in -—- _________
S DO
►J I I
3 — I o ' m : < (d <n w SP o -- ' (d ·— o — p ^ H c - to in Cr o * : ,: c c ^ 9 < co co o v / -— fa o/ c,' o <—( σ> >ί cm "j - > * ‘r* ·*·*** · ·'.· p-tdCO'— CM CM O O M3 OJ λ tj +-> a c >p *-“ <u -*- 2 to 2ς (Λ 3 d h — * <υ o <u <u cc jg -y m__ . — <u —- o co .
λ; + * * + N ;: —- * ^ -K * + Λ ::: c &"J aS o us o us o -— * ~ ä* o *- - - ^ i—l iH i-H rH rH r·* 'sO LO lO O rH | _ CO'^r-·'— νχ>—COw- S ? , _!_ o § 7 -----------do \
dC DO DO -id DO
:: _* x. x. . ^
\ BO \ DC \ £0 O
0-0 d*: DO -id DO M ° ...:: - \ ^ \ h co m
• - W OO DO
. . ?n C —i C —( C ** C
--- > :θ :θ O :0 - ‘; n n u ii u _H >, >, >, „ — Oji TO U CO G Vj 1_| in Ui c >: Q Q ^ 2 ·5* . c 1—: -V I—3 2 -- 1 wmmm c o —
c ό o co in oo p rH
on vo Ό oj <N 3 co vJvJvJ^i^H Uco *·> o.
2 ooo — — po 'fZ, Vj^jvjvjvj —C Vj
Claims (1)
- 5 R^ tarkoittaa halogeenia, mieluiten klooria, tai nitroryhmää, merkitsee vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, Rg merkitsee halogeenia, mieluiten klooria tai fluoria, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-10 t u siitä, että 2-kinatsoloni, jonka kaava on: H o jossa R^ ja R5 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan klooratun fosforijohdannaisen, mieluiten fosforioksiklori-din kanssa, ja saatetaan näin saatu kloorijohdannainen reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa r~\ ' K-N .8-R4 \__/ 15 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu lopputuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi. 13 73983 Patentkrav; Förfarande för framställning av som antidepressiva medel an-vändbara 2-piperazinyl-4-fenylkinazoliner, vilkas allmänna forme1 är: H fX R3 där 5 betyder halogen, heist klor, eller en nitrogrupp, R^ betyder väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, Rg betyder halogen, heist klor eller fluor, samt syra-additionssalter därav, kännetecknat därav, att 2-kinazolon, vars formel är: y Rc σ 10 där R^ och R,. betyder detsamma som ovan, omsättes med ett klorerat fosforderivat, heist med fosforoxiklorid, och det sä erhällna klorderivatet omsättes med en amin, vars formel är / \ där R^ betyder detsamma som ovan, och den erhällna slutproduk-ten eventuellt omvandlas tili ett syra-additionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201988A FR2521144A1 (fr) | 1982-02-08 | 1982-02-08 | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| FR8201988 | 1982-02-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830338A0 FI830338A0 (fi) | 1983-02-01 |
| FI830338L FI830338L (fi) | 1983-08-09 |
| FI73983B FI73983B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73983C true FI73983C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=9270762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830338A FI73983C (fi) | 1982-02-08 | 1983-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av som antidepressiva medel anvaendbara 2-piperazinyl-4-fenylkinazoliner. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540696A (fi) |
| EP (1) | EP0087337B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58146573A (fi) |
| KR (1) | KR900003301B1 (fi) |
| AT (1) | ATE19244T1 (fi) |
| AU (1) | AU554802B2 (fi) |
| CA (1) | CA1249274A (fi) |
| CS (1) | CS228944B2 (fi) |
| DD (1) | DD209457A5 (fi) |
| DE (1) | DE3362999D1 (fi) |
| DK (1) | DK154972C (fi) |
| EG (1) | EG15649A (fi) |
| ES (1) | ES519598A0 (fi) |
| FI (1) | FI73983C (fi) |
| FR (1) | FR2521144A1 (fi) |
| GR (1) | GR76744B (fi) |
| HU (1) | HU190710B (fi) |
| IE (1) | IE54427B1 (fi) |
| IL (1) | IL67746A (fi) |
| MA (1) | MA19696A1 (fi) |
| NO (1) | NO159171C (fi) |
| NZ (1) | NZ203209A (fi) |
| OA (1) | OA07320A (fi) |
| PH (1) | PH18862A (fi) |
| PL (1) | PL138118B1 (fi) |
| PT (1) | PT76146A (fi) |
| SG (1) | SG2089G (fi) |
| SU (1) | SU1287750A3 (fi) |
| YU (1) | YU30183A (fi) |
| ZA (1) | ZA83541B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| JPS60146891A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| JPS6165873A (ja) * | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
| AU2004236239A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| JP2007510642A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬 |
| TWI344364B (en) * | 2003-11-10 | 2011-07-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Fused heterocyclic compounds |
| CN101155787B (zh) * | 2005-04-11 | 2010-11-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | (3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| US3646028A (en) * | 1966-09-15 | 1972-02-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-phenyl-3 4-dihydroquinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| JPS5692875A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-aminoquinazoline derivative |
