AT389695B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 (CHVerbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin Ra, Rp, R'p und R"p die angeführte Bedeutung haben, zu erhalten, wonach man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) den folgenden Reaktionen unterzieht : a) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von thioharnstoff die Gruppe Rp abtrennt; b) gegebenenfalls die Aminogruppe in Stellung 1 sulfoniert ; 
 EMI2.2 
 



   Die   Schutzgruppen für die Aminogruppe können bospielswelse Alkylgruppcn, vorzugsweise die tcrt. Butyl-   oder   tert. Amylgruppe. sein. Sie   können desgleichen aliphatische. aromatische oder heterocyclische Acylgruppen und die Carbamoylgruppe sein. 
 EMI2.3 
 wie beispielsweiseDesgleichen kann man eine niedere Aralkylgruppe, wie die   Benzoyl-,   4-Methoxybenzyl- oder Phenylethyl-. 



  Trityl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- oder Diphenylmethylgruppc verwenden. 



   Ausserdem kann man eine Halogenalkylgruppe, wie die Trichlorethylgruppe, einsetzen. 



   Wcitcrs kann man eine Clorbenzoyl-, Paranitrobenzoyl-, Paratert.butylbenoyl-Phenoxyacetyl-, Caprilyl-, 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die Art der Reagenzien zum Einsatz in allen diesen Fällen ist dem Fachmann bekannt Beispiele solcher Umsetzungen sind in weiterer Folge im experimentellen Teil angeführt. 



   Im folgenden wird eine nicht erschöpfende Aufzählung von Mitteln gegeben, welche eingesetzt werden können, um die verschiedenen Gruppen zu eliminieren. Die Ausschaltung der Schutzgruppen kann durch Hydrolyse erzielt werden, welche sauer oder basisch oder unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt werden kann. 



   Man wendet vorzugsweise saure Hydrolyse an, um die Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen, welche substituiert sein können, wie die tert. Pentyloxycarbonyl- oder   tert. Butyloxycarbonylgruppe,   gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, Tritylgruppen, Diphenylmethylgruppen, tert.   Butyl- oder 4-Melhoxybenzylgruppen,   zu entfernen. 



   Die Säure, die man vorzugsweise verwendet, kann ausgewählt werden aus der Gruppe : Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder   Paratoluolsulfonsäure,   Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Man kann jedoch auch   andere Mineralsäuren   oder organische Säuren verwenden. 



   Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise angewendet, um Acylgruppen, wie die Trifluoracetylgruppe, zu entfemen. 



   Die Base, die man vorzugsweise verwendet, ist eine Mineralbase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Man kann desgleichen Magnesia, Bariumhydroxyd oder ein Carbonat oder Hydrogencarbonat von einem Alkalimetall, wie die Carbonate oder Hydrogencarbonate von Natrium oder Kalium, oder auch andere Basen verwenden. 



  Desgleichen kann man Natrium-oder Kaliumacetat verwenden. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird vorzugsweise zum Entfernen von Gruppen, wie die Phthaloylgruppe, verwendet. 



   Die Chloracetylgruppe wird durch Umsetzung mit Thiohamstoff in neutralem oder saurem Medium entfernt. nach Art der durch Masaki   J. A. C. S., 2Q, 4508   (1968) beschriebenen Reaktion. 



   Man kann auch andere Methoden zum Entfernen von Schutzgruppen, wie aus der Literatur bekannt, beispielsweise eine oxydative Abtrennung, insbesondere für die Benzylgruppe, anwenden. 



   Als bevorzugte Gruppe sind anzuführen : Die Formyl-, Acetyl-, Ethoxycarbonyl-, Mesy-, Trifluoracetyl, Chloracetyl-, Tritylgruppe. Man bevorzugt besonders die Trityl- und die   Chloracetylgruppe.   



   Man kann unter anderem saure Hydrolyse anwenden, um Alkylgruppen oder Aralkylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sind, zu entfemen. 



   Man verwendet vorzugsweise eine Säure, welche aus der folgenden. Gruppe ausgewählt wird : Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure,   Trifluoressigsäure   und Paratoluolsulfonsäure. 



   Die eventuelle Auftrennung von racemischen Molekülen der   Forme ! l !   kann nach üblicher Methode durchgeführt werden. 



   Man kann eine optisch aktive organische Carbonsäure oder Sulfonsäure, wie die   Weinsäuren,   Dibenzoylweinsäure,   Camphosulfonsäure   oder Glutaminsäure verwenden, wobei die Zersetzung der so erhaltenen Salze mittels einer Mineralbase, wie Natriumhydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie eines tertiären 
 EMI3.1 
 werden. 



   Aus den im folgenden dargelegten Gründen bevorzugt man nichtsdestoweniger eine Benzylgruppe oder eine   2, 4-Dimethoxybenzylgruppc   oder ein Äquivalent zu verwenden. 



   Ausserdem kann die    Schutzgruppe Rp ein asymmetrisches   C-Atom enthalten und die Erfindung betrifft daher insbesondere ein Verfahren, wie vorstehend definiert, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel V einsetzt, worin Rp eine Schutzgruppe für die Iminogruppe ist. mit einem asymmetrischen C-Atom, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in optisch aktiver Form isoliert. 



   Als Schutzgruppe ist insbesondere die   2-Phenylethylgruppc anzuführen.   



   Ein Beispiel für die Herstellung einer opusch aktiven Verbindung der Formel Vil ist in der Folge im experimentellen Teil enthalten. 



   Die Gruppen   R'und R"können   aus derselben vorher   angeführten   Liste von Schutzgruppen ausgewählt werden. Man bevorzugt die Verwendung der   Phthaloylgruppe.   



   Der Substituent B kann ein Halogenatom sein. Man bevorzugt das   Säurcchlond.   Wenn Bein Halogenatom ist. wird die Umsetzung der Verbindung V mit der Verbindung VI in Gegenwart einer Base. wie Tnethylamin. oder eines Metalls, wie Zink. durchgeführt. 



   Wenn B eine Hydroxylgruppe ist, arbeitet man in Gegenwart eines Dehydralisierungsmittels, wie eines Anhydrids, vorzugsweise des   Trnuoressigsäureanhydrids.   



   Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel VI ergibt vorzugsweise die cis-Verbindungen. Man erhält die trans-Verbindungen durch Isomerisierung in basischem Medium. 



    Die erste Reaktion zum Entfemen einer Schutzgruppe hat zum Zweck, die Gruppe Ru selektiv zu entblockieren. wenn man die Sulfaminierung von erhaltenen Verbindungen durchführen will.    



   Man verwendet demnach vorzugsweise, wie vorstehend angegeben, eine Benzylgruppe oder 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Kaliumperoxodisulfat. 



   Man arbeitet vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und Essigsäure oder Acetonitril. 



   Die   allfällige   Sulfaminierung von Verbindungen, deren sec. Aminogruppe in Stellung 1 frei ist, wird wie vorstehend angegeben durchgeführt. 



   Die eventuelle zweite Reaktion zum Entblockieren bezweckt die Freimachung der Aminogruppe in Stellung 3 durch Eliminieren der Gruppen   R'undR".   



   Wenn man, wie vorstehend angeführt, mit einer Phthalimidogruppe arbeitet, wird das Eliminieren, wie vorstehend   angeführt,   mittels Hydrazin durchgeführt, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. 
 EMI4.2 
 



   Man mischt 27. 2 g Fluoracetylchlorid und 120 ml Methylenchlorid, kühlt   auf+5 C   unter einem inerten Gas und führt langsam 50 ml Methoxymethylamin zu, wobei man die Temperatur unter   20 C   hält, rührt dann 2 h lang bei   20 C.   Man filtriert, vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck und erhält 30, 9 g der gesuchten Verbindung. KP23 = 93 C 
2)   Fluoraetaldehyd-Hydrat.   



   Man löst 7, 8 g der in der vorigen Stufe erhaltenen Verbindung in 133 ml Tetrahydrofuran, kühlt   auf 0, +2OC   und führt langsam 74 ml einer Im Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan ein. Man   lässt   die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen, giesst in ein Gemisch aus 28 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 56 ml Wasser, wobei man kühlt, rührt und destilliert dann bei   Atmosphärendruck.   



  Man erhält 38 ml der gesuchten Verbindung, verdünnt in Wasser (Kp = 75 bis 100, 5 C). 



   3) 4-Fluormethyl-3-phthalimido-2-oxo-l-   (l-phenylethyl)-azcüdin, eis.   



   Man verdünnt 69   ml   der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Lösung in 100 ml Wasser. Man kühlt im Eisbad 15 min lang und setzt dann   8,   8 ml-Phenylethylamin DL zu, rührt 10 min lang, filtriert, spült mit Wasser und setzt dem Filtrat 130 ml Methylenchlorid zu. 



   Man erwärmt unter Rückfluss bis zur vollständigen Auflösung, kühlt, dekantiert, trocknet die organische Phase, kühlt dann unter einem inerten Gas bis   auf -50oe.   Man fügt langsam 15, 4 g Phthalimidoacetylchlorid in 60 ml Methylenchlorid und 10, 4 ml Triethylamin in Methylenchlorid zu. Man lässt die Temperatur auf   20 C   ansteigen und rührt 1 h lang. Man setzt 25 ml einer 10 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 60 ml Wasser zu,   rührt,   dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen, konzentriert sie zur Trockene, chromatographien den Rückstand in Silicagel, wonach man mit Methylenchlorid. welches 10% Ethylether enthält, eluiert, und man erhält 13. 7 g der gesuchten Verbindung. 



     Analyse : C HOgNF   = 352. 37 berechnet : C% 68, 17 H% 4,86 N% 7,95 F% 5,39   gefunden : 68, 2 4, 9 7, 8 5, 6    
4)   4-Fluormethyl-3-phthalimido-2-oxo-azctidm,   cis, racemisch. 



   Man löst die 13, 7 g der in der vorigen Stufe   erhabenen Verbindung   in 200 ml Acetonitril und fügt 130 ml 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   5) 4-fluormethyl-3-amino-2-oxo-azetidin-Hydrochlorid, cis,
Man suspendiert 1, 24 g der in der vorigen Stufe. erhaltenen Verbindung in   l. 2 m !   Dioxan und fügt dann 14 ml einer Lösung von 1 ml Hydrazinhydrat in 50 ml Dioxan zu. Man hält noch 45 min lang bei Raumtemperatur, dann setzt man 5 ml In Chlorwasserstoffsäure zu und hält unter Rühren 15 h lang. Man konzentriert zur Trockene, setzt Wasser und 2, 3 ml In Chlorwasserstoffsäure zu, rührt und filtriert. Man fügt Ethanol zu dem Filtrat und konzentriert zur Trockene. Man setzt Methanol zu dem Rückstand zu, dann Ethanol und konzentriert neuerlich zur Trockene. Man kristallisiert die Kristalle aus Methanol um. Man erhält 0, 391 g der gesuchten Verbindung. F (Zers.)   #   2200C. 



   Beispiel 2 
Herstellung von (3S, 4S) 4-Fluormethyl-34-amino-2-oxo-azetidin-Hydrochlorid 
 EMI5.1 
 
FIuormethy)-3-phtaIimido-2-oxo-I- (l-pheny ! ethyI) azetidinAceton   (95 : 5) eluiert.   Man erhält 10, 3 g des Isomers 3S, 4S und 2, 5 g des Isomers 3R, 4R. 



   Analyse: MG: 352,37 berechnet   : C% 68, 2   H% 4, 86 N% 7, 95 F% 5, 40 gefunden (3S, 4S-Isomer): 68,4 4,9 8,0 5,3 
 EMI5.2 
 Wasser zu und kocht   I   Stunde und 30 Minuten am Rückfluss. Nach Abkühlung sättigt man das   Reaktionsgemisch mit Natriumchlorid, dekantiert, wäscht mit einer wässerigen, gesättigten Natriumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat.

   Man wäscht die organische Phase mit 100 cm3 einer    Lösung, die 20 g Natriumthiosulfat auf 100   cm'gesättigter,   wässeriger   Natriumchloridlösung     enthält.   Man trocknet die organische Phase und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockene, chromatographiert den   Rückstand   über Silicium, eluiert mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Ethylacetat (75-25) und erhält, nach Kristallisation aus Ether,   233   g der gewünschten Verbindung. 



    F= 160"C- 162 C    //D=+7 ¯1  (c=1%CH3OH) 
3) (3S, 4S) 4-Fluormethyl-3-amino-2-oxo-azetidin-Hydrochlorid   Man mischt 2. 3 g der aus Stufe 2) erhaltenen Substanz mit 2. 3 cm3 Dioxan und fügt während 20 Minuten 26, 3 cm3 einer Lösung von I cm3 Hydrazinhydrat in 50 ml Dioxan zu. Nach 45 Minuten Stehenlassen bei   Raumtemperatur fügt man   9. 3 cm3 N   Salzsäure zu. Man schüuelt 16 Stunden bei Raumtemperatur unter inerter   Atmosphäre,   konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockene, nimmt mit wasserfreiem Ethanol auf, trocknet dann, löst in   möglichst   wenig Methanol auf, setzt Ethanol zu und trocknet dann erneut.

   Man löst den Rückstand in möglichst wenig Methanol am Rückfluss, friert, lässt an der Luft trocknen,   spült mit kaltem Methanol   und dann mit Ether. Man erhält in mehreren Gängen   1. 10 g   des gewünschten Produkts. F 200C   (Zers.)   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4