CN109121411B - 嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物、含有它们的药物组合物和它们在细菌性疾病治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I的嘧啶‑异喹啉‑醌衍生物、它们的盐、异构体、药学上可接受的互变异构体；药物组合物；制备方法；和它们在治疗细菌性疾病和抗性细菌性疾病中的用途，诸如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、中等万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VISA)、万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素抗性的肠球菌属(VRE)、粪肠球菌、新出现的对利奈唑胺具有抗性的金黄色葡萄球菌和/或对达托霉素不敏感的细菌菌株。
其中基团R1、R2、R3、R4和R5如在本发明的说明书中所定义。
Description
发明范围
本发明涉及从嘧啶并-异喹啉-醌核衍生出的抗细菌化合物、它们的制备方法和它们的使用方法。
发明背景
背景技术
在二十世纪之前，医学不具有与感染性疾病做斗争的工具，甚至没有发现这些疾病的主要病因之一——细菌。在发现抗生素之前，简单的感染可以导致许多人的死亡。实际上，婴儿死亡率是非常高的，在分娩之前和之后的母亲死亡率亦然。在十七世纪，半数的欧洲人口死于细菌感染[1]。在1930年的预期寿命是35-40岁；现在，该数字已经显著增加[2]，且主要是由于抗生素的可获得性。
抗生素的发现在医学史中是重大的。它的开始与微生物学的一位伟大研究人员Paul Ehrlich有关，他在彼时的想法是革命性的。他尝试创造所谓的“魔术子弹”来杀死体内的微生物，而不伤害人(因而得名“魔术”钻头)。该想法出现在二十世纪初期，此时仅有对微生物的存在的新认识。在被称作洒尔佛散(Salvarsan)的“魔术子弹”出现之前，进行了超过606 个实验。在1910年，洒尔佛散成为能够杀死人体内的细菌的第一种产品，并被用于与梅毒和雅司病(两种细菌性疾病)做斗争。在1914年，发明了比洒尔佛散更有效的产品：新洒尔佛散。新篇章此后开始于磺酰胺的出现，其源自Domagk的研究[3]。
在1929年，Alexander Fleming认识到，被称作特异青霉(Penicillium notatum)的真菌抑制细菌的生长。尽管如此，研究人员不能完成他的发现，没有证实该真菌作为“魔术子弹”的效力。该产品被命名为青霉素。在1940年，由于Chain和Florey的工作，它被确认为第一种抗生素， Chain和Florey最后能够分离和证实该药剂的作用[4]。这就是为什么在1929年首次发现的青霉素在1940年变成抗生素，此时它被正式引入人类医学治疗中。第二次世界大战见证了关于青霉素和磺胺类药物的最先进的研究实验室的构建，因为它们的被普遍认可的益处刺激了它们的生产的显著增加[3]。
头孢菌素类的出现也是抗生素疗法中的一个重大进展。在撒丁 (Sardinian)海岸的污水出口附近，卡利亚里大学的意大利人Giuseppe Brotzu从“顶头孢霉”(Cephalosporium acremonium，这些药物的第一种来源)分离出了新发现的β-内酰胺。头孢菌素C的活性核的随后发现和添加侧链的可能性使得开发具有大得多的抗细菌活性的新半合成化合物成为可能。
大环内酯类(对革兰氏阳性菌有效，在青霉素-变应性患者中的替代物)开始于红霉素；该“口服有效的”抗生素由“红色链霉菌(S.Erythreus)”产生，该菌衍生自菲律宾群岛的土壤[5]。其它类型的抗生素在此后开始出现，直到开发出我们的当前医学武器。
最初，术语抗生素仅用于表示生物起源的有机化合物，其可以得自细菌培养物(芽孢杆菌属(Bacillus)、链霉菌属(Streptomyces))或真菌(青霉属(Penicillium)、头孢霉属(Cephalosporium))，且其对其它微生物是有毒的。现在，该术语也用于表示合成的化合物(即专门通过化学合成产生)或半合成的化合物，它们衍生自由微生物产生的天然抗生素，且其化学结构经过修饰以改善它的药代动力学性质、谱，或甚至降低它的毒性[6]。
根据西班牙皇家科学院(Spanish Royal Academy)，抗生素是由生物产生或通过合成制备的化学物质，其能够中断某些病原性微生物的发育，不论因为它的抑制细菌作用，还是因为杀细菌作用，杀死它们[7]。
与抗生素的发现和应用几乎平行地，细菌抗性变成了现实。将细菌的抗性菌株定义为，在有比用治疗剂量达到的浓度更高的浓度存在下，能够繁殖的菌株[8]。
细菌可以通过自发突变或通过菌株和细菌物种之间的基因交换而产生对抗生素的抗性[9]。Alexander Fleming首次警告细菌抗性的潜在重要性[10]。令人担忧的结果不久发生，英国的一个医院报告称，在1946年 14％的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染是青霉素抗性的。截止到1950年，该比例已经上升至59％。在二十世纪九十年代，在医院和社区中金黄色葡萄球菌对青霉素的抗性率已经达到超过80％的水平 [11]。抗微生物剂抗性主要是指在临床场合中作为感染控制和针对病原体的抗微生物剂的选择性压力的量度。抗微生物剂抗性是一个长期存在的问题，现在是一个公共卫生问题[8]。这方面的一个具体实例是，现在在 64个国家报道了多药抗性的结核病，并且每年有440,000个新病例，造成至少150,000例死亡。
医院起源的其它多重抗性感染由病原体诸如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)或万古霉素抗性的肠球菌属(Enterococcus spp.)(VRE) 造成。
甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌或MRSA是已经变成对几种抗生素 (首先在1947年青霉素，然后甲氧西林)抗性的金黄色葡萄球菌细菌的突变体。尽管在其它方面健康个体经常不会受MRSA严重影响，但是它的存在和随后感染对于具有严重损伤或减弱的免疫系统的住院患者而言可以是危及生命的。
MRSA主要在医院获得。它的最严重表现是脓毒症、蜂窝织炎和医院性肺炎(一种可以致命的疾病)，并且主要由具有辅助或机械呼吸的患者获得。
象VRE一样，MRSA已经对用于抑制感染的利奈唑胺的药理学治疗做出应答。另一方面，为了变成万古霉素抗性的细菌，VRE通常必须获得质粒或转座子形式的新DNA，其编码赋予万古霉素抗性的基因。该获得性抗性是独特的，且不同于某些肠球菌种(包括鹑鸡肠球菌(E. gallinarum)和酪黄肠球菌(E.casseliflavus))的天然万古霉素抗性。
在二十世纪八十年代在美国首次记录了粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)(所述菌株的临床分离物)的万古霉素抗性。将机械获得性万古霉素抗性分类成肠球菌属的6种不同类型的抗性：Van-A、 Van-B、Van-C、Van-D、Van-E和Van-G[9]。Van-AVRE是对万古霉素和替考拉宁抗生素抗性的，Van-B VRE是对万古霉素抗性的，但是对替考拉宁敏感，Van-C仅部分地耐受万古霉素，且对替考拉宁敏感。
从生化角度讲，肠球菌属对万古霉素的抗性机制涉及肽聚糖合成途径的改变。得到的D-丙氨酰基-D-乳酸盐会通过氢桥的丢失(4个，而不是D-丙氨酰基D-丙氨酸的5个)而减少万古霉素和所述肽之间的相互作用。D-丙氨酰基-D-丝氨酸中的变异会造成万古霉素和所述肽之间的6倍亲和力损失，从而阻止所述抗生素行使它的功能。
可以辅助VRE定居和感染的头孢菌素类的应用通常被视作一种风险因素，且它们的限制与VRE感染的减少和它们在医院中的传播有关。细菌诸如鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG(LGG)(鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)的一种菌株)已经被用于治疗VRE感染。利奈唑胺通常用于治疗VRE。
另一方面，MRSA的抗性机制涉及一种新青霉素结合蛋白(PBP)(被称作对β-内酰胺药物具有低亲和力的PBP 2a(或PBP))的合成。其由被称作mec A的新基因编码，且在细菌壁合成中保留它的转肽酶作用，甚至当金黄色葡萄球菌的其它PBP被β-内酰胺药物抑制时。
其它多重抗性的细菌感染由具有中等万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VISA)、新出现的具有对利奈唑胺的抗性的金黄色葡萄球菌菌株或新出现的具有对利奈唑胺的抗性的粪肠球菌菌株和/或对达托霉素不敏感的菌株介导。
抗微生物剂耐受性也正在开始影响甚至最新一代的口服头孢菌素类，且它们的流行在世界上逐渐增加。一些治疗正在变得更复杂，诸如淋病，并且难治的淋球菌感染可以增加他们的发病率和死亡率，这会逆转该性传播的感染的控制的进步。另外，通过水解酶(诸如金属β内酰胺酶NDM-1)实现的抗性已经在数种革兰氏阴性杆菌中出现。这可以使数种有效的抗生素失效，诸如碳青霉烯衍生的化合物，其经常被用作针对多重抗性的细菌菌株的最后防御手段[12]。
促使这种恶性环境且又为抗性微生物的出现和传播提供有利条件的原因主要是过量处方(当不需要抗生素用于预防或以高于它们的治疗水平的剂量)和低量处方(低于它们的治疗水平的剂量)；违反推荐剂量；缺乏销售规则[13]；不适当的和不合理的抗生素使用，特别是在家畜畜牧中 [14,15]；在感染的预防和控制中的差实践，和最后，患者对抗生素治疗的差依附，其又由对受试者的差教育造成。抗微生物剂耐受性的影响是一个巨大的公共卫生问题，因为它会增加感染的持续时间和死亡的风险，从而通过减少治疗的有效性而危及感染性疾病的控制。换而言之，它威胁将我们带回至发现抗微生物剂之前的时代。
尽管如此，正在创造的新抗生素越来越少[13]，这使情形进一步复杂化。细菌对抗生素的抗性是一种可预测的遗传变异的后果；施用抗生素会对细菌产生选择压力，使得它们被迫通过存活而适应[16]。结果，细菌抗性起作用的机制是多种多样的，包括以下：抗生素的酶促破坏或灭活，药理学靶标的改变，抗生素向细胞中的进入的限制，和抗生素起作用之前的主动排出[17]。最后，给定的抗生素对环境的压力有利于具有抗性特征的细菌群体繁殖和在环境中占优势。一旦获得抗性，它就可以垂直地从母代传递给子代细菌，从而建立具有这样的抗性的克隆，或通过转化、转导、转座或接合机制水平地传递给其它细菌[16]。
代表抗性产生过程的细菌(ESKAPE病原体，具有当前治疗，但是相同治疗的有效性快速丧失)和当前不具有抗生素治疗的细菌的类型的例子是：大肠杆菌(Escherichacoli)、绿脓杆菌(Pseudomona aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、肠杆菌属种(Enterobacter Spp.)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella Spp.)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，以及连年出现其它新细菌。
目前可得到的抗生素具有传统靶标，且其一般目标是合成细菌细胞壁、蛋白合成或DNA复制，有时允许在结构上彼此无关的抗生素共享共同的目标。这些共同的目标中的突变精确地是在对多种抗生素具有抗性的细菌中最频繁地发生的那些[18]。因此，必须开发可以避免当前已知的抗性和/或攻击新靶标的新抗生素。关于该最后一点，当为了避免细菌抗性选择这些靶标时要考虑三个参数：
1.抗微生物剂靶标必须是所述细菌的存活所必需的，因此使该单元无功能非常可能导致所述微生物的死亡。
2.所述靶标必须随时间保留，即具有低突变率，从而使所述细菌发生可以导致抗微生物剂的废止的变化更复杂。
3.要攻击的单元必须是多个细菌类型中的共有结构，因而覆盖广谱。
考虑到这些参数，抗细菌剂生物靶标是电子传递链(CTe)，其中泛醌 (UBQ)是它起作用所必需的。它允许电子从复合物I流至复合物III和从复合物II流至复合物III[19]，所以该单元的功能阻断可以导致ATP产生的下降和对细菌生存力的进行性损伤[20]。
在化学上，泛醌对应于2,3-二甲氧基-5-甲基-6-聚异戊二烯基-1,4-苯醌[21]，所以推断醌类化合物可以通过效仿UBQ来干扰电子传递链。
泛醌的一般结构
