Pierwszenstwo: 2LVI.1966 Wielka Brytania Opublikowano: 29.11.1972 Enz. SLUZBOW? 64492 KI. 12 O, 22 MKP C 07 c, 123/00 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Harold Francis Hodson, Anthony Winchester Randall Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych fenoksypropiónamidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych fenoksypropiónamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z symboli Z1 i Z2 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami maja wlasciwosci lecznicze.Sposoby wytwarzania niektórych fenoksyacetamidyn oraz ich wlasciwosci lecznicze sa znane. Na przyklad, w brytyjskim opisie patentowym nr 476611 omówiono mie¬ dzy innymi 3-metoksy oraz 4-metoksyfenoksyacetamidy¬ ne i sposób ich wytwarzania bezposrednio przez reakcje fenoksynitrylu, amidu lub tioamidu z amoniakiem lub przez dzialanie amoniakiem na imidoeter. W brytyjskim opisie patentowym nr 654521 podano, ze podobnymi sposobami wytwarza sie fenoksyacetamidyne i 4-chloro- fenoksyacetamidyne, przy czym nadmieniono, ze oba te zwiazki maja zdolnosc zwiekszania amplitudy skurczu serca u zwierzat. Dalsze badania nad ta klasa zwiazków, a mianowicie równiez nad 4-chlorofenoksyacetamidyna i jej analogiem z grupa nitrowa w pozycji 3, byly pro¬ wadzone przez B. N. Craver'a i in. (J. Pharm. and Exp.Ther., 99, 1950, 353), ale opublikowano tylko wyniki badan farmakologicznych, bez omawiania sposobów wytwarzania tych zwiazków.Stwierdzono, ze fenoksypropiónamidyny o ogólnym wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami powoduja usu¬ wanie pirokatechinoamin, na przyklad noradrenaliny, z 10 15 20 25 30 ukladu obwodowego i w pewnej mierze z ukladu cen¬ tralnego, totez moga byc skutecznie stosowane profilak¬ tycznie lub przy leczeniu stanów chorobowych, powodo¬ wanych przez pirokatechinoaminy.Ze zwiazków o ogólnym wzorze 1 szczególnie cenne sa nastepujace: 2-fenoksypropionamidyna, 2-m-metoksy- fenoksypropionamidyna, 2-m-chlorofenoksypropionami- dyna, 2-p-chlorofenoksypropionamidyna, 2-m-trójfluoro- metylo-fenoksypropionamidyna, 2-m-fluorofenoksypro- pionamidyna, 2-m-bromofenoksypropionamidyna i ich sole addycyjne z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wytwarza sie przez reakcje pochodnej imidokarbonylowej o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Z1 i Z2 maja wyzej podane znaczenie, a Y1 i Y2 maja znaczenie omówione ponizej, z amo¬ niakiem, solami amonowymi, pochodnymi amoniowymi, tiomocznikiem lub odpowiednim srodkiem redukujacym.Tak na przyklad zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje nitrylu o ogólnym wzorze 2, w którym Yi i Y2 razem tworza dodatkowe wiazanie pomiedzy atomem wegla i azotu, z sola amonowa, tiomocznikiem lub pochodna amoniowa. Reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie stosujac sól amonowa aromatycznego lub alifa¬ tycznego kwasu sulfonowego bez uzycia rozpuszczalnika w atmosferze gazu obojetnego. Jako sól amonowa aro¬ matycznego lub alifatycznego kwasu sulfonowego moz¬ na stosowac na przyklad sól kwasu benzenosulfonowego, p-toluenosulfonowego lub p-chlorobenzenosulfonowego.Zamiast pochodnej kwasu sulfonowego mozna stoso- 6449264492 3 4 wac równiez tiocyjanian amonu lub tiomocznik, a nitryl moze byc zastapiony inna grupa funkcjonalnie zdolna do reakcji, bedaca zródlem cyjanku, na przyklad grupa amidowa. Korzystnie jest prowadzic te reakcje w tem¬ peraturze powyzej 180°C w atmosferze gazu obojetnego bez uzycia rozpuszczalnika. Ten typ reakcji jest opisany w literaturze, na przyklad E. H. Rodd „Chemistry of Carbon Compounds", I wyd. IA, str. 609 i nastepne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie równiez przez reakcje nitrylu o wzorze ogólnym 2, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, z amidkiem metalu alkalicznego, na przyklad z amidkiem potasowym lub sola amonowa w obecnosci cieklego amoniaku. Ja¬ ko pochodna nitrylu w reakcji tej korzystnie stosuje sie pochodna nitrylu kwasu m-chlorofenoksypropionowego ewentualnie bez uzycia rozpuszczalnika w atmosferze gazu obojetnego.Reakcje te mozna tez prowadzic stosujac sól amono¬ wa i odpowiedni nitryl w obecnosci cieklego amoniaku pod zwiekszonym cisnieniem. W reakcji tej mozna sto¬ sowac rózne sole amonowe, na przyklad siarczan, chlo¬ rek lub tiocyjanian, a korzystnie stosuje sie bromek amo¬ nowy. Do rozpuszczania amoniaku lub soli amonowej mozna stosowac rozpuszczalnik, na przyklad etanol lub metanol. Stosowanie rozpuszczalnika nie ma jednak istotnego znaczenia dla przebiegu reakcji.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole wytwarza sie równiez przez reakcje amoniaku z imidoestrem lub imidotioestrem o ogólnym wzorze 2, w którym Z1 i Z2 maja wyzej podane znaczenie, Y1 oznacza atom wodoru, a Y2 oznacza grupe tioalkilowa lub grupe alkoksylowa zawierajaca nie wiecej niz 6 ato¬ mów wegla, na przyklad grupe tiometylowa lub etoksy- lowa. Uzyte w tej reakcji imidoestry lub imidotioestry stosuje sie ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasem. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci polarnego rozpuszczalnika, na przyklad etanolu.Korzystnie jest stosowac przynajmniej jeden z reagen¬ tów, to jest albo ester, albo amoniak w postaci soli. Sól imidoestru mozna wytwarzac z odpowiedniego nitrylu przez rozpuszczenie vgo lub zawieszenie w bezwodnym alkanolu i traktowanie bromowodorem lub chlorowo¬ dorem, w celu wytworzenia halogenku imidoestru..Zwiazek ten poddaje sie nastepnie reakcji z roztworem amoniaku w alkoholu, otrzymujac halogenek amidyny.Nie jest konieczne wyodrebnianie imidoestru, ale ko¬ rzystnie jest usunac nadmiar chlorowcowodoru. Przy wytwarzaniu imidoestru korzystnie jest stosowac jako rozpuszczalnik stechiometryczna ilosc alkanolu, ewentu¬ alnie mozna równiez stosowac i inne rozpuszczalniki lub alkanol w nadmiarze. Oprócz kwasów chlorowcowodoro- wych moga ewentualnie byc stosowane równiez inne kwasy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 ich sole wytwarza sie równiez przez reakcje amo¬ niaku z tioamidem o ogólnym wzorze 2, w którym Z1 i Z2 maja wyzej podane znaczenie, a Y1 oznacza wo¬ dór, a Y2 oznacza grupe — SH, zgodnie ze schematem, w którym tautomeryczny tioamid uwidoczniono tylko w jednej postaci lub z pochodna amidu kwasu 2-m-chlo- rofenoksytiopropionowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole wytwarza sie takze przez redukcje aldoksymu o ogólnym wzorze 2, w którym Z1 i Z2 maja wyzej podane znaczenie, Y1 oznacza grupe — CH, a Y2 oznacza grupe —NH2, lub ewentualnie przez redukcje oksymu amidu kwasu 2-m- chlorofenoksypropionowego korzystnie za pomoca wo¬ doru w obecnosci katalizatora uwodorniania, takiego jak rod na tlenku glinu lub nikiel Raneya. 5 Produkt otrzymany w wyniku wyzej podanych reakcji jest zasada amidynowa lub jej sola addycyjna z kwasem, przy czym te ostatnia mozna przez podwójna wymiane przeprowadzac w inna sól lub w zasade albo wytwarzac sole przez reakcje zasady z kwasami. Reakcje te za¬ równo przed wyodrebnieniem produktu, jak i po jego wyodrebnieniu i oczyszczeniu mozna prowadzic w roz¬ tworze lub w kolumnie z wymieniaczem jonów. W ten sposób wytwarza sie sole takie, jak jodowodorki, chlo¬ rowodorki, siarczany, mleczany, cytryniany, winiany, bursztyniany, szczawiany, p-toluenosulfoniany, p-chloro- benzenosulfoniany i maleiniany.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami po zmieszaniu z odpowiednim nosnikiem ma¬ ja zastosowanie jako srodki lecznicze. Jako srodki lecz¬ nicze korzystnie jest stosowac sole addycyjne tych zwiaz¬ ków z kwasami w postaci malych dawek, nadajacych sie do przyjmowania doustnego, na przyklad w postaci ta¬ bletek, lub kapsulek, zawierajacych okreslona ilosc zwiazku. Mozna równiez stosowac je w postaci granu¬ lek lub proszku albo w postaci roztworu, czy zawiesiny wodnej lub w innej cieczy. Preparaty lecznicze wytwarza sie w znany sposób przez mieszanie zwiazku o ogólnym wzorze 1 z nosnikiem dopuszczalnym w lecznictwie.Granulki zwiazku o ogólnym wzorze 1 moga byc wytwa¬ rzane przez zmieszanie tego zwiazku ze srodkiem wiaza¬ cym i granulowanie na mokro lub wstepne sprasowy- wanie. Granulki te stosuje sie bezposrednio lub mozna je umieszczac w miekkich kapsulkach zelatynowych, ko¬ rzystnie z substancja dyspergujaca. Granulki mozna rów¬ niez sprasowywac w tabletki z dodatkiem srodka dys¬ pergujacego i ulatwiajacego poslizg. Preparaty moga za¬ wierac skladniki dodatkowe, takie jak rozcienczalniki, substancje zapachowe i substancje tworzace powloke.Na podstawie przeprowadzonych badan stwierdzono, ze dawka lecznicza zwiazku o ogólnym wzorze 1 odpo¬ wiednia dla doroslego czlowieka wynosi 20—200 mg na 1 kg wagi ciala. Jednakze w oparciu o wyniki badan na zwierzetach nie mozna scisle przewidziec wlasciwej dawki, z uwagi na róznice miedzy podatnoscia orga¬ nizmu zwierzecego i ludzkiego na dzialanie srodków leczniczych.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w nizej po¬ danych przykladach.Przyklad I. Mieszanine 257 g m-chlorofenolu i 276 g bezwodnego weglanu potasowego w 300 ml bez¬ wodnego etylometyloketonu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, wkraplajac roztwór 89,5 g nitrylu 2-chloropropionowego w 150 ml bezwodnego etylomety¬ loketonu, zawierajacy 1 g drobno sproszkowanego jod¬ ku potasowego. Wkraplanie trwa 1 godzine, po czym miesza sie i ogrzewa dalej lacznie w ciagu 4 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie wieksza czesc etylometyloketonu pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 1 litr wody i ekstrahuje dokladnie eterem. Wyciag ete¬ rowy przemywa sie 5 razy 2 n roztworem wodorotlenku sodowego, w celu usuniecia nadmiaru m-chlorofenolu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Oleista pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysty nitryl kwa- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 f64492 5 6 su 2-m-chlorofenoksypropionowego o temperaturze wrzenia 142—144°C/15 mm Hg.Roztwór 9 g tego nitrylu w 40 ml bezwodnego chloro¬ formu, zawierajacy 2,5 g bezwodnego etanolu, nasyca sie suchym chlorowodorem w temperaturze 0°C i pozosta¬ wia na okres 3 dni w temperaturze 2°C, po czym chlo¬ dzac roztwór dodaje sie do niego nasyconego roztworu amoniaku w etanolu az do wystapienia zapachu amo¬ niaku, a nastepnie pozostawia sie na okres 1 dnia w temperaturze pokojowej, ogrzewa na lazni parowej i sa¬ czy na goraco. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac staly produkt o temperaturze topnienia 141—145°C. Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny metanolu i eteru uzyskuje sie czy¬ sty chlorowodorek 2-m-chlorofenoksypropionamidyny o temperaturze topnienia 147—148°C.Wodny roztwór chlorowodorku traktuje sie nasyco¬ nym roztworem wodnym p-toluenosulfonianu sodowego, uzyskujac po przekrystalizowaniu z mieszaniny wody i etanolu czysty p-toluenosulfonian 2-m-chlorofenoksy- propionamidyny o temperaturze topnienia 226—227°C.Przyklady II — VII. Sposób postepowania jest analogiczny do opisanego w przykladzie I, przy czym wytwarza sie amidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z1 i Z2 maja znaczenie podane w tablicy 1. W tablicy 1 podano równiez temperature topnienia chlorowodorków 2-aryloksypropionamidyn, wytworzonych w przykladach II—VI, rozpuszczalniki uzyte do przekrystalizowywania tych zwiazków oraz temperature wrzenia wyjsciowych nitryli, zas tablica 2 podaje dane dotyczace zwiazku wy¬ tworzonego w przykladzie VII, wyodrebnionego w po¬ staci soli kwasu p-toluenosulfonowego o wzorze 1, w którym Z1 i Z2 maja znaczenie podane w tablicy 2.Przyklad VIII. 5,45 g nitrylu kwasu 2-m-chloro¬ fenoksypropionowego i 5,2 g benzenosulfonianu amono¬ wego miesza sie i ogrzewa w temperaturze 270—280°C w atmosferze azotu w ciagu 1% godziny. Mieszanine chlodzi sie i ekstrahuje okolo 30 ml wrzacej wody, roz¬ twór wodny chlodzi sie i przesacza, otrzymujac krysta¬ liczny produkt o temperaturze topnienia 216—221 °C Dwie nastepne ekstrakcje wrzaca woda daja dalsze por¬ cje produktu o temperaturze topnienia 222—223 °C. Po- 5 laczone produkty przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i wody, uzyskujac czysty benzenosulfonian 2-m- chlorofenoksypropionamidyny o temperaturze topnienia 223—224°C. Na podstawie temperatury topnienia, wid¬ ma w podczerwieni i chromatogramu cienkowarstwowe¬ go stwierdza sie, ze produkt ten jest identyczny z pro¬ duktem otrzymanym z chlorowodorku wymienionego w przykladzie I przez traktowanie nasyconym roztworem wodnym benzenosulfonianu sodowego.Przyklad IX. Roztwór 9,1 g nitrylu 2-m-chloro¬ fenoksypropionowego w 15 ml bezwodnej pirydyny i 10,5 ml bezwodnej trójetyloaminy traktuje sie gazowym siarkowodorem w ciagu 3J^ godziny w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór odparowuje sie do polowy objetosci pod zmniejszonym cisnieniem i wlewa do 60 ml wody.Po uplywie 1 godziny w temperaturze pokojowej kry¬ staliczny produkt odsacza sie i suszy. Po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny etanolu i wody otrzymuje sie czy¬ sty amid kwasu 2-m-chlorofenoksytiopropionowego o temperaturze topnienia 82,5—83,5°C.Roztwór 6,5 g tego zwiazku w 15 ml bezwodnego acetonu traktuje sie 12,7 g jodku metylu i ogrzewa mie¬ szanine pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, na¬ stepnie lekko chlodzi i traktuje eterem az do lekkiego zmetnienia i pozostawia w temperaturze pokojowej jesz¬ cze w ciagu 1 godziny. Otrzymany produkt krystaliczny odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac zasadniczo czysty jodowodorek 2-m-chlorofeno- ksytiopropionimidynianu S-metylu o temperaturze top¬ nienia 142—144°C. 7,2 g tego jodowodorku imidotioestru w 20 ml eta¬ nolu traktuje sie wodnym roztworem amoniaku (1 ml roztworu o gestosci 0,880). Roztwór pozostawia sie na okres 30 minut w temperaturze pokojowej i nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i od- Tablica 1 Przyklad numer II III IV V VI Zi H CH30 CF3 F Br Z2 H H H H H Temperaturawrzenia nitrylu 0 ogólnym wzorze 2 117—118°C/13 mm 152—154°C/13 mm 114—1160C/10 mm 120—1230C/18 mm 148—1560C/12 mm Temperatura topnienia chlorowodorku 83—850C 147—149°C 190—191°C 153—154°C 166—167°C Rozpuszczalnik do krystalizacji chlorowodorku 1 1 2 oraz 1 1 oraz 3 1 oraz 3 Tablica 2 Przyklad numer Zi VII H 1 Z2 Cl Temperaturawrzenia nitrylu 0 ogólnym wzorze 2 114—1170C/14 mm Temperatura topnienia p-toluenosulfonianu 224—225°C Rozpuszczalnik do krystalizacji p-toluenosulfonianu 4 Oznaczenie rozpuszczalników w tablicach 1 i 2: 1 oznacza mieszanine etanolu z eterem, 2 — mieszanine metanolu z eterem, 3 — mieszanine propanolu-2 z eterem i 4 — mieszanine etanolu z woda. 15 20 2564492 8 parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie najpierw z mieszaniny eta¬ nolu, wody i eteru, a nastepnie z mieszaniny etanolu i eteru i wreszcie z mieszaniny propanolu-2 i eteru, otrzy¬ mujac jodowodorek 2-m-chlorofenoksypropionamidyny o temperaturze topnienia 132—133°C.Zamiast wodnego roztworu amoniaku w reakcji z jo- dowodorkiem imidotioestru ewentualnie stosuje sie na¬ sycony roztwór amoniaku w etanolu. Reakcja przebiega analogicznie i otrzymuje sie taki sam produkt koncowy jak w reakcji opisanej powyzej.Przyklad X. Mieszanine 2,2 g amidu kwasu 2-m- chlorofenoksytiopropionowego i 2,1 g swiezo przedesty¬ lowanego p-toluenosulfonianu metylu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 20 minut. Otrzymany surowy p-toluenosulfonian 2-m-chlorofenoksytiopropion-imidy- nianu S-metylu chlodzi sie do temperatury 0°C i trak¬ tuje 2 ml wodnego roztworu amoniaku o gestosci 0,880.Mieszanine wstrzasa sie w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, pozostawia do odstania na okres 12 go¬ dzin i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z mieszaniny etanolu z woda, otrzymujac czysty p-tolue- nosulfonian 2-m-chlorofenoksypropionamidyny o tem¬ peraturze topnienia 225—226°C.Zamiast wodnego roztworu amoniaku mozna zasto¬ sowac 5 ml nasyconego roztworu amoniaku w etanolu i reakcja przebiega w sposób wyzej opisany, dajac ten sam wynik.Przyklad XI. 5,4 g chlorku rteciowego dodaje sie do roztworu 2,2 g amidu kwasu 2-m-chlorofenoksytio- propionowego w 20 ml bezwodnego metanolu i przez mieszanine przepuszcza w ciagu 7 godzin amoniak.Otrzymana mieszanine odsacza sie. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 25 — 30°C, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie, dodajac kro¬ ple stezonego kwasu solnqgo, po czym traktuje sie ja 2n roztworem p-toluenosulfonianu sodu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany produkt topnieje w tem¬ peraturze 197—206°C. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny etanolu i wody otrzymuje sie p-toluenosulfo¬ nian chlorofenoksypropionamidyny o temperaturze top¬ nienia 224—225°C, identyczny ze zwiazkiem otrzyma¬ nym w przykladzie I.Przyklad XII. 3,6 g bezwodnego chlorowodoru dodaje sie do chlodzonego lodem roztworu 18,1 g ni¬ trylu kwasu 2-m-chlorofenoksypropionowego w 5 g bezwodnego etanolu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 dni w temperaturze 0°C i nastepnie, chlodzac lodem, traktuje nasyconym roztworem amoniaku w etanolu az do otrzymania zapachu amoniaku. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 dnia, a nastepnie odsacza. Przesacz odparowuje sie do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie trzykrotnie z miesza¬ niny etanolu z eterem, otrzymujac czysty chlorowodo¬ rek 2-m-chlorofenoksypropionamidyny o temperaturze topnienia 146—148°C.Przyklad XIII. Roztwór 6,5 g sodu w 150 ml bezwodnego metanolu dodaje sie kroplami, mieszajac, do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 20,85 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 35,4 g nitrylu kwasu 2-m-metoksyfenoksypropionowego w 150 ml bezwodnego metanolu. Mieszanine miesza sie i ogrzewa dalej pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin, a nastepnie chlo¬ dzi i przesacza. Przesacz traktuje sie gazowym chloro¬ wodorem az do uzyskania odczynu kwasnego, po czym rozciencza sie go eterem, otrzymujac osad, który odsa¬ cza sie i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzy- 5 muje sie chlorowodorek amidooksymu 2-m-metoksyfeno¬ ksypropionowego o temperaturze topnienia 164—165°C.Roztwór 2,5 g tego produktu w 15 ml bezwodnego etanolu, zawierajacy 500 mg katalizatora o zawartosci 5 % rodu na tlenku glinowym wstrzasa sie w atmosferze wo¬ lo doru w ciagu 6 godzin w temperaturze i pod cisnieniem otoczenia. Odsacza sie katalizator, ogrzewa lekko prze¬ sacz i traktuje eterem az do wystapienia zmetnienia i pozostawia na okres 12 godzin. Otrzymane krysztaly odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Pro- 15 dukt ten topnieje w temperaturze 144—147°C. Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem otrzymu¬ je sie chlorowodorek metoksyfenoksypropionamidyny o temperaturze topnienia 147—149°C, identyczny co do widma w podczerwieni, temperatury topnienia i chroma- 20 togramu cienkowarstwowego z produktem opisanym w przykladzie III. PL PL PL