BR122023026497A2 - Uso de um composto e método para produzir um composto - Google Patents

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Josephus Schalkwijk
Pedro Harold Han Hermkens
Koen Jakob Dechering
Roger Victor Bonnert
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Abstract

uso de um composto e método para produzir um composto. a presente invenção provê compostos que têm atividade antimalárica. mais em particular, a presente invenção provê novos compostos que são análogos de pantoteamidas. os análogos de pantotenamida dessa invenção têm valores ic50 particularmente baixos contra os estágios assexuais sanguíneos e gametócitos de parasitas da malária. adicionalmente, os análogos de pantotenamida dessa invenção são distinguidos pelo baixo metabolismo hepático. portanto, análogos de pantotenamida da invenção são particularmente adequados para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático de infecções por protozoário em um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo. a invenção adicionalmente provê formulações farmacêuticas compreendendo os análogos de pantotenamida, assim como os usos terapêuticos e/ou profiláticos dos análogos de pantotenamida e formulações farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos e composições que têm atividade antimalárica. Mais em particular, a presente invenção provê novos análogos de pantoteamidas que são inibidores potentes de (vários estágios do) parasita de malária humana e têm excelente resistência contra degradação metabólica. O uso desses compostos e composições no tratamento terapêutico e/ou profilático da malária em humanos e animais também é provido.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A malária é uma das três principais doenças infecciosas, causando cerca de 200 milhões de infecções e mais de quatrocentas mil mortes por ano no mundo, principalmente em países em desenvolvimento nos trópicos. A doença é transmitida por espécies de mosquitos infectados com qualquer um dos quatro tipos de patógenos (plasmódios) que causam malária em humanos, notadamente P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale, todos pertencentes ao filo Apicomplexa. Como não existe atualmente uma vacina eficaz contra a malária, o controle desta doença depende fortemente da quimioterapia antimalárica. Relatórios crescentes de resistência aos antibióticos contra os agentes antimaláricos atuais enfatizam a necessidade crítica de desenvolvimento de compostos antimaláricos com novos modos de ação. No entanto, desde a descoberta da cloroquina no final dos anos 40 do século anterior, apenas algumas classes de novos medicamentos antimaláricos foram introduzidos (Eastman and Fidock, 2009, Nature Rev Microbiol 7:864874). Pouco depois da descoberta e introdução da penicilina antes da Segunda Guerra Mundial, como um antibiótico contra bactérias, uma infinidade de antibióticos potenciais contra bactérias, fungos e parasitas protozoários foram sintetizados. Muitos desses compostos eram derivados de metabólitos naturais, incluindo vitaminas, com o objetivo de investigar seu uso potencial como antimetabólitos.
[003] Já no início dos anos 70, foi relatado que amidas derivadas do ácido pantotênico possuíam atividade antibiótica in vitro. Mais tarde, derivados do ácido pantotênico foram sintetizados e testados quanto à sua atividade antibacteriana, antifúngica e antimalárica (Spry et al., 2008, FEMS Microbiol Rev 32:56-106). Pantotenato ou ácido pantotênico (vitamina B5) é necessário para a biossíntese de CoA e é um nutriente essencial e limitante da taxa para a sobrevivência e/ou crescimento de numerosas bactérias, fungos e protozoários. Foi relatado que uma gama de análogos do pantotenato possui atividade contra bactérias, fungos e parasitas da malária (Spry et al. 2008, supra). Em 1970, foi relatado pela primeira vez que amidas derivadas do ácido pantotênico possuíam atividade antibacteriana in vitro. Pantotenamidas, das quais N-pentilpantotenamida (N5-Pan) e N-heptilpantotenamida (N7-Pan) são os protótipos, são ativas contra bactérias Gram-negativas e Gram- positivas. Durante as últimas décadas, muitas dessas pantotenamidas foram sintetizadas e os supostos modos de ação estudados em detalhes.
[004] Foi demonstrado que as pantotenamidas servem como substratos ou inibidores (competitivos ou alostéricos) da pantotenato quinase (PanK), a primeira enzima na via de biossíntese de CoA. Após a ligação do pantotenato catalisado por PanK, a fosforilação pode ser parcial ou completamente inibida. No caso de as pantotenamidas servirem como substratos PanK, competindo com o substrato natural ácido pantotênico, as 4’- fosfopantotenamidas resultantes podem ser adicionalmente metabolizadas pela maquinaria biossintética CoA para produzir análogos de CoA, como foi mostrado para parasitas da malária E.coli e P. falciparum (bioRxiv 256669). Verificou-se que tais análogos de CoA são incorporados na proteína carreadora de acila, inibindo assim sua função na biossíntese de ácidos graxos bacterianos, que requer a porção 4’-fosfopanteteína de CoA para ser ativa. Se os mecanismos que enfim resultam na atividade antimicrobiana nos vários organismos alvo (bactérias, fungos, protozoários) são o resultado da inibição da biossíntese de CoA, biossíntese de ácidos graxos ou outro processo de utilização de CoA, ou uma combinação dos anteriores, continua a ser resolvido.
[005] Apesar de sua seletividade potencial para as rotas metabólicas bacterianas, fúngicas e/ou protozoárias conhecidas há décadas, nenhum composto de pantotenamida chegou à clínica.
[006] Spry et al., 2013, Plos One 8: e54974 estudou o efeito de uma série de pantotenamidas no crescimento de parasitas P. falciparum em estágio eritrocítico. Eles verificaram que, em condições padrão de cultura in vitro, as pantotenamidas inibem o crescimento do parasita, embora com potência modesta. Eles também descrevem que a potência antiplasmódica das pantotenamidas foi aumentada consideravelmente quando o meio de cultura do parasita usado para ensaios de crescimento (que continha o substituto de soro comumente usado Albumax II ou soro humano) é pré-incubado a 37°C por um período prolongado. Consequentemente, as concentrações submicromolares de pantotenamidas que não têm efeito no meio contendo soro recém preparado inibiram o crescimento do parasita de forma eficaz no meio pré-incubado. Spry et al. associou essa verificação à presença da atividade de panteteinase no meio de cultura do parasita.
[007] Essas verificações são consistentes com as descritas por Jansen et al. 2013, Antimicrob Agents Chemother 57:4794-4800. Jansen et al. demonstraram recentemente que as pantotenamidas não são ativas como antimicrobianos na presença de soro e verificaram que eram hidrolisadas por panteteinases ubíquas da família das vaninas. Para abordar isso, uma série de inibidores da panteteinase com base em uma estrutura de pantotenato foram sintetizados, que provou inibir a atividade da panteteinase sérica na faixa nanomolar. A análise de espectrometria de massa mostrou que a adição desses inibidores da panteteinase evitou a hidrólise das pantotenamidas pelo soro. As combinações desses novos inibidores de panteteinase e pantotenamidas prototípicas como N5-Pan e N7-Pan exercem atividade antimicrobiana in vitro, particularmente contra bactérias Gram-positivas (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes), mesmo na presença de soro. Estes resultados indicam que as pantotenamidas, quando protegidas contra a degradação pelas panteteinases do hospedeiro, são agentes antimicrobianos potencialmente úteis. Essas verificações também foram descritas nos pedidos de patente WO 2011/152720 e WO 2011/152721 para aplicações em infecções bacterianas e protozoárias (malária).
[008] Juntos, esses dados são consistentes com a degradação da pantotenamida mediada pela panteteinase que ocorre no soro, o que constitui a provável razão pela qual as pantotenamidas não chegaram à prática clínica, apesar de sua atividade promissora (entre outras) como inibidores do plasmódio estabelecidos in vitro.
[009] Em WO 2016072854, foi descrita uma nova classe de análogos de pantotenamida que é altamente resistente à atividade hidrolítica da panteteinase. Estes compostos têm a característica de que uma das ligações amida, isto é, aquela que não é originária do ácido pantotênico, é incorporada na orientação reversa. Foi demonstrado em WO 2016/6072854 que os compostos têm estabilidade suficiente em fluidos corporais (ou seja, ex vivo), enquanto a atividade antimicrobiana é preservada. Este foi um passo significativo em direção ao desenvolvimento clínico real dos análogos da pantotenamida.
[0010] É o objetivo da presente invenção prover variantes melhoradas de análogos de pantotenamida da técnica anterior, que combinam i) resistência à atividade hidrolítica da panteteinase, ii) alta atividade antimicrobiana contra protozoários, em particular contra protozoários parasitas pertencentes ao tipo plasmódio, tais como P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi, e iii) alta resistência à degradação metabólica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] Os presentes inventores verificaram surpreendentemente que os objetivos da invenção são realizados com os análogos de pantotenamida aqui descritos.
[0012] Em comparação com os análogos e derivados de pantotenamida da técnica anterior descritos em WO2016072854, as características dos análogos desta invenção dizem respeito, em particular, às porções que flanqueiam a amida invertida. O átomo de carbono que flanqueia a amida invertida na porção central da molécula compreende um substituinte metil. Os dois átomos de nitrogênio são separados por um ligador de dois átomos de carbono. A porção que flanqueia a amida invertida na porção distal da molécula é um anel (hetero)aromático, opcionalmente substituído, ou sistema de anel, ligado diretamente ao grupo carbonil da amida invertida.
[0013] Como será ilustrado no exemplos aqui providos, os análogos de pantotenamida dessa invenção têm valores IC50 particularmente baixos contra os estágios assexuais sanguíneos e gametócitos de parasitas da malária. Os análogos de pantotenamida particularmente preferidos da invenção têm valores de IC50 de 10 nM ou menos, tais como 5 nM ou menos, contra estágios assexuais sanguíneos e/ou gametócitos de parasitas Plasmodium falciparum.
[0014] Além disso, como será ilustrado nos exemplos aqui providos, os análogos de pantotenamida dessa invenção são distinguidos por baixo metabolismo hepático. Os análogos de pantotenamida particularmente preferidos da invenção têm valores de depuração intrínseca inferiores a 2,5 µl/min/106 células.
[0015] Os exemplos providos neste documento descrevem os resultados de testes de eficácia in vivo em um modelo de camundongo humanizado para infecção por malária. A eficácia in vivo melhorada dos análogos de pantotenamida da invenção pode ser estabelecida, mantendo os valores de IC50 baixos, a resistência à atividade hidrolítica da panteteinase e o baixo metabolismo hepático estabelecido in vitro.
[0016] A presente invenção, portanto, provê novos análogos de pantotenamida que são particularmente adequados para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático de infecções por protozoário, em particular infecções de protozoários parasitas pertencentes ao tipo plasmódio, como P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi, em um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo. A invenção adicionalmente provê formulações farmacêuticas compreendendo os presentes análogos de pantotenamida, assim como os usos terapêuticos e/ou profiláticos dos análogos de pantotenamida e formulações farmacêuticas compreendendo os mesmos.
[0017] Estes e outros aspectos da invenção se tornarão evidentes aos técnicos no assunto, com base na descrição e exemplos seguintes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0018] Um primeiro aspecto da presente invenção é direcionado a compostos selecionados do grupo que consiste nos análogos de pantotenamida representados pela fórmula (I): em que o anel E representa um anel de fenila opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Os compostos da presente invenção são aqui referidos como ‘análogos de pantotenamida’. Este termo é usado porque os compostos são análogos (amida invertida) de pantotenamida e derivados da mesma, como será claro para os versados na técnica, com base na explicação e fórmula estrutural apresentadas acima. Os compostos da invenção também são referidos neste documento como ‘composto antiprotozoário’. Como indicado aqui acima, os compostos da invenção são particularmente eficazes contra protozoários parasitas pertencentes ao tipo plasmódio, tais como P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi, que são conhecidos por causar malária.
[0020] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais dos compostos de acordo com a invenção. Exemplos de tais sais são formados a partir de sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes), assim como sais formados com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido poligalacturônico. [favor emendar/completar]
[0021] No contexto da presente invenção estão englobados sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção.
[0022] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa fenil, este fenil pode ser não substituído ou pode ser substituído com 1-3 substituintes independentemente selecionados de nitrilo e halo, preferencialmente selecionados de nitrilo, cloro e flúor, preferencialmente selecionado de nitrilo e flúor, preferencialmente flúor.
[0023] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa um fenil substituído, mais preferencialmente um anel fenil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionado a partir de nitrilo e halo, preferencialmente selecionado a partir de nitrilo, cloro e flúor, preferencialmente selecionado a partir de nitrilo e flúor, preferencialmente flúor.
[0024] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa um anel fenil substituído, mais preferivelmente um anel fenil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de cloro e flúor.
[0025] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa um anel fenilo substituído, mais preferivelmente um anel fenil substituído com 1 grupo nitrilo.
[0026] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa um anel fenil compreendendo um grupo orto flúor e um ou dois outros substituintes, preferencialmente selecionados de flúor, cloro e nitrilo, preferencialmente de flúor e nitrilo.
[0027] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa um anel fenil compreendendo um grupo meta flúor e opcionalmente um ou dois outros substituintes, preferencialmente selecionados de flúor, cloro e nitrilo, preferencialmente flúor.
[0028] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa um anel fenil compreendendo um grupo meta nitrilo e opcionalmente um outro substituinte, preferencialmente selecionado de flúor e cloro, preferencialmente flúor.
[0029] Em uma modalidade particularmente preferida, o anel E representa uma porção selecionada do grupo que consiste em trifluoro-benzil, difluoro-benzil, fluoro-benzil, fluoro-benzonitril, fluoro-cloro-benzil e difluoro-cloro-benzil.
[0030] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, análogos de pantotenamida, conforme aqui definidos, são providos, análogos de pantotenamida estes que são distinguidos por um valor de IC50 contra parasitas P. falciparum de estágio assexual sanguíneo inferior a 10 nM, preferencialmente inferior a 8 nM, inferior a 7, inferior a 6 ou inferior a 5 nM. O valor IC50 de parasitas P. falciparum de estágio assexual sanguíneo é determinado de acordo com o protocolo definido no exemplo 15 deste documento.
[0031] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, análogos de pantotenamida, conforme aqui definidos, são providos, análogos de pantotenamida estes que são distinguidos por uma depuração intrínseca (Clint) em um ensaio de retransmissão de hepatócitos inferior a 0,7 µl/min/106 células, de preferência inferior a 0,5, inferior a 0,4 ou inferior a 0,3 µl/min/106 células. A depuração intrínseca em um ensaio de retransmissão de hepatócitos é determinada de acordo com o protocolo definido no exemplo 16 deste documento.
[0032] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, análogos de pantotenamida, conforme aqui definidos, são providos, análogos de pantotenamida estes que são distinguidos por uma meia-vida (T1/2) em um ensaio de retransmissão de hepatócitos superior a 2.000 minutos, preferencialmente superior a 2.500, superior a 3.000 ou superior a 3.500 minutos. A meia-vida em um ensaio de retransmissão de hepatócitos é determinada de acordo com o protocolo definido no exemplo 16 deste documento.
[0033] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, análogos de pantotenamida, conforme aqui definidos, são providos, análogos de pantotenamida estes que são distinguidos por uma eficácia in vivo em camundongos NODscidIL2RYnull fêmeas infectados com P. falciparum cepa Pf3D70087/N9, a dita eficácia sendo expressa como a redução log na parasitemia a 50 mg/kg p.o., superior a 2,0, preferencialmente superior a 2,4, superior a 2,5, superior a 2,6, superior a 2,7, superior a 2,8,superior a 2,9 ou superior a 3,0. A eficácia in vivo, conforme aqui definida, é determinada de acordo com o protocolo descrito no exemplo 17 deste documento.
[0034] Os compostos antiprotozoários preferidos da presente invenção incluem os compostos (A) a (J) com as estruturas mostradas na Tabela 1. Tabela 1
[0035] Os compostos antiprotozoários preferidos da presente invenção têm os seguintes nomes IUPAC (conforme gerado usando MarvinSketch versão 16.8.15.0 (ChemAxon)): A1:(2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetill-N-[(2S)-2-[(2,4,5- trifluorofenil)formamido] propil]butanamida B1:(2R)-N-[(2S)-2-[(5-ciano-2-fluorofenil)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida C1:(2R)-N-[(2S)-2-[(3-cianofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida D1:(2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2,4- difluorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida C1:(2R)-N-[(2S)-2-[(3-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida F1:(2R)-N-[(2S)-2-[(3-clorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetil butanamida G1:(2R)-N-[(2S)-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil butanamida H1:(2R)-N-[(2S)-2-[(3,4-difluorofenil)formamido]propil]-2,4- di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida I1:(2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2-fluorofenil)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimemetil butanamida J1:(2R)-N-[(2S)-2-[(2,5-difluorofenil)formamido]propil]-2,4- di-hidroxi-3,3-dimetil butanamida.
[0036] Os compostos antiprotozoários particularmente preferidos incluem os compostos (A), (B), (C) e (E) com as estruturas mostradas na Tabela 1.
[0037] Na modalidade mais preferida, o composto antiprotozoário da presente invenção é o composto (A), tendo a estrutura mostrada na Tabela 1.
[0038] As modalidades preferidas dos compostos antiprotozoários da presente invenção incluem os compostos denominados (A1)-(J1) com as estruturas mostradas na Tabela 1.
[0039] Os compostos antiprotozoários altamente preferidos incluem os compostos denominados (A1), (B1), (C1) e (E1) com as estruturas mostradas na Tabela 1.
[0040] Na modalidade mais preferida, o composto antiprotozoário da presente invenção é o composto denominado (A1), tendo a estrutura mostrada na Tabela 1.
[0041] Os compostos da invenção contêm pelo menos dois centros quirais e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros. De acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui representadas e, portanto, os compostos da invenção, abrangem todos os estereoisômeros do composto correspondente, a menos que expressamente indicado em contrário, por exemplo, por meio do método de projeção Natta. Assim, de acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui representadas pela fórmula estrutural não indicam uma estereoquímica específica e, portanto, os compostos da invenção, abrangem uma forma estereoquimicamente pura e misturas de diferentes estereoisômeros, tais como enantiômeros e/ou diastereômeros. Assim, a invenção abrange compostos de Fórmula (I) na forma enantiomericamente pura, forma enantiomericamente enriquecida, forma diastereomericamente pura, forma diastereomericamente enriquecida, como mistura racêmica ou como mistura diastereomérica.
[0042] Em modalidades altamente preferidas, os compostos de Fórmula I são providos em que um dos estereoisômeros compõe mais do que 60% em mol, mais do que 80% em mol, mais do que 90% em mol, mais do que 95% em mol, mais do que 97% em mol, mais do que 98,5% em mol, mais do que 99% em mol do composto. De acordo com a invenção, geralmente indicado, um composto é considerado estereoquimicamente puro quando um dos estereoisômeros constitui mais do que 90% em mol, mais do que 95% em mol, mais do que 97% em mol, mais do que 98,5% em mol, mais do que 99% em mol do composto.
[0043] As misturas enantioméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia gasosa de fase quiral, cromatografia líquida de alto desempenho de fase quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral.
[0044] As misturas diastereoméricas podem ser resolvidas em seus diastereômeros componentes por métodos bem conhecidos para separar dois compostos químicos, por exemplo, com base em seus diferentes pontos de fusão, pontos de ebulição, etc.
[0045] Os compostos estereoquimicamente puros também podem ser obtidos a partir de intermediários, reagentes e catalisadores estereoquimicamente puros por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
[0046] Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, os análogos de pantotenamida são ‘estereoquimicamente puros’ (isto é, de acordo com a definição acima) derivados ou análogos de D(+)-pantotenamida, isto é, substâncias ‘estereoquimicamente puras’ possuindo o mesmo arranjo estereoquímico que o correspondente estereocentro em D(+)-pantotenamida.
[0047] Ao considerar o composto antiprotozoário da invenção, dois centros estereogênicos a e b podem ser identificados como segue:
[0048] Em modalidades preferidas de acordo com a invenção um composto antiprotozoário, conforme aqui definido anteriormente, é provido, em que a configuração absoluta do centro estereogênico a é R e/ou a configuração absoluta do centro estereogênico b é S, preferencialmente a configuração absoluta do centro estereogênico a é R e a configuração absoluta do centro estereogênico b é S. Em modalidades altamente preferidas, o composto de acordo com a invenção é estereoquimicamente puro, como aqui definido anteriormente, e a configuração absoluta do centro estereogênico a é R e a configuração absoluta do centro estereogênico b é S.
[0049] Também englobados pela presente invenção são pró-fármacos dos compostos da fórmula (I). O termo “pró-fármaco” refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir os compostos de origem da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é provida em T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos do quais são incorporados aqui por referência.
[0050] Adicionalmente, os compostos da presente invenção pode, existir em formas não solvatadas assim como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para a finalidade da presente invenção. Os compostos da invenção podem estar na forma de solvatos, tal como hidratos. Todas as formas estão dentro do escopo da invenção.
[0051] Os compostos da invenção podem ser providos como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização ou secagem evaporativa. A secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada para este propósito.
[0052] Os compostos da presente invenção podem ser eficientemente sintetizados usando um método que compreende a etapa de reação de um 1,2- diaminopropano em que um grupo amino foi protegido com pantolactona sob condições que resultam na formação da cadeia principal dos análogos de pantotenamida da presente invenção.
[0053] Assim, a invenção provê um método para produção de um composto, o método compreendendo a) prover um 1,2-diaminopropano protegido de fórmula (II), em que Z representa um grupo protetor de amina; b) prover uma pantolactona; e c) reagir o dito 1, 2-diaminopropano com a dita pantolactona sob condições que resultam na formação de um composto da fórmula (III)
[0054] A reação é ilustrada no esquema de reação abaixo.
[0055] Em modalidades preferidas, o grupo protetor de amina é selecionado do grupo que consiste em 9-fluorenilmetilcarbamato, t- butilcarbamato, benzilcarbamato, p-metoxibenzilcarbonil, benzil, 3,4- dimetoxibenzil, preferencialmente carbamato de benzila.
[0056] Em modalidades altamente preferidas, mais do que 60% em mol, mais do que 80% em mol, mais do que 90% em mol, mais do que 95% em mol, mais do que 97% em mol, mais do que 98,5% em mol, mais do que 99% em mol do composto da fórmula (II) provido na etapa a) é um único estereoisômero, preferencialmente o S-isômero.
[0057] Em modalidades altamente preferidas, mais do que 60% em mol, mais do que 80% em mol, mais do que 90% em mol, mais do que 95% em mol, mais do que 97% em mol, mais do que 98,5% em mol, mais do que 99% em mol da pantolactona provida na etapa b) é um único estereoisômero, preferencialmente D-(-)-pantolactona.
[0058] Em modalidades preferidas, a reação é realizada em um solvente compreendendo um álcool, como metanol, etanol ou isopropanol, preferencialmente etanol.
[0059] Em modalidades preferidas, a reação é realizada a uma temperatura acima da temperatura ambiente, de preferência sob condições de refluxo.
[0060] Em modalidades preferidas, a reação é realizada na presença de uma base, de preferência uma base estericamente impedida, mais preferencialmente uma base amina estericamente impedida, tal como trietilamina.
[0061] Em modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa d) reagindo o composto da fórmula (III) a um composto da fórmula (I) conforme definido aqui antes.
[0062] Outro aspecto da presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (III) em que Z representa um grupo protetor de amina. Em modalidades preferidas, Z é selecionado do grupo que consiste em 9- fluorenilmetilcarbamato, t-butilcarbamato, benzilcarbamato, p- metoxibenzilcarbonil, benzil, 3,4-dimetoxibenzil, preferencialmente carbamato de benzila. Ao considerar o composto da fórmula (III), dois centros estereogênicos a e b podem ser identificados como segue:
[0063] Em modalidades preferidas da invenção, um composto antiprotozoário, conforme aqui definido anteriormente, é provido, em que a configuração absoluta do centro estereogênico a é R e/ou a configuração absoluta do centro estereogênico b é S, preferencialmente a configuração absoluta do centro estereogênico a é R e a configuração absoluta do centro estereogênico b é S. Em modalidades altamente preferidas, o composto de acordo com a invenção é estereoquimicamente puro, como aqui definido anteriormente, e a configuração absoluta do centro estereogênico a é R e a configuração absoluta do centro estereogênico b é S.
[0064] Outros aspectos da presente invenção referem-se a: • uso dos análogos de pantotenamida da invenção como aqui antes definido, como um medicamento para o tratamento de um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo; • um método de tratamento terapêutico e/ou profilático de um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo, o dito método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um análogo de pantotenamida da invenção; • um método para inativar infecção por protozoário em uma célula compreendendo a etapa de colocar a célula em contato com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou • uso de um análogo de pantotenamida da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo;
[0065] Normalmente, esses métodos e usos dizem respeito ao tratamento ou prevenção de uma infecção por protozoário em um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo, mais preferencialmente o tratamento e/ou prevenção de infecção por protozoários parasitas pertencentes ao tipo plasmódio. Em modalidades, os métodos e usos providos aqui dizem respeito ao tratamento ou prevenção de uma infecção por um ou mais protozoários parasíticos selecionados do grupo que consiste em P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. knowlesi, preferencialmente selecionados do grupo que consiste em P. falciparum, P. vivax e P. ovale, preferencialmente P. falciparum.
[0066] Em outra modalidade, os métodos e usos conforme definidos neste documento dizem respeito à prevenção e/ou tratamento de doenças causadas por protozoários, mais preferencialmente o tratamento e/ou prevenção de infecções por protozoários parasíticos pertencentes ao tipo plasmódio. Em modalidades, os métodos e usos providos aqui dizem respeito à prevenção e/ou tratamento da doença causada por um ou mais protozoários parasíticos selecionados do grupo que consiste em P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. knowlesi, preferencialmente selecionados do grupo que consiste em P. falciparum, P. vivax e P. ovale, preferencialmente P. falciparum.
[0067] Em uma modalidade, a dita doença é uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em Malária, Amebíase, Giardíase, Toxoplasmose, Criptosporidiose, Tricomoníase, Doença de Chagas, Leishmaniose, Doença do Sono, Disenteria, Ceratite Acantameba, Meningoencefalite Amebiana Primária, preferencialmente malária.
[0068] Em uma modalidade preferida da invenção, esses usos e métodos dizem respeito ao tratamento de indivíduos humanos em necessidade do mesmo, especialmente um sujeito infectado por ou em risco de se tornar infectado por protozoários conforme definido acima e/ou um sujeito em risco de atrair uma doença ou condição conforme definido aqui.
[0069] Tal como aqui utilizado, e bem compreendido na técnica, “tratamento” é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (ou seja, sem agravamento) da doença, prevenção da propagação da doença, atraso ou desaceleração de progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença e remissão. “Tratamento” também pode significar o prolongamento da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não receber tratamento. O termo “prevenção” ou “profilaxia”, ou sinônimo dos mesmos, conforme aqui usado, refere-se a uma redução no risco ou probabilidade de um paciente atrair uma infecção ou doença associada à infecção.
[0070] O termo uma “quantidade terapeuticamente eficaz”, “quantidade eficaz” ou uma “quantidade suficiente” de um composto da presente invenção é uma quantidade suficiente para, quando administrado ao sujeito, incluindo um mamífero, por exemplo um ser humano, ter um efeito benéfico ou resultados desejados, incluindo resultados clínicos, e, como tal, uma “quantidade eficaz” ou sinônimo dos mesmos depende do contexto em que está sendo aplicado. No contexto da doença, quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da presente invenção são usadas para tratar, modular, atenuar, reverter ou afetar a infecção por protozoários em um mamífero. Uma “quantidade eficaz” pretende significar a quantidade de um composto que é suficiente para tratar, prevenir ou inibir infecções por protozoários e/ou doenças associadas a tais infecções por protozoários.
[0071] Em certas modalidades, como descrito anteriormente, a doença ou distúrbio associado a infecções por protozoários é a malária. Assim, uma quantidade eficaz é a quantidade suficiente para, quando administrada ao sujeito humano ou animal, prevenir ou inibir a malária ou uma doença ou um distúrbio associado à malária ou infecção com um parasita da malária, como P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi. A quantidade de um determinado composto da presente invenção que corresponderá a tal quantidade irá variar dependendo de vários fatores, tais como o determinado medicamento ou composto, a formulação farmacêutica, a rota de administração, o tipo de doença ou distúrbio, a identidade do sujeito ou hospedeiro a ser tratado e semelhantes, mas pode, no entanto, ser rotineiramente determinado por um versado na técnica. Além disso, tal como aqui usado, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da presente invenção é uma quantidade que previne, inibe, suprime ou reduz a malária, por exemplo, conforme determinado por sintomas clínicos, como febre, anemia e, em casos graves, um coma que pode levar à morte.
[0072] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total do análogo de pantotenamida da invenção está tipicamente dentro da faixa de 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferencialmente 0,001 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente 0,005 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, o mais preferencialmente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, a quantidade exata dependendo, é claro, do modo de administração e/ou da gravidade da doença ou condição. Por exemplo, as dosagens diárias para o tratamento por administração intravenosa serão tipicamente muito mais baixas do que para o tratamento oral.
[0073] É preferido que os análogos de pantotenamida da invenção sejam administrados repetidamente. Preferencialmente, o composto é administrado uma, duas ou três vezes ao dia ao paciente. Também são consideradas modalidades em que o composto da presente invenção é administrado menos de uma vez ao dia, por exemplo, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias ou uma vez por semana. Uma administração ainda menos frequente pode ser viável usando formulações de depósito.
[0074] O tratamento pode começar antes, durante ou após a exposição do sujeito a um protozoário (potencialmente) infeccioso. A duração do período de tratamento depende de uma variedade de fatores, como a gravidade da infecção e/ou doença, a idade do paciente, a concentração e a atividade do análogo de pantotenamida usado. Normalmente, o tratamento dura pelo menos um dia, mais preferencialmente pelo menos dois dias, mais preferencialmente uma semana, mais preferencialmente pelo menos duas semanas, mais preferencialmente pelo menos três semanas. Como é geralmente conhecido por aqueles versados na técnica, a administração repetida e continuada tipicamente reduz os riscos de desenvolvimento de resistência para o antiprotozoário e, sem desejar ser limitado por qualquer teoria particular, é hipotetizado que isto pode se aplicar a compostos e combinações de a presente invenção.
[0075] Será também reconhecido que a dosagem eficaz do composto usado para o tratamento ou profilaxia pode aumentar ou diminuir ao longo do curso de um tratamento particular ou regime de profilaxia. Alterações na dosagem podem resultar e tornar-se aparentes por ensaios de diagnóstico padrões conhecidos na técnica. Em alguns casos, a administração crônica pode ser necessária.
[0076] Os análogos de pantotenamida da invenção podem ser administrados por qualquer uma das vias convencionais. A administração oral pode envolver engolir, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente pela boca. A administração parenteral pode envolver a administração diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Os meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão. Os compostos da invenção podem adicionalmente ser administrados por via transdérmica, tópica, intranasal ou pulmonar. É preferido que os análogos de pantotenamida da invenção sejam administrados oralmente, parenteralmente ou topicamente, preferencialmente oralmente ou intravenosamente.
[0077] Os análogos de pantotenamida da invenção podem ser tipicamente administrados a um sujeito humano ou animal como uma composição farmacêutica que é projetada e otimizada para uma via de administração particular. Portanto, outro aspecto da invenção diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem o análogo de pantotenamida de acordo com a invenção.
[0078] Geralmente, os análogos de pantotenamida serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “excipiente”, tal como aqui usado, refere-se a qualquer ingrediente diferente do análogo de pantotenamida da invenção. A escolha do excipiente irá, em grande medida, depender de fatores como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade e a natureza da forma de dosagem.
[0079] Em uma modalidade preferida da invenção, uma composição farmacêutica para uso em humanos é provida compreendendo um análogo de pantotenamida da invenção em uma quantidade total dentro da faixa de 0,001 mg a 1000 mg, preferencialmente 0,01 mg a 250 mg, mais preferencialmente 0,05 mg a 100 mg, mais preferencialmente 0,1 a 50 mg.
[0080] As composições adequadas para a distribuição dos análogos de pantotenamida da presente invenção e os métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes para os versados na técnica. Essas composições e métodos para a sua preparação podem ser verificados, por exemplo, em ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19a edição (Mack Publishing Company, 1995).
[0081] As formulações particularmente adequadas para administração terapêutica oral incluem comprimidos, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e semelhantes. As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas contendo partículas, líquidos ou pós, pastilhas losângicas (incluindo preenchidas com líquido), mastigáveis, multipartículas e nanopartículas, géis, solução sólida, lipossoma, películas, óvulos, formulações em spray e líquidas.
[0082] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um carreador, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose ou um óleo adequado e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[0083] Os análogos de pantotenamida da invenção também podem ser incorporados em formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida, tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 1-1 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).
[0084] Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o análogo de pantotenamida pode constituir de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódico, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída com alquil inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferencialmente de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem. Os aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré- gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mono- hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado. Os comprimidos também podem compreender opcionalmente agentes tensoativos, tais como laurilsulfato de sódio e polissorbato 80, e agentes deslizantes, tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e os agentes deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido. Os comprimidos também contêm geralmente lubrificantes, como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, preferencialmente de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido. Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes para mascarar o sabor. Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% do fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante. As misturas de comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por rolo para formar comprimidos. As misturas de comprimidos ou porções de misturas podem, alternativamente, ser granuladas por via úmida, seca ou fundida, congeladas por fusão ou extrudadas antes da formação de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode até ser encapsulada. Vários outros materiais podem estar presentes, como revestimentos, ou de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter os compostos ativos sacarose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, como aroma de cereja ou laranja. Naturalmente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, os compostos ativos podem ser incorporados em preparações e formulações de liberação sustentada. A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). As formulações de liberação modificada adequadas para os fins da invenção são, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, podem ser verificadas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al. (2001). O uso de goma de mascar para atingir a liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
[0085] Um análogo de pantotenamida da invenção também pode ser administrado parenteralmente. As soluções de um composto da invenção podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, dimetilsulfóxido (DMSO) e suas misturas com ou sem álcool, e em óleos. Em condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos. Um versado na técnica saberia como preparar formulações adequadas. Os procedimentos e ingredientes convencionais para a seleção e preparação de formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003-20a edição) e na Farmacopeia dos Estados Unidos: O Formulário Nacional (USP 24 NF19) publicado em 1999. As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas, assim como pós para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril. Além disso, o injetável final deve ser fluido até o ponto em que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser conservado contra a ação contaminante de micro-organismos, como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pelo uso nas composições de agentes que atrasam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando os compostos ativos na quantidade necessária no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveisestéreis, os métodos de preparação preferidos são técnicas de secagem a vácuo e de liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração. As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes, tais como sais, carboidratos e agentes tamponantes (de preferência a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril, isenta de pirogênio. A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente realizada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos versados na técnica. A solubilidade dos compostos usadosna preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, como a incorporação de agentes de intensificação da solubilidade. As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que provê a liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de poli(ácido láctico- co-glicólico) (PLGA).
[0086] Um análogo de pantotenamida da invenção também pode ser administrado topicamente, por exemplo, na pele, no olho e/ou mucosa. Assim, a composição farmacêutica pode ser uma suspensão, solução, pomada, loção, creme, espuma, spray, bálsamo ou adesivo ou curativo de oclusão compreendendo uma solução e/ou suspensão compreendendo o análogo de pantotenamida, etc. Preferencialmente, no entanto, a composição farmacêutica pode ser selecionado do grupo que consiste em uma loção, uma pomada, um gel, um creme e um spray. Soluções, cremes, pomadas ou géis de acordo com a presente invenção são formulações semissólidas que podem ser feitas através da mistura do análogo de pantotenamida, seja como uma forma finamente dividida ou em pó ou em solução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com uma base gordurosa ou não gordurosa, tal como é conhecido pelo versado na técnica. Exemplos de bases são bases que podem compreender um ou mais hidrocarbonetos, tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, óleo de parafina, cera de abelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural como óleo de amêndoa, milho, amendoim, rícino ou azeite ou derivados dos mesmos como óleo de rícino polioxil; lanolina ou seus derivados ou um ácido graxo e/ou éster, como ácido estérico ou oleico, ou miristato de isopropila. A base pode adicionalmente compreender um álcool tal como propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG) de diferentes pesos moleculares, álcool cetílico, etanol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente tensoativo ou emulsificante adequado, como um tensoativo aniônico, catiônico ou não iônico, como um éster de sorbitano, polissorbato, Cremophor® EL, Tween® 20 ou um derivado de polioxietileno do mesmo. Também podem ser incluídos agentes de suspensão, como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos, como sílicas silicáceas, e outros ingredientes, como lanolina. Uma loção oftálmica pode compreender uma solução aquosa estéril e pode ser preparada por métodos padrão. Loções ou linimentos para aplicação na pele também podem incluir um agente para acelerar a secagem e resfriar a pele, como um álcool ou acetona, e/ou um hidratante como glicerol ou um óleo como óleo de rícino ou óleo de amendoim. Em uma modalidade preferida, as formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em emulsificantes, compostos hidroxilados e lipídeos, conhecidos pelo especialista na técnica como sendo adequados para formulações farmacêuticas para administração tópica. Preferencialmente, o emulsificante é selecionado a partir do grupo que consiste em Cremophor® EL, Tween® 20, polissorbato 80 e misturas dos mesmos, mais preferencialmente, o emulsificante é polissorbato 80. Preferencialmente, o composto de hidróxi é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG), álcool cetílico e misturas dos mesmos. PEG pode ser PEG de qualquer peso molecular, no entanto, preferencialmente PEG 6000. Preferencialmente, o lipídio é selecionado do grupo que consiste em álcoois graxos, ésteres de ácidos graxos, óleo mineral, óleo de origem natural e derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente, o lipídio é selecionado do grupo que consiste em óleo de rícino polioxil, óleo de parafina e miristato de isopropilo.
[0087] Os análogos de pantotenamida da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados da mesma ou polímeros contendo polietilenoglicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração acima mencionados. Os complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Ambos os complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como alternativa à complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um carreador, diluente ou solubilizador.
[0088] Como será entendido por aqueles versados na técnica, a presente invenção provê composições compreendendo combinações de dois ou mais análogos de pantotenamida da invenção.
[0089] Os análogos de pantotenamida dessa invenção também podem ser empregados em conjunto com outros ingredientes ativos convencionalmente empregados no tratamento das condições mencionadas acima. Tal tratamento combinado pode resultar em maior aumento da eficácia do tratamento. Esse aumento adicional pode ser aditivo ou até mesmo sinérgico. Portanto, a presente invenção provê composições compreendendo análogos de pantotenamida da invenção em combinação com um outro ingrediente ativo, preferencialmente um outro agente antimalárico.
[verifique se está completo]
[0090] Exemplos de outros ingredientes ativos que podem adequadamente ser combinados com os análogos de pantotenamida dessa invenção incluem outros agentes antimaláricos, como atovaquona, cloroquina, hidroxicloroquina, primaquina, proguanil, quinidina, quinina, quinacrina, pirimetamina-sulfadoxina, halofantrina, mefloquina, doxiciclina, lumefantrina, amodiaquina, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, pironaridina, artemisinina, artesunato, artemeter, di-hidroartemisinina, artenimol, espiro[3H-indol-3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona, 5,7’- dicloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetra-hidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-(Número de registro CAS: 1193314-23-6), Enxofre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (Número de registro CAS: 1282041-94-4), Morfolina, 4-[2-(4-cis-dispiro [ciclo- hexano-1,3’-[1,2,4]trioxolano-5’,2”-triciclo[3.3.1.13’7]decan]-4-ilfenoxi)etil]- (Número de registro CAS: 1029939-86-3) [3,3’-Bipiridin]-2-amina, 5-[4- (metilsulfonil)fenil]-6’-(trifluorometil)- (Número de registro CAS: 131488311-8), e Etanona, 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,6- di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il]- (Número de registro CAS: 126110990-3). Um exemplo adicional de um composto para o tratamento de malária é a classe de fenazinas, especialmente riminofenazinas, que possuem um grupo imino substituído em um anel benzeno. Em particular, foi relatado que N,5- bis-(fenil)-3,5-di-hidro-3-(ciclo-hexilimino)-2-fenazinamina mostra atividade antimalárica. Como será entendido por aqueles versados na técnica, combinações de um análogo de pantotenamida da invenção e outro agente antimalárico são tipicamente usadas em métodos de tratamento e/ou prevenção da malária e/ou condições relacionadas, tipicamente por coadministração do análogo de pantotenamida e o agente antimalárico adicional.
[0091] Outra classe de agentes terapêuticos que podem ser adequadamente usados em conjunto com os análogos da pantotenamida da invenção incluem os chamados agentes modificadores de resistência. Os agentes modificadores da resistência podem alvejar e inibir os mecanismos de resistência a múltiplos fármacos (MDR), tornando os parasitas ou bactérias suscetíveis aos antimicrobianos aos quais eram previamente resistentes. Estes compostos incluem, entre outros, inibidores de efluxo e inibidores de Beta Lactamase.
[0092] Tal como aqui utilizado, os termos “coadministração”, “coadministrado” e “em combinação com”, referindo-se aos compostos da invenção e, opcionalmente, a um ou mais outros agentes terapêuticos, destina- se a significar, e referir e incluir o seguinte: • administração simultânea de tal combinação de compostos, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo após a administração, • administração substancialmente simultânea de tal combinação de compostos, quando tais componentes são formulados separadamente uns dos outros em formas de dosagem separadas que são administradas substancialmente ao mesmo tempo, depois do que os ditos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo, • administração sequencial de tal combinação de compostos, quando tais componentes são formulados separadamente uns dos outros em formas de dosagem separadas que são administradas em tempos consecutivos com um intervalo de tempo significativo entre cada administração; e
[0093] Está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um análogo da pantotenamida de acordo com a invenção, podem ser convenientemente combinadas na forma de um kit adequado para coadministração das composições. Assim, um kit da invenção tipicamente compreende duas ou mais composições farmacêuticas ou veterinárias separadas, pelo menos uma das quais contém um análogo de pantotenamida de acordo com a invenção, assim como meios para reter separadamente a dita composição, tal como um recipiente, frasco dividido ou pacote de alumínio dividido. Um exemplo de tal kit é a conhecida embalagem blíster usada para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes.
[0094] Os detalhes e modalidades preferidas desses aspectos da invenção serão prontamente compreendidos por aqueles versadosna técnica com base nas descrições detalhadas anteriores dos análogos de pantotenamida, as composições que os compreendem, usos dos mesmos e seus métodos de produção. Será reconhecido que essas modalidades são suscetíveis a várias modificações e formas alternativas bem conhecidas pelos versados na técnica.
[0095] Além disso, para uma compreensão adequada deste documento e em suas reivindicações, deve-se entender que o verbo “compreender” e suas conjugações é usado em seu sentido não limitativo para significar que os itens após a palavra estão incluídos, mas os itens não especificamente mencionados não são excluídos. Além disso, a referência a um elemento pelo artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de que mais de um elemento esteja presente, a menos que o contexto exija claramente que haja um e apenas um dos elementos. O artigo indefinido “um” ou “uma”, portanto, geralmente significa “pelo menos um”.
[0096] Todas as referências de patentes e literatura citadas no presente relatório descritivo são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade.
[0097] Os seguintes exemplos são oferecidos apenas para fins ilustrativos, e não devem ser pretendidos como limitantes do escopo da presente invenção de maneira alguma.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0098] Figura 1. Eficácia In vivo dos análogos de pantotenamida A1, B1, C1 e E1. No gráfico, a parasitemia (% de glóbulos vermelhos infectados (RBC)) é disposta em gráfico em função ao número de dias após infecção. A seta indica o momento da administração dos respectivos tratamentos (veículo compreendendo um dos respectivos análogos de pantotenamida, veículo sem análogo de pantotenamida e tratamento com cloroquina).
EXEMPLOS Procedimento Geral para Amidação (Procedimento Geral A)
[0099] A uma solução agitada de Amina (A1) (1 eqv) e Ácido (A2) (1,2 eqv) em tetra-hidrofurano (THF) (5 ml/mmol), foram adicionados hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetil-amino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido (HATU) (1,5 eqv) e trietilamina (Et3N) (5 eqv) a 0oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução sat. de bicarbonato de sódio (NaHCO3) e extraída com acetato de etila (EtOAc). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em uma placa de cromatografia em camada fina preparativa (prep TLC) (metanol (MeOH) - diclorometano (DCM)) para produzir a amida desejada (A3).
Procedimento Geral para desproteção de acetonido (Procedimento Geral B)
[00100] A uma solução agitada de amida (A3) (1 eqv) em acetonitrila (CH3CN) (5 ml/mmol), foi tratado com cloreto de bismuto(III) (Bi(III)Cl3) (0,1 eqv) e H2O (0,04 ml/mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada sobre TLC prep (MeOH em DCM) para produzir o Composto final. Exemplo 1: Síntese de (2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5- trifluorofeml)-formamido]propil]butanamida (A1)
[00101] Procedimento: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido ((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-carbâmico (1) (50 g, 238,9 mmol) em THF seco (1500 mL), foram adicionadas Ftalimida (2) (38,6 g, 262,8 mmol) e trifenilfosfina (PPh3) (68.9 g, 262,8 mmol). Em seguida, dietilazodicarboxilato (DEAD) (41,2 mL, 262,8 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 16 h. A reação de mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em (gel de sílica, malha 100-200) usando 20% de EtOAc em hexano para produzir éster benzílico de ácido [(S)-2-(1,3-Dioxo- 1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1-metil-etil]-carbâmico (3) (53 g, 65,5%) como um sólido esbranquiçado. Síntese de éster benzílico de ácido ((S)-2-Amino-1-metil-etil)-carbâmico (4):
[00102] Procedimento: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido [(S)-2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1-metil-etil]-carbâmico (3) (53 g, 47,7 mmol) em etanol (EtOH) (450 mL), foi adicionado hidrato de hidrazina (116,8 mL, 2406,4 mmol). A massa de reação foi a aquecida a 50°C durante 2 h. A massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi novamente suspenso em Et2O e filtrado. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir éster benzílico de ácido ((S)-2-Amino-1- metil-etil)-carbâmico (4) (30 g, 96%) como goma pegajosa incolor. Síntese de éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6):
[00103] Procedimento: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido ((S)-2-Amino-1-metil-etil)-carbâmico (4) (26 g, 124,8 mmol) em EtOH (150 mL), foram adicionados D-(-)-Pantolactona (5) (48,7 g, 374,5 mmol) e Et3N (60,9 mL, 436,9 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante 16 h. A reação de mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter a massa do produto bruto que for purificado pela cromatografia em coluna (gel de sílica, malha 100-200) usando 3% de MeOH em DCM para produzir éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil- butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6) (31,2 g, 74%) como goma pegajosa incolor. Síntese de éster benzílico de ácido {(S)-1-metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7):
[00104] Procedimento: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]- carbâmico (6) (31,2 g, 92,2 mmol) em DCM (270 mL), foram adicionados p- toluenossulfonato de piridínio (9,2 g, 36,2 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (113,3 g, 922 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, malha 100-200) usando 1% de MeOH em DCM para produzir éster benzílico de ácido {(S)- 1-metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}- carbâmico (7) (22 g, 63%) como goma pegajosa incolor. Síntese de ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2- amino-propil)-amida (8):
[00105] Procedimento: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido {(S)-1-metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)- amino]-etil}-carbâmico (7) (22 g, 58,1 mmol) em MeOH (160 mL), foi desgaseificada com gás nitrogênio por 10 min, em seguida, Pd/C 10% (3 g) foi adicionado. A reação de massa foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 3 h. A reação de mistura foi filtrada através de selite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4- carboxílico ((S)-2-amino-propil)-amida (8) (14 g, 98.5%) como goma pegajosa incolor. Síntese de ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2- (2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10):
[00106] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (8) (5 g, 20,492 mmol) e ácido 2,4,5-trifluoro-benzoico (9) (3,609 g, 20,492 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma em 60,63% de rendimento, 5 g. Síntese de (2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5-trifluorofenil) formamido]-propil]butanamida (A1)
[00107] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(2,4,5- trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10) (5 g, 12,425 mmol) para produzir (2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5-trifluorofenil) formamido]propil]-butanamida (A1) como sólido pegajoso amarelo claro em 77,74% de rendimento, 3,5 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,24 (d, J = 7,56Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,88Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 5,41 (d, J = 5,48Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,58Hz, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,48Hz, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=363, Rt=1,46 min em execução de 3 minutos. Exemplo 2: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(5-ciano-2- fluorofeml)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (B1)
[00108] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (4 g, 16,393 mmol) e ácido 5-ciano-2-fluoro-benzoico (2) (2,707 g, 16,393 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(5-ciano-2-fluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma em 56,57 % de rendimento, 3,63 g. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(5-ciano-2-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (B1):
[00109] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(5-ciano-2- fluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) (3,63 g, 9,273 mmol) para produzir (2R)-N-[(2S)-2-[(5-ciano-2-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi- 3,3-dimetil-butanamida (B1) como sólido pegajoso esbranquiçado em 73,66% de rendimento, 2,4 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,39 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,08-8,02 (m, 2H), 7,84 (t, J = 5,96Hz, 1H), 7,54 (t, J = 9,24Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,52Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,58Hz, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,74 (d, J = 5,56Hz, 1H), 3,31-3,23 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,77 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=352, Rt=1,35 min em execução de 3 minutos. Exemplo 3: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-cianofenil)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (C1)
[00110] ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (5 g, 20,463 mmol) e ácido 3-ciano-benzoico (2) (3,011 g, 20,463 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4- carboxílico [(S)-2-(3-ciano-benzoilamino)-propil]-amida (3) como goma em 50,32% de rendimento, 4,2 g. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-cianofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi- 3,3-dimetil-butanamida (C1):
[00111] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3-ciano- benzoilamino)-propil]-amida (3) (4,2 g, 11,246 mmol) para produzir (2R)- N-[(2S)-2-[(3-cianofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi-3,3- dimetilbutanamida (C1) como sólido esbranquiçado em 82,68% de rendimento, 3,1 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,42 (d, J = 7,6Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,64Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,44Hz, 1H), 7,85 (brs, 1H), 7,68 (t, J = 7,64Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,43 (brs, 1H), 4,134,10 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,31-3,12 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6,36Hz, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=334, Rt=1,42 min em execução de 3 minutos. Exemplo 4: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(5-doro-2,4-difluorofemD formamido]propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (D1)
[00112] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (2,3 g, 9,413 mmol) e ácido 5-cloro-2,4-difluoro- benzoico (2) (2,175 g, 11,296 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5- Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(5-cloro-2,4-difluoro- benzoilamino)-propil]-amida (3) como goma em 91,31 % de rendimento, 3,6 g. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2,4-difluorofenil)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (D1):
[00113] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(5-cloro- 2,4-difluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) (3,2 g, 7,64 mmol) para produzir (2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2,4-difluorofenil)formamido]propil]-2,4- di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (D1) como sólido esbranquiçado em 69,11 % de rendimento, 2 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,28 (d, J = 7,56Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,65 (t, J = 9,78Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,52Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,56Hz, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,52Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=379, Rt=1,43 min em execução de 3 minutos. Exemplo 5: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-fluorofeml)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (E1)
[00114] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (3 g, 12,295 mmol) e ácido 3-fluoro-benzoico (2) (1,723 g, 12,295 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4- carboxílico [(S)-2-(3-fluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) como goma em 77,69% de rendimento, 3,5 g. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi- 3,3-dimetil-butanamida (E1):
[00115] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3-fluoro- benzoilamino)-propil]-amida (3) (3,5 g, 9,552 mmol) para produzir (2R)-N- [(2S)-2-[(3-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi-3,3- dimetilbutanamida (E1) como sólido esbranquiçado em 63,56% de rendimento, 2,2 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,31 (d, J = 7,64Hz, 1H), 7,85 (t, J = 5,88Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 5,40 (d, J = 5,28Hz, 1H), 4,44 (brs, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,28Hz, 1H), 3,32-3,12 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=327, Rt=1,45 min em execução de 3 minutos. Exemplo 6: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-clorofenil)formamido]propil]- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (F1)
[00116] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (100 mg, 0,409 mmol) e ácido 3-cloro-benzoico (2) (76,89 mg, 0,491 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3-cloro-benzoilamino)-propil]-amida (3) como goma em 95,72% de rendimento,150 mg. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-clorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi- 3,3-dimetil-butanamida (F1):
[00117] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3-cloro- benzoilamino)-propil]-amida (3) (150 mg, 0,392 mmol) para produzir (2R)- N-[(2S)-2-[(3-chlorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi-3,3- dimetilbutanamida (F1) como sólido esbranquiçado em 70,74 % de rendimento, 95 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,35 (d, J = 7,72Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,76Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,84Hz, 1H), 5,40 (d, J = 5,44Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,6Hz, 1H), 4,114,06 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,44Hz, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=343, Rt=1,41 min em execução de 3 minutos. Exemplo 7: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-doro-4-fluorofemDformamido] propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (G1)
[00118] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (100 mg, 0,409 mmol) e ácido 3-cloro-4-fluoro-benzoico (2) (71,415 mg, 0,491 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3-cloro-4-fluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma em 91,46% de rendimento,150 mg. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (G1):
[00119] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3-cloro-4- fluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) (150 mg, 0,374 mmol) para produzir (2R)-N-[(2S)-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetil-butanamida (G1) como um sólido branco em 37,04% de rendimento, 50 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,35 (d, J = 7,64Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,68Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,84Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,24Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,22Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,24Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=361, Rt=1,43 min em execução de 3 minutos. Exemplo 9: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3,4-difluorofeml)formamido] propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (H1)
[00120] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (75 mg, 0,307 mmol) e ácido 3,4-Difluoro-benzoico (2) (48,6 mg, 0,307 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3,4-difluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma em 60,09% de rendimento, 71 mg. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(3,4-difluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetil-butanamida (H1):
[00121] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(3,4- difluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) (71 mg, 0,185 mmol) para produzir (2R)-N-[(2S)-2-[(3,4-difluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (H1) como sólido pegajoso esbranquiçado em 66,04% de rendimento, 42 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,32 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,90-7,80 (M, 2H), 7,69 (brs, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 5,41 (d, J = 5,36Hz, 1H), 4,44 (brs, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,72 (d, J = 5,36Hz, 1H), 3,28-3,10 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,48Hz, 3H), 0,73 (S, 6H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=345, Rt=1,43 min em execução de 3 minutos. Exemplo 10: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2-fluorofenil)formamido] propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (I1)
[00122] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (75 mg, 0,307 mmol) e ácido 5-Cloro-2-fluoro-benzoico (2) (53,58 mg, 0,307 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(5-cloro-2-fluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma em 69,08 % de rendimento, 85 mg. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (I1):
[00123] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(5-cloro-2- fluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) (80 mg, 0,2 mmol) para produzir (2R)-N-[(2S)-2-[(5-cloro-2-fluorofenil)formamido]propil]-2,4-di-hidroxi- 3,3-dimetil-butanamida (I1) como goma pegajosa incolor em 53,13% de rendimento, 40 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,29 (d, J = 6,88Hz, 1H), 7,83 (brs, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,35 (t, J = 9,18Hz, 1H), 5,42 (d, J = 5Hz, 1H), 4,45 (brs, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5Hz, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,4Hz, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=361, Rt=1,43 min em execução de 3 minutos. Exemplo 11: Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(2,5-difluorofenil)formamido] propil]-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (J 1)
[00124] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (1) (75 mg, 0,307 mmol) e ácido 2,5-Difluoro-benzoico (2) (48,53 mg, 0,307 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(2,5-difluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma em 67,8% de rendimento, 80 mg. Síntese de (2R)-N-[(2S)-2-[(2,5-difluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida (J1):
[00125] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(2,5- difluoro-benzoilamino)-propil]-amida (3) (70 mg, 0,182 mmol) para produzir (2R)-N-[(2S)-2-[(2,5-difluorofenil)formamido]propil]-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetilbutanamida(J1) como goma pegajosa incolor em 61,34% de rendimento, 45 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (d, J = 7,16Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,92Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 5,41 (d, J = 5,48Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,6Hz, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,48Hz, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,6Hz, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).] LCMS (HCOOH:ACN): M+H=345, Rt=1,37 min em execução de 3 minutos. Exemplo 12: Síntese de (2S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2R)-2-[(2,4,5- trifluorofenil)-formamido]propil]butanamida (A2)
[00126] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido [(S)-2- (1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1-metil-etil]-carbâmico (etapa 1 de síntese A1) com éster benzílico de ácido ((R)-2-Hidroxi-1-metil-etil)- carbâmico (1) (1,5 g, 7,168 mmol) para produzir éster benzílico de ácido [(R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1-metil-etil]-carbâmico (3) como sólido esbranquiçado em 82,46% de rendimento, 2 g. Síntese de éster benzílico de ácido ((R)-2-Amino-1-metil-etil)-carbâmico (4):
[00127] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido ((S)-2- Amino-1-metil-etil)-carbâmico (etapa 2 de síntese A1) com éster benzílico de ácido [(R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-1-metil-etil]- carbâmico (3) (2,5 g, 7,388 mmol) para produzir éster benzílico de ácido ((R)-2-Amino-1-metil-etil)-carbâmico (4) como goma incolor em 97,49% de rendimento, 1,5 g. Síntese de éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil- butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6**):
[00128] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido [(S)-2- ((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (etapa 3 de síntese A1) com éster benzílico de ácido ((R)-2-Amino-1-metil- etil)-carbâmico (4) (300 mg, 1,441 mmol) e L-(+)-Pantolactona* (5) (375 mg, 2,881 mmol) para produzir éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6**) como goma incolor em 57,44% de rendimento, 280 mg.
[00129] * L-(+)-Pantolactona que recebemos não era enantiomericamente pura.
[00130] ** O Produto 6 foi obtido como uma mistura (~1:1) de éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1- metil-etil]-carbâmico e éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)-2,4-di-hidroxi- 3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico. A mistura foi usada e a separação do diastereômero realizada no produto final. Síntese de éster benzílico de ácido {(R)-1-metil-2-[((S)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7**):
[00131] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido {(S)-1- metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}- carbâmico (etapa 4 de síntese A1) com éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6**) (330 mg, 2,881 mmol) para produzir éster benzílico de ácido {(R)-1-metil-2- [((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7**) como goma incolor em 75,86% de rendimento, 280 mg. ** Mistura de dois diastereômeros. Síntese de ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((R)-2- amino-propil)-amida (8**):
[00132] Procedimento: Mesmo que ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino-propil)-amida (etapa 5 de síntese A1) com éster benzílico de ácido {(R)-1-metil-2-[((S)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7**) (280 mg, 0,74 mmol) para produzir ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4- carboxílico ((R)-2-amino-propil)-amida (8**) como goma incolor em 99,56% de rendimento, 180 mg. ** Mistura de dois diastereômeros. Síntese de ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2- (2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10**):
[00133] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((R)-2-amino- propil)-amida (8**) (180 mg, 0,737 mmol) e ácido 2,4,5-Trifluoro- benzoico (9) (129,75 mg, 0,737 mmol) para produzir ácido (S)-2,2,5,5- Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2-(2,4,5-trifluoro- benzoilamino)-propil]-amida (10**) como goma incolor em 94,44% de rendimento, 280 mg. ** Mistura de dois diastereômeros. Síntese de (2S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2R)-2-[(2,4,5-trifluorofenil) formamido]-propil]butanamida (A2):
[00134] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2-(2,4,5- trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10**) (280 mg, 0,696 mmol) e separação de diastereômero final por HPLC preparativa (Nome da Coluna: Chiralpak IC (4.6 x 250 mm), 5µ, ARD/K/7788, Fase móvel: Hexano/EtOH/IPamina : 80/20/0.1, Vazão: 1,0 ml/min, Solubilidade: MeOH) produz(2S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2R)-2-[(2,4,5- trifluorofenil)formamido]propil]butanamida (A2) (fração de movimento mais rápido) como goma incolor em 13,88% de rendimento, 35 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,24 (d, J = 7,56Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,88Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 5,41 (d, J = 5,48Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,58Hz, 1H), 4,074,03 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,48Hz, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,64Hz, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=363, Rt=1,38 min em execução de 3 minutos. ** Mistura de dois diastereômeros Exemplo 13: Síntese de (2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2R)-2-[(2,4,5- trifluorofeml)-formamido]propil]butanamida (A3)
[00135] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido [(S)-2- ((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (etapa 3 de síntese A1) com éster benzílico de ácido ((R)-2-Amino-1-metil- etil)-carbâmico (4) (300 mg, 1,441 mmol) e D-(-)-Pantolactona (5) (375 mg, 2,881 mmol) para produzir éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)-2,4-di- hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6) como goma incolor em 47,18% de rendimento, 230 mg. Síntese de éster benzílico de ácido {(R)-1-metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7):
[00136] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido {(S)-1- metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}- carbâmico (etapa 4 de síntese A1) com éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6) (240 mg, 0,709 mmol) para produzir éster benzílico de ácido {(R)-1-metil-2- [((R)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7) como sólido esbranquiçado em 85,69% de rendimento, 230 mg. Síntese de ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((R)-2- amino-propil)-amida (8):
[00137] Procedimento: Mesmo que ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino-propil)-amida (etapa 5 de síntese A1) com éster benzílico de ácido {(R)-1-metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7) (230 mg, 0,608 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((R)- 2-amino-propil)-amida (8) como goma incolor em 94,17% de rendimento, 140 mg. Síntese de ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2- (2,4,5-trifuoro-benzoilamino)-propil]-amida (10):
[00138] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((R)-2-amino- propil)-amida (8) (140 g, 0,573 mmol) e ácido 2,4,5-trifluoro-benzoico (9) (100,917 mg, 0,573 mmol) para produzir ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-propil]- amida (3) como goma incolor em 91,06% de rendimento, 210 g. Síntese de (2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2R)-2-[(2,4,5-trifluorofenil) formamido]-propil]butanamida (A3):
[00139] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2-(2,4,5- trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10) (210 g, 0,522 mmol) para produzir (2R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5-trifluorofenil) formamido]propil]-butanamida (A3) como sólido pegajoso marrom claro em 47,6% de rendimento, 90 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,23 (d, J = 8Hz, 1H), 7,83 (t, J = 5,88Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 5,42 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,5Hz, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,72 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,31- 3,26 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,56Hz, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=363, Rt=1,38 min em execução de 3 minutos. Exemplo 14: Síntese de (2S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5- trifluorofeml)-formamido]propil]butanamida (A4)
[00140] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido [(S)-2- ((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (etapa 3 de síntese A1) com éster benzílico de ácido ((S)-2-Amino-1-metil- etil)-carbâmico (4) (350 mg, 1,681 mmol) e L-(+)-Pantolactona* (5) (437,42 mg, 3,361 mmol) para produzir éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6**) como goma incolor em 45,72% de rendimento, 260 mg. * L-(+)-Pantolactona acabou não sendo enantiomericamente pura. ** Produto 6 foi obtido como uma mistura (~1:1) de éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)-2,4-di-hidroxi-3,3- dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico e éster benzílico de ácido [(S)- 2-((R)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico. A mistura foi usada diastereômeros foram separados do produto final. Síntese de éster benzílico de ácido {(S)-1-metil-2-[((S)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7**):
[00141] Procedimento: Mesmo que éster benzílico de ácido {(S)-1- metil-2-[((R)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}- carbâmico (etapa 4 de síntese A1) com éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)- 2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-1-metil-etil]-carbâmico (6**) (260 mg, 0,768 mmol) para produzir éster benzílico de ácido {(S)-1-metil-2- [((S)-2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7**) como goma incolor em 75,66% de rendimento, 220 mg. ** Mistura de dois diastereômeros. Síntese de ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2- amino-propil)-amida (8**):
[00142] Procedimento: Mesmo que ácido (R)-2,2,5,5-Tetrametil- [1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino-propil)-amida (etapa 5 de síntese A1) com éster benzílico de ácido {(S)-1-metil-2-[((S)-2,2,5,5-tetrametil- [1,3]dioxano-4-carbonil)-amino]-etil}-carbâmico (7**) (220 mg, 0,582 mmol) para produzir ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4- carboxílico ((S)-2-amino-propil)-amida (8**) como goma incolor em 91,42% de rendimento, 130 mg. ** Mistura de dois diastereômeros. Síntese de ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2- (2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10**):
[00143] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral A com ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico ((S)-2-amino- propil)-amida (8**) (130 mg, 0,533 mmol) e ácido 2,4,5-Trifluoro- benzoico (9) (93,77 mg, 0,533 mmol) para produzir ácido (S)-2,2,5,5- Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(S)-2-(2,4,5-trifluoro- benzoilamino)-propil]-amida (10**) como goma incolor em 88,62% de rendimento, 190 mg. ** Mistura de dois diastereômeros. Síntese de (2S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5-trifluorofenil) formamido]-propil]butanamida (A4):
[00144] Procedimento: Mesmo que o procedimento geral B com ácido (S)-2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioxano-4-carboxílico [(R)-2-(2,4,5- trifluoro-benzoilamino)-propil]-amida (10**) (190 mg, 0,472 mmol) e separação de diastereômero final por HPLC preparativa (Nome da Coluna: Chiralpak IC (4.6 x 250 mm), 5µ, ARD/K/7788, Fase móvel: Hexano/EtOH/IPamina : 80/20/0,1, Vazão: 1,0 ml/min, Solubilidade: MeOH) produz(2S)-2,4-di-hidroxi-3,3-dimetil-N-[(2S)-2-[(2,4,5- trifluorofenil)formamido]propil]butanamida (A4) (fração de movimento mais rápido) como goma incolor em 14,61% de rendimento, 25 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,23 (d, J = 8Hz, 1H), 7,83 (t, J = 5,88Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 5,42 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,5Hz, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,72 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,56Hz, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). LCMS (HCOOH:ACN): M+H=363, Rt=1,38 min em execução de 3 minutos.
Exemplo 15: Atividade antimalárica
[00145] Plasmodium falciparum cepa NF54 foi cultivada em meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 suplementado com 25 mM de NaHCO3, 10% de soro humano tipo A e 5% (v/v) de glóbulos vermelhos humanos tipo 0 (Sanquin, Holanda). Os ensaios de replicação para parasitas em estágio assexual sanguíneo foram realizados diluindo parasitas em meio RPMI1640 com 10% de soro humano para uma parasitemia de 0,83% e um hematócrito de 3%. 30 µl de parasitas diluídos foram combinados com 30 µl de composto diluído em série em meio DMSO e RPMI1640 para atingir uma concentração final de DMSO de 0,1% em um volume total de ensaio de 60 µL. Após uma incubação de 72 h a 37°C, 3% O2, 4% CO2, 30 µL de reagente SYBR® Green diluído foram adicionados de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies) e a intensidade de fluorescência foi quantificada usando um Biotek Synergy® 2 leitor de placas. Os ensaios de viabilidade de gametócitos foram iniciados inoculando um frasco de cultura com 1% de parasitas em estágio assexual sanguíneo em hematócrito a 5% em meio RPMI1640 com 10% de soro humano. Do dia 4 ao dia 9 após a inoculação, as culturas foram tratadas com 50 mM de N-acetilglucosamina para eliminar parasitas em estágio assexual sanguíneo. No dia 11 após a inoculação, os gametócitos (predominantemente estágio IV) foram isolados por centrifugação em gradiente de densidade Percoll®. Gametócitos foram semeados a uma densidade de 5.000 células/cuba em uma placa de 384 cubas e combinados com o composto diluído em DMSO e subsequentemente em meio RPMI1640 para atingir uma concentração final em DMSO de 0,1% em um volume de 60 µL de meio RPMI1640 com 10% de soro humano. Após uma incubação de 72 h a 37°C, 3% O2, 4% CO2, 30 µL do reagente ONE- Glo® (Promega) foram adicionados e a luminescência foi quantificada usando um leitor Biotek Synergy 2. Os valores de IC50 foram derivados ajustando um modelo de regressão logística de quatro parâmetros aos dados usando mínimos quadrados para encontrar o melhor ajuste. Valores IC50 resultantes contra parasitas e gametócitos de P. falciparum NF54 em estágio assexual sanguíneo são apresentados na tabela 2. Tabela 2
[00146] Atividades de análogos de pantotenamida contra parasitas e gametócitos de P. falciparum em estágio assexual sanguíneo. A tabela mostra valores IC50 médios . derivados de pelo menos dois experimentos replicados.
Exemplo 16: Estabilidade metabólica em hepatócitos primários humanos
[00147] A estabilidade metabólica dos compostos da invenção foi avaliada em um ensaio de retransmissão de hepatócitos. Hepatócitos primários humanos (Xenotech) foram cultivados em placas de 96 cubas revestidas com colágeno em Williams E (Gibco® 32551087) suplementado com 1% de PenStrep (Gibco 15140-122), 1% de Fungizone® (Gibco 15290026), 10% de soro fetal bovino inativado por calor (hiFBS) (Gibco 10270-106), 0,1 IU/ml de insulina (Sigma I2643) e 7 µM de hemissuccinato de hidrocortisona (Sigma H2270) a 37°C e 5% de CO2. Os compostos de teste foram adicionados a uma concentração final de 10 µM em 0,1 DMSO. A cada 24 horas, o sobrenadante celular foi transferido para células ativas metabolicamente cheias e recém-plaqueadas. Em intervalos de tempo regulares, alíquotas de sobrenadantes foram congeladas para análise futura. No final da incubação, todas as amostras foram descongeladas e os níveis do composto foram determinados a tempo por análises LC-MS. Os dados foram analisados por regressão linear. Os valores de depuração e meia-vida resultantes são apresentados na tabela 3. Os dados mostram que todos os compostos testados apresentam baixa depuração em hepatócitos humanos. Tabela 3- Estabilidade metabólica de análogos de pantotenamida em células primárias humanas como avaliada em um ensaio de retransmissão. A tabela mostra a depuração intrínseca (Clint) expressa como µl/min/106 células e meia-vida expressa em minutos. Os valores indicam os valores médios de dois experimentos replicados e seus desvios padrão cognatos (s.d.).
Exemplo 17: Atividade antimalárica in vivo
[00148] Redução de parasitemia in vivo existente foi investigada usando um modelo de camundongo humanizado para infecção por P. falciparum. Camundongos NODscidIL2RYnull fêmeas foram enxertados por injeção intravenosa diária de 0,6 ml de sangue humano por 11 dias. Subsequentemente, os camundongos foram infectados com P. falciparum cepa Pf3D70087/N9 pela injeção de 2,107 parasitas em um volume de 0,2 ml. Quatro dias após infecção, os camundongos foram tratados com uma única dose de 50 mg/kg do compostos de teste. Para este fim, os compostos foram formulados em 70% Tween®-80 (d = 1,08g/ml) e 30% etanol (d = 0,81g/ml), seguido por uma diluição de 10 vezes em H2O e administrado por gavagem oral. Parasitemia foi seguida por coleta diária de 2 µl sangue do rabo. O hematócrito foi determinado por separação de células ativadas por fluorescência (FACS) e parasitemia por microscopia em> 10.000 glóbulos vermelhos. A Figura 1 mostra a eficácia in vivo dos análogos da pantotenamida. A figura mostra a parasitemia (% de glóbulos vermelhos humanos infectados) no momento em um modelo de camundongo humanizado para infecção por P. falciparum em estágio assexual sanguíneo. Os compostos indicados na legenda foram doseados como uma dose oral única de 50 mg/kg no dia 4 após a infecção (indicada pela seta) e a parasitemia foi seguida durante mais três dias. Os dados mostrados na Figura 1 indicam que todos os análogos da pantotenamida testados mostram uma redução dramática na parasitemia em estágio sanguíneo com uma dose oral única de 50 mg/kg. Tabela 4- Eficácia in vivo de análogos de pantotenamida determinada em camundongos NODscidIL2RYnull fêmeas infectados com P. falciparum cepa Pf3D70087/N9. A tabela mostra a redução de log em parasitemia.
Exemplo Comparativo
[00149] Um composto denominado MMV689258 foi descrito em WO2016/072854. Para esse composto, dados de estabilidade metabólica e eficácia in vivo foram gerados seguindo os mesmos protocolos descritos nos presentes exemplos 16 e 17 respectivamente. Os resultados são resumidos na tabela 5 abaixo. Como pode ser inferido a partir desses dados, o composto denominado MMV689258 tem uma estabilidade metabólica substancialmente menor que os compostos da invenção e é substancialmente menos eficaz in vivo. Tabela 5- Estabilidade metabólica e eficácia in vivo de MMV689258. A estabilidade metabólica foi determinada em células primárias humanas avaliadas em um ensaio de retransmissão. A tabela mostra a depuração intrínseca (Clint) expressa como µl/min/106 células e meia-vida expressa em minutos. Eficácia in vivo foi determinada em camundongos NODscidIL2RYnull fêmeas infectados com P. falciparum cepa Pf3D70087/N9. A tabela mostra a redução de log em parasitemia. [adicionar quaisquer dados/exemplos adicionais]

Claims (7)

1. Uso de um composto selecionado do grupo que consiste nos análogos de pantotenamida representados pela fórmula (I): em que o anel E representa um anel de fenila opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir infecção por protozoário em um indivíduo humano ou animal que necessita do mesmo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a dita doença é uma doença causada por espécies de protozoários selecionadas dentre Plasmodium, Trypanosoma, Giardia, Cryptosporidium, Amoeba, Toxoplasma, Trichomonas e Leishmania.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a dita doença é uma doença causada por plasmodium, em particular um plasmódio como P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a dita doença é malária.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que o dito composto é para ser administrado em combinação com um agente antimalárico adicional.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o dito agente antimalárico adicional é selecionado do grupo consistindo em atovaquona, cloroquina, hidroxicloroquina, primaquina, proguanil, quinidina, quinina, quinacrina, pirimetamina-sulfadoxina, halofantrina, mefloquina, doxiciclina, lumefantrina, amodiaquina,piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, pironaridina, artemisinina, artesunato, artemeter, di-hidroartemisinina, artenimol, Espiro[3H-indol-3,1’- [1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona, 5,7’-dicloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetra- hidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-(Número de registro CAS: 1193314-23-6), Enxofre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino]fenil]pentafluoro-] (Número de registro CAS: 1282041-94-4), Morfolina, 4-[2-(4-cis-dispiro [ciclo-hexano-1,3’-[1,2,4]trioxolano-5’,2”- triciclo[3.3.1.13’7]decan]-4-ilfenoxi)etil]- (Número de registro CAS: 1029939-86-3) [3,3’-Bipiridin]-2-amina, 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-6’-(trifluorometil)- (Número de registro CAS: 1314883-11-8), e Etanona, 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin- 7(8H)-il]- (Número de registro CAS: 1261109-90-3).
7. Método para produzir um composto selecionado do grupo que consiste nos análogos de pantotenamida representados pela fórmula (I): em que o anel E representa um anel de fenila opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas consecutivas de: a) prover um 1, 2-diaminopropano protegido da fórmula (II), em que Z representa um grupo protetor de amina; b) prover uma pantolactona; e c) reagir o dito 1, 2-diaminopropano com a dita pantolactona sob condições que resultam na formação de um composto da fórmula (III)
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