还应当指出，醌类分子具有有趣的电化学性质，由于它们的接受电子的能力，其可以可逆地首先还原为半醌，并然后还原为氢醌[21]。这是因为，它们是具有捕获和产生自由基的能力的化合物，所述自由基又可以产生对于细菌存活而言不适当的氧化还原介质[22]。
有趣的是，注意到，在三种醌类物质(醌、半醌和氢醌)之间存在平衡，其中最稳定的占优势，如下所示：
鉴于此，可以推测，如果将与UBQ类似的另一种分子引入具有接受电子的能力且接着也有效地转移它们(不是至III复合物，而是至在所述系统中发现的另一种受体，诸如分子氧(O2))的电子传递链系统中，它将诱导活性氧(ROS)的产生。除了细菌电子传递链中的天然存在的ROS以外，这可以导致对细菌的支持结构、底物、蛋白、酶或遗传物质的进行性损伤，从而使它们丧失它们的生存力和造成死亡[22,23，因为普遍记录，氧反应性物质在细胞凋亡的形成中起关键作用[24]。
不过，由于细菌和人细胞都使用电子传递链(CTe)来得到ATP形式的能量，毒性问题可能会显现。也就是说，在人和细菌细胞之间存在可以提供细菌选择性的形态学差异，因为在后者的情况下，所述电子传递链存在于质膜中。但是，在人类中，它存在于线粒体的内膜中[19]。因此，通过改变以电子传递链为靶标的抗生素分子的亲脂性，又可以使它被捕集在它遇到的第一个屏障中。在细菌中，该屏障是电子传递链所在的地方。另一方面，在人细胞中，它是不符合的，因为它必须穿过更多的屏障才能到达线粒体。
考虑到泛醌是CTe的功能所必需的并且它又符合有效抗生素靶标的前述三个参数，推断使用该单元作为靶标或抗细菌剂靶标(通过模仿它的分子)将是与抗性菌株斗争的好方案。
由于它们的生物学性质的巨大多样性，醌类化合物是作为抗寄生虫剂、抗细菌剂、抗癌剂和抗真菌剂处于临床前和临床研究阶段中的化合物的第二个化学集合[25]。
某些醌类化合物具有优良的抗生素性质，其中我们可以注意下述：
(a)7-甲基胡桃醌，该化合物已经被证实具有治疗潜力，特别是针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)[26]。
(b)黄钟花醌和它的等同物已经用于治疗钱癣、腹泻、淋病、寄生虫感染和用作抗真菌剂[27,28]。
(c)白花丹醌(Plumbagina)显示出针对金黄色葡萄球菌的活性[29]。
(d)胡桃醌和7-甲基胡桃醌对下述是有活性的：引起牙龋洞的变异链球菌(Streptococcus mutans)和血液链球菌(S.sanguis)，和作为牙龈炎的中间原因的牙龈红棕色单胞菌(Porphyromonas gingivalis)和普雷沃氏菌属(Prevotella)[30]。
(e)5-氨基-8-羟基-1,4-萘醌对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、中间葡萄球菌(S.intermedius)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)是有活性的[31]。
(f)5,8-二羟基-1,4-萘醌对分枝杆菌属物种(mycobacterial species) 是有活性的[32]。
(g)具有p-anisidyl取代的萘醌的硫衍生物表现出对粪链球菌 (Streptococcusfaecalis)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)的活性，且具有o-anisidyl、苯基和甲基取代的化合物具有对大肠杆菌的抗微生物活性[32]。
(h)和(i)8-羟基-2-(1-羟基乙基)萘[2,3-b]呋喃-(1-羟基乙基)萘[2,3-b] 呋喃-(1)4,9-二酮(黄钟花醌的一种环状类似物)已经被报道为抗细菌剂，表现出对幽门螺杆菌、葡萄球菌属、肠球菌属、芽孢杆菌属和梭菌属的活性[33,34]。
前述药物的结构显示在下面：
在现有技术中描述的其它抗细菌剂是在专利WO02/102793、 WO2005/049605、WO2005/026104中呈现的那些，它们描述了从吡啶并嘧啶衍生出的抗生素化合物。
根据疾病控制和预防中心(Center for Disease Control and Prevention)，抗性菌株在过去30年中的传播已经在世界上稳定地增加，如在图2/3中所见。
发明的描述
本发明涉及可用于治疗细菌感染的式I的醌衍生物化合物、它们的异构体、它们的互变异构体和/或它们的药学上可接受的盐：
其中：
R1是-H、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、
-S-R6、-SO-R6、-SO2-R6、-2C1-C15烷基、-Si-R6、-SiO-R6、-NH-(CH2)n-R6、 -N((CH2)n-R6)2、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6、-Si-(CH2)n-R6；
其中R6是C1-C15烷基、C1-C15取代的烷基、苯基、取代的苯基、取代的-芳基、取代的-芳基、杂环、取代的-杂环、杂芳基、取代的-杂芳基，其中C1-C15烷基、芳基、苯基、杂环和杂芳基的取代基是：
-C1-C15CO-Z-烷基、C1-C15-Z-CO-烷基、-H、-叔丁基、-异丙基、-C1-C15烷基、-CF3、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、 -COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3和被以下基团取代的苯基：-H、-C1-C15烷基、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、 -NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、 -S-CF；
其中R7是-H、C1-C15烷基-OH基团；
其中X是O、N或S；
其中n＝0-14；
其中m＝0-14；
其中o＝1-14；
其中K、Z、P、G、I、Y、J和W独立地是：O、N、SO2、SO、S、 C或Si；R2是-H、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6和Cl、Br、F和I组的卤素；
R3是H、C1-C15烷基、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、 -S-R6；
其中杂环被定义为单环的环，其在环中含有大约3-7个原子，在环中含有1-5个选自N、O和S的杂原子；
其中杂芳基被定义为环状或多环芳族环系，其环中含有3-7个原子， 1-4个选自N、O和S的杂原子；
其中芳基是指含有5-12个碳原子的环状或多环芳族环；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基；
其中R8、R9、R10和R11独立地对应于：-H、-C1-C15烷基、被R7取代C1-C15的烷基、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、 -COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF、-叔丁基、- 异丙基和-CF3。
发明的详细描述
本发明涉及从嘧啶并-异喹啉-醌核衍生出的抗细菌剂的用途。根据本发明使用的化合物由以下结构式I构成：
其中：
R1是-H、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6、-C1-C15烷基、SO-R6、-SO2-R6、-Si-R6、-SiO-R6、-NH-(CH2)n-R6、-N((CH2)n-R6)2、 -O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6、-Si-(CH2)n-R6；
其中R6是C1-C15烷基、C1-C15取代的烷基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、杂-取代的芳基，其中所述C1-C15烷基、芳基、苯基、杂环和杂芳基的取代基是：
CO-Z-烷基C1-C15、-Z-CO-烷基C1-C15、-H、-叔丁基、-异丙基、-烷基 C1-C15、-CF3、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、 -COOH、-COO-R7-OCO-R7、-、O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3和被以下基团取代的苯基：-H、-烷基C1-C15、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、 -NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、 -S-R7、-S-CF3；
其中R7是-H、烷基C1-C15、-OH基团；
其中X是O、N或S；
其中n＝0-14；
其中m＝0-14；
其中o＝1-14；
其中K、Z、P、G、I、Y、J和W分别是：O、N、SO2、SO、S、 C或Si；
R2是-H、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6和 Cl、Br、F和I组的卤素；
R3是H、烷基C1-C15、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、 S-R6；
其中杂环被定义为单环的环，其在环中含有大约3-7个原子，在环中含有1-5个选自N、O和S的杂原子；
其中杂芳基被定义为3-7个原子的环状或多环芳族环系，且所述环含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
其中芳基是指含有6-12个碳原子的环状或多环芳族环；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基；
其中R8、R9、R10和R11分别对应于：-H、-C1-C15烷基、被R7取代的C1-C15烷基、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、 -COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3、-叔丁基、- 异丙基y-CF3。
本发明中的化合物的第二个优选组包括含有式I的化合物，其中R1是-NH-(CH2)n-R6、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6；
其中R6是取代的苯基，其中所述苯基的取代基独立地是：-Z-CO- 烷基C1-C15、-CO-Z-C1-C15烷基、-H、-叔丁基-异丙基、-烷基C1-C15、 -CF3、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、 -COO-R7、-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3和被以下基团取代的苯基：-H、-烷基C1-C15、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、 -N(R7)2、-COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3；
其中R7是-H、C1-C15烷基、-OH基团；
其中n＝0-2；
其中z独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；
R2是H；
R3是H和C1-C15烷基，
其中R4和R5是H、C1-C15烷基。
本发明中的化合物的第三个优选组包括含有式I的化合物，其中：
R1是-NH-(CH2)n-R6、-O-(CH2)n-R6、-S-(CH2)n-R6；
其中R6是C1-C15烷基或取代的苯基，其中所述苯基的取代基独立地是：-H、-烷基C1-C15、Cl、Br、F和I组的卤素；
其中n＝0-2；
R2是-H、-NH-R6、-N-(R6)2、-O-R6、-S-R6；
R3是H、C1-C15烷基；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基；
其中所述苯基的R6取代基是在邻位和对位。
本发明的化合物的第四个优选组包括含有式I的化合物，其中
R1是
其中X是O、N或S；
R2是-H；
R3是H、C1-C15烷基；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基。
本发明的化合物的第五个优选组包括含有式I的化合物，其中
R1是
其中n＝0-8；
其中w独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；
其中y、z和j是C或N；
R2是-H；
R3是H、C1-C15烷基；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基；
其中R8、R9、R10和R11独立地对应于：-H、-C1-C15烷基、被R7取代的C1-C15烷基、Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、 -COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3、-叔丁基、- 异丙基和-CF3；
其中R7是-H、C1-C15烷基、-OH基团。
本发明的化合物的第六个优选组包括含有式I的化合物，其中
R1是
其中n＝0-8；
其中m＝0-6；
其中o＝1-6；
其中Z、J独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；
其中Y是C或N；
R2是-H；
R3是H、C1-C15烷基；
其中R4和R5是-H、C1-C15烷基；
本发明的化合物的第七个优选组包括含有式I的化合物，其中
R1是
其中n＝0-8；
其中Z独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；
其中Y是C或N；
R2是-H；
R3是H、C1-C15烷基；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基。
本发明的化合物的第八个优选组包括含有式I的化合物，其中
R1是
和/或
其中n＝0-8；
其中K、Z独立地是：O、N、SO2、SO、S、C或Si；
其中G、I、Y、J和W独立地是：N或C；
R2是-H；
R3是-H、C1-C15烷基；
其中R4和R5是H、C1-C15烷基；
其中R9、R10和R11独立地对应于：-H、-C1-C15烷基、被R7取代的 C1-C15烷基、选自Cl、Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、 -COOH、-COO-、R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3、-叔丁基、 -异丙基和-CF3；
其中R7是-H、C1-C15烷基、-OH基团。
在该文件中使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，除非另外指出。
在该文件中使用的术语“烷基”表示直链、环状或支链烃残基，优选 1-15个碳原子的烷基，除非另外指出。
在该文件中使用的术语“环烷基”表示环状烷基，例如环丙基，除非另外指出。
在该文件中使用的术语“芳基”表示单环或二环芳族基团，其中单个或稠合环系的每个环含有6-12个、优选6-10个环原子[sic]，例如，包括、但不总是限于，苯基、萘基、联苯基和茚基。
在该文件中使用的术语“杂环烷基”或“杂环”表示环状烷基，例如，单环的或二环烷基，其含有一个或多个杂原子，优选1-4个选自O、N 和S的杂原子，除非另外指出。
单杂环烷基的例子包括、但不限于：哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基和以上基团的类似基团。
其中“杂环”(其落入“杂环烷基”内)被定义为单环的环，其在环中含有大约3-7个原子，在环中含有1-5个选自N、O和S的杂原子。
在该文件中使用的术语“杂芳基”表示芳族基团，例如，单环或二环基团，其含有1-4个选自O、N和S的杂原子，且1个或多个作为环成员的碳被C＝O取代，除非另外指出。
单环杂芳基的例子包括、但不限于：噻唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrolysis)、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基 (pyrimidinilo)、吡嗪基和以上基团的类似基团。
二环杂芳基的例子包括、但不限于：吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、furinyl、呋喃并吡啶基、oxychromene、二氧代异吲哚啉和以上基团的类似基团。
其中在一个具体定义中，“杂芳基”被定义为在环中具有3-7个原子的环状或多环芳族环系，其具有1-4个选自N、O和S的杂原子。
本发明的化合物也可以形成药学上可接受的盐。这样的盐可以是，但不限于，药学上可接受的无毒的含酸的加成盐。例如，盐可以包括具有从以下酸形成的酸的加成盐：无机酸诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸等；有机碳酸诸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；和磺酸诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等。
另外，本发明的化合物可以具有不对称的碳中心，且因而可以以R 或S异构体、外消旋化合物、非对映异构体混合物或各非对映异构体的形式存在。这些全部异构体和混合物被包括在本发明范围内。
式(I)的化合物的溶剂合物和水合物也被涵盖在本发明范围内。
通过本领域已知的方法或根据下述实施例，可以制备本发明的上述化合物。下述化合物是本发明的化合物的特别代表：
通过考虑使用的具体化合物、给药方法、个体、疾病等，可以确定由式I表示的嘧啶并-异喹啉-醌衍生物、它们的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐的有效治疗剂量。但是，考虑到本发明的化合物具有高百分比的与白蛋白的结合，5-40mg/kg体重/天是由式I表示的嘧啶并-异喹啉-醌衍生物化合物的优选剂量范围。当适当地分成有效的每日剂量时，可以每天一次(1次)或每天几次施用每日剂量。取决于制剂，口服给药、胃肠外给药(注射)或局部给药是可能的。可以将本发明的药物组合物配制成用于口服施用诸如片剂、粉剂、干燥糖浆剂、咀嚼片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、饮料、舌下片等。通过递送有效剂量的具有生物利用度的片剂的任意方法或途径(其可以是口服)，可以将本发明的组合物作为片剂制剂施用给个体。另外，根据靶疾病的特征、阶段或其它状况，可以确定给药方法或途径。当将本发明制成片剂时，这些还可以包括药学上可接受的赋形剂。通过选择的片剂的溶解度和化学性质、给药途径和常规药学实践，可以确定赋形剂的含量和特征。
通过将治疗有效量的至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的酸-imbued加成盐(作为活性成分)与常规药物赋形剂和/或添加剂一起组合，和通过制备适合用作抗生素的单位剂量形式，可以制备药物组合物。
在本发明中，药学上可接受的添加剂可以包括稀释剂、粘合剂、崩解剂等。
稀释剂的一些例子可以包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙等；粘合剂的一些例子可以包括聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠等；和崩解剂的一些例子可以包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠等。
用于口服制剂的其它添加剂或媒介物包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、蔗糖、右旋糖、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石粉、表面活性剂、助悬剂、乳化剂等。
基于所述组合物的总重量，所述稀释剂可以以在20-95重量％范围内的量使用，所述粘合剂可以以在1-10重量％范围内的量使用，和所述崩解剂可以以在1-30重量％范围内的量使用。
对于胃肠外制剂，诸如肌肉内、静脉内、皮下施用，添加剂或媒介物诸如水、盐水、葡萄糖溶液、葡萄糖溶液类似物、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂、乳化剂等、生理盐水溶液可以用作优选的主要载体。
这些溶液的pH应当优选地用适当的缓冲系统保持在6.5和7.2之间。制剂还可以含有药学上可接受的常规防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可以用在本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括、但不限于：苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。一种优选的表面活性剂是，例如，吐温 80，但是它们不仅限于此。类似地，多种优选的媒介物可以用于本发明的制备。这些媒介物包括、但不限于：氢氧化钠的丙二醇溶液、聚乙烯醇、聚维酮、甲基羟丙基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和净化水。
可以在需要时或认为方便时加入张度调节剂。这些包括、但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油或任意其它适当的和可接受的张度调节剂。
可以使用各种缓冲剂和介质来调节pH，只要得到的制品是药学上(ophthalmically)可接受的。结果，缓冲剂包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。可以在需要时加入酸或碱来调节这些制剂的pH。
类似地，对于用在本发明中可接受的抗氧化剂包括，但不限于，偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基茴香醚和丁基化的羟基甲苯。
在所述制品中可以包括的、在液体溶液和口服组合物中的其它赋形剂组分是螯合剂。可使用的螯合剂包括乙二胺四乙酸钙和乙二胺四乙酸二钠5(CaNa2EDTA)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、二羟基乙基乙二胺二乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、草酸盐及其衍生物、1,2-双(二苯基膦基)亚乙基(DPPE)、二巯丙醇(BAL)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。乙二胺四乙酸(EDTA)是优选的，但是也可以使用其它螯合剂替代该试剂或与该试剂结合。
在本发明中，EDTA具有双重功能。一方面，它是倾向于捕集金属颗粒的螯合剂。另一方面，尽管EDTA尚未被视作抗微生物剂，但是它通常被视作其它抗微生物剂的活性的“增强剂”(Brown和Richards 1965)。这样，文献已经记录了与防腐剂、抗生素和阳离子表面活性剂(例如，季铵化合物)的作用共有的协同或增强作用(Weiser等人.1969； Sheikh和Parker 1972；Hart 1984；Vaara 1992；Hart 1984)。
在机理上，公认的EDTA作用模式之一是革兰氏阴性细菌的外膜中的脂多糖结构的破坏。所以，所述膜的破坏变成对于其它试剂而言更可渗透的，从而增强作用。另外，EDTA和溶菌酶的组合降解肽聚糖层可以导致10原生质球的产生，其中细胞壁被完全地剥离(MacGregor和 Elliker 1958；Haque和Russell 1974a,b)。
被本发明执行和覆盖的试验之一是在式I中描述的药剂与EDTA的组合，其中该抗生素的作用范围延伸至革兰氏(-)细菌。在实验性测试中在表IV中证实了以上内容。
所述成分通常以下述量用于不同的药物组合物，但是不限于它们，并且相同的活性成分可以用在其它组合物中：
片剂
胶囊剂
乳剂(o/w)
白色软膏剂
可注射剂
下述非限制性实施例进一步例证了本发明：
实施例1
得到6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(中间体化合物1)的一般方法.
将1-(2,5-二羟基苯基)-丙烷-1-酮(166,6mg,1mmol)、6-氨基-1,3-二甲基嘧啶并-2,4(1H,3H)-二酮(201,7mg,1,3mmol)、MgSO4(300,0mg,3 mmol)、Ag2O(927,0mg,3mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液在搅拌下保持2小时。在30、60、90和120分钟通过薄层色谱法监测反应的进展。将反应粗制物用滤纸和布氏漏斗中的硅藻土真空过滤，使用CH2Cl2提取产物。将得自过滤的溶液蒸发至干燥。使用二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1作为流动相，用30g硅胶(0,040-0,063mm)纯化得到的固体。以80％收率得到244.7mg、0.65mmol的黄色固体。
熔点167.6-167.9℃。HRMS(M+)：m/z计算值C15H13N3O4＝ 299.09061；实测＝299.09070。IR(KBr):1667,28cm-1C＝O(醌)；1720.35 cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.41(t,3J＝7.3Hz, 3H,6-CH2CH3),3.70(dd,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.47(s,3H, 4-NCH3),3.77(s,3H,2-NCH3),6.88(d,3J＝10.3Hz,1H,8-H),7.18(d, 3J＝10.3Hz,1H,9-H)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.0
(6CH2CH3),29.0(4-NCH3),30.1(2-NCH3),31.5(6-CH2CH3), 105.3(10b),121.2(6a),138.6(9-C),138.7(8),146.9(10a),150.9(3), 152.6(1),158.7(4a),170.3(6),183.7(7),185.2(10)。
实施例2
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(2)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(452,02mg,2,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0.5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入苯硫酚(83.20mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯＝ 9:8:1作为流动相，用50g硅胶(0,040-0,063mm)纯化粗制的反应物。以 67％收率得到196mg、0.48mmol的橙色固体。
熔点179.4-180.0℃。HRMS(M+)：m/z计算值C21H17N3O4S[M+] ＝407.09398；实测＝407.09400。IR(KBr):1660.18,1688.50cm-1C＝O (醌)；1723.89cm-1C＝O(尿嘧啶)。1HRMN(CDCl3,400MHz):δ1.38(t, 3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),3.42(c,3J＝7.3Hz,2H,6-CH2CH3),3.45(s, 3H,4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.18(s,1H,9-H),7.53(m,5H, 8-SC6H5)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.1(6-CH2CH3),29.6 (4-NCH3),30.1(2-NCH3),31.9(6-CH2CH3),105.8(10a),121.0(6a), 127.6(1′),128.3(9),130.9(3'和5'),131.1(4'),136.1(2'和6'),147.0(10b), 151.5(3),153.1(1),157.1(8),158.8(4a),171.2(6),181.2(10),181.7(7)。
实施例3
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(邻-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(3)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(436,98mg,2,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0.5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入2-甲基苯硫酚(90.67mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯＝9:10:1作为流动相，用50g硅胶(0,040-0,063(mm)纯化反应粗制物。以 72％收率得到210mg、0.50mmol的橙色固体。
熔点206.0-210.9℃。HRMS(M+)：m/z计算值C22H19N3O4S[M+] ＝421.10963；实测＝421.10957。IR(KBr):1660.18,1688.50cm-1C＝O (醌)；1730.97cm-1C＝O(尿嘧啶)。1HRMN(CDCl3,400MHz):δ1.38(t, 3J＝7.2Hz,3H,6-CH2CH3),2.43(s,3H,2'-CH3),3.42(c,3J＝7.3Hz,2H, 6-CH2CH3),3.43(s,3H,4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.02(s,1H, 9-H),7.32(d,3J＝7.1Hz,1H,4'),7.42(t,3J＝8.1Hz,2H,5'和3'),7.50(d, 3J＝7.5Hz,1H,6')。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.1(6-CH2CH3), 20.5(2'-CH3),28.9(4-NCH3),30.8(2-NCH3),31.7(6-CH2CH3),105.7 (10a),120.9(6a),126.5(1′),127.6(9),128.1(4'),131.5(5'),131.8(3'), 136.9(6'),142.2(2'),147.5(10b),151.2(3),152.9(1),155.6(8),158.6(4a), 170.9(6),181.1(7),181.4(10)。
实施例4
得到6-乙基-8-(2-甲氧基苯基硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(4)
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(420,99mg,2,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入2-甲氧基苯硫酚(90.67mg,1.0mmol)溶解在CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯＝9:6:1作为流动相，用80g硅胶(0,040-0,063(mm)纯化反应粗制物。以72％收率得到211mg、0.48mmol的橙色固体。
熔点172.3(d)℃。HRMS(M+)：m/z计算值C22H19N3O5S[M+]＝ 437.10454；实测＝437.10450。IR(KBr):1660.18,1688.50cm-1C＝O(醌)； 1727.43cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.40(t,3J＝7.3 Hz,3H,6-CH2CH3),3.45(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.46(s,3H, 4-NCH3),3.78(s,3H,2’-OCH3),3.89(s,3H,2-NCH3),6.13(s,1H,9-H), 7.08(t,3J＝8.8Hz,2H,5’和3’),7.54(dd,3J＝7.1Hz,2H,4’和6’)。13CRMN (CDCl3,100MHz):δ12.2(6-CH2CH3),29.0(4-NCH3),30.2(2-NCH3), 31.6(6-CH2CH3),56.2(2’-OCH3),105.5(10a),112.1(3’),114.6(6a),120.9 (1’),122.1(5’),127.6(9),133.1(4’),137.6(6’),147.4(2’),151.2(10b),
152.8(3),154.8(1),158.6(8),160.1(4a),170.7(6),181.2(10),181.4 (7)。
实施例5
得到6-乙基-8-((2-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(432,91mg,2,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(0.5摩尔％的1)在CH2Cl2:MetOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入2-氟苯硫酚(92.6mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯＝9:14:2作为流动相，用80g硅胶(0,040-0,063(mm)纯化反应粗制物。以 87％收率得到255mg、0.60mmol的橙色固体。
熔点218.4(d)℃。HRMS(M+):m/z计算值C21H16FN3O4S[M+]＝ 425.08455；实测＝425.08460。IR(KBr):1660.18,1684.96cm-1C＝O(醌)； 1727.43cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.38(t,3J＝7.3 Hz,3H,6-CH2CH3),3.43(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.44(s,3H, 4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.13(s,1H,9-H),7.29(dd,3J＝8.2Hz,2H, 5’and 3’),7.52(t,3J＝6.7Hz,2H,4’和6’)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ 12.5(6-CH2CH3),29.5(4-NCH3),30.6(2-NCH3),32.1(6-CH2CH3), 105.7(10a),114.9(d,3J＝18.6Hz,1’),117.6(d,3J＝22.3Hz,3’),120.9 (6a),126.3(d,3J＝3.9Hz,5’),128.4(9),133,9(d,3J＝8,1Hz,4'),137,9(6'), 147,6(10b),151,5(3),153,2(1),154,4(8),158,8(4a),163,1(d,3J＝251,5Hz, 2’),171.2(6),181.1(10),181.6(7)。
实施例6
得到8-((2-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(6)
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(416,78mg,2,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入2-氯苯硫酚(100.70mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯＝9:14:2作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以 82％收率得到240mg、0.54mmol的橙色固体。
熔点220.8(d)℃。HRMS(M+)：m/z计算值C21H16ClN3O4S[M+]＝ 441.05500；实测＝441.05521。IR(KBr):1660.18,1677.88cm-1C＝O(醌)； 1720.35cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.38(t,3J＝7.3 Hz,3H,6-CH2CH3),3.43(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.44(s,3H, 4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.07(s,1H,9-H),7.41(t,3J＝7.5Hz,1H, 5’),7.50(t,3J＝7.7Hz,1H,4’),7.64(m,2H,3’和6’)。13C RMN(CDCl3,100 MHz):δ12.1(6-CH2CH3),29.1(4-NCH3),30.2(2-NCH3),32.7 (6-CH2CH3),105.9(10a),120.9(6a),126.9(1’),128.3(9),128.9(5’),131.6 (3’),132.9(4’),138.4(6’),140.3(2’),147.6(10b),151.5(3),153.2 (1),154.2(8),158.8(4a),171.2(6),181.1(10),181.6(7)。
实施例7
得到8-((2-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(7)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(378,69mg,2,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入2-溴苯硫酚(119.62mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯＝9:12:1作为流动相，用65g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以 82％收率得到241mg、0.49mmol的橙色固体。
熔点208.3(d)℃。HRMS(M+)：m/z计算值C21H16BrN3O4S[M+]＝ 485.00449；实测＝485.00455。IR(KBr):1660.18,1688.50cm-1C＝O(醌)； 1730.97cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,3J＝7.3 Hz,3H,6-CH2CH3),3.41(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.42(s,3H, 4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.06(s,1H,9-H),7.41(dt,3J＝7.9Hz,2H, 5’和4’),7.64(d,3J＝8.8Hz,1H,6’),7.79(d,3J＝7.8Hz,1H,3’)。13C RMN (CDCl3,100MHz):δ12.1(6-CH2CH3),29.1(4-NCH3),30.1(2-NCH3), 31.7(6-CH2CH3),105.6(10a),120.7(6a),127.9(9),128.9(1’),129.3(5’), 130.8(2’),132.5(4’),134.7(3’),138.0(6’),147.3(10b),151.2(3),152.9(1), 154.1(8),158.5(4a),170.9(6),180.7(10),181.2(7)。
实施例8
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(间-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(8)。
通过以大约1ml/30min的速率从滴管滴下16小时，向6-乙基-2,4- 二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(452.02mg,2,0 mmol)和七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入3-甲基苯硫酚(83.20mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用合适比例的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为流动相，用50-90g 0.063-0.2mm硅胶纯化反应粗制物。以47％收率得到199mg、0.47mmol的橙色固体。
熔点162.0-163.0℃。HRMS(M+)：m/z计算值C22H19N3O4S[M+]＝ 421.10963；实测＝421.10960。IR(KBr):1561cm-1C＝O(醌)；1661,1682 cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,3J＝7.2Hz,3H, 6-CH2CH3),2.41(s,3H,3'-CH3),3.40(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.44 (s,3H,4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.19(s,1H,9-H),7.33(m,3H,2',5'和6'),7.42-7.37(m,1H,4')。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.2 (6-CH2CH3),21.3(3'-CH3),29.1(4-NCH3),30.2(2-NCH3),31.7(6 CH2CH3),105.5(10a),120.6(6a),126.9(1'),127.9(9),130.3(4'),131.6(5'), 132.7(6'),136.1(2'),140.6(3'),147.4(10b),151.1(3),152.8(1), 156.9(8),158.5(4a),170.8(6),180.9(7),181.4(10)。
实施例9
得到6-乙基-8-(3-甲氧基噻吩基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(9)。
通过以大约1ml/30min的速率从滴管滴下16小时，向6-乙基-2,4- 二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(598,56mg,2,0 mmol)和七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入3-甲氧基苯硫酚(140.20mg,1.0mmol)溶解在CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用适当比例的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为流动相，用50-90g 0,063-0,2mm硅胶纯化反应粗制物。以66％收率得到288.7mg、0.66mmol的橙色固体。
熔点179.5-180.5℃。HRMS(M+):m/z计算值 C22H19N3O5S[M+]＝437.10454；实测＝437.10449。IR(KBr):1560,1579 cm-1C＝O(醌)；1670cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ 1.37(t,3J＝7.2Hz,3H,6-CH2CH3),3.40(c,2J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.44 (s,3H,4-NCH3),3.76(s,3H,3'-OCH3),3.85(s,3H,2-NCH3),6.23(s,1H, 9-H),7.07-7.02(m,2H,2'和6'),7.12(m 1H,4'),7.42(t,3J＝7.7Hz,1H, 5')。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.2(6-CH2CH3),29.1(4-NCH3),30.2 (2NCH3),31.7(6-CH2CH3),55.5(3'-OCH3),105.5(10a),116.7(4'),120.6 (6a),120.7(2'),127.7(6'),128.0(1'),128.1(9),131.1(5'),147.3(10b), 151.5(3)152.8(1),156.06(8),158.4(4a),160.8(3'),170.7(6),180.8(7),181.4(10)。
实施例10
得到6-乙基-8-(3-氟苯硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(10)。
通过以大约1ml/30min的速率从滴管滴下16小时，向6-乙基-2,4- 二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(589,56mg,2,0 mmol)和七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入3-氟苯酚(128.17mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用适当比例的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为流动相，用50-90g 0,063-0,2mm硅胶纯化反应粗制物。以71％收率得到302.1mg、0.71mmol的橙色固体。
熔点170-171℃。HRMS(M+):m/z calculated C21H16FN3O4S[M+] ＝425.08455；实测＝425.08457。IR(KBr):1563cm-1C＝O(醌)；1667,1683 cm-1C＝O en 1和3(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,3J＝7.3 Hz,3H,6-CH2CH3),3.42(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.44(s,3H, 4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.21(s,1H,9-H),7.26(d,3J＝8.4Hz,2H, 4'和6'),7.35(d,J＝7.6Hz,1H,2'),7.51(c,J＝7.5Hz,1H,5’).13C RMN (CDCl3,100MHz):δ12.4(6-CH2CH3),29.4(4-NCH3),30.5(2-NCH3), 32.1(6-CH2CH3),105.8(10a),118.16(d,1C,1J＝20.9Hz,3’),120.8(6a), 122.66(d,1C 1J＝22.1Hz,2’)128.4(9),129.25(d,1C 1J＝7.6Hz,1’), 131.76(dd,1C 1J＝34.4,5.7Hz,4’)147.5(10b),151.4(3),153.1(1),156.1(8),158.7(4a),162.3(6？),164.8(5’)171,2(6),180.9(7),181.6(10)。
实施例11
得到8-(3-氯苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(11)
通过以大约1ml/30min的速率从滴管滴下16小时，向6-乙基-2,4- 二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(598,6mg,2,0mmol) 和七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入3-氯苯硫酚(144.62mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用合适比例的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为流动相，用50-90g 0,063-0,2mm硅胶纯化反应粗制物。以58％收率得到256.3mg、0.58mmol的橙色固体。
熔点156.1-157.1℃。HRMS(M+)：m/z计算值 C21H16ClN3O4S[M+]＝441.05500；实测＝441.05514。IR(KBr): 1558cm-1C＝O(醌)；1662,1681cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.37(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),3.41(c,2J＝7.2Hz,2H, 6-CH2CH3),3.44(s,3H,4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.21(s,1H,9-H), 7.47(c,2J＝Hz,2H,6'和5'),7,52(d,2J＝7.1Hz,1H,4’)7.55(s,1H,2')。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.1(6-CH2CH3),29.1(4-NCH3),30.2 (2-NCH3),31.8(6-CH2CH3),105.5(10a),120.4(6a),128.1(9),129.1(3’)131.1(6’)131.5(4’),133.9(5’),135.4(2’),136(3’)147.2(10b), 151.1(3),152.8(1),155.8(8),158.4(4a),170.9(6),180.5(7),181.3(10)。
实施例12
得到8-(3-溴苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(12)。
通过以大约1ml/30min的速率从滴管滴下16小时，向6-乙基-2,4- 二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(598,6mg,2,0mmol) 和七水合三氯化铈(III)(0.5摩尔％的1)在CH2Cl2:MetOH＝1:1的混合物 (10ml)中的溶液加入3-溴苯硫酚(189.07mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用适当比例的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯作为流动相，用50-90g 0,063-0,2mm硅胶纯化反应粗制物。以82％收率得到398.8mg、0.82mmol的橙色固体。
熔点138.3-139.3℃。HRMS(M+)：m/z计算值C21H16BrN3O4S[M+] ＝485.00449；实测＝485.00453。IR(KBr):1559cm-1C＝O(醌)；1668cm-1 C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.3(t,3J＝7.3Hz,3H, 6-CH2CH3),3.43-3.38(c,2J＝Hz,2H,6-CH2CH3),3.44(s,3H,4-NCH3), 3.76(s,3H,2-NCH3),6.21(s,1H,9-H),7.47(c,2J＝Hz,2H,4'和5'),7.52(d,J＝7.1Hz,1H,6')7.55(s,1H,2')。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.5 (6-CH2CH3),29.4(4-NCH3),30.5(2-NCH3),32.1(6-CH2CH3),105.8(10a), 120.7(6a),124.2(1'),128.5(9),129.7(3'),132.0(5'),134.3(6'),134.6(4'), 138.5(2'),147.5(10b)151.4(3),153.1(1),156.1(8)158.7(4a),171.2(6), 180.8(7),181.6(10)。
实施例13
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(对甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(13)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下14小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(300,13mg,2,1 mmol)、七水合三氯化铈(III)(5摩尔％的1)在CH2Cl2:MetOH＝3,5:5的混合物(8ml)中的溶液加入4-甲基苯硫酚(60,8mg,1,0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝3,5:5(34ml)中的溶液。使用石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝1,5:0,5:0,5作为流动相，用50g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以87.5％收率得到174.5mg、0.41mmol的橙色固体。
熔点191.0-192.3℃。HRMS(M+):m/z计算值 C22H19N3O4S[M+]＝421.10963；实测＝421.10954。IR(KBr):1662.34, 1687.48cm-1C＝O(醌)；1725.98cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.37(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),2.42(s,3H,4'-CH3),3.42(c, 3J＝7.3Hz,2H,6-CH2CH3),3.43(s,3H,4-NCH3),3.75(s,3H,2-NCH3), 6.17(s,1H,9-H),7.31(d,3J＝8.0Hz,2H,3'和5'),7.40(d,3J＝8.0Hz,2H, 2'和6').13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12.3(6-CH2CH3),21.5(4'-CH3), 29.2(4-NCH3),30.3(2-NCH3),31.8(6-CH2CH3),105.5(10b),120.7 (7a),123.6(1'),127.9(9),131.4(2C,3'和5'),135.7(2C,2'和6'),141.4(4'),147.5(10a),151.2(3),152.8(1),157.2(8),158.8(4a),171.1(6),181.3(7), 181.8(10)。
实施例14
得到6-乙基-8-(4-甲氧基苯硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(14)
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下14小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-5 1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(429,4mg, 2,1mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:MetOH＝3,5:5的混合物(8ml)中的溶液加入4-甲氧基苯硫酚 (95,03mg,1,0mmol)溶解在CH2Cl2:MetOH＝3,5:5(34ml)中的溶液。使用石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝1,5:1,5:0,5作为流动相，用60g硅胶(0,040 -0,063mm)纯化反应粗制物。以82％收率得到163mg、0.37mmol的淡红色固体。
熔点198.9- 201.5℃。HRMS(M+):m/z计算值 C22H19N3O5S[M+]＝437.10454；实测＝437.10454。IR(KBr):1662.34, 1689.34cm-1C＝O(醌)；1725.98cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.36(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),3.41(c,3J＝7.2Hz,2H, 6-CH2CH3),3.43(s,3H,4-NCH3),3.75(s,3H,4'-OCH3),3.86(s,3H, 2-NCH3),6.15(s,1H,9-H),7.23(dd,3,4J＝165.7,8.7Hz,4H)。13C RMN (CDCl3,100MHz):δ12.3(6-CH2CH3),29.2(4-NCH3),30.3(2-NCH3), 31.8(6-CH2CH3),55.7(4'-OCH3),105.5(10b),116.5,117.3(1'),120.7(6a), 127.9(9),137.6,147.5(10a),151.2(3),152.8(1),157.6 (8),158.5(4a),161.7(4'),171.1(6),181.4(7),181.8(10)。
实施例15
得到6-乙基-8-(4-氟苯硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(15)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下14小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(424,42mg, 2,1mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:MetOH＝3,5:5的混合物(8ml)中的溶液加入4-氟苯硫酚(128.17 mg,1.0mmol)溶解在CH2Cl2:MetOH＝3.5:5(34ml)中的溶液。使用石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝3.0:0.5:0.5作为流动相，用65g硅胶(0.040 -0.063mm)纯化反应粗制物。以61.1％收率得到122.1mg、0.28mmol 的橙色固体。
熔点194.9- 195.4℃。HRMS(M+):m/z计算值 C21H16FN3O4S[M+]＝425.08455；实测＝425.08462。IR(KBr):1660.41, 1675.84cm-1C＝O(醌)；1720.19cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.37(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),3.42(c,3J＝7.2Hz,2H, 6-CH2CH3),3.44(s,3H,4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.15(s,1H,9-H), 7.22(d,3J＝8.4Hz,2H,2'和6'),7.52(d,3J＝8.4Hz,2H,3'和5')。13C RMN (CDCl3,100MHz):δ12.53(6-CH2CH3),29.47(4-NCH3),30.60 (2-NCH3),32.13(6-CH2CH3),105.83(10b),118.24(d,2C,2J＝22Hz,3' 和5'),120.87(6a),122.85(1'),128.29(9),138.29(d,2C,3J＝8Hz,2'y 6'), 147.6(10a),151.45(3),153.16(1),156.88(8),158.8(4a),164.63(d,1C, 1J＝251Hz,4'),171,21(6),181.9(7),181.68(10)。
实施例16
得到8-(4-氯苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(16)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下大约14小时，向6- 乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(424,42mg, 2,1mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:MetOH＝3,5:5的混合物(8ml)中的溶液加入4-氯苯硫酚(98.80mg, 1.0mmol)溶解在CH2Cl2:MetOH＝3.5:5(34ml)中的溶液。使用石油醚: 二氯甲烷:乙酸乙酯＝1,5:0,5:0,5:0,5作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063 mm)纯化反应粗制物。以75％收率得到221.5mg、0.5mmol的橙色固体。
熔点196.5-198.3℃。HRMS(M+)：m/z计算值
C21H16ClN3O4S[M+]＝441.05500；实测＝441.05491。IR(KBr): 1656.55,1675.84cm-1C＝O(醌)；1722.12cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN (CDCl3,400MHz):δ1.36(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),3.41(c,3J＝7.2 Hz,2H,6-CH2CH3),3.44(s,3H,4-NCH3),3.76(s,3H,2-NCH3),6.17(s, 1H,9-H),7.49(m,4H,2’3'5'和6'-H)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ 12.2(6-CH2CH3),29.2(4-NCH3),30.3(2-NCH3),31.9(6-CH2CH3),105.6 (10b),120.6(6a),125.8,128.1(9),130.88,137.09,137.54,147.3(10a), 151.2(3),152.9(1),156.2(8),158.5(4a),170.9(6),180.7(7),181.3(10)。
实施例17
得到8-(4-溴苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(17)
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下14小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(424,42mg, 2,1mmol)、七水合三氯化铈(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:MetOH＝3,5:5的混合物(8ml)中的溶液加入4-溴苯硫酚(98.80mg,1.0mmol)溶解在 CH2Cl2:MetOH＝3.5:5(34ml)中的溶液。使用石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯的4.0:0.5:0.5流动相，用75g硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以68,1％收率得到201,7mg、0,41mmol的橙色固体。
熔点197.9-198.7℃。HRMS(M+)：m/z计算值C21H16BrN3O4S[M+] ＝485.00449；实测＝485.00438。IR(KBr):1656.55,1677.77cm-1C＝O (醌)；1722.12cm-1C＝O(尿嘧啶)。1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.36(t, 3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3),3.41(c,3J＝7.2Hz,2H,6-CH2CH3),3.44(s,3H, 4-NCH3),3.75(s,3H,2-NCH3),6.18(s,1H,9-H),7.41(d,3J＝8.4Hz,2H, 2'和6'),7.66(d,3J＝8.4Hz,2H,3'和5')。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ 12.2(6-CH2CH3),29.2(4-NCH3),30.3(2-NCH3),31.9(6-CH2CH3),105.5 (10b),120.5(6a),125.8(4'),126.4(1'),128.1(9),133.9(2C,3'和5'),137.3 (2C,2'和6'),147.3(10a),151.2(3),152.9(1),156.0(8),158.5(4a),170.9 (6),180.7(7),181.4(10)。
实施例18
得到6-乙基-8-(4-羟基苯硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(18)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(311,05mg,0,85 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入4-羟基苯硫酚(52.80mg,0.41mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:0.8作为流动相，用60g硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以72％收率得到127.2mg、0.3mmol的橙色固体。
实施例19
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(4-硝基苯硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-酮(19).
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(300,00mg,1,0 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入4-硝基苯硫酚(77.80mg,0.5mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝ 15:1:3作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以 96％收率得到220.5mg、0.49mmol的橙色固体。
1H RMN(DMSOd6,400MHz):δ1.36(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3), 3.40(c,3J＝7.3Hz,2H,6-CH2CH3),3.42(s,3H,4-NCH3),3.75(s,3H, 2-NCH3),6.24(s,1H,9-H),7.76(d,2H,2’-H和6’-H),8.34(d,2H,3’-H和 5’-H)。
实施例20
得到8-(4-氨基苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(20)。
将6-乙基-2,4-二甲基-8-(4-硝基噻吩基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮19(100,00mg,0,33mmol)的溶液加入含有Fe0(368 mg,6.6mmol)的水:乙酸:甲醇＝1:1:1(30mL)的溶液中，并在50℃搅拌 3小时。然后，加入100mL水并用NaHCO3中和，然后使用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取，此后将有机相用无水NaSO4干燥，过滤并真空干燥。最后，使用二氯甲烷:乙酸乙酯:＝9:1,5作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063 mm)纯化反应粗制物。以32.1％收率得到30.5mg、0.07mmol的棕色固体。
实施例21
得到8-(2,6-二甲氧基苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(21)
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(106,3mg,0,36 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入2,6-二甲氧基苯硫酚(30,20mg,0,18mmol)溶解在CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝9:1:3作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以63％收率得到52.5mg、0.11mmol的红色固体。
实施例22
得到8-(5-溴-2-甲氧基苯基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(22)
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(109,2mg,0,36 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入5-溴-2-甲氧基苯硫酚(39.97mg,0.18mmol) 溶解在CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝20:1:4作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以76％收率得到71.8mg、0.14mmol的橙色固体。
实施例23
得到8-(3,5-二氯苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(23)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(104,4mg,0,35 mmol)、七水合三氯化铈(III)(0.5摩尔％的1)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入3,5-二氯苯硫酚(31,6mg,0,18mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝ 20:1:7作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063(mm)纯化反应粗制物。以 69％收率得到58.2mg、0.12mmol的黄色固体。
实施例24
得到8-(苄基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(24)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(101,2mg,0,34 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入苄硫醇(20.99mg,0.17mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝9:1:3作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以66％收率得到47.3mg、0.11mmol的黄橙色固体。
实施例25
得到8-(4-氯苄基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(25)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(229,0mg,0,77 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入4-硝基苯硫酚(63.30mg,0.40mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚: 10:1:5作为流动相，用60g硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以 32％收率得到111.2mg、0.24mmol的橙色固体。
实施例26
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯乙基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(26)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮(1)(203,4mg,0,68 mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入苯基乙基硫醇(47.0mg,0.34mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝ 10:1:6作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以 79％收率得到117.2mg、0.27mmol的黄橙色固体。
实施例27
得到8-(苯并噻唑-2-基硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(27)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-10 1,3,7,10(2H,4H)-四酮1(197,34mg, 0,65mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在CH2Cl2:EtOH＝1:1 的混合物(10ml)中的溶液加入苯并噻唑(61.6mg,0.37mmol)溶解在 CH2Cl2:EtOH＝1:1(35ml)中的溶液。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝ 9:1:3作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以71％收率得到121.2mg、0.26mmol的黄色固体。
实施例28
得到8-(2-溴-4-氯苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(28)。
通过以大约1ml/30min的速率从侧置滴管滴下16小时，向6-乙基 -2,4-二甲基嘧啶并[4,5-10c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1(431,2mg, 1,96mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:MetOH＝1:1的混合物(10ml)中的溶液加入4-氯-2-溴-苯硫酚 (164.1mg,1.0mmol)溶解在CH2Cl2:MetOH＝1:1(30ml)中的溶液。使用乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:4:5作为流动相，用140g硅胶 (0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以87％收率得到324.7mg、0.6mmol 的橙色固体。
熔点198,4-200,2℃。精确测量＝518,96552.1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.38(t,3J＝7.2Hz,3H,6-CH2CH3)；3.42(c,3J＝7.2Hz,2H, 6-CH2CH3)；3.45(s,3H,4-NCH3)；3.76(s,3H,2-NCH3)；6.07(s,1H,9-H)； 7.44(dd,3,4J＝8.3,1.9Hz,1H,5’)；7.59(d,3J＝8.3Hz,1H,6’)；7.82(d, 4J＝1.9Hz,1H,3’)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12,10(6-CH2CH3)； 29,08(4-NCH3)；30,22(2-NCH3)；31,74(6-CH2CH3)；105,52(10a)；120,47 (6a)；127,35(9)；127,96(1’)；129,53(5’)；131,28(2’)；132,42(4’)；138,18 (3’)；138,46(6’)；147,10(10b)；151,04(3)；152,82(1)；153,43(8)；158,32 (4a)；170,85(6)；180,50(10)；180,99(7)。
实施例29
得到8-(4-氨基-苯基氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(29)。
向6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (100,0mg,0,33mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(20ml)中的溶液加入1,4-苯二胺(72,2mg, 0,66mmol)并反应16小时。使用氯仿:乙酸乙酯＝8:1作为流动相，用60g 硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以51％收率得到69.1mg、0.17 mmol的绿色固体。
实施例30
得到6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯基氨基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(30)。
向6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (100,0mg,0,33mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(20ml)中的溶液加入苯胺(61.5mg,0.66 mmol)并反应16小时。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝1:2:4作为流动相，用60g硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以76％收率得到97.6 mg、0.25mmol的紫色固体。
实施例31
得到6-乙基-8-((4-氟苯基)氨基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(31)。
向6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (100,0mg,0,33mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(20ml)中的溶液加入4-氟-苯胺(73.3mg,0.66 mmol)并反应16小时。使用氯仿:乙酸乙酯:石油醚＝10:3:3作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以70％收率得到94.3mg、 0.23mmol的紫色固体。
实施例32
得到8-((4-氯苯基)氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(32)。
向6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-15 1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (100,0mg,0,33mmol)、七水合三氯化铈(III)(0,5mol％的1)在 CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(20ml)中的溶液加入4-氯苯胺(84,2mg,0.66 mmol)并反应16小时。使用氯仿:乙酸乙酯:石油醚＝2:1:2作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063 20mm)纯化反应粗制物。以52％收率得到72.2 mg、0.17mmol的紫色固体。
1H RMN(CDCl3,400MHz):δ1.36(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3), 3.40(c,3J＝7.3Hz,2H,6-CH2CH3),3.47(s,3H,4-NCH3),3.76
(s,3H,2-NCH3),6.40(s,1H,9-H),7.20(d,3J＝8.8Hz,2H,2'-
H和6'-H)7.39(d,3J＝8.8Hz,2H,3'-H和5'-H),7.56(1H,NH)。
实施例33
得到8-(4-溴-苯基氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(33)。
向6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (100,0mg,0,33mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(20ml)中的溶液加入4-溴苯胺(113,5mg, 0,66mmol)并反应16小时。使用二氯甲烷:乙酸乙酯:石油醚＝4:1:4作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以67％收率得到103.2mg、0.22mmol的紫色固体。
实施例34
得到8-(4-甲基酯-苯基氨基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(34)。
向6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (103,0mg,0,33mmol)、七水合三氯化铈(III)(1的0,5摩尔％)在 CH2Cl2:EtOH＝1:1的混合物(20ml)中的溶液加入4-甲基酯苯胺(97.7mg, 0.66mmol)并反应16小时。使用氯仿:乙酸乙酯＝20:1作为流动相，用60 g硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制物。以36％收率得到55.8mg、0.12 mmol的红色固体。
实施例35
得到8,9-双(苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基-嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(35)。
将6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (102,6mg,1,0mmol)、苯硫酚(101,8mg,2,8mmol)、七水合三氯化铈(III) (0,5mol％的1)在乙醇(40ml)中的溶液在回流下保持1小时。然后将它转换至70℃水浴保持2小时。然后将它保持在室温搅拌18h。使用乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1,0:4,0:5,0作为流动相，用70g硅胶(0,040-0,063 mm)纯化反应粗制物。以39％收率得到68.1mg(0.13mmol)的红色固体。
熔点188,9-191,5℃。准确质量＝515,09735.1H RMN (CDCl3,400MHz):δ1,13(t,3J＝7,3Hz,3H,6-CH2CH3)；3,06(c,3J＝7,3 Hz,2H,6-CH2CH3)；3,31(s,3H,4-NCH3)；3,71(s,3H,2-NCH3)；7,30(m, 3H,8,9-SC6H5)；7,41(m,5H,8,9-SC6H5)；7,56(dd,3J＝6,7Hz,2H,2″,6″)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12,33(6-CH2CH3)；28,76(4-NCH3)； 30,06(2-NCH3)；31,01(6-CH2CH3)；104,80(10b-C)；122,12(6a-C)； 127,93(9-C)；128,93；129,27；129,42；130,19；131,23；133,16；133,30； 143,68；147,74(10a-C)；150,50(3-C)；151,09(1-C)；152,07(8-C)；157,63 (4a-C)；169,91(6-C)；176,79(7-C)；179,33(10-C)。
实施例36
得到8,9-双(4-氯苯硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(36)。
将6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (131,4mg,1,0mmol)、4-氯苯硫酚(162,9mg,2,5mmol)、七水合三氯化铈 (III)(0.5摩尔％的1)在乙醇(40ml)中的溶液在70℃在回流下保持3小时。然后将它保持在室温搅拌18小时。使用乙酸乙酯:二氯甲烷:油醚＝2.0:2.0:6.0作为流动相，用70g硅胶(0.040-0.063mm)纯化反应粗制油。以49％收率得到64.2mg、0.11mmol的棕色固体。
熔点207.8-209.8℃。准确质量＝583.01940.1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.17(t,3J＝7.3Hz,3H,6-CH2CH3)；3.10(c,3J＝7.3Hz,2H, 6-CH2CH3)；3.33(s,3H,4-NCH3)；3.71(s,3H,2-NCH3)；7.29(d,3J＝8.8Hz, 2H,2″,6″)；7.36(d,3J＝8.7Hz,2H,2′,6′)；7.36(d,3J＝8.7Hz,2H,3′,5′)； 7.49(d,3J＝8.7Hz,2H,3″,5″)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12,31 (6-CH2CH3)；28,76(4-NCH3)；30,09(2-NCH3)；31,16(6-CH2CH3)；104,76 (10b-C)；121,75(6a-C)；128,18(9-C)；129,48；129,69；131,43；132,63； 134,35；134,76；135,72；142,32；147,77(10a-C)；151,01(3-C)；151,24 (1-C)；152,14(8-C)；157,61(4a-C)；170,15(6-C)；176,40(7-C)；179,45 (10-C)。
实施例37
得到8-(2-溴-4-氯-苯硫基)-6-乙基-7,10-二羟基-2,4-二甲基嘧啶并 [4,5-c]异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(37)
将6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (108,1mg,1,0mmol)、4-氯-2-溴-苯硫酚(159,1mg,1,97mmol)、三氯化铈 (III)七水合物(0,5mol％的1)在CH2Cl2:MeOH＝1:1(40mL)中的溶液温热至50℃保持2小时。然后将它保持在室温搅拌18h。使用乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:10:9作为流动相，用140g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以26％收率得到70.3mg(0.1mmol)的黄色固体。
熔点223,1-224,2℃。准确质量＝520,98117.1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1,40(t,3J＝7,2Hz,3H,6-CH2CH3)；3,61(s,3H,4-NCH3)；3,62(c, 3J＝7,2Hz,2H,6-CH2CH3)；3,89(s,3H,2-NCH3)；6,62(d,3J＝8.5Hz,1H, 6’)；7,09(dd,3,4J＝8,5H<,2,1Hz,1H,5’)；7,28(s,1H,9-H)；7,48(s,1H, 7-OH)；7,59(d,3J＝2,1,1H,3’)；11,87(s,1H,10-OH).13C RMN(CDCl3,100MHz):δ12,74(6-CH2CH3)；29,92(4-NCH3)；30,88 (2-NCH3)；34,96(6-CH2CH3)；98,96(10a)；113,01(6a)；116,09(9)；122,00； 127,46；128,30；128,33；128,47；132,78；132,86(10b)；138,84(3)；147,65 (1)；149,90(8)；150,35(4a)；150,52(6)；165,27(10)；173,35(7)。
实施例38
8-丙硫基-6-乙基-2,4-二甲基-2,4-二甲基-嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(38)的生产。
将6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (103,8mg,1,0mmol)、丙硫醇(76,2mg,2,4mmol)、七水合三氯化铈(III) (1的0,5摩尔％)的溶液保持在室温搅拌16小时。使用乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝1:2:7作为流动相，用60g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以24％收率得到30.5mg、0.08mmol的橙色固体。
熔点163,8-164,9℃。准确质量＝373,10963.1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.11(t,3J＝7,3Hz,3H,8-CH2CH2CH3 )；1.35(t,3J＝7.3Hz,3H, 6-CH2CH3)；1.82(h,2H,8-CH2CH2)；2.81(t,3J＝7.3Hz,3H, 8-CH2CH2CH3)；3.39(c,3J＝7.3Hz,2H,6-CH2CH3)；3.48(s,3H, 4-NCH3)；3.76 1H,9-H).(s,3H,2-NCH3)；6.69(s 13C RMN(CDCl3, 100MHz):δ12,14(6-CH2 CH3)；13,66(8-CH2CH2 CH3)；20.89 (8-CH2 CH2CH3)；29.08(4-NCH3)；30,17(2-NCH3)；31,72(6-CH2CH3)； 32,76(8-CH2CH2CH3)；105,42(10a)；120,84(6a)；126,46(9)；147,15 (10b)；151,14(3)；152,69(1)；155,40(8)；158,55(4a)；170,74(6)；180,79 (10)；180,79(7)。
实施例39
得到8,9-二-丙硫基-6-乙基-2,4-二甲基-嘧啶并[4,5-c]异喹啉 -1,3,7,10(2H,4H)-四酮(39)。
将6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮1 (120,5mg,1,0mmol)、丙硫醇(73,5mg,2,4mmol)、七水合三氯化铈(III) (0,5mol％的1)、72mg三甲胺(68mol％的丙烷硫醇)溶解在 EtOH:CH2Cl2＝1:1(40ml)中的溶液保持在回流4小时。使用乙酸乙酯:二氯甲烷:石油醚＝0,5:2,5:7作为流动相，用70g硅胶(0,040-0,063mm)纯化反应粗制物。以86％收率得到155.5mg、0.35mmol的红色固体。
熔点138,9-140,2℃。准确质量＝447,12865。1H RMN(CDCl3,400 MHz):δ1.11(t,3J＝7,3Hz,3H,8-CH2CH2CH3)；1.35(t,3J＝7.3Hz,3H, 6-CH2CH3)；1.82(h,2H,8-CH2CH2CH3)；2.81(t,3J＝7.3Hz,3H, 8-CH2CH2CH3)；3.39(c,3J＝7.3Hz,2H,6-CH2CH3)；3.48(s,3H,4-NCH3)； 3.76(s,3H,2-NCH3)；6.69(s,1H,9-H)。13C RMN(CDCl3,100MHz):δ 12.14(6-CH2CH3)；13.66(8-CH2CH2CH3)；20.89(8-CH2CH2CH3)；29.08 (4-NCH3)；30.17(2-NCH3)；31.72(6-CH2CH3)；32.76 (8-CH2CH2CH3)；105.42(10a)；120.84(6a)；126.46(9)；147.15(10b)；151.14(3)；152.69(1)；155.40(8)；158.55(4a)；170.74(6)；180.79(10)； 180.79(7)。
在实施例1所述的化合物是中间化合物的情况下，以及中间G化合物的合成包括以下阶段：
a)使以下化合物反应：
其中R3是-H、C1-C15烷基、-NH2、-OH、-SH、-NH-R6、-N-(R6)2、 -O-R6、-S-R6；其中R4和R5是H、C1-C15烷基；其中R6是C1-C15烷基、取代的C1-C15烷基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基，其中所述C1-C15烷基、芳基、苯基、杂环和杂芳基的取代基是：-CO-Z-C1-C15烷基、-Z-CO-C1-C15烷基、 -H、-叔丁基、-异丙基、-C1-C15烷基、-CF3、Cl、Br、F和I组的卤素、 -NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7-OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF3和被以下基团取代的苯基：-H、-C1-C1烷基、Cl、 Br、F和I组的卤素、-NH2、-NO2、-NH-R7、-N(R7)2、-COOH、-COO-R7 -OCO-R7、-O-R7、-CN、-S-R7、-S-CF；其中R7是-H、C1-C15烷基、-OH 基团；其中杂环被定义为单环的环，其在环中含有大约3-7个原子，在环中含有1-5个选自N、O和S的杂原子；其中杂芳基被定义为在环中具有3-7个原子的环状或多环芳族环系，其具有1-4个选自N、O和S 的杂原子；其中芳基是指具有5-12个碳原子的环状或多环芳族环；以得到中间G化合物。
在实施例1-39中得到的化合物显示在下表I中，由以下结构式表示
附图说明
图1/3
该图描绘了电子传递链(CTe)。
A.表示穿过CTe复合物的正常(normal)电子流的图示，其中从该电子流释放的能量用于对抗梯度转移质子，这是一个在能量上不利的过程。产生的电化学梯度被用于借助于能量上有利的过程形成ATP。
B.本发明的醌类化合物(Q)通过模仿泛醌建立的电子流中的阻断的图示。这导致PTA的产生的减少和/或ROS的生成。
图2/3
该图呈现的图显示了公共卫生当局关心的三种细菌的增加的抗性速率:(MRSA)、(VRE)和(FQRP)。
数据得自参加美国国家医院感染监视系统(US National Nosocomial InfectionSurveillance System)的医院的重症监护病房。
MRSA：甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)
VRE：万古霉素抗性的肠球菌(Enterococci)
FQRP：氟喹诺酮抗性的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)
图3/3
该图显示了如图证实的式I的实施例16的化合物对大肠杆菌
25922类型的革兰氏(-)细菌的优异性能。
下图显示了式I的实施例16的化合物对绿脓杆菌(Pseudomona Aeruginosa)
27853类型的革兰氏(-)细菌的性能。
为了这些目的，将式I中的化合物(实施例16)与不同浓度的EDTA 组合。
实验性测试
测试了这些化合物的体外活性(筛选抗细菌活性CIM(μg/mL))，并将结果显示在表II中。
表II
CIM抗细菌活性筛选(μg/mL)
在抗细菌活性筛选以后，在不同细菌群体(heterogeneous bacterialpopulation)中进行试验以验证抗细菌活性。结果显示在下面表III中。
表III
使用的细菌：使用一组原型菌株来筛选所述化合物的抗细菌活性：
◆甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌
43300。
◆甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌
29213。
◆粪肠球菌
29212。
◆大肠杆菌
25922。
◆绿脓杆菌
27853。
在一组89个革兰氏阳性cocaccea临床分离物(在2014年取自不同的智利医院)上试验最有效的化合物。使用的分离物是甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌和万古霉素抗性的肠球菌属，满足一些多重抗性易感性谱，所述多重抗性易感性谱由对2个或更多个抗细菌剂家族的至少一个代表具有抗性的分离物定义。金黄色葡萄球菌的来源分离部位是经由气管抽吸、创伤和血液，而肠球菌属的部位是尿液、腹膜液、血液和创伤。
将所述菌株在Mueller-Hinton琼脂(Oxoid,英国)中从ceparium接种 (其中将它们在-20℃保存在50％(v/v)甘油和脑心浸液(Brain Heart Infusion)培养液中)。
为了确定最小抑制浓度(MIC)，根据CLSI提出的方案在培养基中使用微量稀释技术，简而言之：在96-孔无菌培养板(8行和12列) (UltracruzTM聚苯乙烯微量培养板，96孔，U底Santa Cruz biotechnology, inc.)中，向所有孔中加入100uL Müeller Hinton肉汤，然后将100uL要试验的对照抗生素或化合物加入第一列的8行中，以继续制备具有0.5 的稀释因子的系列稀释物。要试验的浓度范围为32-0.0625μg/mL。在第 11和12列中的孔分别用于阳性生长对照和无菌对照。
准备所述平板后，除了第12列中的孔以外，在每个孔中加入100uL 要试验的细菌混悬液(预先调节至0.5Mc Farland)。最后，将所述平板盖上并在36℃温育18-24小时。然后，使用对比光观察所述平板以确定抑制细菌生长的浓度(由浊度的消失指示)。
将所有试验进行3次，如果每个平板的内部对照(生长和无菌度对照) 是适当的，则认为结果是有效的。评估了MIC抗生素对照(环丙沙星、庆大霉素和万古霉素)，并与由CLSI给出的允许的质量控制范围对比。如果在所述试验中检测到的MIC是在允许的范围内，将所述试验接受为有效的。
本发明的化合物可用于治疗感染性疾病，优选哺乳动物(例如，人类)中对抗生素多重耐药的感染性疾病。
前述描述详述了可以用于实现本发明和阐明最佳方式的具体方法和组合物。但是，本领域的技术人员显而易见，可以以类似方式制备具有期望的药理学性能的其它化合物，并且揭示的化合物还可以经由不同的化学反应得自不同的起始化合物。类似地，可以制备不同的药物组合物并用于得到基本上相同的结果。尽管以上内容可以在正文中详细地出现，但是不应当解释为限制本发明的一般范围。相反，本发明的范围仅由所附权利要求的法律解释来决定。
另一方面，进行测试来验证对革兰氏(-)细菌的活性。试验了两种菌株：大肠杆菌
25922和绿脓杆菌
27853。为此目的，将式I的化合物(实施例16)与不同浓度的EDTA组合，得到图3/3所示的以下结果。
总之，得到的结果指示，在10-800μg/ml之间的浓度范围，优选地在64-128μg/ml的范围，EDTA允许式I抗生素作用于革兰氏(-)菌株。
另一方面，且在更一般的背景下，将在本发明中使用的现有技术总结在以下列表中：
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Claims (10)
1.式I的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物或它的互变异构体或药学上可接受的盐
其中：
R1是-S-R6；
R2是-H；
R3是-CH2-CH3；
R4和R5是-CH3；
R6是苯基或取代的苯基，其中苯基的取代基是：-CH3、-O-CH3、选自Cl、Br、F的组的卤素。
2.根据权利要求1的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中所述R6苯基取代基是在邻位、间位和对位，或其组合。
3.根据权利要求1或2的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物，其中所述化合物选自：
6-乙基-2,4-二甲基-8-(苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-2,4-二甲基-8-(邻-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-8-((2-甲氧基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-8-((2-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
8-((2-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
8-((2-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-2,4-二甲基-8-(间-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-8-((3-甲氧基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-8-((3-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
8-((3-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
8-((3-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-2,4-二甲基-8-(对-甲苯基硫基)嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-8-((4-甲氧基苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
6-乙基-8-((4-氟苯基)硫基)-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
8-((4-氯苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮
8-((4-溴苯基)硫基)-6-乙基-2,4-二甲基嘧啶并[4,5-c]异喹啉-1,3,7,10(2H,4H)-四酮。
4.一种药物组合物，包含根据权利要求1-3任一项所述的化合物或它的互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求1-3任一项的嘧啶并-异喹啉-醌衍生的化合物的在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述细菌感染选自甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌MRSA或SARM、对万古霉素具有中等抗性的金黄色葡萄球菌VISA、对万古霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌VRSA、对万古霉素具有抗性的肠球菌属VRE、EF菌株、对利奈唑胺具有抗性的金黄色葡萄球菌和/或对达托霉素不敏感的细菌菌株。
7.根据权利要求4的药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌感染选自甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌MRSA或SARM、对万古霉素具有中等抗性的金黄色葡萄球菌VISA、对万古霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌VRSA、对万古霉素具有抗性的肠球菌属VRE、EF菌株、对利奈唑胺具有抗性的金黄色葡萄球菌和/或对达托霉素不敏感的细菌菌株。
9.根据权利要求1-3任一项的化合物的用途，其中所述化合物用于制备可用于治疗细菌感染的药物，其中要治疗的菌株是革兰氏阴性菌株。
10.根据权利要求9所述的用途，其中要治疗的革兰氏阴性菌株是大肠杆菌或绿脓杆菌，或其组合。
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