PL138118B1 - Process for preparing derivatives of 4-piperazinyl-4-phenylquinazoline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 4-piperazynylo-4-fenylochinazolinyi Znane sa pochodne 4-fenylochinazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza trzeciorzedowa grupe aminowa cykliczna lub nie, zawierajaca grupe hydroksylowa, a Rp oznacza atom chlorku lub fluoru* Zwiazki o wzorze 1 posiadaja dzialanie przeciwdrgawkowe i wzmacniajace narkoze, dzieki czemu moga byc stosowane jako leki uspokajajace, nasenne i przeciwepileptycznei Nieoczekiwanie stwierdzono, ze przez zmiane rodzaju podstawnika R* otrzymuje sie produkty nie wykazujace wlasnosci farmakologicznych zwiazków o wzorze 1 lecz bardzo interesujace wlasnosci przeciwdepresyjne• Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 2, w którym R^ oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, lub grupe nitrowa, R^ oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R<- oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru* Zwiazki o wzorze 2 daja z kwasami mineralnymi lub organicznymi rozpuszczalne sole* Sole te, z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, wchodza w zakres wynalazku* W hiszpanskim opisie patentowym nr 453 982 opisano sposób wytwarzania pochodnych 2-amino- chinazolin, podstawionych w pozycji 4 miedzy innymi rodnikiem fenylowym ewentualnie podstawionymi Produkty otrzymane tym sposobem i opisane w wymienionym opisie patentowym hiszpanskim róznia sie od produktów wytworzonych sposobem wedlug wynalazkui Ponadto opis ten nie dostarcza zadnych in¬ formacji o wlasnosciach farmakologicznych otrzymanych produktowi Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie z odpowiednio podstawionej 4-fe- nylochina2oliny-2 o wzorze 3 wedlug podanego schematu reakcjii Przez dzialanie na chinazolon o wzorze 3 chlorowana pochodna fosforu otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, chlorowany w pozycji 2m Najczesciej stosuje sie tlenochloz*ek fosforu* Reakcje mozna prowadzic w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak weglowodór aromatyczny na przyklad benzen lub toluen, lecz najczesciej jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar tlenochlorku fosforui Reakcje prowadzi sie w temperaturze 60-120°C, a najczesciej w temperaturze wrzenia uzytego roz¬ puszczalnikai2 138 118 Dzialaniem nadmiaru aminy o wzorze 5 na chloropochodna o wzorze 4, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, na przyklad etanolu, otrzymuje sie odpowiedni zwiazek o wzorze 2* Zazwyczaj reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika? Sole zwiazków o wzorze 2 otrzymuje sie znanym sposobem przez wysolenie" na goraca zasady stechiometryczna iloscia kwasu w srodowisku rozpuszczalnika dobranego w taki sposób, by utwo¬ rzona sól krWtalizowala przy ochlodzeniu* Wyjsciowe chinazolony o wzorze 3 sa zwiazkami znanymi* Gdy R, oznacza atom chlorowca, moga one byc otrzymane dzialaniem cyjanianu potasu na odpowiednio podstawiony 2-amino-5-chlorowcoben- zofenon* Gdy R, oznacza grupe nitrowa, chinazolony o wzorze 3 moga byc otrzymane dzialaniem mocz¬ nika na odpowiednio podstawiony 2-amino-5-nitrobenzofenon* Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku zostaly poddane badaniom farmakologicznym w celu okreslenia ich dzialania na centralny uklad nerwowy* Ponizej beda przytoczone próby, jakim zostaly poddane produkty* We wszystkich przypadkach badane produkty byly podawane doustnie* A - Test Porsolta* Test ten przeprowadzono na samicy myszy CDI (Charles Rivers, Francja) o wadze 18-23 g, metoda opisana przez Porsolta (Archives Internationales de Haarmacologie, 1977, 229, 327-336)* Zasada testu jest nastepujaca: mysz umieszczona w waskim naczyniu, wypelnionym woda, walczy a nastepnie, po 2-4 minutach, nieruchomieje i plywa na brzuchu, z plecami zaokraglonymi a tylnymi lapami polozonymi pod cialem. Mysz ta wykonuje tylko kilka ruchów niezbednych do utrzymania glo¬ wy ponad woda* Reakcja taka nazywana jest reakcja rozpaczy (despair reaction)* Niektóre leki psychotropowe, zwlaszcza przeciwdepresyjne, wydluzaja czas w którym mysz walczy.Postepowano nastepujaco: badane produkty podano doustnie serii 10 myszy* Po 1 godzinie zwie¬ rzeta umieszczono w waskim naczyniu (10x10x10 cm) wypelnionym woda do wysokosci 6 cm. Temperatura wody wynosila 24°C* Zwierzeta pozostawaly w wodzie w ciagu 6 minut* Mierzono czas w jakim zwierze pozostawalo nieruchome pomiedzy druga i szósta minuta. Im czas ten byl krótszy tym substancja by¬ la aktywniejsza* Rezultaty wyrazono jako skrócenie czasu bezruchu w stosunku do kontroli* B - Antagonizm ptosis wywolanej rezerpina* Wiekszosc leków przeciwdepresyjnych antagonizuje ptosis wywolana rezerpina* Test ten opisany przez Goureta (Journal de Fharmacologie (Paris), 1973, 4, (1), 105-128) przeprowadzono na samicy myszy CDI (Charles Rivers, Francja), o wadze 18- 23 g« Rezerpina wywoluje ptosis po 1 godzinie od podania dozylnego. Niektóre srodki przeciwde¬ presyjne, zwlaszcza imipraminowe, przeciwstawiaja sie jej* Postepowano nastepujaco: badane substancje podano droga doustna serii 10 myszy. Równoczesnie podano droga dozylna rezerpine w dawce 2 mg/kg* Po 1 godzinie od podania rezerpiny zanotowano liczbe zwierzat nie wykazujacych ptosis.C - Antagonizm hipotermii wywolanej rezerpina. Wiekszosc srodków przeciwdepresyjnych anta¬ gonizuje hipotermie wywolana rezerpina* Test ten przeprowadzono metoda opisana przez Kino i wspól¬ prac (Chem. Riarm. Buli. 28 (9), 2618-2622, 1980) na samicach myszy CDI (Charles Rivers, Francja) o wadze 18-23 g« Postepowano nastepujaco: badane substancje podano droga doustna serii 10 myszy z tym, ze zwierzeta kontrolne otrzymaly tylko rozpuszczalnik. Równoczesnie podano rezerpine droga dootrzew¬ nowa, w dawce 5 mg/kg. Temperature kazdego zwierzecia mierzono bezposrednio przed podaniem bada¬ nych produktów i po 4 godzinach po podaniu* Dla kazdego zwierzecia obliczono róznice temperatury przed i po zabiegu. Rezultaty wyrazono w % antagonizmu hipotermij zaobserwowanej u zwierzat kon¬ trolnych* D - Wzmozenie toksycznosci johimbiny. Y/iekszosc srodków przeciwdepresyjnych wzmaga toksycz¬ nosc johimbiny. Test ten przeprowadzono metoda opisana przez Malicka (Antidepressants: Neurochi- mical Behavioural and Clinical Ferspectives, autorzy: S*J* Enna, J*B. Malick, E. Richelson. Raven Press, Mowy Jork, str. 141-155) na samicach myszy CDI (Charles Riviers, Francja)* Badane substancje podano droga doustna serii 10 myszy. Po uplywie 1 godziny podano johimbine droga dootrzewnowa, w dawce 30 mg/kg. smiertelnosc wystapila po 18 godzinach* E - Antagonizm drgawek wywolanych oksotremorynai Efekty cholinergiczne imipraminy uwaza sie za odpowiedzialne za niektóre szkodliwe efekty drugorzedowe wywolane ta substancja* Efekty te138 118 3 wykazano za pomoca antagonizmu drgawek wywolanych oksotreraoryna. Test przeprowadzono na samicach myszy CDI (Charles Rivers, Francja) o wadze 18-23 g* Postepowano nastepujaco: badane produkty podano w czasie 0 droga doustna serii 10 myszyi Po 60 minutach podano droga doustna oksotremoryne w dawce 1 mg/kgi Zanotowano liczbe myszy, które nie mialy drgawek po 30,minutach od podania oksotrenioryny* Komplet wyników farmakologicznych uzyskanych dla róznych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku podano w tablicy ponizej* W tablicy tej umieszczono równiez rezultaty uzyskane dla imi- praminy, bedacej zwiazkiem o szerokim zastosowaniu w lecznictwie ze wzgledu na jej wlasnosci prze- ciwdepresyjne, oraz dla zwiazku CM 40311 czyli chlorowodorku 6-chloro-4-(2-chlorofenylo)-2-(4-hy- droksypiperydynylo-1)-chinazoliny, opisanego w zgloszeniu patentowym nr 81/19767* Rezultaty zawarte w tablicy wskazuja wyraznie, ze produkty wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja silne dzialanie przeciwdepresyjne* Dzialanie to jest w wiekszosci przypadków sil¬ niejsze od dzialania imipraminy i towarzysza mu znacznie slabsze dzialanie toksyczne oraz znacznie slabsze efekty drugorzedowe typu cholinergicznego niz w przypadku imipraminy* Ponadto nalezy odnotowac, ze produkt CM 40311 badany porównawczo byl praktycznie nieaktywny w zastosowanych testach* W zwiazku z tym wytworzone produkty sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu ludzi do zwalczania zaburzen neuropsychicznych takich jak stany depresyjne endogenne, reakcyjne i neurotyczne oraz depresja zwiazana z inwolucja wieku starczegoi Produkty te moga byc stosowane w formach galenowych odpowiednich do podawania doustnego na przyklad tabletki, kapsulki zelatynowe itp* oraz pozajelitowego na przyklad zastrzyki* Dawkowanie, zalezne od stanu choroby i drogi podawania, bedzie progresywne i bedzie wynosic dla doroslego 50-300 mg dziennie* Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu* Przyklad I* 2-(1-Metylopiperazynylo-4)-4-(2-chloi*ofenylo)-6-nitrochinazolina (CM 40498)* (wzór 2, R3 « N02, R4 = CH^, R5 * Cl)* a) 2-Chloro-4-(2-chlorofenylo)-6-nitrochinazolina* Mieszanine 40 g 4-(2-chlorofenylo)-6-nitrochinazolonu-2 i 600 ml tlenochlorku fosforu ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin* Tlenochlorek fosforu odpa¬ rowano pod próznia do sucha, po czym pozostalosc wlano do mieszaniny wody z lodem* Roztwór zobo¬ jetniono 10# wodorotlenkiem sodu* Odsaczono osad i przemyto go acetonitrylem* Produkt oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikazelem* Przez eluowanie mieszanina ohloroform-metanol (95-5, obj*/objO wydzielono 27 g oczekiwanego produktu* Temperatura topnienia: 228°C (z izopro- panolu)* b) CM 40498* Mieszanine 3,2 g chloropochodnej otrzymanej powyzej i 3 g N-metylopiperazyny w 120 ml abso¬ lutnego etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin* Roz¬ puszczalnik odparowano do sucha pod próznia* Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu* Roztwór przemyto wodnym roztworem weglanu sodu a nastepnie woda, po czym osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha* Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny metanol-dwuchlorometan, otrzy¬ mujac 3,1 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 204°C» Przyklady II-VI* a) Postepujac jak w przykladzie la), lecz zmieniajac rodzaj uzytego chinazolonu, otrzymano w taki sam sposób: - 2-chloro-4-(2-fluorofenylo)-6-nitrochinazoline; temperatura topnienia powyzej 260°C (z izo- propanolu), - 2,6-dwuchloro-4-(2-chlorofenylo)chinazolinej temperatura topnienia 175-176°C (z etanolu), - 2,6-dwaohloro-4-(2-fluorofenylo)chinazolinej temperatura topnienia 208-210°C (z aceto- nitrylu)* b) Stosujac otrzymane wyzej pochodne chlorowane w pozycji 2 i zmieniajac rodzaj uzytej aminy o wzorze 5, otrzymano, postepujac jak w przykladzie Ib), szereg zwiazków o wzorze 2 zestawionych w tablicy ponizej*138 118 ^1 Tablica 1 Przyklad I nr II III IV V VI i Nr kodowy. produktu 40460 40468 1 40508 41125 41128 I R3 Cl Cl N02 Cl Cl R4 CH3 CH3 CH3 H —CHpCHpCH-J 85 ! ci F F F F Zasada lub sól I Temperatura topnienia I (rozpuszczalnik) I Chlorowodorek I Titi: 260°C (metanol) Zasada I Tif.: 146-148°C (metanol) Zasada I Titi: 220-222°C (etanol) Chlorowodorek T#tit 260°C (izopropanol) 7psadu l Titi: 130-132°C (etanol) Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 4-piperazynylo-4-fenylochinazoliny o wzorze ogólnym 2, w którym FU oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, badz grupe nitrowa, R^ oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Re oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, oraz soli tych pochodnych z kwasami, znamienny tym, ze jako produkt wyj¬ sciowy stosuje sie chinazolon o wzorze 3, w którym R, i Rr maja znaczenie podane powyzej, na który dziala sie chlorowana pochodna fosforu, korzystnie tlenochlorkiem fosforu, po czym na tak otrzymana chloropochodna dziala sie amina o wzorze 5* Wzórl 4sM) JM H-l(JJ-R< Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 4-piperazynylo-4-fenylochinazoliny o wzorze ogólnym 2, w którym FU oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, badz grupe nitrowa, R^ oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o

1. -4 atomach wegla, Re oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, oraz soli tych pochodnych z kwasami, znamienny tym, ze jako produkt wyj¬ sciowy stosuje sie chinazolon o wzorze 3, w którym R, i Rr maja znaczenie podane powyzej, na który dziala sie chlorowana pochodna fosforu, korzystnie tlenochlorkiem fosforu, po czym na tak otrzymana chloropochodna dziala sie amina o wzorze 5* Wzórl 4sM) JM H-l(JJ-R< Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL