DE1595947A1 - 1-(2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-imidazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

1 - (2-niedrig-Alkyl'-4-amino-5-pyrimidinylmethyl) -2-lmidazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolinverbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie bei der Verhütung und Heilung von Coccidiosls wertvoll sind. Ganz besonders betrifft sie l-(2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-imidazoline, von denen gefunden wurde, dass sie bei der Kontrolle von Coccidiosis wirksam sind, und deren Herstellung . Sie betrifft auoh die Herstellung von Mitteln gegen Coooldiosis, die die neuen Verbindungen als Wirkbestandteile enthalten.

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Coccldiosis ist eine allgemeine und weitverbreitete OeflUselerkrankung, die durch verschiedene Species von Protozoenparasiten des Genus Eimeria, wie beispielsweise E. tenella, E. brunetti, Ξ. necatrix, E. acervulina, E. maxima und E. hagani, hervorgerufen wird. E. tenella 1st die Ursache einer schweren und häufig fatalen Infektion der Caeca von Hühnern, die sich durch ausgedehnte Haemorrhagie, Ansammlung von Blut in den Caeca und Durchgang von Blut in die Ausscheidungen manifestiert. E. necatrix sowie gewisse andere Species befallen den Dünndarm der Hühner und bewirken die Erkrankung, die als Intestinalcoccidiosis bekannt ist. Verwendete Species von Coccidia, wie beispielsweise E. melagrldls und E. adenoides sind die Organismen, die Coccidiosis bei Truthähnen und -hühnern hervorrufen. Bleiben sie unbehandelt, so führen die schweren Formen von Coccidiosis zu schlechter Gewichtszunahme verminderter Futterverwertung und hoher Sterblichkeit beim Geflügel. Die Ausschaltung oder Kontrolle von Coccidiosis ist daher in der geflügelzüchtenden Industrie von höchster Wichtigkeit.

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Es wurde nun gefunden, dass gewissen 1-subst.-2-Imidazoline gegen die für Coccidiosis verantwortlichen Protozoen und insbesondere gegen die E. tenella und E. bru« netti Species hochgradig wirksam sind. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung dieser neuen Verbindungen. Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung einer chemischen Synthese derselben. Ausserdem ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von Futter und Beifuttermitteln bzw. Futterzusätzen und wasserlöslichen Zusammensetzungen, die diese 1-subst.-2-lmidazoline als Wirksame Mittel gegen Coccidiosis enthalten. Weitere Ziele sind aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.

Gegenstand der Erfindung sind nun l-(2-niedrig~Alkyl-4-araino-5-pyrimidinylmethyl)-2-imidazoline der Formel

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in der R einen niedrig-Alkylrest und vorzugsweise einen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, und R₁ ein Wasserstoffetom oder einen niedrig-Alkylrest, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, bedeuten, und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet 1st, dass man ein 2-niedrig-Alkyl-4 amino-5-halogenmethyl-pyrimidin und ein Imidazolin der Formel

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in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Wenn R und R₁ beide niedrig-Alkylreste sind, so können sie in gegebenen Verbindung gleich oder voneinander verschieden sein. Zum Bereich der vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen solcher Imidazoline.

Als Pyrimidinreaktionskomponente wird bei dem erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise entweder ein 5-Chlormethyl- oder ein 5-Brommethylpyrimidin verwendet, da die Kondensation mit diesen Halogenen am zugriedenstellendsten verläuft. Der niedrige Alkylrest in der 2-Stellung des Pyrlmidinringes 1st am zweclcmässigsten ein

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Alky!rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Kthyl, Propyl, doch können erfindunssgeina'ss auch Alkylreste nit bis zu 5 Kohlenstoffatomen vorgesehen sein. Diese Pyrimidine werden zweekmässigerweise als Hydrohalogenid-Säureadditionssalze erhalten, In denen das Anion des Salzes dem Halogen des 5-Halogenmethylrests entspricht, und es ist eine bevorzugte AusfUhrungeform des erfindungsgemässen . Verfahrene, solche SHureadditioneaalze bei der Reaktion mit dem 2-Imidasolin zu verwenden. Einige Beispiele geeigneter Pyrimidin-Ausgangematerialien für das erflndungsgemässe Verfahren sind 2-PrOPyI-^-OBInO-S-OhIOrmethyl-pyriraidin-dihydrochlorid, S-Propyl-^-araino-S-broiiinethylpyrimidin-dihydrobroraid, 2-Äthyl-4-amino -5-ohloriBethy 1 -pyriaidindihydrochlorld, 2-Methyl-4-amino-5-ohloraeth7l-pyrimidin-di- . hydrochlorid und 2-Butyl-ⁱl-atnino-5-bron3Pethyl-pyriiaidin-dihydrobromid. Die tatsächliche Reaktionskonponente ist die freie Pyriroidinbase , und das 2-niedrig-Alkyl-4-araino-5-halogenmethylpyrimidin kann gewüiieohtenfalls in Form der Base verwendet werden, die leicht durch Neutralisation des Säurcadditionssalzee erhält lioh ist.

Die 2-Iniidazolin-R.ialction3koniponente enthält in der 2-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen nledrig-Alkylrest, wobei die bevorzugten Verbindungen 2-Methyl-2-imidazolin und 2-Xthyl-2-imidazolin sind. >

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Die Synthese der neuen 1-(2-niedrig-All£yl-4-amino-5-pyrimidinylmethy).)-2-R.j~2-iinidazol3.ne erfolgt, indem die Roalctionskomponenten, das substituierte Pyrimidin und 2-Imida30lin, in einem geeigneten Realctionemedium in innigen Kontakt gobraoht werden. Als Medium kann ein organisches Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, verwendet werden. Das besondere Lösungsmittel ist kein kritisches Merkmal, und Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Acetonitril, Ν,Ν-Di-niedrig-alkylalkanoamide, wie beispielsweise Dimethylacetamid und Dimethylformamid, niedrige Alkenole, Banzol, Toluol und Dioxan. Vorzugsweise wird ein molarer Überschuss der 2-Imidazollnverbindung verwendet, dooh ist dies nicht notwendig, und praktisch öquiraolare Mengen der Reaktionskompononten oder ein Ubsrsohuss .der Pyrimidlnverbindung können gev/ünsohtanfalle verwendet werden.

Die Bildung des gowUnsohten 1-(2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-R₁-2-iraidazolins (fUr welohes R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt) verläuft bei Zimmertemperatur oder eohwaöh darüber zufriedenstellend, dooh können höhere Reaktlonetemp·»türen bis zu 100*C angewendet werden. Die optimale Reaktionszelt hängt' natürlioh in weitem Ausmaes von der Temperatur ab. Gute Ergebnisse werden bei Reaktionszeiten von 1/2 bis 8 Stunden bei Temperaturen Im Bereich von 25 bla 50*C erzielt: *

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Wenn ©in merklicher molarer überschuss en 2-Imidazolin-Reak'cion3-komponente in dem Verfahren verwendent wird, so wird das gawünsohte 1-(2-niedrig-Alkyl-^-amino-5-pyriraidinylraethyl5-2-R₁-2~imidazolin zu Beginn als freie Ease erhalten, selbst wenn als eines der Ausgangsmateriallen ein Säureadditionssalz des 2-niedrig-Allcyl-4-amino-5-halof5enn;ethyl-pyrimi(Jins verwandet wird. Es scheint, dass die !führend der Reaktion freigesetzte Halogen» wassorstoffsäure vorzugsweise durch das überschüssige 2-Imidazolin gebunden wird. Ist kein wesentlicher Überschuss an ni oh tunige *· setzten 2-Imidazolin in dem Reaktionsgemisch vorhanden, so bilden sioh die Halogenwasserstoffsäuroadditionssalze der Verbindungen. Die gewünschten Produkte werden nach bekannten Methoden gewonnen. In einigen Fällen ist es jedooh schwierig, die freie Base in hoher Reinheit direkt aus dem Rer.ktionsgemisoh zu gewinnen, in solchen Fällen ist es zweekmSssig, sie in Salze zu überführen, die leicht in praktisch reiner Form kristallisiert werden können«

Die Herstellung der Säureadditionssalze der neuen 1-(2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-pyrimidinylmQthyl)-2-R₁-2-imidazoline (wobei R₁ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist) gehört zum Bereich der vorliegenden Erfindung. Sie werden hergestellt, indem die freie Base mit einet¹ geeigneten Säure in innigen Kontakt gebracht wird. Typische Beispiele für Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Citrate, Acetate, Tartrate, Embonate und dgl.. ■

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Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche« wie oben beschrieben hergestellte Verbindungen sind 1-(2-Propyl-4-amino-5-pyrlmidinyluethyl) -2-niethyl-2-imidazolin_> 1 - te-
«ethyl)-2-Uthyl-2-imidazo.lin, 1 - temethyl) -2-imidasolln« 1 - (2-Kthyl->4-amlno-5~pyrimidlnylmethyl} 2-lmldazolin« 1 - (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidiny line thy 1) -2-äthyl-2-imidazolin« 1 - (2-M3thyl-4-ßmino«5-pyriniidinylmGthyl) -2-methyl-2-imldazolin, 1-(2-Butyl-4-araino-5-pyrimidlnylinethyl)-2-methyl-2-imidazolin und deren Dihydrochloride und Dihydrobromide.

Wie bereits ausgeführt wurde, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung der OeflUgelerkrankung Cocoidiosis ausserordentlioh wirksam. Zu diesem Zweck werden sie dom Geflügel zweckmässigerweise als Komponente des Futters oder auch gelöst oder suspendiert in dem Trinkwasser der Vögel verabreicht. Gsmäss einem Aspekt der Erfindung werden neue Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt« In denen die hier beschriebenen 1-(2-niedrig-Alky1-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-imldazolinverbindungen oder deren Säureadditionssalze als wirksamer Bestandteil gegen Cocoidiosis« innig diepergiert in oder vermischt mit einem Inerten Träger oder Verdünnungsmittel« vorliegen. Unter einem inerten Träger ist ein solcher zu verstehen, der bezüglich des Imidazoline niohtreaktlv 1st und.den Tieren mit Sicherheit verabreicht werden kann· Als Träger oder Verdünnungsmittel verwendet man vorzugsweise ein Material«

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das ein Bestandteil des Futtere ist oder sein kann, und Kornträger sind sehr geeignet.

Die Zusammensetzungen, die eine bevorzugte AusfUhrungsfom dieses Aspekts der Erfindung sind, rind die sogenannten Beifuttermittel bzw. Futterzuaätze oder Vorgemische,in denen der erfindungssomäss erhältliche wirksame Bastandteil in verhältnisratissig grossen Mengen vorliegt, und die zur Zugabe zum QeflUgelfutter entweder direkt oder naoh einer ZwischonvordünnungB· oder -misohstufe bestimmt sind* B3ispiele für goeignete Träger oder Verdünnungsmittel für solche Zusammensetzungen sind feste oral aufnehmbare Träger, wie beispielsweise getrockneter Trθbor, Maismehl, Citrusmohl, PermentatlonsrUokstände, gemahlene Austernschalen, Attapulgus-Ton, Weizonsohrot, lösliche Bestandteile von Melasse, Maiskolbenmehl, geniessbare pflanzliche Substanzen, geröstetes entschaltes Sojamehl, Sojamahlfutter, antlbiotisches Mycel, Sojagrie3s, gemahlener Kalkstein und dgl.. Die wirksamen Mittel gegen Cocoidiosts worden naoh Arbeitsweisen, wie bei*· spieiswelse Mahlen, Fahren, Walzen oder Trocnaelmiaohen, in solchen inerten festen Trägern verteilt oder »it diesen vermischt. Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Änderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkbestandteil können Zusammensetzungen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden. Zubereitungen mit einem Gehalt von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-56 und vorzugsweise etwa 10 bis 35 0ew.-£ Wlrkbastnndtell sind zur Zugabe zu Oeflüge!futter besondere geeignet.

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Die wirksame Verbindung wird normalerweise gleichförmig in dem Verdünnungsmittel verteilt oder mit diesem gemischt, doch kann sie in einigen Fällen an dem Träger auoh aorbiert werden. Die bevorzugte Konzentration an Coocidiostatioum in diesen Beifutteraiitteln oder Futterzusätzen hängt in gewissem Ausmass von der verwendeten besonderen Verbindung ab. Da die Futterherstoller zweckraSsoigerweise etwa 1 Pfund Futterzusatz oder . Beifuttertnittel oder Vorgemisch je Tonne fertiges Futter verwenden, 1st die bevorzugte Konzentration von jedem-der neuen Coccidiostatica in einem Beifuttermittel oder Futterzusatz weltgehend eine Funktion von dem Gehalt an Wirkbestandteil, der in dem fertigen Futter gewUnsoht wird.

Typisohe Beispiele für Beifutterinittel bzw· Futterzusätze sind:'

A. 1-(S-Propyl-^-amino-S-pyrimidinylmethyl)-2-methy1-2-imidazolin

getrookneter Maistreber

B. 1-(2-Propyl-4-aaino-5-pyriaidinylmethyl)-2-iuidazolin-dihydroohlorid

Standard-Weiz#n«itt«lgut

C. 1 - (2-Methyl-A-araino-5-pyriinidinyl methyl) -^thl^iidl getrookneter Maletreber Kaiskeimmehl

Pfund

25 75

15 45 40

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ÖAO ORiGiNAL

Die Futterzusätze und Beifuttermittel des oben erläuterten Type vjerden gewöhnlich mit Materialien, wie beispielsweise Maismehl oder Sojamehl^ welter verdünnt, bevor sie in das Tierfutter eingebracht werden. Bei dieser Zwischenstufe wird der Gehalt an wirksamem Coocidiostatloum in dem Träger auf etwa O₄I bis 1,0 Gew.-% herabgesetzt. Dies dient dazu, eine gleichförmige Verteilung der Substanz In dem fertigen Putter zu erleichtern. Das fertige Putter ist ein solches, das eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrat, Mineralstoffe, Vitamine und andere Nährfaktoren enthält·

Die optimale Menge an 1-(2-niedrig-Alkyl-4-araino-5~pyrimidinylmethyl)-2-R₁-2-imidazolin-Verbindung, die zur Kontrolle von Coccidiosis bei Geflügel erforderlich ist, schwankt etwas je naoh dor verwendeten speziellen Verbindung oder den speziellen Verbindungen und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion. Die Verbindungen sind bei Verabreichung in Mengen von etwa 0,0005 bis 0,05 Gew.-Jf des Futters wirksam. Für zufriedenstellendste Ergebnisse bei der Verhütung von Coooldiosis ist es vom Standpunkt von sowohl der Wirksamkeit als auch dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen bevorzugt, dass das GeflUgelfutter etwa 0,005 bis 0,03 Gew.-Jf Imidazolinverblndung enthält. Höhere Dosierungsspiegel von 0,03 bis 0,05 % können für therapeutische Zwecke verwendet werden. Es ist zweckmassig, die niedrigsten Drogenspiegel au verwenden, die eine

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voll ausreichende Kontrolle von Cocoidiosis ergaben, um so weit als möglich Jedes Risiko von Nebenwirkungen, die bsi längerer Verfütterung der Verbindungen auftreten könnten,zu vermeiden.

Die hier beschriebenen neuen 2-Iraidazollne können dem Geflügel auoh auf dem Weg über das Trinkwasser der Vögel verabreicht werden. Diese Methode wird häufig bei dem therapeutischen Gebrauch der Verbindungen angewendet, da Geflügel mit Cooeidiosis weniger fostes Futter konsumieren kann als normale Vögel. Wasserlösliche Salze können direkt zu dem Trinkwasser zugegeben werden, oder es können alternativ Pulver hergestellt werden, in denen das Cocoldiostatioum innig vermischt mit einem geeigneten Träger, wie beispielsweise Dextrose oder Saccharose* ist, und diese Pulver zu dem Trinkwasser dos Geflügels, Je nach Bedarf, zugegeben werden. Solche wasserlöslichen Pulver können jede gewünsohte Konzentration an Coccidiostatioum enthalten, und Präparate mit einem Gehalt von 1 bis 25 Gew.-^ wirksamer Verbindung sind geeignet.

Die hier beschriebenen Mittel gegen Cocoidiosis können die erfindungsgemäss erhältlichen 1-(2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl) -2-R₁ -2-imidazolin-Verbindungen (wobei R₁ . Wasserstoff oder niedrlg-Alkyl 1st) als einziges Coooldiostatioum enthalten. Sollte es aus irgendwelchen Gründen zweckraässig oder vorteilhaft soin, eo können die neuen Verbindungen mit anderen¹

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Coccidiostaticu, wie balspieleweise Amprolium, Nicarbasin, S-flothyl-J^S-dinitrobanxamid, Mothyl^-äthoity-^-acetamidobenzoat,. 3,5-Diriitrobenzamid und anderen bekannten Produkten auf diesem Gebiet, zubereitet und verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

1-(a-Methyl-^-amino-S-pyrimidinylmathyl)-a-m

Eine Lösung von 50,4 g 2-Methyl-2-ittldazolin in 250 ml Acetonitril wird auf 40⁰C erwärmt. Zu dieser Lösung v/erden 25 g 2-M3thyl-4-amino-5-ohlormethylpyrimidin-dlhydrochlorid in Anteilen innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das erhaltene Oemisoh wird 15 Minuten gertlhrt,, während weloher Zeit 1-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimldiny line thy 1 )-2-methyl-2-imidazolln auefällt. Das Produkt wird abfiltriert und aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei praktisoh reines Material vom F - 26OJV3_ erhalten wird·

Dieses Produkt wird durch Auflösen der freien Base in verdünntem wässrigem äthanolischem Chlorwasserstoff und Zugabe von Aoeton zu der erhaltenen Lösung bis zum Beginn der Kristall!-, eation des Salzes In sein Hydroohlorld übergeführt. Das kristalline Salz wird dann durch Filtrieren gewonnen und getrocknet.

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Beispiel 2

1 - (2-Xthyl-4~amlno-5-pyrlinidlnylmethyl) -2-raethyl-2-Jjnidazolin-

dihydrobromld

12,6 g 2-Äthyl-4-amino-5-bromraethylpyriraidin-dihydrobron)id worden Innerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von 8,4 g 2-Möthyl-2-imidazolin in 100 ml Acetonitril bei j55*C zugegeben. Das Gemisch wird dann 2 Stunden gerührt und das feste Hydrobromid des 2-Methyl-2-imidazolins abfiltriert. Das Flltrat wird mit 500 ml Mthylather verdünnt. Die Flüssigkeit wird dann abdekantiert, und die 1-(2-Äthyl-4-amino-5-pyriniidlnylroethyl)-2-methyl-2-iraidazolin enthaltende zurückbleibende Schmiere wird in 10 ml 48 £iger Bromwasserstoffsäure und 10 ml Wasser gelöst. Dann wird langsam Aoeton zu der Lösung zugegeben, bi3 das 1-(2-Xthyl-4-araino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methyl-2-Imldazolin-dihydrobromld auszukrietallisieren beginnt. Das Gemisch wird stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet ist. Dann wird das Produkt duroh Filtrieren gewonnen. Ea wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Aoeton gereinigt.

Wird die freie Base in einem Gemisch von Wasser und äthanolischem Chlorwasserstoff gelöst, so wird das Dihydrochlorld gebildet und in der gleichen Welse wie das Hydrobromid kristallisiert.

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Beispiel "p

1 - (S-Propyl-^-amino-S-pyriraJ.öinylniethyl) -S-i

10 g 2-Propyl-4-amino-5-bromni9thylpyrinildln-dihydrobroniid v;erden in Anteilen zu einer Lösung von 10 g 2-Äthyl-2-lraidazolln in 75 ml Acetonitril unter JlUhron 2Ußegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Nach dieser Zeitspanne wird Äthyläther langsam zugegeben, bis die Kristallisation eben beginnt. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren entfernt; ei· bestehen vorwiegend aus 2-Äthyl-2-imidazolin-hydrobromid. Weiterer Äther wird zu dom klaren Filtrat zugegeben, bis eine weitere Kristallisation beginnt. Die so erhaltenen Kristalle sind 1-(2-Propyl-4-araino-5-pyriraidinylmethyl)-2-äthyl'-2-iinidazolin. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und aus Chloroform-Äther urakristallisiert. Man erhält so praktisch reines Material vom P - 184 bis i85^eC.

Beispiel 4

1 - (2-Propyl-4-amino-5-p;yriinidinylmethyl) -2-imldazolin-

dihydrobromid

Zu einer Lüsung von 5,6 g 2-Imldazolin in 200 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 7#8 g 2-Propyl-4-amino· 5-brommethyIpyrimidln-dihydrobromid zugegeben. Das erhaltene

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Ctemisoh wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,und jegliches festos 2-Imidazolin-hydrobrorrfid wird duroh Filtrieren entfernt. Das Filfcrat wird im Vakuum auf etwa 1/10 Volumen eingeengt, und 200 ml Äther worden dann zu diesem Konzentrat zußeßebsn. Hau oohlittelt das Gemisch, lässt das feste Material absetzen und entfernt den Äther durch Dekantieren. Die zurückbleibende FQstöUbstüns wire! in einem schwachen Überschuss 48 Bx'oir»;nsserst;offsäure gelöst, und Aceton wird zu der erhaltenon Lösung bis zum Beginn einer Ausfällung zuseßebon. Das erhaltene feste 1-(2-Propyl-4-araino-5»pyrimidinylmethy!)-2-iraidazolindlhydrobromid viird abfiltriert und duroh Uralcristallisation aus Methanol-Aoeton gereinigt.

Beispiel 5

1-(2-Propyl"4-amlno-5-pyrimidinylniethyl)-2-methyl-2«imidazolindihydrobroniid

13* 5 β 2<41cthyl-2~in)idazolin werden bei Zinsnortemperatur unter Rühren zu 20 g 2-Propyl-4-araino-5-brotamethylpyrimidin-dihydrobromid in 100 ml Aoetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch ertfKrmt eich schwach, und es bildet sich eine klare Lösung. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehen gelassen, wonaoh jegliche Fostsubstanz durch Filtrieren entfernt wird«

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Das klare Piltrat wird mit 1 1 Äther verdünnt, um das gewünschte Produkt auszufällen, und der Äther wird durch Dakantleren entfernt· OXe zurückbleibende Festsubstanz wird in einem Gemisoh von 15 ml 48 %ißev Bromwasserstoffsäure und 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird langsam rait Aceton verdünnt, bis 1-(2-Propyl-4-amino-5-pyrimidinylraethyl)-2-methyl-2-lmidözolln-dihydrobromid zu kristallisieren beginnt· Naoh beendeter Kristallisation wird die Festsubstanz abgetrennt und aus wässrigem Aoeton kristallisiert. Man erhält so praktisch reines Material vom F « >13*C (Zers.).

Werden 6,8 g 2-Fropyl-4-araino-5-ohlorπιethylpyrimidin-dihydroohlorid mit 13,5 β 2-Methyl-2-imidazolin unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie oben umgesetzt, so wird die naoh Abdekantieren des Xther-Aoetonitril-Gemisohs erhaltene zurückbleibende freie Base In wässrigem äthanolischem Chlorwasserstoff gelöst und 1-(2-Propyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methyl-2-lDidazolln-dihydroohlorld durch langsame Zugabe von Aoeton zu dieser Lösung kristallisiert. Das Produkt wird wie oben für das Hydrobromld beschrieben gewonnen und gereinigt.

Baispiel 6

Die Wirksamkeit der erfindungsgenäss erhältlichen Verbindungen gegen Coocldloale wurde wie folgt bestirnt* Straight run White Leghorn Hühner in Gruppen von Je drei wurden gewogen und in XXf ige

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mit Drahtböden gebracht. Sie wurden ad libitum mit einer Standard-Laboratoriumabasalration gefüttert, in der abgestufte Gehalte der Imidazoline innig diapergiert oder eingemischt waren. Normale und infizierte Kontrollvögel wurden mit der kein Iroidazolin enthaltenden Basalration gefüttert. Am 2. Tag der PrUfung wurden die Kühner jeweils oral mit 50 000 sporulier· ten Oooyeten von Eimeria tenella lnoouliert. Die Papiere unter den Käfigen wurden am 6., 7» und 8. Tag des Versuchs auf das Vorhandensein oder Fehlen von blutigen Ausscheidungen geprüft. Eine Bewertung von 0 wurde gegeben» wenn keine blutigen Stellen beobachtet wurden; Bewertungen von 1,2 oder 4 wurden für 1 bis 3, 4 bis 6 bzw. >6 blutige Stellen gegeben. Am 8. Tag der PrUfung wurden die überlebenden Vögel gewogen, getötet und auf Caecal-Coceidiosis-Läeionen grob geprüft. Normalem Caeoum wurde dl· Bewertung 0 gegeben, und Caecum mit nachweisbaren, mäsoigen oder maximalen Läsionen wurde mit 1, 2 bzw. 4 bewertet. Wenn ein Vogel starb und Caecal-Coocidiosis-Läsionen vorhanden waren« so wurde eine Bewertung von 5 gegeben. Wenn die Summe der zwei Bewertungen 0 bis 5 betrug, so wurde die gerprüfte Verbindung als "aktiv" angesehen; wenn die Gesamtbewertung 6 oder mehr betrug, wurde die Verbindung als "inaktiv¹¹ bei der geprüften Konzentration angesehen. Die nachfolgend aufgezählten Verbindungen waren bei den angegebenen Futtergehalten gegen E. tenella aktiv: ,

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1S

Verbindung

1. 1~(2-Methyl-4-amino-5-pyriraidinyl< methyl) -2-methyl-2-iinldQzolln

2. 1-(2-Äthy1-4-amino-5-pyriraidinyl-Diethyl) -2-rce thyl-2-imidazolindihydrobromid

3. 1-(2-Propyl-4-amino-5-pyrimidlnyl· methyl) -^-methyl-^-iraidazolindihydrobromld

Gatt.-Jt Im Putter

0,0125

0,006

0,00?

Diese Substanzen sind ebenfalls bei der Kontrolle der durch E. brünett1 bedingten Coooidiosie von Geflügel bei Veräbrelohung Über das Futter bei Gehalten von 0,04, 0,006 bzw. 0,012^ Oew.-j6 wirksam.

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Claims (1)

1. P 15 95 9*7. * Sl^S"^

   Merek * Co., Inc. 90*0 / Il 66

   Heue Patentansprüche

   . l-(2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-pyriBidinylB«thyl)-2-imidazoline der Formel

   -CH₂

   »ι

   ¹I

   in 4er R einen niedrig-Alkylreet und R₁ ein Wasseretoffatom oder einen niedrig-Alkyl rest bedeuten,und ihre niohttoxlsohen Säureadditionssalze.
   2. l-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-eethyl-2-ieidAzolin.

   2. l-(2-Propyl-4-aBino-5-pyrlmidinyln»etnyl )-2-äthyl-2-imidazolin.

   4. l-(2-Propyl-4-anilno-5-pyriiildinylnethyl)-2-methyl-2-ipidazolindlhydrobrorold.

   5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-niedrig-Alkyl-4-amino-5-halogenmethyl-pyrinidin und ein Imldazolin der Formel

   HM

   . 20 - ^8AD ORJQiNAL

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   Neu· Unterlagen x^

   in der R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt,

   6. Tierarzneimlttel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4.

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