| JPS56118421A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-17 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Heat-shrinkable polyimide film and production thereof |
| FR2514765A1 (fr) * | 1981-10-21 | 1983-04-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
-
1982
- 1982-02-08 FR FR8201988A patent/FR2521144A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-01-20 IE IE111/83A patent/IE54427B1/en unknown
- 1983-01-21 GR GR70311A patent/GR76744B/el unknown
- 1983-01-24 IL IL67746A patent/IL67746A/xx unknown
- 1983-01-24 MA MA19913A patent/MA19696A1/fr unknown
- 1983-01-27 ZA ZA83541A patent/ZA83541B/xx unknown
- 1983-01-27 PT PT76146A patent/PT76146A/pt unknown
- 1983-02-01 PH PH28461A patent/PH18862A/en unknown
- 1983-02-01 EG EG65/83A patent/EG15649A/xx active
- 1983-02-01 FI FI830338A patent/FI73983C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 US US06/463,386 patent/US4540696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-04 EP EP83400232A patent/EP0087337B1/fr not_active Expired
- 1983-02-04 AT AT83400232T patent/ATE19244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 DE DE8383400232T patent/DE3362999D1/de not_active Expired
- 1983-02-07 DK DK050383A patent/DK154972C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 NZ NZ203209A patent/NZ203209A/xx unknown
- 1983-02-07 PL PL1983240469A patent/PL138118B1/pl unknown
- 1983-02-07 CS CS83846A patent/CS228944B2/cs unknown
- 1983-02-07 KR KR1019830000466A patent/KR900003301B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 AU AU11176/83A patent/AU554802B2/en not_active Ceased
- 1983-02-07 NO NO830398A patent/NO159171C/no unknown
- 1983-02-07 SU SU833551851A patent/SU1287750A3/ru active
- 1983-02-07 HU HU83410A patent/HU190710B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 ES ES519598A patent/ES519598A0/es active Granted
- 1983-02-08 YU YU00301/83A patent/YU30183A/xx unknown
- 1983-02-08 JP JP58019514A patent/JPS58146573A/ja active Pending
- 1983-02-08 CA CA000421113A patent/CA1249274A/en not_active Expired
- 1983-02-08 OA OA57914A patent/OA07320A/xx unknown
- 1983-02-08 DD DD83247791A patent/DD209457A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-11 SG SG20/89A patent/SG2089G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-(aminoalkylamino)pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| AU2014292132B2 (en) | Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| FI73983C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som antidepressiva medel anvaendbara 2-piperazinyl-4-fenylkinazoliner. | |
| WO1993003717A1 (en) | Cholecystokinin antagonists useful for treating depression | |
| JPH09506339A (ja) | α▲下２▼アドレナリン作動剤としての２−（２−アルキルフェニルアミノ）−オキサゾリン、−チアゾリンおよび−イミダゾリンの用途 | |
| US4208417A (en) | Indole derivatives and their use as anxiolytics | |
| JP2865255B2 (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| FI69306C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on | |
| JPH0687742A (ja) | ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬 | |
| FI57942C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2-fenylhydrazinotiazoliner eller -tiaziner foer anvaendning saosom hypnotiska eller narkotiska medel | |
| FI73982C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som anxiolitiska, hypnotiska och antiepileptiska medel anvaendbara, i 2-position med en hydroxiaminogrupp substituerade 6-klor-4-fenyl- kinazolinderivat. | |
| BR112020008371A2 (pt) | novos derivados de alcoxiamino para tratamento de dor e condições relacionadas à dor | |
| CN117979999A (zh) | 使用btk抑制剂和pi3激酶抑制剂的组合治疗癌症的方法 | |
| CH641773A5 (fr) | Derives de 6-methoxy-2-acetylnaphtalene oxime, procede de leur preparation et medicament comportant de ces derives. | |
| CN111094259A (zh) | 止痛化合物 | |
| WO1999056550A1 (en) | Method for treating migraine in mammals | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| US3222365A (en) | 4-halophenyl-2-alkyl-1(2)-phthalazinones | |
| EP0048043A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having analgetic activity | |
| AU759274B2 (en) | 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| US3905980A (en) | 3-Substituted-2,4-dihydro-benzodiazepines | |
| PL88933B1 (fi) | ||
| DK151885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| FI73216B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av kondenserade pyrimidinderivat, deras optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter. | |
| FI74463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |