JPS58146573A - 抗抑うつ性を有する新規な２−ピペラジニル−４−フエニルキナゾリン誘導体、前記化合物の製造法及びこの化合物を含む医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗抑うつ性を有する新規な２−ピペラジニル−
４−フェニルキナゾリン及び前記化合物の製造法並びに
この化合物を含む医薬品に閤する。

先願（フランス特許出願第８１１９７６号）で出願人は
一般式； （但しＲ１はそれ自体水酸基を有する、環状又は非環状
三級アミン基、−は塩素又は弗素）ρ子を表わす、） に相当する４−フェニルキナゾリン誘導体九つい【記載
した・ 化合物（Ｉ）は−徐な（ｍ１ｎｏｒ）精神安定剤％滌眠
剤及び抗てんかん剤等の薬剤として使用できる。てんか
ん防止作用及び麻酔作用のｌＴ能性を備えている。

置換基Ｒ１の性質を変えることにより化合物（Ｉ）の薬
理性がもはや存在しないが、抗抑５つ性にきわあて関心
゛のある製品が得られることが期せずし【判った。

本発明による新規化合物は一般式： （但ＬＲ，はハロゲン、好ましくは塩素、又はニトロ基
、Ｒ４はＨ又は炭素数１〜４のアルキル基。

Ｒ−はハロゲン、好ましくは塩素又は弗素を表わす。） に相当する化合物である。

化合物Ｑｌ）は無機又は有機酸で可溶性塩を与える。こ
れらの塩は薬理的に無害な酸と共に本発明の一部を形成
する。

スペイン特許第４１５３８９２号には置換可能なフェニ
ル＃ＪＫより、４１に４位に置換された２一ア電ツキナ
シリン誘導体の製造法が記載されている。この方法によ
って得られ、またこのスペイン特許に記載される製品は
本発明による製品とは異なっている。更にこのスペイン
特許には本発明に従って製造される製品の薬理性ＫＩＳ
Ｉする有用な情報は開示されていない。

化合物（２）は適当に置換した４−フェニル−２−キナ
ゾリン（Ｉ）から下記反応式に従って製造できる。

燐の塩素化誘導体のキナゾロン（１）に対する作− 用により２位が塩素化された誘導体（２）が得られる。

オキシ塩化燐が最もよく使われる。操作は芳香族炭化水
素Ｃベンゼン又はトルエン）のような不活性溶媒中で行
なわれるが、溶媒とし℃過剰のオキシ塩化燐を用いるの
が好ましいことが最も多い０反応は６０〜１２０℃の温
度で起こるが、使用される溶媒の沸点で起こることが最
も多い。

相当する化合物（［ｌ）はエタノールのような不活操作
は一般に溶媒の沸点まで加熱して行なわれる、 化合物（６）の塩は常法に従って、生成した塩が冷却に
より結晶化するような逼尚に選択された溶媒中で化学量
論量の酸を用い１熱時、この塩基を塩化し？　（ａａｌ
ｉｆｙ　）　　得られる一原料キナゾロ／（りは既知の
化合物である。Ｒ１＝ハロゲンの時はこれらは％に適当
に置換されシアン化カリを作用させることにより得られ
る。

Ｒ８がニトロ基な表わす時は化合物■は適当に置換され
た２−ア建ノー５−二トロペンゾフエノンに尿素を作用
させることにより得られる。

次に下記に示した方法に従って化合物Ｑｌ）の製造例を
示す。

実施例１ ２−（１−メチル−４−ピペラジニル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−二トロキナゾリン（０Ｍ４０４９
８）［有］）　Ｒ，＝ＮＱ、−；へ＝（ｆｉ、　；　Ｒ
１＝ＣＬａ）　　　２−りｖｓ＊−４−（２−クロロフ
ェニル）−６−二トロルナゾリン４−（２−クロロフェ
ニル）−６−ニトロ−２−キナゾーン４ＯＮとオキシ塩
化燐６００ｄとの混合物を４時間加熱還流させる」オキ
シ塩化燐が乾燥するまで真空中で蒸発させた後、残査を
氷＝水混合物中に注入する。１０％苛性ソーダ溶液でア
ルカリ性とし、沈澱を取り、アセトニトリルで洗浄する
。製品はシリカカフムりＩ：Ｉマドグラフで精製する。

クロロホルム−メタノール（９Ｂ−ｆｉ容量／ｊｌｌ量
）混合物で溶出して目的製品を単離する。収量：２７，
９；ｍ、ｐ、：２２８℃（イソプロパツール） ｂ）　　０Ｍ４０４９８ 以上のようにして得られた塩素化誘導体３．２ＩとＮ−
メチルビペラジン３ｇとを無水工！ノール１２０ｓｕＫ
溶解した溶液を３時間加熱還流せしめる。溶媒が乾燥す
るまで真空中で蒸発させた後、残査を酢酸エチルに溶解
させる。溶液を炭酸ソーダ水溶液及び引続き水で洗浄す
る。この溶液ケ硫酸ノーダで乾燥してから、蒸発乾燥せ
しめる。残査をメタノ゛　　−ルーツクＩ２０メ！ン混
合物中で再結晶すると、結晶が得られる。収量？　３．
１１２　’−Ｐ、’２０４℃ 実施例２〜６ ａ）　キナゾロンを変える他は実施例１　ｍ）と同様に
操作して、同じ方法でＦ記のものが得られる。

２−クロロ−４−（２−フルオフフェニル−６−ニトロ
キナゾリン；ｎ＊、ｐ、７２６０℃以上（イソプロパツ
ール）２．６−ジクロロ−４−（！−りｗａフェニル）
キナゾリン論、Ｉ１．：１７！ｌ〜１１６℃Ｃエタノー
ル）＊、ｓ−ジｐロロー４−（２−フルオ冨フェニル）
キナゾロンｍ、ｐ、：２０８〜２１０℃（アセトニトリ
ル）ｂ）　前記２位を塩素化した各種誘導体を用い。

且つ使用されるＨ　−Ｎ”Ｎ　−Ｒ，ア建ンを変える−
Ｊ ことにより、後記表ＩＫ示した各株化合物（Ｉｌｌが実
施例１ｂ）Ｋ示したように得られた。

中枢神経に対する活性を測定するため本発明製品につい
て薬層テストを行なった。

製品につい１行なった各種テストは下記の通りである。

いずれの場合も研究すべき製品は経口投与した。

Ａ　−ＰＯｊｉ８０ＬＴテスト このテストはＰｏｒｓｏｌｔ　（Ａｒ＠ｈｌｖ＊ａ　Ｉ
ｎｔ＠ｒｎｓｔトｏｎａｌ＠ｓ　ｄ＠Ｐｈａｒｍａｅｈ
ｏｌｏｇｉ＊、　１９７７、２２９．３２７−’４３６
　　）が記載した方法に従って重さ１８〜２３ＩのＣＤ
Ｉ　（フランスのｃｈ亀Ｔ１・−Ｒ％マ・ｒｍ）系メス
のマウスで行なった。

このテストの原理は次の通りである。マウスを水を入れ
たせまい容器に入れる。マウスはもがくが、２〜３分後
静かになり、お腹を上にして背中を丸め、後足を体の下
に入れて浮く６頭は数秒間水の外に保つことができるだ
けである。

これはいわゆる絶望反応である。

ある稽の精神治療薬、％に抗抑うつ剤はマウスのもがく
時間を長くする。

次のような工程成績表を作った、 研究すべき製品を１０匹のマウスに経口投与し、１時間
後、高さ６（！ｌ！１まで水（２４℃）を入れたせまい
客器（ｌ　ＯＸＩ　ＯＸＩ　０ＣＩＩＩ）Ｋ置く。

マウスは水中に６分間放置し、２〜６分の関に動かなく
なる時間を測定する。この時間が短かい程、物質の活性
が大きいことを示す。

結果は比較用マウスと比べ【不動化時間の低下として表
わした。

Ｂ−レセルピ″／″Ｃ誘起された眼瞼下降の拮抗作用大
部分の抗抑うつ剤はレセルピンで誘起された眼瞼下降に
抵抗する＠　Ｇｅｕｒ＠ｔ　　が記載した方法（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｄ＠Ｐｈａｒｍａｔｏｌｏｇｉｅ　（パリ）
、　１９７３゜４、（１）、１０１＄−１１１１）を重
さ１８〜２３９のＣＤＩ　（フランスのＣｈａｒｌｅｓ
　Ｒ１ｖ＊ｒ−）　　系メースのマウスについ【行なっ
た。レセルピンは静脈投与１時間後Ｋｇ瞼下降を起こさ
せるが、ある種の抗抑うつ剤、特にイミグツミン剤はこ
のｌｌ１１瞼下降に抵抗する。

次のような工程成績表を作った。

研究すべき物質を１０匹のマウスに経口投与した。同時
にレセルビｙを２〜／曙の量で静脈内に投与した。レセ
ルピン投与１時間後、眼瞼下降を現わさないマウスの数
を調べる。

Ｃ−レセルピンによって誘起された体温低下の拮抗作用
大部分の抗抑うつ剤はレセルピンによって誘起された体
温低下に抵抗する。このテストは日野及びＣａ１ｌが記
載した方法（Ｃｈ＠ｍ、Ｐｈａｒｒｎ、　Ｒｏｌｌ。

２ｇ、（９）、２６１ｇ−２６２２，１９８０）に従っ
て重さ１８〜２３ＩＩのＣＤＩ　（フラｙｘのＣｈａｒ
ｌｅｓＲ％マ・ｒ＠）系メスのマウスについて行なった
。

次のような工程成績表を作った。

研究すべき物質を１０匹のマウスに経口投与し、比較用
マウスには溶媒だけを与える。レセルピンはＩｓ　Ｗｖ
／ｍｌの量で投与する。物質投与直後と４時間後の各マ
ウスの体温を測り、処理前及び処理後の体温の差を求め
る。その結果は比較用マウスで観察された体温低下に対
する拮抗作用の割合（％）で表わす。

ｐ−ｗヒンピンの毒性の相剰作用 大部分の抗抑うつ剤はヨヒンビンの毒性な相剰させる。

このテストはＭａｌｔ＠ｋ　が記載した方法（抗抑うつ
剤について：　Ｎ＠ｕｒ＠ｅｈ＠ｍｔｅａｌＢ＠ｈａｖ
ｉｏｕｒａｌ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｌ＠ａｌ　Ｐ＊ｒｓｐ
＊＊ｔｌｖ＊ａ、　ａｄｓ８、　Ｊ、　Ｅｎｎｚ　Ｊ、
　Ｂ、　ＭａｌｉｃｋＩＥ、Ｒ１ｅｈ＊１ｓｏｑ　Ｒａ
ｖｅｎＰｒ＠ｍｓ、　Ｎｏｗ　Ｙｏｒｋ、　　１４１−
１５３員）Ｋ従ってＣＤＩ　（フランスのＣｈａｒｔ・
ｓ　Ｒｔマｓｒｓ　）系メスのマウスについて行なった
。

研究すべき物質を１０匹のマウスに経口投与する。ヨヒ
ンビンは１時間後、３０　Ｗ９／　ＸＦの量を投与する
。１８時間後、死亡率を調べる。

Ｅ−オキソトレモリンによって誘起された振顔の拮抗作
用この物質のある糧の望ましくない８１作用に対し応答
し得るものとしてイイプラミンのコリン作用を考慮する
。これらの作用はオキノトレモリンによって誘起された
振１１（ｔ、んせん）の拮抗作用で示される。このテス
トは重さ１８〜２３ＩのＣＤＩ　（フランスのＣｂｌｒ
ｌｓｌ　Ｒｌｖｓｒｓ　）系メスのマウスについて行な
った。

次のような工程成績表を作った。

研究すぺ幹物質を１０匹のマクスにまず経口投与し、つ
いで６０分後、オキソトレモリンを１　＃／＃の量で経
口投与する。オキソトレモリン投与後３０分でふるえ６
起こらなかったマウスの数を調べる。

本発明の各種化合物で得られたすべての薬理テスト結果
を下記表ＵＫ示す、またこの表には一方ではその抗抑う
つ性を利用して広く治療に用いられているイミプツミン
で得られた結果と、他方では出願人がフランス特許出願
第８１１９７６７号に記載した化合物として０Ｍ４０１
３１即ち６−クロ！−４−亀２−クロロフェニル）−８
−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）キナゾリンの
塩酸塩で得られた結果も示した。

−１！！［１の結果は明らかに本発明による製品が強力
な抗抑圧活性を有することを示している。この活性は殆
んどの場合イミグツきンよりも強く、しかもイ電プラミ
ンよりも明らかにコリン性！イブの毒性及び副作用が少
ない。

１！に比較した製品ＣＭ　４０３３１は実施したテスト
では事実上不活性であることに注目で診る。

従つ【本発明による製品は内因性、反応性又は神経性の
抑うつ状態のような神経精神の病気の治療や老衰時の抑
うつの治療等、人の治療薬に使用できる。

これらの製品は経口（錠剤、カプセル等）投与か又は非
経口（注射可能なアンプル）投与かに従って生薬の形で
提供できる。

服用量は治療すべき病気や投与の仕方によって変化する
が、漸進的で、大人では１日当り５０〜３００１ｊＩｉ
である。

下に示す。

カプセル ＣＭ　４０４６８　　　　　　　　　　　０．０２５ｕ
澱粉８ＴＡＲＸＩＳ（）ＯＯ，１４０ｇエアロジル２０
０　　　　　　　　０．０００！５．ｌｉ＋ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　０．００１５９属３
カプセル用 以下余白 １゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但しＲ，はハロゲン、好ましくは塩素、又はニトロ基
   、−はＨ又は炭素数１〜４のアルキル基、−はハロゲン
   、好ましくは塩素及び弗素を表わす、） に相当する新規な２−ピペラジニル−４−フェニルキナ
   ゾリン誘導体及び前記誘導体と酸との塩。 ｉ　式： （但しＩｌ、はハロゲン、好ましくは塩素、又はニトロ
   基％　ＲＩはハロゲン、好ましくは塩素及び弗素を表わ
   す、） のキナゾロンを出発製品として使用し、これに燐の塩素
   化誘導体を作用させ、ついで得られた塩素化物に式； （但しＲ６はＨ又は炭素数１〜４のアルキル基を表わす
   、） のア々ンを作用させることを特徴とする特許（但しＲｓ
   　＊　Ｒ４＊　Ｒｓは前述の通り）に相当する新規な２
   −ピペラジ蟲ルー４−フェニルキナゾリン誘導体及び前
   記誘導体と酸との塩。 ３、一般式： （但しＲ１はハロゲン、好ましくは塩素、又はニド四基
   、へはＨ又は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ１はハロゲ
   ン、好ましくは塩素及び弗素を表わす。） Ｋ相当する新規な２−ピペラジニル−４−フェニルキナ
   ゾリン誘導体及び前記誘導体と酸との塩からなる製品の
   少くともＩｌｌを含む医薬品。 ４、経口又は非経口投与のために作られる特許請求の範
   囲３項記載の医薬品。