HU190710B - Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives - Google Patents
Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190710B HU190710B HU83410A HU41083A HU190710B HU 190710 B HU190710 B HU 190710B HU 83410 A HU83410 A HU 83410A HU 41083 A HU41083 A HU 41083A HU 190710 B HU190710 B HU 190710B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- phenyl
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű - a képletben
Ri jelentése halogénatom vagy nitrocsoport,
R< jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Rs jelentése halogénatom vegyületek és savaddíciós sóik előállítására.
A találmány ezerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (1) általános képletű 4-fenil-2-kinazolinont - a képletben Ra és Rs jelentése ugyanaz mint a (II) általános képletben - foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk, az így kapott (2) általános képletű 2-klór-4-fenil-kinazolin-származékot egy (3) általános képletű piperazinszármazékkal hozzuk kölcsönhatásba, b kívánt esetben az így kapott (II) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
A 81/19767 számú francia szabadalmi bejelentésben leírtuk az (I) általános képletű 4-fenil-kinazolin-származékokat. E képletben
Ri jelentése hidroxilcsoportot hordozó, gyűrűs vagy gyűrűt nem tartalmazó tercier aminocsoport; és
Rí jelentése fluor- vagy klóratom. Az (I) általános képletű vegyületek epilepsziaellenes és narkózispotencirozó (a fenobarbitállal előidézett alvás időtartamát meghosszabbító) hatással rendelkeznek; terápiásán felhasználhatók minor trankvillánsként, továbbá epilepszia és alvászavarok kezelésére.
A 453 892 számú spanyol szabadalmi leírás eljárást ad meg 2-amino-kinazolin-származékok előállítására, melyek 4-helyzetben helyettesítve lehetnek - többek között adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal. E spanyol szabadalmi leírásban közölt vegyületek azonban egyrészt különböznek a találmányunk szerinti vegyületektől; másrészt e spanyol szabadalmi leírás semmi hasznos információt nem közöl az elkészített vegyületek hatástani sajátságaira vonatkozóan.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek Rí csoportjának megfelelő módosításával e vegyületek hatástani jellegzetességei megváltoznak, s a (II) általános képletű vegyületek váratlanul depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki.
A (II) általános képletű vegyületekben Rs előnyös jelentése klóratom vagy nitrocsoport; Rs előnyős jelentése pedig klór- vagy fluoratom.
A (II) általános képletű. vegyületek mind ásványi, mind szerves savakkal sókat képeznek. A terápiás szempontból alkalmas sók szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerint a (II) általános képletű vogyületeket az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő az (1) általános képletű, megfelelően helyettesített 4-fenil-2-kinazolonokból. Ennek értelmében egy (1) általános képletű vegyületet - amelyben Rs és Rs jelentése ugyanaz, mint a (II) általánoe képletben foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatva jutunk egy (2) általános képletű 2-klór-4-fenil-kinazolin-származékhoz, melyben Rí és Rs jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben. E műveletet végezhetjük közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben (ez lehet benzol vagy toluol). Legtöbb esetben azonban előnyös a foezfor-triklorid-oxid feleslegének oldószerként való alkalmazása. E reakció hőmérséklete 60-120 °C, általában a felhasznált oldóezer forráspontján végezzük a reakciót.
A (2) általános képletű klórozott származékból a (II) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (III) általánoe képletű piperazinszármazék - e képletben Ri jelentése ugyanaz, mint fentebb - feleslegével közömbös oldószerben, például etanolban reagéltatjuk. E műveletet általában az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek sóit általában úgy készítjük, hogy a bázist a megfeletö sav sztöchiometrikus mennyiségével célszerűen megválasztott oldószerben, melegen BÓvá alakítjuk, úgy, hogy a képződött só hűtéskor kikristályosodjék.
Az (1) általános képletű vegyületek ismertek. E vegyületeket - ha az (1) általános képletben Ra jelentése halogénatom - célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően helyettesített 2-amino-5-halogén-benzofenont kálium-cianáttal reagáltatunk.
