CS228944B2 - Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives - Google Patents
Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS228944B2 CS228944B2 CS83846A CS84683A CS228944B2 CS 228944 B2 CS228944 B2 CS 228944B2 CS 83846 A CS83846 A CS 83846A CS 84683 A CS84683 A CS 84683A CS 228944 B2 CS228944 B2 CS 228944B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mice
- derivatives
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 4-piperazinyl Chemical group 0.000 title description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 2
- VDDAVZWCRBHDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinazoline Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 VDDAVZWCRBHDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 8
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 8
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FHUBTSLLILWICW-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-quinazolin-2-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 FHUBTSLLILWICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVBYVKHDJIEFX-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4-piperazin-1-yl-1h-quinazoline Chemical class C1CNCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2N=CN1 AUVBYVKHDJIEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 4-piperazinyl-4-fenylchinazolinu.
Jsou popsány deriváty 4-fenylclhinazolinu odpovídající následujícímu obecnému vzorci I farmakologické vlastnosti a vykazují velmi výrazné antidepresivní vlastnosti.
Tyto nové -sloučeniny -odpovídají následujícímu obecnému vzorci II
ve kterém
Ri znamená cyklickou terciární aminovou skupinu, která případně nese hydroxylovou skupinu a
Ra znamená atom chloru nebo atom fluoru.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají antikonvulzívní vlastnosti a schopnost potencializovat narkózu, což činí tyto- -látky použitelnými v medicíně jako anxiolyíika, hypnotika -a -antiepileptika. ,
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že jestliže -se změní charakter -substituentu Ri, potom produkty obecného vzorce I ztrácí své
R3 znamená halogen, s výhodou -chlor, nebo nitroskupinu,
Rá znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu -s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Rs znamená atom halogenu, . s výhodou chlor nebo fluor.
Sloučeniny -obecného vzorce II poskytují s mmerálními nebo organickými kyselinami rozpustné -soli. Tyto soli -s farmaceuticky přijatelnými kyselinami spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Je třeba ještě poznamenat, že ve španělském patentovém spise 453 982 je popsán způsob přípravy -derivátů 2-amino-chinazolinů, které jsou kromě jiného substituovány v poloze 4, případně substituovány fenylovým zbytkem. Produkty získané tímto způsobem a popsané v uvedeném španělském patentovém spise jsou odlišné od produktů, které jsou předmětem této přihlášky vynálezu;
kromě toho v uvedeném španělském patentu není žádná použitelná zmínka týkající se farmakologických vlastností připravených produktů.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být podle vynálezu připraveny z vhodně substituovaného 4-fenyl-2-chinazolonu 1 podle následujícího reakčního schématu:
Příklad 1
Působením chlorovaného derivátu fosforu na chinazolon (1) se získá -chlorovaný derivát substituovaný chlorem v poloze 2. Nejčastěji se používá oxychloridu fosforečného. Může se pracovat v prostředí Inertního rozpouštědla, jakým je aromatický uhlovodík (benzen nebo -toluen}, přičemž se však obvykle používá jako -rozpouštědla přebytku oxychloridu fosforečného. Reakce -se provádí při teplotě 60 až 120 °C, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Z chlorovaného derivátu (2) se působením aminu obecného vzorce н-n Ν~<
\__t * v přebytku inertního rozpouštědla, jakým je například ethanol, získá odpovídající sloučenina obecného vzorce II. Obvykle se pracuje při teplotě varu rozpouštědla.
Soli sloučenin obecného vzorce II se získají obvyklým způsobem zahřátím báze se množstvím kyseliny v rozpouštědle, které se vhodně zvolí tak, aby vytvořená sůl vykrystalizovala ochlazením.
Výchozí chinazolony (1) jsou známými sloučeninami. V případě, že R3 znamená halogen, mohou být tyto sloučeniny připraveny zejména působením kyanatanu -draselného na 2-ammo-5-halogeιnbenzetenon) který je - vhodně substituován.
V případě, že- R3- znamená nitroskupinu, mohou být -sloučeniny (1) připraveny působením močoviny -na- vhodně -substituovaný
2-amino-5-nitrobenzoeenry.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II podle- vynálezu bude v -následujícím popisu objasněn příklady provedení.
2- (limethyl -4-pipera’zinyl) - 4-- 2-chlorfeinyll -6-nitrochinazolin (CM 40498)
Obecný vzorce II:
R3 = NOa
R4 - = СНз
Rs = Cl-
a) 2-tí^^lo-r-4- () -6-nitfOhУinazo lin
Po· dobu 4 hodin -se zahřívá k vanu pod zpětným chladičem směs 40 g 4-(2-hhlo.ffenyl)-6-nitrochinazoroιnu -a 600 ml o^y^^loridu fosforečného. Oxychlorid - fosforečný, -se. potom odpaří za vakua k sněhu a zbytek se nalije do směsi led — voda. Směs -se zalkalizuje 10'% roztokem uhličitanu sodného. Vyloučená -sraženina se -odstředí a promyje acetonitrilem. Získaný produkt se potom vyčistí hУfomatograficky na sloupci -silikagelu. Po Binci -soustavou hУlrroform/metУanol (objemově 95:5J se izoluje.požadovayý produkt.
Výtěžek: 27 g;
teplota tání: 228 °C (iso^opanoU.
b) CM 40498
Po dobu 3 hodin se zahřívá k varu směs
3,2 g -chlorovaného derivátu získaného v předcházejícím - stupni -a 3 g N-metУylpiperazinu ve 120 ml absolutního ethanolu. Rozpouštědlo -se odpaří za vakua k -suchu a zbytek se vyjme octanem ethylna-tým. Roz228944 tok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a potom vodou. Roztok se vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se nechá vykrystalizovat ve směsi methanol-dichlormethan. Získané krystaly mají hmotnost 3,1 g.
Teplota tání produktu: 204 °C.
Příklady 2 až 6
a) Postupuje se stejně jako v příkladu la) s výjimkou, že se . obměňuje charakter chinazolonu tak, že se získají:
-2-chlor-4- (2-f luorf enyl) -6-nit.rochinazolin s teplotou tání nad 206 QC (isopropanol);
-2,6-dichlor-4- (2-chlorfe.ny.l) chinazolin s teplotou tání 175 až 176 °C (ethanol);
-2,6-dichlor-4- (2-flu(>rf©nyl) chinazolin s teplotou tání 208 až 210 °C (acetonllril).
b) Z jednotlivých výše uvedených derivátů chlorovaných v poloze 2 a obměňováním aminu se získají postupem popsaným ve stupni lb) sloučeniny obecného. vzorce II shrnuté v dále uvedené tabulce I.
Produkty získané způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům za účelem stanovení jejich účinnosti na centrální nervový .systém.
V následující části popisu budou jednotlivé testy detailněji popsány. Ve všech případech byly studované produkty aplikovány perorálně.
A) Porsoltův test
Tento test byl proveden s myšími samičkami CDI (Charles Rivers, Francie) o hmotnosti 18 až 23 g postupem popsaným Porsoltem (Archives Internationales de Pharmacologie, 1977, 229, 327 až 336).
Princip tohoto testu je následující: když se myš umístí do těsné nádobky naplněné vodou, zpočátku sebou hází .a teprve potom asi po dvou až 4 -minutách znehybní a plave na břiše 's vyhrbenými zády a zadními tlakpakmi ztaženými pod tělem; myš koná jen několik nezbytných pohybů, aby si iudržela hlavu nad vodou. Tato reakce je oznfačena jako. beznadějná (despair reaction).
Některé psychotropní .látky, zejména antide-presiva, prodlužují dobu, po kterou se·bou myš zpočátku hází. Bylo použito, následujících konkrétních podmínek testu: Studované produkty byly podávány perorálně skupinám 10 myších samiček. Po jedné hodině od aplikace byla zvířata umístěna . do těsné nádobky (10 X 10 X 10 cm) naplněné vodou do výšky 6 cm. . Zvířata se nechala ve vodě po dobu 6 minut, přičemž se měřil čas, po který zvířata zůstala nehybná během druhé a šesté minuty. Čím byl tento čas kratší, tím účinnější byla testovaná látka.
Získané výsledky jsou vyjádřeny jako snížení času nehybnosti vzhledem ke skupině kontrolních zvířat, kterým testovaný produkt podán nebyl.
B) Antagonismus ptosy indukované reserpinem
Většina, antidepresiv antagonizuje ptosu indukovanou reserpinem. Tento test popsal Gouret [Journal · de Pharmacologie (Paříž), 1973, 4 (1), 105 až 128); test byl proveden s myšími samičkami CDI (Charles Rivers, Francie) o hmotnosti 18 až 23 .g. Reserpiin způsobuje ptosu 1 hodinu po intravenosní aplikaci; některá antldepresiva, zejména imipraminová antidepresiva, potlačují tuto ptosu. Při testu bylo použito následujících konkrétních podmínek: testované látky byly podávány perorálně skupinám 10 myší. Současně byl myším podán intravenosně reserpin v dávce 2 mg/kg. Jednu hodinu po podání reserpinu byl určen počet zvířat, které neměly příznaky ptosy.
C) Antagonismus hypotermie indukované reserpinem
Většina antidepresiv antagonizují hypotermii indukovanou reserpinem. Tento test byl proveden metodou popsanou Hino-em a kol. [Chem. Pharm. Bull. 28 (9J, 2618 až 2622, 1980] za použití myších samiček CDI (Charles Rivers, Francie) o hmotnosti 18 až . 23 g.
Při tomto testu bylo použito následujících konkrétních podmínek: studované sloučeniny byly podávány perorálně skupinám 10 myší, přičemž skupina kontrolních myší dostala pouhé rozpouštědlo. Současně byl myším intravenosně aplikován reserpin v dávce 5 mg/kg. U každého zvířete- byla změřena teplota bezprostředně před podáním testovaných sloučenin a 4 hodiny po tomto podání. Pro každé zvíře byl potom vypočten rozdíl teplo-t .před a po aplikaci .studované sloučeniny. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako procentický antagonismus hypotermie pozorované u skupiny kontrolních myší.
D) Potencializiace toxicity yohimbinu
Většina antidepresiv potencializuje toxicitu yohimbinu. Tento. test byl proveden metodou popsanou Malíčkem (Antldepressaints: Neuroohimlcal Behacioural . and Clinical Perspectives, C. J. Enna, J. B. Malick,
E. Richelson, Raven Press, New York, str.
141 až 155) za použití myších samiček CDI (Charles Rivers, Francie).
Studovaná sloučenina byla podávána perorálně skupinám 10 myší. Yohimbin byl aplikován intraperitoneálně 1 hodinu později v dávce 30 mg/kg. 18 hodin později byla určena úmrtnost zvířat.
E) Antagonismus třesu indukovaného oxotremorinem
Předpokládá se, že za nežádoucí vedlejší účinky této látky je zodpovědný cholinergický účinek imipraminu. Účinek sloučenin podle vynálezu bude ilustrován antagonismem třesu indukovaného oxotremorinem. Tento test byl proveden za použití myších samiček CDI (Charles Rívers, Francie) o hmotnosti 18 až 23 g.
Při testu bylo použito těchto konkrétních podmínek: testované produkty byly podávány v čase O perorálně skupinám 10 myší. V čase 60 minut byl perorálně myším podán oxotremorin v dávce 1 mg/kg. 30 minut po podání oxotremorinu se určí počet myší, které nemají třes.
Veškeré výsledky farmakologických testů s poiužitím jednotlivých sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou shrnuty v dále uvedené tabulce II. V této tabulce jsou uvedeny také výsledky získané jednak za použití imipraminu, který představuje sloučeninu, jejíž antidepresivní vlastnosti jsou v terapii dalekosáhle využívány, a jednak za použití sloučeniny CM 40 331 [ chlorhydrát 6-chlor-4- (2-chlorfenyl) -2- (4-hydroxy-l-piperidinyl)chinazolin, což je sloiučeniiina již popsaná.
Výsledky uvedené v tabulce II jasně uka zují, že produkty podle vynálezu vykazují silnou antidepresivní účinnost. Tato účinnost je ve většině případu silnější než účinnost imipraminu, přičemž toxicita a sekundární účinek cholinergického typu jsou v případě sloučenin podle vynálezu nižší než u imipraminu.
Přitom lze konstatovat, že produkt CM 40 331, který byl testován jako srovnávací produkt, byl při uvedených testech shledán prakticky neúčinným.
Vzhledem к uvedeným vlastnostem mohou být sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu použity v humánní medicíně při léčení neuropsychických poruch, jakými jsou endogenní deprese (reakční nebo neurotické) a involuční deprese starých osob.
Tyto produkty mohou být použity v galenických formách vhodných pro perorální aplikaci (tablety, tobolky a podobně) a pro parenterální aplikaci (injekční ampula).
Dávka sloučenin podle vynálezu bude záviset na druhu léčené choroby a způsobu aplikace, přičemž se bude zpravidla pohybovat mezi 50 a 300 mg na den pro dospělého jedince.
Jakožto příklad lze uvést přípravu želatinových tobolek obsahujících produkt podle vynálezu:
Želatinová tobolka
CM 40468 0,025g
Škrob STA RX 1500 0,140g
Aerosil 200 0,0005g
Stearát hořečnatý 0,0015g (pro jednu tobolku č. 3)
| příklad číslo | Číslo kódu produktu | Rs | Tabulka I R4 | Rs | Báze nebo sůl Teplota tání (rozpouštědlo) |
| 2 | 40460 | Cl | СНз | Cl | Chlorhydrát vyšší než 260 °C (methanol) |
| 3 | 40468 | Cl | СНз | F | Báze 146 až 148 °C (methanol) |
| 4 | 40508 | N02 | СНз | F | Báze 220 až 222 °C (ethanol) |
| 5 | 41125 | Cl | Η | F | Chlorhydrát vyšší než 260 °C (isopropanoil) |
| 6 | 41128 | Cl | —СН2СН2СН3 | F | Báze 130 až 132 °C (ethanol) |
| T a bulka | |||||
| Číslo kódu Toxicita | Porsoltův | Antagonis- | Antagonis- | Potenciál!- | Antagonis- |
| produktu | test (dávka | mus ptosy | mus hypo- | sace yohimbi-mus oxotre- | |
| v mg/kg) | po reserpi- | termie po | nu ED 50 | morinu DE 50 | |
| nu DE 50 | reserpinu | (mg/kg) | (mg/kg) | ||
| (mg/kg) | (při 10 mg/ /kg) |
| 40498 | Netoxický při 1 g/kg | —31 % + + (10) | 2,8 | +68 % + + | 7,8 | 43,5 |
| 40460 | DL 80 = 1 g/kg | -11 °/o + (10) | 2,1 | +71 % + + (při 20 mg/ /kg) | 5,4 | 142 |
| 40468 | Netoxický při 1 g/kg | —61 °/o + + (10) | 0,98 | +73 % + + | 1,65 | 50 |
| 41125 | DL 40=1 g/kg | —46+ + (5) | 0,48 | +81 % + + | 0,74 | 9, 5 |
| 41128 | Netoxický při 1 g/kg | —31 + + (5) | 6,2 | +62% + + | 1,7 | — |
| Imipnamin | DL = 50 453 mg/kg | -30 % + + (10) | 2,4 | +59 % + + | 9,1 | 12 |
| 40331 | Netoxický při 500 mg/kg | +p <0,05 | 0 °/o při 100 mg/kg | —20 % při 100 mg/kg ++p <0,01 | 10 % při 100 mg/kg |
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů -fenylchinazolinu obecného4-piperazinyl-4vzorce II ve kterém ve kterémИз znamená halogen, s výhodou chlor, nebo nitroiskupinu,R4 znamená H nebo alkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy aRs znamená halogen, s výhodou chlor nebo fluor, a solí těchto derivátů s kyselinami, vyznačený tím, že se jako výchozího produktu použije chinazolonu obecného vzorceRs a Rs mají výše uvedený význam, na který se působí chlorovaným derivátem fosforu, s výhodou oxychloridem fosforečným, nia-čež se získaný chlorovaný derivát uvede v reakci s aminem obecného vzorceH-N N-R, \__/ ' ve kterémR4 má výše uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201988A FR2521144A1 (fr) | 1982-02-08 | 1982-02-08 | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228944B2 true CS228944B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=9270762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83846A CS228944B2 (en) | 1982-02-08 | 1983-02-07 | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540696A (cs) |
| EP (1) | EP0087337B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58146573A (cs) |
| KR (1) | KR900003301B1 (cs) |
| AT (1) | ATE19244T1 (cs) |
| AU (1) | AU554802B2 (cs) |
| CA (1) | CA1249274A (cs) |
| CS (1) | CS228944B2 (cs) |
| DD (1) | DD209457A5 (cs) |
| DE (1) | DE3362999D1 (cs) |
| DK (1) | DK154972C (cs) |
| EG (1) | EG15649A (cs) |
| ES (1) | ES8401060A1 (cs) |
| FI (1) | FI73983C (cs) |
| FR (1) | FR2521144A1 (cs) |
| GR (1) | GR76744B (cs) |
| HU (1) | HU190710B (cs) |
| IE (1) | IE54427B1 (cs) |
| IL (1) | IL67746A (cs) |
| MA (1) | MA19696A1 (cs) |
| NO (1) | NO159171C (cs) |
| NZ (1) | NZ203209A (cs) |
| OA (1) | OA07320A (cs) |
| PH (1) | PH18862A (cs) |
| PL (1) | PL138118B1 (cs) |
| PT (1) | PT76146A (cs) |
| SG (1) | SG2089G (cs) |
| SU (1) | SU1287750A3 (cs) |
| YU (1) | YU30183A (cs) |
| ZA (1) | ZA83541B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| JPS60146891A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| JPS6165873A (ja) * | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
| EP1618094B1 (en) * | 2003-04-30 | 2007-09-05 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| JP2007510642A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬 |
| US7615552B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-11-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Fused heterocyclic compounds |
| BRPI0610439A2 (pt) * | 2005-04-11 | 2010-06-22 | Hoffmann La Roche | (3,4-diidro-quinazolin-2-il)-indan-1-il-aminas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3646028A (en) * | 1966-09-15 | 1972-02-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-phenyl-3 4-dihydroquinazolines |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| JPS5692875A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-aminoquinazoline derivative |
| JPS56118421A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-17 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Heat-shrinkable polyimide film and production thereof |
| FR2514765A1 (fr) * | 1981-10-21 | 1983-04-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
-
1982
- 1982-02-08 FR FR8201988A patent/FR2521144A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-01-20 IE IE111/83A patent/IE54427B1/en unknown
- 1983-01-21 GR GR70311A patent/GR76744B/el unknown
- 1983-01-24 IL IL67746A patent/IL67746A/xx unknown
- 1983-01-24 MA MA19913A patent/MA19696A1/fr unknown
- 1983-01-27 PT PT76146A patent/PT76146A/pt unknown
- 1983-01-27 ZA ZA83541A patent/ZA83541B/xx unknown
- 1983-02-01 EG EG65/83A patent/EG15649A/xx active
- 1983-02-01 FI FI830338A patent/FI73983C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 PH PH28461A patent/PH18862A/en unknown
- 1983-02-03 US US06/463,386 patent/US4540696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-04 DE DE8383400232T patent/DE3362999D1/de not_active Expired
- 1983-02-04 EP EP83400232A patent/EP0087337B1/fr not_active Expired
- 1983-02-04 AT AT83400232T patent/ATE19244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 PL PL1983240469A patent/PL138118B1/pl unknown
- 1983-02-07 ES ES519598A patent/ES8401060A1/es not_active Expired
- 1983-02-07 NO NO830398A patent/NO159171C/no unknown
- 1983-02-07 KR KR1019830000466A patent/KR900003301B1/ko not_active Expired
- 1983-02-07 HU HU83410A patent/HU190710B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 SU SU833551851A patent/SU1287750A3/ru active
- 1983-02-07 NZ NZ203209A patent/NZ203209A/xx unknown
- 1983-02-07 AU AU11176/83A patent/AU554802B2/en not_active Ceased
- 1983-02-07 DK DK050383A patent/DK154972C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 CS CS83846A patent/CS228944B2/cs unknown
- 1983-02-08 CA CA000421113A patent/CA1249274A/en not_active Expired
- 1983-02-08 DD DD83247791A patent/DD209457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 YU YU00301/83A patent/YU30183A/xx unknown
- 1983-02-08 OA OA57914A patent/OA07320A/xx unknown
- 1983-02-08 JP JP58019514A patent/JPS58146573A/ja active Pending
-
1989
- 1989-01-11 SG SG20/89A patent/SG2089G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| HU185088B (en) | Process for preparing 1,3-dihydeo-6-methyl-7-hydroxy-furo/3,4-c-/-pyridine derivatives | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| JPH0224821B2 (cs) | ||
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| HUP0400833A2 (hu) | Benzo[g]kinolin-származékok glaukoma és miopia kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| DK160047B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-imino-dibenzooec,faaimidazooe1,5-aaaazepiner og -dibenzooeb,faaimidazooe1,5-daaoe1,4aaoxazepiner og -thiazepiner | |
| DE3335472A1 (de) | 5h-(1)benzopyrano-(2,3,-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von gastralen und duodenalen schleimhautlaesionen | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4638009A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof | |
| NL8800412A (nl) | Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten. | |
| HU187579B (en) | Process for producing 4-phenyl-6-chloro-quinazoline derivatives | |
| HU181608B (en) | Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| DE2134880C3 (de) | Thieno-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3303095A (en) | Compositions and methods for producing tranquilizing activity | |
| KR900006856B1 (ko) | 2, 6-디옥사비시클로[3.3.0]옥타논의 옥심 에테르 | |
| KR100188575B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체 | |
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| US3947447A (en) | 5H-aminoacetamido-10,11-dihydrodibenz-[b,f]azepines and immediate precursors | |
| US3485924A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals | |
| EP0257072A1 (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE OCTAHYDRO-PYRIDO(1,2-a) PYRAZINES | |
| US4978671A (en) | Thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments | |
| US4656172A (en) | 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity |