JPS59110689A - γ−ピラン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なγ−ビラン誘導体及びその製造法に関し
、更に詳細には次の一般式＋１）（式中、ｎは１〜２０
の数を示し、Ｒは水素原子又は水酸基を示す） で表わされるγ−ｅラン誘導体及びその製造法に関する
。

本発明者らは種々の化合物馨合成し、その薬理作用乞検
討していたところ、前記式（１１で表わされるγ−ビラ
ン誘導体は血小板凝集抑制等の作用を有し、循環器系用
楽剤として有用であること乞見出し本発明を完成した。

本発明の式（１１で表わされる化合物は、例えば次のａ
日くし′Ｃ製造される。

反応１： ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４Ｈ−ピラン−
４−オン（Ｉｌ）に直鎖アルキルハライド（ｌｎ＋及び
水素化アルカリヲ作用させ、化合物（Ｉａ）　’ｘ得る
。

（ｎｌ　　　　　　　　　　　　　（ｌａ）（式中、ｎ
は前記した意味７有し、Ｘはハロゲン原子を示す） 出発原料である化合物（■）は既知化合物であり、公知
の方法で容易に製造することができる。反応は、溶媒の
存在下おこなうのが好ましく、溶媒としては、ジメチル
ホルムアミげ、ジメチルスルホキシげ等が用いられる。

また、直鎖アルキルハライド曲）としては、そのハロゲ
ン原子が臭素又はヨウ素のものが好ましく、水素化アル
カリとしては、水素化ナトリウム、水素化々リウム、水
素化カルシウム等が用いられる。

反応２： ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４Ｈ−ビラン−
４−オン（Ｉｌ）にω−モノハロゲン置換直鎖アルキル
テトラヒドロピラニルエーテル（ＩＶ）及び水素化アル
カＩＪ　’Ｌ作用させて化合物＋ｖ＋　’ｖ得、次いで
、これに希酸−有機溶媒混液乞作用させて保護基（テト
ラヒＶロピラニル基）乞除去し、化合物（Ｉｂ）７得る
。

（式中、Ｘは前記した意Ｆｉｌｅ’ａ＝有し、ｎ′は２
〜２゜の数７．’ｒＨｐはテトラヒｐロビラニル基を示
す）化合物（１１１から化合物（Ｖ）　ｗ　ｊＭ造する
反応は、溶媒の存在下おこなうことが好ましく、溶媒と
しては、ジメチルホルムアミ２、！メチルスルホキシｒ
等が挙げられる。また、式（ＩＶ）で表わされる化合物
としては、その置換ノーロゲン原子が臭素、ヨウ素のも
のが好まし・く、水素化アルカリとしては前記したもの
が用いられる。更に化合物（Ｖ）からその保護基乞脱離
し、化合物（１ｂ）とする反応においては、塩酸、硫酸
、酢酸等の希酸と、アセトン、メタノール、エタノール
等の有機溶媒７用いることが好ましい。

次に斯くして得られた本発明化合物について、その薬理
作用χ示す。

（１）血小板凝集作用 （１）　ＰＲＰとＰＰＰの調製 体重２〜３　ｋｇの雄性ウサギから採血した血液に３．
８％クエン酸ナトリウム”／ｌｏＮ’ｌ加えた。この血
＃’ｔ　６２　Ｏｒｐｍで２０分間遠心分離し、多血小
板血漿（ＰＲＰ　）ｙ得た。さらに下層’ｒ　３’、０
００ｒｐｍで−１５分間遠心分離し、乏血小板血漿（ｐ
ｐｐ、）を得た。なお実施にあたってＰＲＰ中の血小板
数が６０７５個／唸３になるようＰＰＰで調整した。

（ＩＩ）測定 ２５０μｌのＰＲＰ　Ｋ被検化合物あるいは対照溶媒を
２０μノ加え、２分間インキュベートした後、凝集剤２
０μｌを加え、凝集による吸光度の変化ケ血小板凝集メ
ーターを用いて測定した。凝集剤としてはＡＤＰ　３μ
Ｍ及びアラキドン酸ＡＡ　１　ｍＭ溶孜ケ用いた。検体
は少量のジメチルスルホキシげ（ＤＭＳＯ）に溶解後、
生理食塩液で希釈して用いた。

この結果ケ第１表に示す。

第１表 表に示したように上記化合物は品による凝集を１０’−
３！？／ＴＬｅの濃度で８０係以上抑制した。

斜上の如く、本発明化合物は優れた血小板凝集抑制作用
を有し、循環器系用薬剤として有用なものである。

次に実施例を挙げ、本発明７史に説明する。

実施例１゜ ２−ヒドロキシメチルー５−メトキシ−４Ｈ−ビラン−
４−オン４．６８．９（３０ｍｍｏｌ）と１−プロムへ
ブタン６．４４　ｇ（５６ｍ　ｍｏｌ）乞無水ゾメチル
ホルムアミド１００ｍＪに溶解し、窒素ガス気流中、室
温攪拌下に６０％水素化ナトリウム１．２０　、！ｉ’
　（３０ｍ　ｍｏｌ）　’ｘ少しずツ、ｊＪＱ　エ、後
室温で１５時間攪拌した。反応液乞氷水２００ｍ１に圧
加し、酢酸エチル１０Ｄ７ｄで６回抽出し、酢酸エチル
層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸
エチル乞減圧留去し、残渣乞りロロホルムーメタノール
乞展開溶媒とするシリカゾルカラムクロマトグラフィー
でｆｆ製すると淡黄色結晶が得られた。インプロピルエ
ーテルより再結晶し、２−ｎ−へブチルオキシメチル−
５−メトキシ−４Ｈ−ビラン−４−オン（化合物番号６
）乞無色針状晶として３．４８　ｇ（収率４５．７％）
得た。

実施例２゜ ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４Ｈ−ビラン−
４−オン４．６８．９　（３０ｍｍｏｌ）と１０−ヨー
Ｖデシルアルコールテトラヒドロピラニルエーテル１３
．２’５Ｊ　（３６ｍ　ｍｏｉｌ　）　Ｙ無水ジメチル
ホルムアミ１１００ｍ１に溶解し、窒素ガス気流中、室
温攪拌下６０％水素化ナトリウム１．２０　ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）　’ｌ少しずつ加え、後室温で１５時間攪拌し
た。実施例１と同様に処理すると淡黄色油状物が°得ら
れた。この油状物乞アセトン１００ｍ１に溶解し、６Ｎ
塩酸１［ＩＴＬｌＱ加え５時間攪拌した。反応液乞減圧
乾固すると淡黄色結晶が得られた。アセトンより再結晶
し、２−（１０−ヒドロキシデシルオキシメチル）−５
−メトキシ−４Ｈ−ビランー４−オン（化合物番号１０
）を無色結晶として３．９０．９　（収率４１．７　％
　）得た。

実施例６〜１０ 実施例１又は２と同様にして次の化合物を得た。

なお、表中には実施例１．で得た化合物（化合物番号６
〕及び実施例２で得た化合物（化合物番号１０）も同時
に揚げた゛。

以下余白 手続補正書（自発） 昭和５８年３　月　１４日 特許庁長官若杉和夫　殿 ｌ　事件の表示 昭和５７年　特　　許願第２１９３９８　　号２　発明
の名称 ｒ−ビラン誘導体及びその製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　　出願人 住　所　東京都中央区日本橋浜町２丁目１２番４号名　
称　ニスニス製薬株式会社 代表者泰道直方 ４代理人 ６、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」及び「発明の詳細な説明」
の欄 ７、補正の内容 （１）　　明細書中、「特許請求の範囲」を別紙のごと
く訂正する。

（２）　　明細書中、第７頁第１１行 「血小板凝集作用」とあるを、 「血小、板凝集抑制作用」と訂正する。

（３）同、第８頁、第５行 「アラキドン酸大人」とあるを、 ［アラキドン酸（大人）」と訂正する。

別紙 特許請求の範囲 １、次の一般式（１） （式中、ｎは１〜２０の数を示し、Ｒは水素原子又は水
酸基を示す） で表わされるγ−ピラン誘導体。

２、次の式（ＩＤ で表わされる２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４
■−ピラン−４−オンに次の一般式ｌ） Ｘ　＋　ＣＨ２＋ｌａ　　　（１） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、豫は１〜２０の数を
示す） で表わされる直鎖アルキルハライド及び水素化アルカリ
を作用させることを特徴とする一般式（１，） （式中、ｎは前記した意味を有する） で表わされるγ−ピラン誘導体の製造法。

３、次の式（Ｂ） トキシー４Ｈ−ピランー４−オンに次の一般式（ＩＶ） ｘ　（−ＣＩＤ２曳、０ＴＨＰ　　　　（ＩＶ）（式中
、Ｘはハロゲン原子を、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル
基を示し、ｎ′は２〜２０の数を示す） で表わされるω−モノハロゲン置換直鎖アルキルテトラ
ヒドロピラニルエーテル及び水素化アルカリを作用させ
て一般式凹、 （式中、ｎ′及びＴＨＰは前記した意味を有する）で表
わされる化合物を得、次いで希酸を作用させて保護基を
除去することを特徴とする次の一般式（１ｂ） （式中、ｎ′は前記した意味を有する）で表わされるγ
−ピラン誘導体の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次の一般式（１１ （式中、ｎは１〜２０の数乞示し、Ｒは水素原子又は水
   酸基を示す） で表わされるγ−ピラン誘導体。 ２．２−ヒＶロキシメチルー５−メトキシ−４Ｈ−ピラ
   ン−４−オンに次の一般式（ＩＩＩ）Ｘ−（−ＣＨ２片
   Ｈ冊 、（式中、Ｘはハロゲン原子７示し、ｎは１〜２０の数
   を示す） で表わされる直鎖アルキルノ１ライド及び水素化アルカ
   ＩＪ　’ｆ作用させること馨特徴とする一般式（１，ａ
   ）（式中、ｎは前記した意味を有する） で表わされるγ−ビラン誘導体の製造法。 ６、　次の式（１１） で表わされる２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４
   Ｈ−ビラン−４−オンに次の一般弐□□□Ｘ−ｆｃＨ２
   −３−ＨＤ、　ＴＨＰ　　　　　　　ＱＶ）（式中、Ｘ
   はハロゲン原子Ｚ１ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を
   示し、ｎ′は２〜２０の数を示す）で表わされるω−モ
   ノハロゲン置換直鎖アルキルテトラヒドロピラニルエー
   テル及び水素化アルカリを作用させて一般式（Ｖｌ （式中、ｎ′及びＴＨＰは前記した意味を有する）で表
   わされる化合物ケ得、次いで希ｅ欠作用させて保護基を
   除去することを特徴とする次の一般式（） （式中、ｎ′は前記した意味を有する）で表わされるγ
   −ピラン誘導体の製造法。