JP2007524353A - エンセファロトキシンの検出により神経疾患を診断し、そして監視するための方法 - Google Patents
エンセファロトキシンの検出により神経疾患を診断し、そして監視するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2003年1月27日に出願された特許文献1の利益を主張する。その出願内容は全部、引用により本明細書に編入する。
政府の認可との関係
本明細書の開示の一部は、国立衛生研究所、認可番号AG12548の認可により支援されてきた。米国政府は、本出願に特定の権利を有することができる。
発明の分野
本発明は、神経疾患の臨床的発現と影響を受けた脳の単核食細胞により生産される神経毒との相関に関する。また本発明は、個体の生物学的サンプル中の神経毒を検出することにより、神経疾患または認知喪失の危険性を診断するための方法に関する。神経毒であるエンセファロトキシン(encephalotoxin)は、神経疾患、例えばHIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷およびアルツハイマー病(AD)において、ニューロンを慢性的に傷害する炎症カスケードにより放出されることが分かった。この炎症カスケードには単核食細胞の活性化およびシナプス結合およびニューロンの損失が関与し、これは情報処理、注意、学習および情報の回復(retrieval)に低下を生じ、知的機能の全体的喪失をもたらす。
神経疾患に関連する認知喪失および痴呆は、記憶、学習および情報処理のための解剖学的物質(anatomical substrata)として働くニューロンおよびシナプスに対する傷害から生じる。多くの関心にもかかわらず、これらの障害における進行性のニュローンの損失の原因となる生化学経路は解明されていない。
本発明は、個体の神経疾患または認知喪失の危険性を診断する方法の様々な態様を提供する。これは個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出することにより行われる。本発明の幾つかの態様では、エンセファロトキシンの検出には、個体の生物学的サンプルをニューロンに、エンセファロトキシンのインアクチベーターの存在下および不存在下の両方で接触させ、そしてエンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存に関して、エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのニューロンの生存を比較することを含む。エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存の減少は、神経疾患または認知喪失の危険性の指標となる。幾つかの態様では、エンセファロトキシンはエンセファロトキシン インアクチベーターの存在および不存在下の両方で生物学的サンプル中の光吸収を測定することにより検出され、エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での吸収の上昇が、該神経疾患または認知喪失の危険性の指標となる。好ましくは光吸収は232ナノメーター(nm)の波長で測定される。
エンセファロトキシンは、HPLCシービング(sieving)クロマトグラフィー(ペンシルバニア州、モンゴメリーヴィレのトーソーバイオサイエンス(Tosoh Bioscience)からのTSK−GEL G2500PWXLカラム;7.8×300mm)により2M NaClで溶出して;アニオン交換HPLC(カリフォルニア州、サニーヴァレのディオネックス社(Dionex Corp)からの直列ProPacPA1カラム4×250mm)により2M NaClの直線勾配を180分間にわたり用いて;あるいは製造元のプロトコールを使用して吸着クロマトグラフィー(Oasis Cartridges、ウォーターズ(Waters))により脳脊髄液から単離した。
エンセファロトキシンの構造的特徴決定および不活性化
エンセファロトキシン(Aβ刺激化小膠細胞系BV2から有機抽出、ゲル濾過および順次のC18HPLCにより単離)の構造的特徴決定および不活性化は、種々の亜硝酸分解プロトコールにより行った。神経毒活性は、pH1.5の亜硝酸処理により排除したが、pH4.0での他の酸処理またはヒドラジン分解では排除されなかった(図1)。この結果は、エンセファロトキシンの内部構造が少なくとも1つのGlcNS残基を含むことを示した。エンセファロトキシンの化学構造は、ヘパリンまたは硫酸ヘパラン(HS)ポリマーを攻撃する高度に選択的な酵素を用いた処理によりさらに調査した。従来よりヘパリンリアーゼIは主にヘパリン含有GlcNS(1→4)IdoA2S配列に作用し、そしてHS上のヘパリンリアーゼIIIは主にGlcNA(1→4)IdoAまたはGlcNAc(1→4)GlcA配列に作用する。(一般に、これらの酵素は少なくとも4個の残基のオリゴマーを必要とする。)最後に、エンセファロトキシンは、2、3または6位のO−硫酸化部位(HSおよびヘパリンで見いだされる)に高度に選択的なスルファターゼ、ならびにN−硫酸化部位を分解するN−スルファミニダーゼで処理した(図1)。ヘパリンリアーゼIIIではなくヘパリンリアーゼI[GlcNS(1→4)IdoA2S]は、O−6SおよびGlcNSから基を除去するスルファターゼのようにエンセファロトキシンを不活性化した。さらに末端アミンを修飾するための化学的方法(アセチル化、PFPA修飾等)は、非置換GlcN残基のような末端アミンの存在を示唆する。したがってエンセファロトキシンは、GlcNS、IdoA2S、GlcN残基にO−結合硫酸化を6位に含む少なくとも4残基のヘパリン様オリゴ糖を含む。
神経毒バイオアッセイ
ラットの海馬から調製した培養したニューロンを、毒性試験に使用した。これらのカルチャーは小膠細胞(5〜10%)が混ざった大膠細胞(>70%)床の上にプロセスが生成した(process−bearing)ニューロン(全細胞群の10〜20%)から成る。小膠細胞を排除するために、カルチャーは10μg/mlのアセチル化LDLに18時間結合したサポリンに暴露した。72時間の終わりに、カルチャーを3%パラホルムアルデヒドで室温にて12時間固定し、そして抗−ニューロフィラメント抗体(SMI−311、1:150;RT−97、1:150;スターンバーガーモノクローナル社(Sternberger Monoclonals,Inc.;)に抗−MAP−2(1:200;ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)、184959;)を加えた混合物と、4℃で2%のウマ血清および0.3%のTritonX−100の存在下で一晩インキュベーションすることにより免疫染色して、ニューロン細胞体と神経突起とを線引きした。場あたりの免疫標識した細胞は蛍光顕微鏡を200Xの倍率で使用して数えた。殺ニューロンは、それぞれ3枚カバースリップに関して、少なくとも8つの無作為に選択した場を数えた後、平行の未処理対照カルチャーで発現した%平均生存として表した。
エンセファロトキシンの化学アッセイ
エンセファロトキシンを検出するためのアニオン−交換HPLC条件を確立した(0.0−0.7m NaCl勾配;ProPAK PA−1カラム;232nm UVモニタリング)。小膠細胞系BV2はヒトAβ1−42に48時間暴露し、そしてコンディショニングした培地を吸着クロマトグラフィーにより分画した。232nmで検出した3つのピークに対応する3つの生物学的に活性なピーク(ピーク38、48および53)を回収した(図4A)。3つすべてのピークが亜硝酸pH1.5およびヘパリンリアーゼIに感受性であった(データは示さず)。重要なことは、これらいずれのピークも非刺激BV2細胞の対照カルチャーからは回収されなかった(図4B)。
神経変性疾患のCSFバイオマーカーとしてのエンセファロトキシン
急な剖検例に由来する脳室CSFを使用して、エンセファロトキシンはAD症例(病理学的に確認)に由来するすべてのCSFに高濃度で存在するが、年齢が合った正常またはALSの例には存在しないことが測定された(図5)。重要なことは、確実なADと臨床診断された個体から採取した腰椎のCSFも、0.1から5μlの間のED50として測定された大変高いエンセファロトキシン濃度を有する顕著なパターンを示したことであった。
164名の個体に由来するデータは、AD患者のすべてがCSF中に高レベルの神経毒を有し、等量のCSF容量について0.5〜15μlの範囲のED50であることを示した。軽度の認知障害の年配の個体は、50から200μlの間のレベルを有した。神経変性疾患を含む種々の他の神経障害がある個体には、検出可能な毒性がなく(ED50>1000μl);血管および外傷後の非AD型痴呆にも毒性活性が無かった。HIV−1(+)個体は、広範囲の毒素濃度を示した(0.6μlから1000μlより高い範囲のED50)。
薬剤処置および疾患の進行を監視するためのバイオマーカーとしてのエンセファロトキシンの使用は、6週間の二重盲検無作為化試験で調査し、CSF中のエンセファロトキシンレベルの変化として1次終点を用いてプラセボに対する幾つかの薬剤を比較した。群の割り当てを隠したにもかかわらず、図10の代表的データにより示されるような顕著なパターンが同定された。暗号化された薬剤を受けた幾人かの個体が、約10倍まで毒性レベルの減少を示したが、そのような減少は個体を正常な年配者で見られる指数スコアの範囲にシフトさせなかった(すなわち、指数スコアは100のMCIカット−オフ値未満に留まった)。これらのデータは、この試験に使用した活性薬剤のいずれも完全な神経保護を提供するために十分に投与されなかったことを示唆した。有意に異常なエンセファロトキシン濃度の持続は、単一の薬剤試験ではADの臨床経過を改変させないようである。
1)場合により単一薬剤(実体を隠した)は、血液単核細胞のAβ活性化を完全に抑制する;
2)血液の単核細胞を抑制する単一薬剤は、CSFのエンセファロトキシンレベルの部分的阻害のみを示す;
3)薬剤抑制の証拠が無い個体に由来する血液単核細胞を使用したex vivo実験は、1/10用量でDAP/HCQの組み合わせに対してすばらしい感受性を示した。
Claims (49)
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出することを含んでなる、個体の神経疾患または認知喪失の危険性を診断する方法であって、該検出が該個体の生物学的サンプルをニューロンに、エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下および不存在下の両方で接触させ、そして該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存に関して該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのニューロンの生存を比較し、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存の減少は、該神経疾患の指標となり、エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり;該エンセファロトキシンはペプチド結合を欠き;そして該エンセファロトキシンは約2000ダルトン未満の分子量を有し;エンセファロトキシン インアクチベーターはヘパリンリアーゼI、N−スルファミニダーゼ、グルコサミン−6−スルファターゼまたは亜硝酸溶液である、上記方法。
- 上記神経疾患が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)である、請求項1に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルが、脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である、請求項1に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項1に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項1に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項5に記載の方法。
- 上記亜硝酸溶液が約1.5のpHを有する、請求項1に記載の方法。
- ニューロンの生存を比較する上記工程が、上記エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのエンセファロトキシンのED50に対して、上記エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下での上記エンセファロトキシンのED50を比較することを含んでなり、ここで該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのエンセファロトキシンのED50に比べて該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのエンセファロトキシンの低いED50は、該神経疾患の指標となる請求項1に記載の方法。
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出することを含んでなる、個体の神経疾患または認知喪失の危険性を診断する方法であって、該検出工程が該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での該生物学的サンプル中の光吸収に対して、該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下での該生物学的サンプル中の光吸収を比較することを含んでなり、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での吸収の上昇は該神経疾患の指標となり、エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり、ペプチド結合を欠き、そして約2000ダルトン未満の分子量を有する上記方法。
- 上記光の吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項9に記載の方法。
- エンセファロトキシン インアクチベーターが、ヘパリンリアーゼI、N−スルファミニダーゼ、グルコサミン−6−スルファターゼまたは亜硝酸溶液である、請求項9に記載の方法。
- 上記亜硝酸溶液が約1.5のpHを有する、請求項11に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項9に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項9に記載の方法。
- 上記神経疾患が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)である、請求項9に記載の方法。
- 個体の第1および第2の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンレベルを比較することを含んでなる、個体の神経疾患の処置を監視する方法であって、該第1の生物学的サンプルは第2の生物学的サンプルよりも早い時点で該個体から採取され、該第2の生物学的サンプルは該神経障害の処置後に該個体から採取され、そして該エンセファロトキシンレベルは該生物学的サンプルの光吸収により測定され、該第2の生物学的サンプルの上昇した吸収は、該神経疾患の進行の指標となり、エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり;該エンセファロトキシンはペプチド結合を欠き;そして該エンセファロトキシンは約2000ダルトン未満の分子量を有する上記方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項17に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項17に記載の方法。
- 上記の光吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項17に記載の方法。
- 上記第1の生物学的サンプルが、上記神経疾患の処置後に上記個体から採取される請求項17に記載の方法。
- 上記神経疾患が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)である、請求項17に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項17に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項23に記載の方法。
- 個体のエンセファロトキシンレベルの上昇を経時的に検出することを含んでなる、個体の神経疾患の進行を監視する方法であって、該検出工程が該個体の第2の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンの光吸収に対して、該個体の第1の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンの上昇した光吸収を測定することを含んでなり、該第2の生物学的サンプルは該第1の生物学的サンプル前に該患者から採取され、そしてエンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖を含んでなり、ペプチド結合を欠き、そして約2000ダルトン未満の分子量を有し、該上昇した光吸収は該神経疾患の進行の指標となる上記方法。
- 上記神経疾患が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)である、請求項25に記載の方法。
- 上記の光吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項25に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項25に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項25に記載の方法。
- 個体のエンセファロトキシンレベルの上昇を経時的に検出することを含んでなる、個体の神経疾患の進行を監視する方法であって、該検出工程が該個体の第1の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、該個体の第2の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、そして該第2の生物学的サンプルの存在下で減少したニューロンの生存を検出することを含んでなり、該第2の生物学的サンプルは該第1の生物学的サンプルよりも後の時点に採取され;該エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖を含んでなり、ペプチド結合を欠き;そして約2000ダルトン未満の分子量を有し、そして該減少したニューロンの生存は該神経疾患の進行の指標となる上記方法。
- 上記神経疾患が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)である、請求項30に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項30に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項30に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルが、脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である、請求項30に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項30に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項30に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルの1つが上記神経疾患の前徴症状期に採取される、請求項30に記載の方法。
- 上記の減少したニューロンの生存が、上記の第1の生物学的サンプルのED50を第2の生物学的サンプルのED50と比較することにより検出され、第1の生物学的サンプルのED50に比べて第2の生物学的サンプルの低いED50は、上記神経疾患の進行の指標となる請求項30に記載の方法。
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンレベルの上昇を経時的に検出することを含んでなる、個体の神経疾患の処置を監視する方法であって、該検出工程が該個体の第1の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、該個体の第2の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、そして第2の該生物学的サンプルの存在下で減少したニューロンの生存を検出することを含んでなり、該第2の生物学的サンプルは該第1の生物学的サンプルよりも後の時点でかつ該神経疾患の処置後に採取され;該エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖を含んでなり、ペプチド結合を欠き、そして約2000ダルトン未満の分子量を有し;そして該減少したニューロンの生存は該神経疾患の進行の指標となる上記方法。
- 上記神経疾患が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)である、請求項39に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項39に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項39に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルが、脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である、請求項39に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項39に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項39に記載の方法。
- 上記のニューロンの生存の減少が、上記第1の生物学的サンプルのED50を第2の生物学的サンプルのED50と比較することにより検出され、第1の生物学的サンプル中のED50に比べて第2の生物学的サンプルの低いED50は、該神経疾患の進行の指標となる請求項39に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルが、脳脊髄液、脳組織または脊髄組織を含んでなる、請求項9、17または25に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項9または25に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項48に記載の方法。
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