DE2152521A1 - Antithrombogene Mittel - Google Patents
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Description
I1ATFNTAN WA [.TE *\ A
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ^ '
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH
BOOO MÜNCHEN 13, BAUERS Γ HAi.öl· Z Z, -FtHNKlJ F «Hill) 1/115«
München, den 2 t OKT. 1971 M/11719 '
BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y. U.S.A.
Antithrombogene Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen
der Chinazolin.klasse als Inhibitoren von Blutplättchenaggregationen. Die Erfindung betrifft insbesondere
die Verwendung einer Gruppe substituierter Chinazoline der Formel I und der nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen
oalze davon zur Verhinderung von Blutplättchenaggregationen
bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
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Die Plättchenaggregation wird als Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus der Thromberibildung im Gefäßsystem
betrachtet. Thromboembolische Erscheinungen, das heißt die Bildung von Thromben, treten bei Hämostase und
einer Anzahl von Krankheitszuständen bei Säugetieren, wie
Thrombophlebitis, Phlebothrombpse, Zerebralthrombose,
Koronarthrombose und Netzhautgefäßthrombose auf. Eine erhöhte
Neigung zur Plättchenaggregation, die manchmal als Plättchenradhäsion
bezeichnet wird, wird nach Entbindungen, bei t chirurgischen Operationen, ischämischen Herzkrankheiten,
Arteriosklerose, Multipler Sklerose, intrakraniellen Tumoren, Thromboembolie und Hyperlipämie beobachtet. A. Poplawski et al.,
J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968).
Die substituierten Chinazoline der Formel I, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind sowohl strukturell auch auch
in ihrer biologischen Wirkung von Antikoagulantien, wie
Heparin und Cumarin- und Indandionderivaten, verschieden. Beispielsweise inhibiert Heparin bei Dosierungen, die
die Blutgerinnung verhindern nicht die Aggregation von Blutplättchen. Cumarin- und Indandionderivate wirken störend auf die
Prothrombinsythese in der Leber, was eine Abnahme der
P Thrombinbildung bewirkt, wodurch die Bildung von Fibrin (das das Blut gerinnen läßt) aus Fibrinogen bei Dosierungen,
die auf die Blmtplättchenaggregation keine Wirkung haben, verhindert wird. Vor kürzerer Zeit wurde die Verwendung von
Dipyridamol als Antithrombosemittel von R. Eliasson und
S. Bygdeman, Scand. J. Clin. Lab. Indvest., 24, 745 (1969)
beschrieben.
Einige der erfindungsgemäß verwendeten 2,4-alkylsübstituierten
Chinazoline wurden von J.L. Minielli und H.C. Scarborough
in der USA-Patentschrift 3 248 292 als bronchienerweiternde, gefäßerweiternde, herzstimulierende und entzündungshemmende
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Mittel beschrieben. Es wurde jedoch bis jetzt nicht erkannt, \
daß die von Minielli et,al. beschriebenen Sustanzen sowie ande- !
re ausgewählte Chinazoline die Aggregation von Blutplättchen wirksam verhindern. ·
Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird die Verhinderung der Blutplättchenaggregation auch 'als Antithrombosewirkung
bezeichnet. Die Chinazoline der Formel I sind zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation besonders,
brauchbar und sind zur Verwendung bei der Behandlung von Säugetieren, die an thromboembolisehen Erkrankungen, wie
Thrombophlebitis, Phlebothrombose, Zerebralthrombose,
Koronarthrombose und Netzhautgefäßthrombose leiden, geeignet.
Es wurde gefunden, daß die Substanzen der Formel I die Blutplättchenaggregation im Blut von Säugetieren wirksam
inhibieren.
In der Formel I kann R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Der
Substituent Fr kann Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis
einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, eine primäre Aminogruppe
und Niedrigalkylamino mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff-
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atomen bedeuten, R kann auch Niedrigalkoxy mit 1 bis
einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder'Cyano bedeuten. R^ umfaßt auch Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder halogenmonosubstituiertes
Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, worin das Halogen Chlor, Brom, Fluor oder Jod bedeutet. R und R'
können Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 'Kohlenstoffatomen bedeuten und können in der Form R 0 und RO
zusammen eine Methylendioxygruppe bilden. Die bei der Be- » Schreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung
"Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpröpyl,
tert.-Butyl. Außer diesen gesättigten Kohlenwasserstoffresten
können Niedrigalkoxy und Niedrigalkylgruppen mit 5 Kohlenstoffatomen
n-Pentyl, 3-Methylbutyl (Isöpentyl), 2,2-Dimethylpropyl,
1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Pentyl und dergleichen bedeuten.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als Antithrombosemittel wirksam sind, umfaßt Verbindungen der
Formel I, worin R und R' Methyl- oder Äthylreste bedeuten,
2 4
während R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine andere Gruppe von Verbindungen, die als Antithrombosemittel gut wirksam sind, sind diejenigen, worin R und R Methyl
bedeuten, R ausgewählt ist unter Wasserstoff und'Methyl und
R ausgewählt ist unter Wasserstoff und Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, einer
primären Aminogruppe, Methylamino und Äthylamino.
Zu einer noch bevorzugteren Gruppe von Verbindungen gehören die Substanzen der Formel I, worin R und R7 Methyl, R2
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Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R ausgewählt ist .
unter Wasserstoff, Cyano, einer primären Aminogruppe, Niedrigalkylamino und Niedrigalkoxy.
Zu den erfindungsgemäßen Stoffen, die als wirksame Antithrombosemittel
verwendet werden können, gehören beispielsweise 6,7-Dimethoxy-4-äthylchi*iazolin, 6,7-Dimethpxychinazolin,
6,7-Dimethoxy-4-methylchinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-äthyl-2-methylchinazolin,
4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin, · 6,7-Dimethoxy-4-methylaminochinazolinhydrochlorid und
4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin.
Sowohl 6,7-Dimethoxychinazolin als auch 2-Methyl-6,7-dimethoxychinazolin
sind in der Literatur von CA. Fetcher et al., J. Org, Chem. 4, 71 (1939) und A. Rilliet, HeIv. Chim.
Acta. 5, 547 (1922) beschrieben. Gemäß der USA-Patentschrift 3 248 292 sind diese Verbindungen als bronchienerweiternde,
gefäßerweiternde, herzstimulierende und.entzündungshemmende
Mittel verwendbar.
In der USA-Patentschrift 3 248 292 ist ein Verfahren zur
Herstellung anderer 6,7-Dialkoxychinazoline, die in 2- und
4-Stellung entweder mit Wasserstoff oder Alkyl substituiert sind und die erfindungsgemäß verwendet werden können, beschrieben.
Diese 6,7-Dialkoxychinazoline werden nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten. Dieses Verfahren
ist für jene substituierten Chinazoline der Formel II anwendbar, worin R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und "A"· Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl,
Halogen und monosubstituiertes Phenyl, Benzyl und Phenäthyl bedeutet.
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(ι)
Friede1 Crafts
(2) Nitrierung
(3)
selektive Reduktion
ψ Acylierung
(5)
Ringscnluß R-
R'-
Formel II
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Stufe 1 umfaßt die Acylierung von Veratrol, Dialkoxy-brenzcatechinäthern
oder Methylendioxybenzol unter Friedel Craft's Acylierungsbedingungen mit einem Alkanoylchlorid
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Kohlenwasserstoffrest
des Alkanoylchlorids entspricht, abgesehen von der Carbonylfunktion,
dem gewünschten Subatituenten "A" in Formel II. Die Acylierung kann auch mit BenzoylChlorid oder einem
Aralkanoylchlorid durchgeführt werden. '
Die Nitrierung des sich ergebenden Dialkoxyphenons wird in Stufe 2 mit Salpetersäure oder einer Mischung von konz.
Salpetersäure und konz. Schwefelsäure oder..anderen geeigneten
Nitrierungsmitteln für Aromaten durchgeführt. Das sich ergebende
6-Nitro-3,4-dialkoxyphenon wird dann in Stufe 3
selektiv zu dem entsprechenden Aminophenon reduziert. Diese Reduktion wird katalytisch oder chemisch durchgeführt.
Die Acylierung der Aminogruppe in Stufe 4 wird auf übliche, dem Fachmann bekanntöTieise durchgeführt. Wenn man beispielsweise
das Zwischenprodukt aus Stufe 3 mit Ameisensäure oder einer Mischung von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid
behandelt, so ergibt dies die N-Formylgruppe, wenn der
Substituent R2 Wasserstoff bedeutet. Wenn R Alkyl bedeutet,
kann das geeignete Acylhalogenid oder -anhydrid verwendet werden. In Stufe 5 wird, wenn R Wasserstoff bedeutet, der
Ringschluß durch Erhitzen des 3,4-Dialkoxy-6-formamidophenons mit Ammoniak in geschmolzenem Ammoniumformiat durchgeführt.
Wenn für R ein Alkylsubstituent mit 1 bis einschließlich 5
Kohlenstoffatomen gewünscht wird, wird das 6-Aminophenon aus Stufe 3 in Stufe 4 mit dem Anhydrid oder Säurehalogenid einer
Alkansäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen acyliert. In Stufe 5 wird der Ringschluß durch Erhitzen der Acylaminophenone
aus Stufe 4 mit Ammoniak in geschmolzenem Ammonium-
— 7 —
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acetat oder geschmolzenem Ammoniumsalz der dem in Stufe 4 ■
verwendeten Acylierungsmittel entsprechenden Säure durchgeführt.
f> 7" '
Wenn RO und R'O zusammen die Methylendioxy-Gruppe bilden,
wird 6-Aminopiperonal oder ein 3,4-Methylendioxy-6-amino- "
phenon wie in Stufen 4 und 5 angegeben behandelt.
Die Verbindungen der Formel I1 worin der Substituent R eine
primäre Aminogruppe oder Niedrigalkylamino oder Niedrigalkoxy oder Cyano bedeutet, werden durch Umsetzen der geeignet
substituierten 4-Chlor-6,7-dialkoxychinazoline mit Ammoniak, Alkylamino, einem Alkalimetallalkylat oder Natriumcyanid
in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid,
Dioxan, Phenol, Tetrahydrofuran, Aceton und ähnlichen, hergestellt. 4-Chlor-6,7-dialkoxychinazoline werden
wie folgt aus 3,4-Dialkoxybenzoesäureestern erhalten. Die Ester werden nitriert, wobei sich 3,4-Dialkoxy-6-nitrobenzoate
ergeben und durch Reduzieren der Nitrogruppen erhält man . 3,4-Dialkoxy-6-aminobenzoate. Die 3,4-Dialkoxy-6-aminobenzoesäureester
werden durch Behandeln mit geschmolzenem Formamid cyclisiert, wobei sich 6,7-Dialkoxy-4(3H)-chinazolinone ergeben.
Chlorierung von 6,7-Bialkoxy-4(3H)-chinazolinonen mit
Phosphoroxychlorid ergibt die 4-Chlor-6,7-dialkoxychinazoline,
wie
4-Chlor-6 ,V-dimethoxychinazolin,
4-Chlor-6,7-diäthoxychinazolin,
4-Chlor-6,7-dipropyloxychinazolin,
4-Chlor-6,7-idiisopropyloxychinazolin,
4-Chlor-6,7-dibutoxychinazolin, 4-Chlor-6,7-dipentoxychinazolin.
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Ähnlich ergibt die Umsetzung von 2-Alkyl-6,7-dialkoxy-4(3H)-chinazolinonen
mit Phosphoroxychlorid 2-Alkyl-4-chlor~ 6,7-dialkoxychinazoline, wie
<
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-n-propylchinazolin,
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-ä^thylchinazolin, '
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-methylchinazolin,
4-Chlor-6,7-diäthoxychinazolin, ,
4-Chlor-6,7-methlendioxychinazolin,
4-Chlor-6,7-methylendioxy-2-methylchinazolin,
4-Chlor-6,7-dipropyloxy-2-äthylchinazolin,
'4-Chlor~6,7-diisobutoxy-2-methylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dipropyloxy-2-isobutylchinazolin,
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-isobutylchinazolin, 4-Chlor-6,7-diisopropyloxy-2-isobutylchinazolin,
4-Chlor-6,7-dipropyloxychinazolin, 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-isopropylchinazolin,
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-tert.-butylchinazolin *
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40
Das Reaktionsschema fün 4-Amino-6,7-dlmethoxychinazolin
ist wie folgt:
CH-O CH3O
CO2CH3
HNO-
CH^O
)H3
0H3°
CO2CH3 NO„
POCl,
Reduktion
0
HCNH,
CH3O CILO
Wärme
IH3(
NH-
Phenol
CO2CH3
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Ein R -substituiertes 6,7-Dialkoxychinazolin der Formel I,
ρ Il '
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R
Wasserstoff bedeutet, kann durch reduktive Enthalogenierung
Wasserstoff bedeutet, kann durch reduktive Enthalogenierung
des entsprechenden 2-R -4-ChIOr-O,7-dialkoxychinäzolins ι
zu dem entsprechenden R -substituierten 6,7-Dialkoxy-3,4- !
dihydrochinazolin, das wiederum mit Kaliumferricyanid \
p j
zu dem gewünschen R -substituierten 6,7-Dialkoxychinazolin ι
oxydiert wird, hergestellt werden. In einem Alternativ- J
verfahren wird die reduktive Enthalogenierung gestoppt, , ;
bevor sich das 3,4-Dihydrochinazolin gebildet hat und
dadurch wird die Oxydationsstufe überflüssig. !
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze" umfaßt Salze von Chinazolinen
der Formel I mit relativ nicht-toxischen anorganischen oder
organischen Säuren. Beispiele für nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 6,7-Dialkoxychinazolinen
der Formel I sind die Salze der Vielzahl anorganischer oder
organischer Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor- , wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
SuIfaminsäure, Essigsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Glukonsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und verwandter Säuren.
der Formel I mit relativ nicht-toxischen anorganischen oder
organischen Säuren. Beispiele für nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 6,7-Dialkoxychinazolinen
der Formel I sind die Salze der Vielzahl anorganischer oder
organischer Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor- , wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
SuIfaminsäure, Essigsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Glukonsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und verwandter Säuren.
Die Herstellung pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze
der Chinazoline der Formel I erfolgt durch Mischen
der Chinazolinbapen mit mindestens einem chemischen Äquivalent j einer der verschiedenen oben angegebenen Säuren. Im allgemeinen ! werden die Salze in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, ] Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und ähnlichen hergestellt. I
der Chinazolinbapen mit mindestens einem chemischen Äquivalent j einer der verschiedenen oben angegebenen Säuren. Im allgemeinen ! werden die Salze in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, ] Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und ähnlichen hergestellt. I
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Die Antithrombosewirkung der Chinazoline der Formel I, die
Gegenstand dieser Erfindung sind, wird nach einem Verfahren, das von Born, Nature 194, 927 (1962) und O'Brien, J. Clin.
Path., 15, 446 (1962) beschrieben ist, bestimmt. Das Ver-· ^
fahren ist im wesentlichen nephelometrisch, wobei die Änderung j der Trübheit einer Probe plättchenreichen Blutplasmas (menschlich)
nach Bildung von Plättchenaggreagtionen durch Zugeben eines l
thrombosebewirkenden Mittels, wie Adenosin-5'-diphosphat \
gemessen wird. In diesem Test hat Dipyridamol eine EDcq ' (
von 210 γ/0,5 ml .plättchenreichem Plasma, während der
entsprechende ED^Q-Wert des Antikoagulants Heparin größer
als 1000 γ pro 0,5 ml plättchenreichem Plasma ist.
Erfindungsgemäß wird die Aggregation von'Blutplättchen
im Säugetierblut verhindert, indem man die Substanzen der Formel I in Dosierungen von etwa 0,5 bis 80 γ Chihazolin
der Formel I pro 0,5 ml Säugetierblut ,verabreicht. Beim gesunden Säugetier erfolgt dies durch intravenöse Injektion
der Substanzen der Formel I oder durch andere Formen der parenteralen Verabreichung. Die Chinazoline der Formel I
mit Antithrombosewirkung können auch oral an Säugetiere verabreicht werden, wo sie dann rasch in den Blutstrom aufgenommen
werden und.darin eine wirksame antithrombotische Konzentration ergeben. Die erfindungsgemäßen Antithrombosemittel
können bei der Behandlung von Thrombose bei :
thromboembolisehen Erkrankungen auch vorbeugend verwendet
werden. :
Chinazoline der,Formel I können als Antithrombosemittel in
Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, etc. verabreicht werden. Dosierungseinheiten reichen von
etwa 5 bis 500 mg.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen,
sie jedoch nicht einschränken.
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Beispiele spezieller AüsfUhrungsformen
Beispiele 1 bis 48
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Chinazoline der Formel· I' bei der Verhinderung von Blutp.lättchenaggregätion, kann in
einer Abwandlung der Born (s.ob. ) und O'Brien (s.ob. ) Methode, die nachstehend detaillierter beschrieben ist, gezeigt
werden.
Plättchenreiches Plasma, das aus menschlichem Blut hergestellt
worden ist, wird in eine Zelle mit 0,793 cm (0,312 inch) Durchmesser, die eine Teflonbeschichtete Rührstange enthält,
gegeben. Diese Zelle wird in einen auf 37°C erwärmten Block eines Chrono-log-Aggregometers, der einen Magnetrührer
: enthält, gegeben. Das plättchenreiche Plasma wird während des ganzen Verfahrens gerührt und die während des Tests auftretenden
turbidimetrisehen Veränderungen werden mit einem
Beckman Lineal -Log Recorder aufgezeichnet. Nach einer Vorinkubationszeit von 2 Minuten wird das zu testende Chinazolin
zugegeben. Nach einigen weiteren Minuten, werden Adenosin-51-diphosphat,
Collagen oder Epinephrin zugegeben und die Reaktionen aufgezeichnet. Die Aufzeichnungen, die man über
die Plättchenaggregation erhält, welche eine erhöhte Durchlässigkeit
bewirken, beruht auf dem Zusammenklumpen der Plättchen, wodurch mehr Licht durch die Suspension hindurch
kann. Die Wirksamkeit der Verbindung als Antithrombosemittel
wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, diese erhöhte Durchlässigkeit zu verhindern, die vollständig von der Plättchenaggregation
abhängt. Verschiedene Dosen der zu testenden Substanz werden verabreicht und man bestimmt eine wirksame
Dosis (EDj50) welche eine 50 %-ige Zunahme der Durchlässigkeit
verhindert.
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j Nach diesem Test haben ausgewählte Chinazoline, die für
j die Chinazoline der Formel .1 repräsentativ sind, die
folgenden Antithrombose-Wirksamkeiten. Die EDijo~Werte
! geben die Konzentration der Testmittel in γ pro 0,5 ml '■· plättchenreichem Plasma an, die eine 50 %ige Reduzierung
der Plättchenaggregation zur Folge haben, die durch 1 γ Adenosin-5'-diphosphat bewirkt wurde.
50
Beispiel Nr. Chinazolin (γ/0,5 ml)
plättehenreiehern Plasma
1 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin 11
2 4-Cyanochinazolin 14
3 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin 7
4 6,7-Dimethoxy-4-methylaminochinazolinhydrochlorid
13
5 4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin 14
Weitere Beispiele für Chinazoline der -Formel I, die erfindungsgemäß
nach dem Born und O'Brien test (s.ob.) als Antithrombosek
mittel verwendbar sind, werden nachstehend aufgeführt:
6 * 6,7-Dimethoxy-4-methylchinazolin
7 6,7-Dimethoxy-4-isopentyl-2-methylchinazolin
8 6,7-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin
9 6,7-Dimethoxychinazolin
6,7-Diäthoxy-2-methyl-4-isopentylchinazolin
2-Methyl-6,7-methylendioxychinazolin
. 4-Methy1-6,7-methylendioxychinazolin 6,7-Dimethoxy-4-propylchinazolin
6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-propylchinazolin
- 14 209818/1220
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Beispiel Nr. Chinazolin
TTS252T
15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25 26 27
28 29
30 31 32 33 34 35 36 37 38
39 40 41 42 43 44 45 46
6,7-Dimethoxyr-4-isopropylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-isopentylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-äthyl-2-methylchinazolin ■
6,7-Dimethoxy-4-isopropyl-2-methylchinäzolin j
6,7-Dime thoxy-2*, 4-dipropylchinazolinhydrochlorid I
6,7~Diäthoxy-4-methylchinazolin · !
ö^-Dimethoxy^^-dimethylchinazolin. .
6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-phenylchinazolin
4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin
6,7-Dimethoxy-4-(2-phenäthyl)-chinazolin
6,7~Dimethoxy-2-methyl-4-phenylchinazolin
4-(4-Chlorbenzyl)-6,7-dimethoxychinazolin
6,7-Dimethoxy-2-isopentylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-(4-bromphenyl)-2-n-butylchinazolin
6,7-Dipropyloxy-2-äthylchinazolin
6,7-Diisobutoxy-2-methylchinazolin 4,6,7-Trimethoxychinazolin
4,6,7-Trimethoxy-2-methylchinazolin 6,7-Dipropyloxy-2-isobutyl-4-methoxychinazolin 6,7-Dimethoxy-4-isopentoxy-2-methylchinazolin 6,7~Dimethoxy-4-cyano-2-methylchinazolin * 6,7-Dimethoxy-4-cyano-2-isobutylchinazolin 6,7-Dii sopropyloxy-4-cyano-2-isobutylchinazolin 6,7-Dimethoxy-4-n-butylaminochinazolin 6,7-Dipropyloxy-4-aminochinazolin ;
4,6,7-Trimethoxy-2-methylchinazolin 6,7-Dipropyloxy-2-isobutyl-4-methoxychinazolin 6,7-Dimethoxy-4-isopentoxy-2-methylchinazolin 6,7~Dimethoxy-4-cyano-2-methylchinazolin * 6,7-Dimethoxy-4-cyano-2-isobutylchinazolin 6,7-Dii sopropyloxy-4-cyano-2-isobutylchinazolin 6,7-Dimethoxy-4-n-butylaminochinazolin 6,7-Dipropyloxy-4-aminochinazolin ;
6,7-Dimethoxy-4-amino-2-äthylchinazolin j
6,7-Dimethoxy-4-amino-2-n-propylchinazolin j 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-isopropylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-amino-2-tert.-butylchinazolin
4-Amino-6,7-methylendioxychinazolin !
4-n-Propylamino-6,7-methylendioxychinazolin j
- 15 - !
209818/1220
211Γ21521
Μ/11719 46
■ ι ' -
Beispiel 47 ι
! Orale Verabreichung von 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin '
> 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin/wird in einer Dosis von
150 mg/kg Körpergewicht jeder "aus einer Gruppe von 5
Ratten oral verabreicht. Eine andere Gruppe von Ratten j erhält eine Salzlösung und dient als Kontrolle. Die Tiere j
werden anästhetisiert und man entnimmt ihnen eine Blutprobe j
) i von 4 ml 0 bis 1 Minute nach Verabreichung und 2 und 4
Stunden danach. Das Blut der Ratten aus den jeweiligen
Gruppen wird zusammengetan und durch 20 Minuten langes i Zentrifugieren bei 200-facher Schwerkraft bei Raumtemperatur \ wird plättchenreiches Plasma hergestellt. Proben von 0,5 ml
von plättchenreichem Plasma der Kontrolltiere und der behandelten Ratten werden auf ihre Fähigkeit zu aggregieren hin
getestet, wenn, wie in der Modifikation der Born und O'Brien ■'■ Methode, die im einzelnen beschrieben wurde, angegeben
" entweder Kollagen oder Adenosin-S'-diphosphat zugegeben -i werden. Die nachstehenden Testergebnisse zeigen, daß l
Stunden danach. Das Blut der Ratten aus den jeweiligen
Gruppen wird zusammengetan und durch 20 Minuten langes i Zentrifugieren bei 200-facher Schwerkraft bei Raumtemperatur \ wird plättchenreiches Plasma hergestellt. Proben von 0,5 ml
von plättchenreichem Plasma der Kontrolltiere und der behandelten Ratten werden auf ihre Fähigkeit zu aggregieren hin
getestet, wenn, wie in der Modifikation der Born und O'Brien ■'■ Methode, die im einzelnen beschrieben wurde, angegeben
" entweder Kollagen oder Adenosin-S'-diphosphat zugegeben -i werden. Die nachstehenden Testergebnisse zeigen, daß l
6,7-Dimethoxy-4-äthyl-chinazolin die durch Kollagen oder !
Adenosin-5'-diphosphat verursachte Blutplättchenaggregation
" wirksam inhibiert. -■
Blutplättchenkonzentration % Inhibierung der Blutplättchenhervorrufendes
Mittel pro 0,5 ml aggregation nach (*) !
plättchenreichem Plasma n , „, o _. - . —. , . i
^ 0,1 Mm. 2 Std. 4 Std. ι
• ————— - ——— I
30 γ Kollagen 3,8, 91 90 j
.0,25. .Y Adenosin-5!-diphosphat 0 · 64 54 j
^-Verglichen mit einer Vergleichsgruppe von mit Kochsalzlösung ί
behandelten Ratten. . J
Zur Sicherstellung der Nacharbeitbarkeit der vorliegenden '
Erfindung sind nachstehend Verfahren zur Herstellung der :
Chinazoline der Formel I beschrieben. Die nach der Verfahrens- ;
- 16 -
209818/1220
- - — ΤΓ5752Ί
M/11719 17
I nummer in Klammern angegebene Nummer entspricht der Beispielnummer
der oben aufgeführten Chinazoline".
Verfahren 1 (6)
6,7-Dimethoxy-4-methylchinazol«d.n
250 g Ammoniumformiat und 15,1 g (0,068 Mol) 3,4-Dimethoxy- '
6-formamidoacetophenon werden in einen 500 ml Dreihalsrundkolben gegeben,_der mit elektrischem Rührer und
einem Gaszuführungsrohr aus Sinterglas ausgestattet ist. Der Kolben wird in einem Ölbad erwärmt, das bei einer
Temperatur von 165 bis 1700C gehalten wird. Sobald die
Reagentien geschmolzen sind, wird der Rührer eingeschaltet und ein rascher Ammoniakstrom wird mit dem Gaszuleitungsrohr durch die Reaktionsmischung geleitet. Nachdem sie
4 Stunden auf diese Weise behandelt worden ist, wird die heiße Lösung in Wasser abgeschreckt, dann durch Behandeln
mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit 6 100 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das getrocknete Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt.
Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und darin zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich 5,3 g
analytisch reines Proukt (Ausbeute 38 %) mit F = 150 bis 152°C ergeben.
(A) 3.4-Dimethoxv-6-nitroacetophenon
Eine Mischung von 350 ml Salpetersäure (spez. Gew. 1,42)
und 150 ml Schwefelsäure (spez. Gew. 1,84) wird auf -50C
gekühlt und dann werden 100 g (0,56 Mol) pulverisiertes
209818/1220 ;
Μ/11719
3,4-Dimethoxyacetophenon, das gemäß J.C.E. Simpson, J. Chem. Soc. 94, (1946) hergestellt ist, unter Rühren und Kühlen,
!damit die Temperatur bei etwa -50C gehalten wird, in kleinen
!Anteilen zugegeben. Die Lösung wird dann 30 Minuten gerührt
und in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Das Produkt fällt als Feststoff aus, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
gewaschen und ohne Trocknen aus Äthanol umkristallisiert
wird. Die Ausbeute beträgt 107 g (85 %), F = 133 bis 135°C
(B) 3,4-Dimethoxy-6-aminoacetophenon
22,5 g (0,1 Mol) der Nitroverbindung aus Verfahren 1 (A),
200 ml Tetrahydrofuran und 0,1 g Platinoxyd werden in Wasserstoff atmosphäre bei einem Ausgangsdruck von 4,22 kg/cm
(60 psig) gerührt, bis 3 Molanteile Wasserstoff absorbiert worden sind. Dies dauert ungefähr 4 Stunden. Der Katalysator
wird dann durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
dann aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei sich das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 46 % ergibt,
F = 99 bis 1020C.
(C) 3«4-Dimethoxy-6-formamidoacetophenon
Eine Mischung von 40 ml Ameisensäure (98 bis 100 % rein) und
80 ml Essigsäureanhydrid wird durch vorsichtiges Mischen der beiden Reagentien unter Kühlen hergestellt. Die Mischung wird
dann gerührt und 0,12 Mol 3,4-Dimethoxy-6-aminoacetophenon werden auf einmal zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt
und dann mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Dies wird unter Kühlen des Reaktionsgefäßes mit Eiswasser
durchgeführt. Die Suspension von ausgefälltem Produkt wird dann gründlich abgekühlt, das Produkt wird durch Filtrieren
gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. D.ie Ausbeute beträgt 83 %, F= 165 bis 167°C
- .18 209818/1220
2T52521
! M/11719 4$
Verfahren 2 (7)
6,7-Dimethoxy-4-isopentyl-2-methylchinazolin
15,7 g 3', 4'-Dimethoxy-6'-acetamido-4-methy1-pentanophenon
und 150 g Ammoniumacetat werden in einem Rundkolben gemischt und erhitzt "bis Verflüssigung eintritt. Ein Ölbad
das bei 160 bis 1650C gehalten wird, ist dafür geeignet.
Ammoniakgas wird 2 Stunden unter Erhitzen und Rühren, wie oben beschrieben in die flüssige Schmelze geleitet.
Die geschmolzene Mischung wird dann in 1 Liter Wasser gegossen und die wässrige Mischung wird mit genügend
Natriumhydroxyd behandelt, damit sie auf einen alkalischen pH eingestellt wird. Das ausgefällte Material wird dann
durch Extrahieren mit Chloroform entfernt und durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt gewonnen.
Der so erhaltene feste Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert,
wobei sich hellgelb gefärbte Nadeln ergeben, die ein Gewicht von 7,1 g haben* F = 89,5 bis
90,50C
Zwischenprodukte für Verfahren 2
'.
(A) 3'14'-Dimethoxy-4-methvlpentanophenon !
Eine Lösung von ,100 g (0,72 Mol) Veratrol in 500 ml Methylenchlorid wird in einem Reaktionskolben, der mit \
Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattet ist, j
abgekühlt. Durch Verwendung von Stickstoffatmosphäre im j Reaktionsgefäß wird die Mischung gegen Luft geschützt.
107 g (0,18 Mol) Aluminiumchlorid werden in Anteilen zu dieser Lösung gegeben. Dann wird in Anteilen während
i - 19 - !
209818/1220
M/11719
etwa 30 Minuten eine Lösung von 100 g (0,74 Mol) Isocaproylchlorid
in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird 1,5 stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird sie in '
einem Eisbad abgekühlt und der ausgefällte Aluminiumsalz-, komplex wird durch allmähliche Zugabe von 400 ml
15 %iger Chlorwasserstoffsäure' hydrolysiert. Dann wird
genügend Wasser zugegeben, um die ausgefällten Aluminiumsalze zu lösen und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt.
Sie wird gründlich gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- L· sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird destilliert.
Das Rückstandsöl wird dann im Vakuum destilliert, wobei man das gewünschte Produkt als Destillat erhält. 129 bis 133°C /
0,025 mm Hg, n§5 = 1,5337.
(B) 3'.4'-Dimethoxv-6f-nitro-4-methylpentanophenon
96 g (0,41 Mol) des Produkts aus Verfahren 2 (A) werden bei 10°C zu 1 Liter gekühlter 69 %-iger Salpetersäure
gegeben. Die Mischung wird dann ungefähr 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in mehrere Liter Wasser gegossen.
Das Produkt trennt sich aus der Lösung und wird durch Extrahieren mit Methylenchlorid gewonnen. Entfernt man
P das Lösungsmittel durch Destillieren, so erhält man das gewünschte Zwischenprodukt als Rückstand, das nach Behandlung
mit Entfärbender Aktivkohle aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 67 g, F= 76 bis 790C
(C) 3'«4'-Dimethoxy-6'-acetamido-4-methylpentanophenon
f m^mm^>f^^-MUHNA^MBI^«■D^^«*^W^"Mk*H~H">^^™
11,5 g (0,04 Mol) der Nitroverbindung aus Verfahren 2 (B)
werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff bei einem Ausgangsdruck von 4,22 kg/cm (60 psig) unter.
Verwendung von 0,1 g Platinoxyd als Katalysator reduziert.
- 20 209818/1220
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Die berechnete Menge Wasserstoff ist in1 ungefähr 4 Stunden
absorbiert. Das Produkt wird durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats gewonnen. Die so
< als gelbes Öl erhaltene rohe Aminoverbindung wird mit 8 ml Essigsäureanhydrid behandelt, wodurch sie sich in eine
feste Masse kristallinen Materials verwandelt.'Der Feststoff
wird unter Erwämen in Äthanol gelöst und man läßt die äthanolische Lösung abkühlen, wobei sich ein gelber kristalliner
Feststoff bildet. Dieses Material wird aus einer Mischung von Wasser und Methanol umkristallisiert, wobei man das Produkt
als weiße kristalline Nadeln erhält. F = 97 bis 990C.
Verfahren 3 (3)
4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin
In einen Dreihalsrundkolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr ausgestattet ist, gibt man 8,7 g (0,039 Mol)
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 80 g Phenol. Diese Mischung wird am Rückfluß gehalten, während über 2,5 Stunden unter
kräftigem Rühren ein Strom von gasförmigem Ammoniak durchgeperlt wird. Man gießt die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser
und macht sie mit 40 %-igem Natriumhydroxyd stark basisch. Bei Abkühlen auf 100C kristallisiert das Produkt aus der
Mischung aus und wird gesammelt. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wird das Produkt gereinigt. Die Ausbeute
beträgt 4,45 g analytisch reines 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin,
F = 207 bis 2090C (korr.)
(A) Methvl-3t4-dimethoxybenzoat i
Chlorwasserstoffgas wird durch eine Mischung von 200 g, · \
(1,1 Mol) 3,4-Dimethoxybenzoesäure, die nach dem Verfahren ;
2098 1*8/1220
215752
M/11719
von R. Arnold und F. Bordwell, J. Am Chem. Soc. 64, 2983
(1942) hergestellt ist, in 1,5 Liter absolutem Methanol geperlt^bis sich die suspendierte Säure löst. Die Lösung
wird in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. · Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die methanolische
Lösung filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 800 ml konzentriert und dann/in 300 ml Eiswasser gegossen.
Der rohe Methylester fällt aus, wird gesammelt und mit
2 Liter kaltem Wasser gewaschen. Kristallisation des ge- , waschenen Materials aus Methanol-Wasser ergibt 206 g (95 %)
* Methyl-3,4-dimethoxybenzoat, F= 57 bis 59°C.
(B)' Methyl-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoat
115 g (0,59 Mol) Methyl-3,4-dimethoxybenzoat werden in
250 ml Eisessig gelöst. Eine gekühlte Lösung von 500 ml roter rauchender Salpetersäure (D 1,59) und 250 ml Eisessig
wird tropfenweise bei Temperaturen unterhalb 10°C zu der
gerührten Mischung gegeben. Nach beendeter Zugabevird die
Reaktionsmischung 2 Stunden bei 10°C gerührt und dann in 1,5 Liter kaltes Wasser gegossen. Das nitrierte Produkt
kristallisiert aus dieser Mischung aus, wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation des gewaschenen
^ Materials aus Ν,Ν-Dimethlyformamid ergibt 110 g (83 %)
" Methyl-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoat, F = 141 bis 144°C.
(C) Methyl-6-amino-3,4-dimethoxybenzoat
Eine Mischung aus 24,1 g (0,1 Mol) Methyl-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoat
in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Wasserstoff atmosphäre unter Verwendung von 0,2 g Platinoxyd als
Katalysator reduziert. Wenn die Reduktion beendet ist, wird der Katalysator gesammelt und das Filtrat wird bei verringertem
Druck konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 17,6 g (82 %)
Methyl-6-amino-3,4-dimethoxybenzoat, F = 125 bis 127°C
- 22 -
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/NSPECTEO
215252 V m/i:719 Z
(D) G17-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon
Eino Mischung von l6l,2 g (0,765 MoI) Methyl-6-amino-3,4-dimethoxybenzoat
und 104 g (2,3 Mol) Formamid wird in einem off (!ien Kolben 45 Minuten bei 135°C und dann 8 Stunden bei
185°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird mit Äthanol verrieben
und filtriert. Der Filterkuchen enthält 109 g rohes Chinazolinon, das aus N-Methyl-2-pyrrolidinon umkristallisiert
wird, wobei sich 6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon ergibt. Ausbeute 98,6 g (62 tf), F= 297 bis 299°C.
(E) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin
Eine. Mischung von 50,0 g (0,24 Mol) 6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon,
25,0 g (0,16 Mol) Phosphoroxychlorid und 72,5 g (0,49 Mol) N,N-Diäthylanilin in 150 ml Toluol wird
4 Stunden am Rückfluß gehalten. Die heiße Mischung wird filtriert und das Filtrat wird abgekühlt. Das rohe Produkt
fällt aus und wird gesammelt und aus-Butanon umkristallisiert,
wobei sich 36,1 g (66 %) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin
ergeben. F = 179 bis 1830C.
Analyse
C | ,46 | H | 04 | N | 47 | |
berechnet: | 53 | ,48 | 4, | 11 | 12, | 30 |
gefunden: | 53 | 4, | 12, | |||
Verfahren 4 (4)
6,7-Dimethoxy-4-methylamino-chinazolinhydrochlorid
5,0 g (0,022 Mol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin werden
zu 5 ml Methylamin in 100 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und man erhält einen öligen Rückstand, der in Wasser aufgenommen wird.
- 23 209818/1220
M/11719 "
Säuert man die wässrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
an, so erhält man einen festen Niederschlag, der gesammelt wird. Umkristallisation dieses Materials aus
Äthanol-Wasser ergibt analytisch reines 6,7-Dimethoxy-4-methylaminochinazolinhydrochlorid,
F = 256 bis 257,5°C (Zers.). (korr.)
Verfahren 5 (8)
* 617-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin
* 617-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin
Zu einer Mischung von 20 g Methylamin in 300 ml absolutem Äthanol gibt man 13,9 g (0,045 Mol) 4-Chlor-6,7-diisobutoxychinazolin.
Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Verreibt man
den sich ergebenden Rückstand mit Isopropyläther, so erhält man 9,1 g des Materials, F = 258 bis 260°C (Zers.). Dieses
Material wird in Wasser aufgenommen und mit 1 η Natriumhydroxyd basisch gemacht, wobei sich die feste freie Base
ergibt, die gesammelt wird. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt analytisch reines 6,7-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin,
F = 205,5 bis 2070C (korr.)
(A) Äthyl-3«4-diisobutoxybenzoat
164,4 g (1,2 Mol) l-Brom-2-methylpropan werden zu einer
Mischung von 54,6 g (0,3 Mol) Äthyl-3,4-dihydroxybenzo..at,
166 g Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid in 150 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Diese Mischung wird 4 Stunden auf
750C erhitzt, abgekühlt und mit etwa 3 Liter Wasser verdünnt.
Die wässrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert und das Äthylacetatextrakt wird erst mit 1 η Natriumhydroxyd
- 24 209818/1220
und dann mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Äthylacetatextrakt
wird im Vakuum konzentriert urid der sich ergebende Rückstand wird mit Wasser gerührt und abfiltriert, wobei» man
82.3 g Äthyl-3,4-diisobutoxy-benzoat erhält. F = 56 bis 580C.
Analytisch reines Material erhält man durch Umkristallisation aus 2-Propanol-Wasser. F = 6#0 bis 6l°C.
Analyse: C = 69,11>, H = 8,93 %
(B) Äthvl-6-nitro-3.4~diisobutoxybenzoat
29.4 g (0,1 Mol) Äthyl-3,4-diisobutoxybenzoat werden in
100 ml Essigsäure gelöst. 50 ml konzentrierte Salpetersäure werden tropfenweise bei etwa 150C während 20 Minuten zu der
gerührten Mischung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann in etwa 1 Liter Eis und Wasser gegossen. Diese Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumcarbonat bis die Waschlösungen einen pH 8 haben und dann wieder mit
Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wird im Vakuum konzentriert,
wobei sich 38,0 g öliger Rückstand ergeben. Dieser Rückstand wird durch eine sauergewaschene Tonerdekolonne geleitet,
wobei zuerst Petroläther (Kp 30 bis 600C) und dann Chloroform
als Eluanten verwendet werden. Die vereinigten ausfließenden
Flüssigkeiten ergeben nach Konzentration 26 g gelbes Öl (75 %) welches 6-Nitro-3»4-diisobutoxybenzoat,
das für die weitere Umsetzung ausreichend rein ist, umfaßt.
(C) Äthvl-6-amino-3.4-diisobutoxvbenzoat
Man reduziert 71 g Äthyl-6-nitro-3,4-diisobutoxybenzoat
in 500 ml Äthanol in einer Parr-Vorrichtung unter Verwendung von 10 % Palladium auf Kohlenstoff Katalysator. Während
der Reduktion fällt das reduzierte Material aus der
2 0 98181\ 220
M/11719 · 16
ι äthanolischen Lösung aus und man hält die äthanolische
Lösung Vorzugsweise warm, um die Lösung aufrechtzuerhalten. Wenn die Reduktion vollständig ist, wird die heiße Lösung
filtriert und das Filtrat wird gekühlt, wobei sich 38,0 g Äthyl~6-amino-3,4-diisobutoxybenzoat mit einem F = 101 bis
1040C ergeben.
ι I
Behandelt man einen Teil Äthyl-6-amino-3,4-diisobutoxybenzoat
mit äthanolischem Chlorwasserstoff in Isopropyläther
so erhält man das Hydrochloridsalz, das aus Methanolt Isopropyläther umkristallisiert analytisch reines
Äthyl-6-amino-3,4-diisobutoxybenzoathydrochlorid ergibt. F ='180 bis 183°C
Analyse C1yH2
C | ,03 | H | 16 | N | 05 | |
berechnet: | 59 | ,99 | 8, | 09 | 4, | 30 |
gefunden: | 58 | 8, | 4, | |||
(D) 6,7-Diisobutoxv-4(3H)-chinazolinon
Eine Mischung von 15,3 g (0,05 Mol) Äthyl-6-amino-3,4-diisobutoxybenzoat
und 30 ml (0,75 Mol) Formamid wird 2 Stunden bei 120 bis 1250C und dann 4 Stunden bei 180 bis 185°C
erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation
des Filterkuchens aus Äthanol-Wasser ergibt 11,4 g (79 %) i
6,7-Diisobutoxy-4(3H)-chinazolinon, F = 212 bis 214°C.
(E) 4-Chlor-6,7-diisobutoxychinazolin j
Eine Mischung von 18,9 g (0,065 Mol) 6,7-Diisobutoxy-4(3H)-chinazolinon,
16 ml (0,1 Mol) Ν,Ν-Diäthylanilin und 20 g
(0,13 Mol) Phosphoroxychlorid in 500 ml Toluol wird unter
Rühren 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Toluol verdünnt
und erneut konzentriert. Der sich ergebende Rückstand
- 26 2T0~9ffT8YT220
M/11719 t}
wird in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die
Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet* Das
Benzol-Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert, wobei sich 14,0 g (70 %)
analytisch reines 4-Chlor-6,7-diisobutoxychinäzolin ergeben.
Analyse C1^H2
C | ,22 | H | 85 | N | 07 | |
berechnet: | 62 | ,07 | 6, | 81 | 9, | 04 |
gefunden: | 62 | 6, | 9, | |||
Verfahren 6 (52)
4,6,7-Trimethoxychinazolin
Eine Mischung von 0,1 Mol Natriummethoxyd und 0,1 Mol
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin in 150 ml Methanol wird 8 Stunden am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum konzentriert.
Der sich ergebende Rückstand wird mit Wasser verrieben, um das Natriumchlorid zu entfernen, wobei sich 4,6,7-Trimethoxychinazolin
ergibt.
Verfahren 7 (9)
6,7-Dimethoxychinazolin
In einer Parr-Vorrichtung werden 9,7 g (0,0433 Mol)
6,7-Dimethoxy-4-chlorchinazolin in 200 ml absolutem
Methanol mit 3,56 g (0,433 Mol) Natriumacetat unter Verwendung Von
2 g 10 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator
reduktiv enthalogeniert. Nachdem die Reduktion vollständig
ist, wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat
wird im Vakuum konzentriert, wobei sich ein 6,7-Dimethoxy- i
- 27 209818/1220
■■ ■ "-■■ ""-" ΖΤ5252Ϊ
M/11719 ·■
3,4-dihydrochinazolin Zwischenprodukt ergibt. Dieses Zwischenprodukt wird oxydiert, ( indem man es in 200 ml Wasser löst,
zu dem 40 ml 33 %iges Kaliumhydroxyd und dann eine Lösung von
31,4 g. Kaliumferricyanid in 160 ml Wasser gegeben werden. Nachdem man 5 Minuten gerührt hat wird die Lösung mit 200.ml
33 %igem Kaliumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen der Ätherextrakte und Umkristallisieren
des Rückstandes zuerst aus Äthylacetat und dann aus Butanon ergibt analytisch reines 6,7-Dimethoxychinazolin, ι
F= 146,5 bis 148°C. ·
Ein Verfahren, bei dem die Oxydationsstufe weggelassen wird,
verläuft wie folgt: ' " ·.
Eine Mischung von 36,1 g (0,16 Mol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin
in 1Ö00 ml-Benzol-wird-in einen 4 Liter Reduktionskolben gegeben. 5,0 g 10 %-iger Palladium-auf-Kohleristoff-Katalysator
werden zu dieser Mischung gegeben. Dann gibt man eine Lösung von 19»6 g (0,24 Mol) wasserfreiem Natriumacetat
in 450 ml Methanol zu. Die reduzierende Enthalogenierung wird
unter Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Nachdem 0,16 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Reduktion gestopptj
die Feststoffe werden gesammelt und die Filtrate werden unter verringertem Druck eingedampft. Der sich ergebende Rückstand
wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 50 ml 28 tigern wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Diese Lösung wird mit
sechs 50 ml Anteilen Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann im Vakuum eingedampft. Dies ergibt einen festen Rückstand bestehend aus 6,7-Dimethoxychinazolin, der aus
Butanon umkristallisiert wird, wobei sich 22,4 g (74 %) des Materials mit einem F = 146 bis 1490C ergeben.
- 28 -
209818/1220
M/11719
Verfahren 8 (2)
Verfahren 8 (2)
4-Cvanochinazolin .
Die Herstellung von 4-Cyanochinazolin ist von T. Higashino, Yakugaku Zasshi, 80, 245 (i960) beschrieben worden. Chem.
Abst. 54, 13125 (i960). .· <
Bei einem anderen Herstellungsverfahren werden äquimolare , Anteile von 4-Chlorchinazolin mit Natriumcyanid in Dimethylformamid
umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser abgeschreckt und dann mit Chloroform extrahiert. Dampft man
die*Chloroformextrakte ein, so erhält man 4-Cyanochinazolin*
Die in Tabelle I aufgeführten 6,7-Dialkoxychinazoline
werden aus den aufgeführten Reagent!en gemäß den Verfahren
1 bis 8 hergestellt, wie es für den Fachmann ersichtlich ist. ■ . "■■ ....'.-.
- 29 -2098 18/1220
Unter Anpassung der Verfahren 1 bis 8 hergestellte weitere Chinazoline und dabei
verwendete Reaktionsteilnehmer .
ro | Ver fahren |
Beispiel Nr. |
co ' | 9 | (10) |
50 -
18/1220 |
10 | (H) |
11 | (12) | |
Reaktionsteilnehmer
12
13
(13)
(14)
(14)
(CH^)2CHCH2CH2 C2H5 C2H5 Br enz cat echindiäthy lather,
D · Isocaproylchlorid, Essigsäure
anhydrid
H Methylendioxy 6-Aminopiperonal, Essigsäure
anhydrid „
-T CHp CHp
Methylendioxy 1,2-Methy1endioxyphenyl,
- Acetylchlorid, Ameisensäure, , Essigsäureanhydrid
CH,
CH
CH3
CH,
CH,
Veratrol, Butyrylchlorid, Ameisensäure-Ess"igsäureanhydrid ^
-■■■■■ ■ f>o
Veratrol, Butyry!chlorid, · cn
Essigsäureanhydrid ■ N)
Tabelle I, Fortsetzung
Ver- Beispiel fahren Nr.
Reaktionsteilnehmer
14 | (15) | H " | (CH3)2CH | CH3 | CH3 | |
15 | (16) | H | (CH3O2CHCH2CH2 | CH3 | CH3 | |
NJ | 16 | (17) | CH3 | CH3CH2 | CH3 | OJ |
- 31 - 0981 8/ |
17 18 |
(18) (19) |
CH -ζ CHp CHp | (CHj)2CH ^tTT ^tTT flTT Vj1Xj. tj VyXx 0 Vy Xi O |
CH3 CH3 |
a a
OJ OJ |
NJ K.) |
19 | (20) | H · | CH3 | C2H5 | C2H5 |
σ | ||||||
20 | (21) | CH3 | CH3 | CH3 | -CH3 | |
21 | (22) | H | C2H5 ■ ' | CH3 | CH3 | |
22 | (23) | H | C6H5 ■ | CH3 | CH3 | |
23 | (24) | . H . , · · . ' | C6H5CH2; | CH3 | CH3 | |
24 | (25) | H " ■■ | C6H5CH2CH2 | CH3 | CH3 |
Veratrol, Isobutyrylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, Isocaproylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, PropionylChlorid, Essigsäureanhydrid
Veratrol, Isobutyrylchlorid, Essigsäureanhydrid
Veratrol,' Butyrylchlorid, ButterSäureanhydrid
Brenzcatechindiäthyläther,
Acetylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid
Veratrol, Propionylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, Benzoylchlorid, · '
Ameisensäure-Essigsäureanhydrid ·
Veratrol, Phenylacetylchlorid, ' N). Ameisensäure-Essigsäureanhydrid —*
I cn Veratrol, 3-Phenylpropionyl- |sj
chlorid, Ameisensäure-Essigsäure-ui
anhydrid ro
NJ
NJ
O
NJ
O
25
26
26
27
28
29
30
31
29
30
31
32
33
33
Tabelle I, Fortsetzung
Ver- Beispiel R fahren Nr.
(26) (27)
(28)
(29) (30)
(31) (33)
(34) (35)
. CH3 | C6H5 | CH3 |
H | P-Cl-CgH4CH2 | CH3 |
(CH,)-CHCH9CHp | H | CH3 |
n-c4H9 | P-Br-CgH4- | CH3 |
C2H5 | H " ~ | |
CH3 | H | (CH |
CH3 | CH3O | CH3 |
CH,
CH
CH,
CH,
Reaktionsteilnehmer
Veratrol, Benzoylchlorid, • Essigsäureanhydrid
Veratrol, p-Chlorphenylacetylchlorid,
Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
. Veratrol, Isocaproylchlorid, Essigsäureanhydrid · ·
VeVatrol, p-Brombenzoyl- ]'
chlorid, Valerylchlorid
4-Chlor-2-äthyl-6,7-dipropyloxychinazolin
(CH^)2CHCH2 (CH3)2CHCH2 4-Chlor-2-methyl-6,7-
diisobutoxychinazolin
(CH3)2CHCH2 CH3O
CH
(CH3)2CHCH20 CH3
CH3
n-C,
CH,
4-Ciaor-6,7-dimethoxy-2- :
methylchinazolin, Natriummethoxyd
. j
4-Chlor-6,7-diprp-pvloxy- ■
2—isobutoxychinazolin, ; Natriummethoxyd. " .
4-Chlor-6,7-diInethoxy-2- \
methylchinazolin, I NatriumiSQpentoxyd
Verfahren
34 35. 36
37 38 39 40
41 42
Beispiel R£ Nr.
Tabelle I, Fortsetzung
R1+ R° R'
Reaktionsteilnehmer ^o
(36)
(39) (40) (41) (42)
(43) (44)
CH,
-Q=N ■
(37) (CH3)2.CHCH2 -C=N
(38) (CH3J2CHCH2 -C=N
H.
C2H5
NH-n-C
NH,
NH.
NH
i-C
3H7
NH.
NH2
CH,
CH,
n—
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
n-C
3H7
CH,
" CH,
CH,
CH,
4- Chlor- 6,7-dimethoxy-2-methylchinazolin,
Natriumcyanid
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-i
sobutoxychinazolin, Natriumcyanid
4-Chlor-6,7-diisopropyloxy-2-isobutoxychinazolirl
Natriumcyanid .
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin,
n~Butylamin
4-Chlor-6,7-dipropyloxychinazolin,
Ammoniak
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-äthylchinazolin,
Ammoniak
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-n-pro
pyl chinazolin, Ammoniak
.4-Ghlor-6,7-dimethoxy-2-
isopropylchinazolin,·
Ammoniak
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-tert.
-butyl chinazolin, Ammoniak
cn ro cn
Tabelle I, Fortsetzung
Ver- Beispiel fahren Nr.
co >
OO ν»
00 ,
43 44
(45) (46)
NH-n-C
3H7
Methylendioxy Methylendioxy
Reaktionsteilnehmer
4-ChIOr-S, 7-niQ.thyl endioxy
chinazolin, Ammoniak
4-Chlor-2-methyl-6,7-methylendioxycninazolin,
n-»Propylamin
3S
M/11719
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
6,7-Dimethoxy-4-phenylchinazolin (Beispiel 23),
4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin (Beispiel 24),
6,7-Dimethoxy-4-(2-phenäthyl)-chinazolin (Beispiel 25) und
4-(4-Chlorbenzyl)-6,7-dimethoxychinazolin (Beispiel 27)
sind neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- 35 « 209818/ 1220
Claims (13)
- ' Pat entansprücheworinR6 und R7R6O und R7OWasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und halogenmonosubstituiertes vPhenyl, Benzyl und Phenäthyl, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeuten undzusammengenommen die Methylendioxygruppe bilden, und den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, enthält.209818/1220I M/11719
- 2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin enthält.
- 3. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 4-Amino-6,7-dimethoxychiriazolinhydrochlorid enthält.
- 4. Mittel gemäß Arspruvu I. dadurch gekennzeichnet, daß es 6,7-Dimethoxyi-4--l· t:nyla~ii2;-ci;Iiii\zolin enthält.
- 5. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßes o^-Dimethoxy^-methylaminochinazolinhydrochlorid enthält.
- 6. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßes 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin enthält.
- 7. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßes 6,7-Dimethoxychinazolin enthält.
- 8. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßes 6,7-Dimethoxy-4-äthyl-2-methylchinazolin enthält..
- 9. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daßes 6,7-Dimethoxy-4-methylchinazolin enthält.
- 10. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 6,7-Dimethoxy-4-isopentylchinazolin enthält. ·-37-209818/1220' M/11719
- 11. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ö^-Dimethoxy^-isopentyl-Z-methylchinazolin enthält.
- 12. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-6,7-dimethoxychin'azolin enthält.
- 13. Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen FormelR4 ,' ■R'0_worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis . einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff-ψ atomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich: v 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Phenyl, Benzyl,Phenäthyl und halogenmonosubstituiertes Phenyl, Benzyl und Phenäthyl, R und R^ Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5Kohlenstoffatomen bedeuten undRO und R'O zusammengenommen die Methylendioxygruppe bilden,1 und nicht toxischer pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon zur Herstellung von Mitteln zur Verhinderung von Blutplattchenaggregation bzw. von thromboemboIisehen Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich des Menschen.209818/1220M/11719Verbindungen der allgemeinen FormelCH3-Oworin R die Bedeutungenbesitzt.C6H5CH2,C6H5CH2C]P-Cl-C6H4CH2C6H5CH2CH2 oder- 39 -209818/ 1220
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