Ha Rí jelentése nitrocsoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy megfelelően helyettesített 2-amino-5-nitro-benzofenont karbamiddal hozunk kölcsönhatásba.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
I. példa
2-{l-Metil-4-piperazinil)-4-(2-klór-fenil)-6- nitro- k jnazolin (CM 40 498 kód jelű vegyület) [(II) képletű vegyület,
Rí=NOa; R4=CH3j Rs=Cl) előállítása
a) lépés:
2-Klór-4-(2-klór-fenil)-6-nitro-kinazolin előállítása g 4-(2-klór-fenil)-6-nitro-2-kinazolinon és 600 ml foszfor-triklorid-oxid (POCb) elegyét 4 órán ét visszafolyós hűtővel forraljuk, majd az elegyet a foszfor-triklorid-oxid feleslegének vákuumban való eltávolításával szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot jegesvízbe öntjük, és 10%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk. A csapadékot leszivatjuk, és acetonitrillel mossuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kroraatografáljuk, eluáláshoz kloroform és metanol
1907 IC
95:5 térf./térf. elegyét használjuk, igy 27 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 228 ’C (izopropanolból való átkristályosítás után).
b) lépés:
CM 40 498 kódjelű vegyület előállítása
3,2 g a) lépésben előállított, klórozott származék, 3 g 1-metil-piperazin és 120 ml abszolút etanol elegyét 3 órán át visszafolyós hűtővé/ forraljuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetétban felvesszük. Ezt az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulféton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot metanol és diklór-metán keverékéből átkristályosítva 3,1 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 204 ’C.
2-6. példák
a) lépés:
Az 1. példa a) lépése szerint eljárva, a megfelelő kinazolonokból, mint kiindulási anyagokból a kővetkező vegyületeket kapjuk:
- 2-Klór-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-kinazolin, op.: 260 ’C fölött (izopropanolból való átkristályosítás után);
- 2,6-Diklór-4-(2-klór-fenil)-kinazolin, op.: 175-176 ’C (etanolból való átkristályosítás után);
- 2,6-Diklór-4-(2-fluor-fenil)-kinazolin, op.: 208-210 ’C (acetonitrilből való át15 kristályosítás után).
b) lépés:
A fenti, 2-helyzetben klórozott vegyületek és különböző (III) általános képletű piperazinszármazékok kölcsönhatásával az 1.
példa b) lépése szerint állítottuk elő az I táblázatban bemutatott (II) általános képletű vegyületeket.
J. Táblázat
| A példa sorszá ma | A (II) képletű vegyület kódjele | Ra | R« | Rs | A bázis vagy só olvadáspontja (a kristályosításhoz használt oldószer) |
| 2 | 40 460 | -Cl | -CHa | -Cl | Hidroklorid, op.: 272-275 ’C fölött (metanol) |
| 3 | 40 468 | -Cl | -CHa | -F | Bázis, op.: 146-148 ’C (metanol) |
| 4 | 40 508 | -NOa | -CHa | -F | Bázis, op.: 220-222 °C (etanol) |
| 5 | 41 125 | -Cl | -H | -F | Hidroklorid, op.: 267-269 ’C főlőtt (izopropanol) |
| 6 | 41 128 | -Cl | -CHaCHaCHa | -F | Bázie, op.: 130-132 ’C (etanol) |
A találmány szerinti vegyületeket hatástani vizsgálatoknak vetettük alá központi idegrendszerre kifejtett hatásaik megállapítása végett.
A következőkben leírjuk azon vizsgálati módszereket, amelyek szerint e vegyületeket vizsgáltuk; az anyagokat minden esetben orálisan (szájon keresztül) adagoltuk.
„A“: A Porsolt próba
E vizsgálatot CDI nőstény egereken (Charles Rivers, Franciaország) végezzük (testsúlyuk 18-23 g). A módszer leírása a következő helyen található: Porsolt: Arch. In50 ternat. Pharmacol. 229, 327 (1977).
E vizsgálati módszer alapelve a következő: Ha az egeret vízzel töltött, szűk helyre tesszük, akkor először küzd az életéért, majd 2-4 perc elmúltával lecsendesedik, le55 bég, hátét begőrabölyíti, és hátsó lábait a teste alá vonja; csupán néhány mozdulatot tesz, hogy fejét a víz színe felett tartsa. Ez az állatnak az úgynevezett kétségbeesési reakciója.
Egyes pszichoterápiás hatású elsősorban a depresszióellenes hatóanyagok, meghoszszabbítjék azt az időtartamot, amelynek során az egér az életéért küzd.
Ezek alapján kísérleti eljárásunk menete a kővetkező:
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak, majd az adagolás után 1 órával az állatokat szűk (10x10x10 cm térfogatú) edénybe helyezzük, mely 6 cm magasságig vizet tartalmaz, s hőmérséklete 24 °C. Az állatokat 6 percig a vízben hagyjuk, és megmérjük azt az időtartamot, amelynek során az állatok a második és hatodik perc között mozdulatlanok maradnak. Minél rövidebb ez az időtartam, annál aktívabb a vizsgálandó anyag.
Az eredményeket a mozdulatlanság időtartamának csökkenésében fejezzük ki, a kontrollállatokhoz viszonyítva.
„B: A rezerpinnel előidézett ptosis antagonizálása
A depresszióellenee (antidepresszáns) hatóanyagok legnagyobb része antagonizálja a rezerpinnel előidézett ptosiet. Ezt a Gouret által leírt módszert [Journal de Pharmacologie (Paris), 4, 105 (1973)] CDI (Charles Rivers, Franciaország) 18-23 g testsúlyú, nőstény egereken alkalmazzuk. A rezerpin intravénás adagolása után 1 órával jelentkezik a ptosis, melyet egyes depresszióellenes hatóanyagok - különösen az imipramin-tipusüak an tagonizálnak.
Kísérleti eljárásunk menete a következő:
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak. Ezzel egyidőben adjuk a rezerpint intravénásán, 2 mg/kg dózisban. A rezerpin adagolása után 1 órával feljegyezzük azon állatoknak a számát, melyeken nem jelentkezik ptosis.
„C: A rezerpinnel előidézett hőméraékletcsökkenée (hipotermia) antagonizélása
A depresszióellenes hatóanyagok legnagyobb réeze antagonizálja a rezerpinnel előidézett hömérsékletcsökkenést. Ezt a módszert Hino és munkatársai leírása szerint [Chem. Pharm. Bull. 28, 2618 (1980)] CDI,
18-23 g testsúlyú nőstény egereken alkalmazzuk.
Kísérleti eljárásunk menete a következő:
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak; a kontrollállatoknak csak oldószert adunk. Ezzel egyidőben adagoljuk a rezerpint intraperitoneálisan, 5 mg/kg dózisban. Minden egyes állat testhőmérsékletét megmérjük közvetlenül a vizsgálandó anyagok beadása előli, és ezt követően 4 óra múlva. Minden egyes állat esetében feljegyezzük a kezelés előtti és kezelés utáni testhőmérséklet különbségét. Az eredményeket a kontrollá Hatokon megfigyelt hőmérsékletcsökkenés antagonizálásának százalékában fejezzük ki.
„D: A yohimbin toxicitásának erősítése (potencirozása)
A depresszióellenes hatóanyagok legnagyobb része erősíti a yohimbin toxicilását. Ezt a próbát Malick leírása szerint végezzük (Antidepreseants: Neurochemical Behavioural and Clinical Perspectives; kiadók: S. J. Enna, J. B. Malick, E. Richelson; Raven Press, New York, 141-153 old.) CDI nőstény egereken.
A vizsgálandó anyagokat orálisan adagoljuk 10 egérből álló csoportoknak. A yohimbint 1 órával ezután intraperitoneálisan adagoljuk 30 mg/kg dózisban, és 18 óra elmúltával feljegyezzük az elpusztult állatok számát.
„E: Az oxotremorinnal előidézett remegés (tremor) antagonizélása
Az általánosan kialakult vélemény szerint az imipramin kolinerg hatásai felelősek e hatóanyag egyes nem kívánatos mellékhatásaiért. E hatásokat az oxotremorinnal előidézett remegés antagonizálásával mutatjuk ki. A próbát 18-23 g testsúlyú nőstény SDI egereken hajtjuk végre.
Kísérleti eljárásunk menete a kővetkező:
A vizsgálandó vegyületeket a 0 időpontban adagoljuk, orálisan 10 egérből álló csoportoknak, Ezután 60 perccel adagoljuk az oxotremorint orálisan, 1 mg/kg dózisban. Feljegyezzük azon állatok számát, amelyek az oxotremorin adagolása után 30 perccel nem remegnek (nem mutatnák tremort).
A II táblázatban láthatók a találmány szerinti vegyűletek alkalmazásával kapott hatástani eredmények. E táblázat bemutatja továbbá az imipramin alkalmazásával kapott eredményeket - ezt a hatóanyagot a depresszió terápiájában kiterjedten használják. A táblázatban látható továbbá CM 40 331 kódjelű vegyületünk [kémiai összetétele: 2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-4-(2-klór-fenil)-6-klór-kinazolin hidroklorid], melyet 81/19 767 számú francia szabadalmi bejelentésünk ismertet.
II. Táblázat
| A vegyületek kódjele | Toxicitás | Porsolt próba dózis (mg/kg) | A rezerpin -ptosis antagonizálása EDso mg/kg | A rezerpin előidézte hőcsókkenés antagonizálái 10 mg/kg | A yohimbin Az oxotre- | |
| toxicitás erősítése aa EDm mg/kg | raorin antagonizálása EDsomg/kg | |||||
| 40 498 | 1 g/kg nem toxikus | -31%“ | 2.8 | +68%“ | 7.8 | 43.5 |
| (10) | ||||||
| 40 460 | LDeo=l g/kg | -11» | 2.1 | +71%“ | 5.4 | 142 |
| (10) | (20 mg/kg | után) | ||||
| 40 468 | 1 g/kg nem toxikus | -61%** | 0.98 | +73%“ | 1.65 50 | |
| (10) | ||||||
| 41 125 | LD»o=l g/kg | -46%“ | 0.48 | +81%“ | 0.74 9.5 | |
| (5) | ||||||
| 41 128 | 1 g/kg nem toxikus | -31%“ | 6.2 | +62%“ | 1.7 | - |
| (5) |
| Imipramin | LDm=453 mg/kg | -30%»» (10) | 2.4 100 | +59%“ | 9.1 | 12 |
| 40 331 | 500 mg/kg-ban nem toxikus | mg/kg-ban 0% | 100 mg/kg-ban -20% | 100 mg/kg-ban 10% |
Jelölések a táblázatban: »p <0,05 “p<0,01
A II táblázatban látható eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erélyes depresszióellenes hatással rendelkeznek. Hatékonyságuk az esetek túlnyomó részében nagyobb, mint az imipraminé. Toxicitásuk és kolinerg típusú mellékhatásaik nyilvánvalóan enyhébbek, mint az imipramin esetében.
A táblázat azt is megmutatja, hogy a CM 40 331 kódjelű, összehasonlítás céljából megvizsgált vegyület az alkalmazott próbákban lényegében hatástalan.
Mindezek következtében a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az embergyógyászatban pszichés zavarok, így például endogén, reaktív vagy neurotikus depressziós állapotok, továbbá az aggkori involúciós depresszió kezelésére.
A vegyületek galenusi gyógyszerformába hozhatók orális alkalmazás céljára (tabletták, kapszulák, stb.) vagy parenterális adagolás céljára (injekciós ampullák).
Az adag nagysága változik az adagolás módjának és a kezelni kívánt betegség természetének függvényeként: általában felnőtt betegek esetében a dózis naponta 50-300 mg.
Az alábbiakban megadjuk egy galenusi készítmény összetételét, mely egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
Kapszula
CM 40468 o.O25 g
Keményítő STA RX 1500 0.140 g
Aerosil 200 0.0005 g
Magnézium-sztearát 0.0015 g (No. 3 típusú kapszulában)
Claims (1)
- SZABADALMIIGÉNYPONTOK1. Eljárás a (II) általános képletű - a képletbenRj jelentése halogénatom vagy nitrocsoport,Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 ezénatomos alkilcsoport ésRs jelentése halogénatom vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános kópletű 4-fenil-2-kinazolinont - a képletben Rj és Rs jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben - foszfor-triklorid-oxiddal reagóltatunk, az igy kapott (2) általános képletű 2-klór-4-fenil-kinazolin-származékot egy (3) általános képletű piperazinszármazékkal hozzuk kölcsönhatásba, s kívánt esetben az így kapott (II) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201988A FR2521144A1 (fr) | 1982-02-08 | 1982-02-08 | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190710B true HU190710B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=9270762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83410A HU190710B (en) | 1982-02-08 | 1983-02-07 | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540696A (hu) |
| EP (1) | EP0087337B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58146573A (hu) |
| KR (1) | KR900003301B1 (hu) |
| AT (1) | ATE19244T1 (hu) |
| AU (1) | AU554802B2 (hu) |
| CA (1) | CA1249274A (hu) |
| CS (1) | CS228944B2 (hu) |
| DD (1) | DD209457A5 (hu) |
| DE (1) | DE3362999D1 (hu) |
| DK (1) | DK154972C (hu) |
| EG (1) | EG15649A (hu) |
| ES (1) | ES519598A0 (hu) |
| FI (1) | FI73983C (hu) |
| FR (1) | FR2521144A1 (hu) |
| GR (1) | GR76744B (hu) |
| HU (1) | HU190710B (hu) |
| IE (1) | IE54427B1 (hu) |
| IL (1) | IL67746A (hu) |
| MA (1) | MA19696A1 (hu) |
| NO (1) | NO159171C (hu) |
| NZ (1) | NZ203209A (hu) |
| OA (1) | OA07320A (hu) |
| PH (1) | PH18862A (hu) |
| PL (1) | PL138118B1 (hu) |
| PT (1) | PT76146A (hu) |
| SG (1) | SG2089G (hu) |
| SU (1) | SU1287750A3 (hu) |
| YU (1) | YU30183A (hu) |
| ZA (1) | ZA83541B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
| JPS60146891A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| JPS6165873A (ja) * | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
| AU2004236239A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| JP2007510642A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬 |
| TWI344364B (en) * | 2003-11-10 | 2011-07-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Fused heterocyclic compounds |
| CN101155787B (zh) * | 2005-04-11 | 2010-11-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | (3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3305553A (en) * | 1965-10-18 | 1967-02-21 | Parke Davis & Co | 2-aminoquinazoline derivatives |
| US3509141A (en) * | 1966-09-15 | 1970-04-28 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-quinazolines |
| US3646028A (en) * | 1966-09-15 | 1972-02-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-amino-4-phenyl-3 4-dihydroquinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| JPS5692875A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-aminoquinazoline derivative |
| JPS56118421A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-17 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Heat-shrinkable polyimide film and production thereof |
| FR2514765A1 (fr) * | 1981-10-21 | 1983-04-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la phenyl-4 quinazoline actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
-
1982
- 1982-02-08 FR FR8201988A patent/FR2521144A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-01-20 IE IE111/83A patent/IE54427B1/en unknown
- 1983-01-21 GR GR70311A patent/GR76744B/el unknown
- 1983-01-24 IL IL67746A patent/IL67746A/xx unknown
- 1983-01-24 MA MA19913A patent/MA19696A1/fr unknown
- 1983-01-27 ZA ZA83541A patent/ZA83541B/xx unknown
- 1983-01-27 PT PT76146A patent/PT76146A/pt unknown
- 1983-02-01 PH PH28461A patent/PH18862A/en unknown
- 1983-02-01 EG EG65/83A patent/EG15649A/xx active
- 1983-02-01 FI FI830338A patent/FI73983C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 US US06/463,386 patent/US4540696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-04 EP EP83400232A patent/EP0087337B1/fr not_active Expired
- 1983-02-04 AT AT83400232T patent/ATE19244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 DE DE8383400232T patent/DE3362999D1/de not_active Expired
- 1983-02-07 DK DK050383A patent/DK154972C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 NZ NZ203209A patent/NZ203209A/xx unknown
- 1983-02-07 PL PL1983240469A patent/PL138118B1/pl unknown
- 1983-02-07 CS CS83846A patent/CS228944B2/cs unknown
- 1983-02-07 KR KR1019830000466A patent/KR900003301B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 AU AU11176/83A patent/AU554802B2/en not_active Ceased
- 1983-02-07 NO NO830398A patent/NO159171C/no unknown
- 1983-02-07 SU SU833551851A patent/SU1287750A3/ru active
- 1983-02-07 HU HU83410A patent/HU190710B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 ES ES519598A patent/ES519598A0/es active Granted
- 1983-02-08 YU YU00301/83A patent/YU30183A/xx unknown
- 1983-02-08 JP JP58019514A patent/JPS58146573A/ja active Pending
- 1983-02-08 CA CA000421113A patent/CA1249274A/en not_active Expired
- 1983-02-08 OA OA57914A patent/OA07320A/xx unknown
- 1983-02-08 DD DD83247791A patent/DD209457A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-11 SG SG20/89A patent/SG2089G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6410582B1 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| HU199425B (en) | Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| IE831652L (en) | 3-phenoxyazetidine derivatives. | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| GB2048850A (en) | 4,5 - dihydro - 1 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 3 - phenyl - 1h - pyrazole - 5-carboxylic acids and esters | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| HU211155A9 (en) | Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS229692B2 (en) | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| US4221714A (en) | 11-(1,2,3,6-Tetrahydro-substituted-4-pyridyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepines | |
| JPS636068B2 (hu) | ||
| US3956501A (en) | N-substituted glycinates | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| PL94923B1 (hu) | ||
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| FR2465733A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6228146B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |