DE2132306A1 - Neue Sulfaguanidine - Google Patents

Description

Patent·***«·· Dr. Ing. Walter Abrtf Dr. Dieter F. Morf -. Hans -A. Brauns

29. Juni I97I 13262

MEIiGK & CO. , INC. Railway, New Jersey, V.St.A.

Neue SuIfaguanidine

Die Erfindung befasst sich mit neuen substituierten Sulfaguanidinen der folgenden Formel:

NH

H I
SO₂-N-C-NH

worin Z einen substituierten Amino-An teil der folgenden Struktur darstellt:'

H
E-C=N-

° H

λ ^H

-C-N-

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15262

worin

R^₁ eine Phenylgruppe mit einem Fluor-, Alkylthio- oder Chlor-Substituenten und Hydroxy-Substituenten oder einen heterocyclischen 5 bis 6-gliedrigen Hing mit 1 bis 2 Heteroatomen, vorzugsweise S oder N,

Rp einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatonen, höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylrest oder einen heterocyclischen 5- °is 6-gliedrigen Ring mit 1 Heteroatom, bevorzugt 0 oder N, einen niederen Alkoxy-, Halogen-ni edrig-alkoxy-, Alkoxy-niedrig-alkoxy- oder Alkylthiorest und

-z die Gruppierungen NaSOp

HOOC-CHp-S-

HOOc-CH(NHCOCH^)CH₀-S-

CH^-C-CH=

' 0^N

und R₂, Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, B₁- Wasserstoff oder einen niederen Alkyirest und Ii- Wasserstoff bedeuten, wobei die gestrichelte Linie anzeigt, dass IL- nicht vorliegt, wenn K₇ über eine Doppelbindung mit C verbunden ist. Uie Erfindung betrifft ferner folgende neue, eubstibuierto Sulfaguanidine

— 2 —

BAD ORIGINAL 10 9 8 8 2/1991

-C-NH₂ ,

H /Γ"\ H

-Ν—(/ V-SO₀-N-

₂_N-C-NH₂ ,

Jl H

CH,-C-N 3

Die Sulfaguanidine eignen sich zur Herabsetzung der Mortalität und zur Herabsetzung von Unfallschädigungen von Geflügel, das von Marek¹scher Krankheit befallen ist. Außer die neuen Verbindungen,betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, welche die neuen Sulfaguanidine als wirksamen Bestandteil enthalten.

SuIfaguanidin und dessen substituierte Derivate und substituierte und unsubstituierte ßulfanilamide wurden in der Literatur beschrieben. Synthesen und die Beschreibung vieler Verbindungen dieser. Reihe ergeben sich aus E. H. Northey, Sulfonamides, A.C.S. Monographie Nr. 106 (New York, 1946).

Ferner wird in der Literatur die Verwendung bestimmter spezifischer bulfa-Verbindungen zur Behandlung einer Viruskrankheit von Kühnern diskutiert (vgl. F. D. Asplin, Nature, 3S?8, Februar 26, 1944, Seite 253). Asplin fand, dass Sulfadiazin die Entwicklung umfangreicher Schädigungen der Geflügelparalyse verhindert, wenn es oral an Hühner . in einem Aue::iaGE von 0,6 bis 2,2 ';« in der Kahrung (be-

1 0 S 8 8 2 / 1 9 3 ι

ORIGINAL

zogen auf Gew,-$) verabreicht wird. Asplin fand, daß Sulfanilamid bei diesen Werten toxisch ist und Sulfaguanidin die am wenigsten alfcive Verbindung der sechs getesteten Verbindungen war.

Die von Asplin beschriebenen Anwendungsmengen sind zu hoch, um wirtschaftlich durchführbar zu sein, und darüberhinaus treten ernsthafte Rückstandsprobleme auf, wenn relativ große Mengen Sulfaguanidin oral an Geflügel verabreicht wird, Das behandelte Geflügel kann dann für den menschlichen Verbrauch ungeeignet sein.

Die Erfindung liefert neue substituierte SuIfaguanidine der folgenden Formel:

worin Z einen substituierten Aroino-Anteil der folgenden Struktur

0
ft H

IH

^R4

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13262

aufweist, worin

Ry. eine Phenylgruppe mit einem Fluor-, Alkylthio- oder Chlor-Substituenten und Hydroxy-Substituenten oder einen heterocyclischen 5- "bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, vorzugsweise S oder N,

Rp einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylrest oder einen heterocyclischen J?- tds 6-gliedrigen Ring, der 1 Heteroatom, bevorzugt 0 oder N enthält, einen niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkoxy-, Alkoxy-niedrig-alkoxy- oder Alkylthiorest und

R-, die folgenden Gruppierungen

NaSO₂-HGOC-CH₂-S-

HOGC-CH(NHCGCH,)CH₀-S-n 2 c-

CH^-C-CH=
0

.1Γ

und Ii, Wacserstoff, einen niederen Alkyl-oder niederen Alkoxyreijt, ö_s Wncijerstoff oder einen niederen Alkylrect und R^ Uiifjsersboff bedeuten, wobei die gestrichelte Linie anzeigt, das:- it₍- nicht vorliegt, wenn it₇ über eine doppelbindung mit; G verbunden ist. i'emer betrifft die folgende iitue subi; ti tuierte üulfaguariidine:

10 9 8 8 2/1991 pad ORIGINAL

CH_x-C-]

3 ν

NH

1 ^H

CH₂-C-N —
5

SO₂-N-C-N

H₂ )

Marek'sche Krankheit ist eine hochinfiziöse lyaiphoproliferatiye Störung des Geflügels, insbesondere von Hühnern. Marek'sche Krankheit war auch als Neuralleukose, Neurallymphomatose, akute Vogel3eukose und Häutleukose "bekannt. Die ursächlichen Mittel sind viral, wobei ein zellverbundener Virus vom Herpes-Tyρ eindeutig als ein ätiologischer Faktor beteiligt ist. Marek'sche Krankheit tritt gewöhnlich bei Vögeln vor der Geschlechtsreife, d. h. bevox· das erste Ei gelegt ist, klinisch in Erscheinung. Klinische Erscheinungenkönnen ein oder mehrere der folgenden Anzeichen sein: regionale oder allgemeine Paralyse, Diarrhöe mit fäkaler Beschmutzung hinterer Bauchfedern, Gewichtsverlust, Dysprioe, Blindheit, vergrössertcs Abdomen oder Tod.

Die auftretenden Störungen sind nicht-nekrotisch und schliessen eine oder mehrere der folgenden störungen eir;: lymphocytisch infiltrierte periphere Nerven- und/oder ifederfollikelj l^onphoproliferative Herde, die mikroskopisc-ho Grus se von einigen Millimeter aufweisen innerhalb

BAD ORIGINAL

irgendwelcher Gewebe des Eörpers, jedoch vorwiegend innerhalb der Leber, Milz, Niere, den Gonaden, dem Herz, Proven trie ulus, Brustmuskeln, Haut und Nerven.

Vom US-Department of Agriculture wurde geschätzt, dass Marek¹sehe Krankheit für die US-Geflügelindustrie einen jährlichen Verlust von 200 Millionen Dollar verursacht. Dieser Verlust geht auf die Mortalität und auf die Zurückweisung geschlachteter Vogelleichen zurück, die zum mensch-Iisehen Verbrauch nicht geeignet sind. Diese Zurückweisung erfolgt auf Grund des Vorhandenseins der lymphoproliferativen Herde.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht in neuen .SuIf aguanidin-Verbindungen, die als Mittel zur Behandlung von Geflügel geeignet ist, das von Marek'scher Krankheit befallen ist. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in Zusammensetzungen, die, wenn sie oral an Geflügel verabreicht werden, die Mortalität herabsetzen und die Schädigungen von Geflügel, das von Marek'echer Krankheit befallen ist_x verringern. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einer Zusammensetzung oder Zubereitung, die ein spezifisches Ausmass an neuen SuIfaguanidin-Verbindungen aufweist, die positive Hilfe ohne nachteilige Rückstandswirkungen oder Toxizität liefern. Ferner liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, die neue SuIfaguanidin-Verbindungen enthält, welche das Wachstum von Geflügel bei oraler Verabreichung fördern. Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht in einer neuen vetex'inären Verwendung für neue ßulfaguanidin-Verbindungen ale ein Wachstumeförderer für Geflügel.

Die bevorzugten neuen Verbindungen der Erfindung sind solche,

Ή
in denen Z die Gruppierung iL~C*N- ist. Stärker bevorzugt

ist Z die Gruppierung R.-CeJi-, wobei H- den heterocyclischen

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5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen darstellt. Am meisten bevorzugt weist der Heteroring-Anteil 2 Heteroatome auf, 1 Sticketoff- und 1 Schwefelatom. Die optimale Verbindung ist das N -thiazolyliden-substituierte Sulfaguanidin. Zu anderen besonders bevorzugten Verbindungen gehören das N -thenyliden-substituierte Sulfaguanidin und das IT-pyridyliden-substituierte Sulfaguanidin. Andere geeignete heterocyclische-Anteile können Isothiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thienylreste und andere sein.

Andere Gruppen bevorzugter Verbindungen der Erfindung sind solche, in denen R_-1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Substituent bzw. die Subs ti. tu en ten an der Phenylgruppe Fluoralkylthio- oder Chlor- und Hydroxygruppen sind. Der oder die Substituenten könen irgendwo an dem Phenylrest angeordnet sein. Ein Hydroxyrest kann an dem Phenylrest sein, wenn Chlor auch vorliegt. Die am stärksten bevorzugte Gruppe ist Fluor. Unter dem Ausdruck "Alkylthiorest" soll eine niedere Alkylthiogruppe mit 1 biß 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Die optimale Verbindung ist lT-(4-i'luorbenziliden)-sulfaguanidin. Zu anderen bevorzugten Verbindungen gehören KT-(p-Methylthiobenziliden)-sulfaguanidin und lT-(5-Chlor-2-hydroxybenziliden)-sulfaguanidin.

Andere Gruppen bevorzugter Verbindungen der Erfindung sind solche, in denen Z die Gruppierung

Q H
Rp-C-N- ist. Stärker bevorzugt ist Rp eine Trifluormethylgruppe. Die optimale Verbindung ist ein IF-Trifluoracetyl-sulfaguanidin.

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungn, wenn Z die

0 _H

Gruppierung Rp-G-N- ist, sind solche, in denen Rp einen

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Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Dazu gehören Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.

Koch eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen, wenn Z

die Gruppierung R₀-C-N- ist, sind solche, in denen R₂ einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen, ein Heteroatom enthaltenden Ring bedeutet. Das Heteroatom ist vorzugsweise O oder N. Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind beispielsweise .Furan, Pyrrol, Pyran und Pyridin. Am stärksten bevorzugt wird lT-(i¹uroyl)-sulfaguanidin.

Andere bevorzugte Verbindungen in dieser Reihe (wobei Z

Il "■

die Gruppierung R₂-C-N- ist), sind solche, in denen R₂ einen höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie beispielsweise einen Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und ELcosylrest; oder Rp ein Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylthioreste ist. Der Ausdruck Alkyl oder Alkoxy wird allgemein zur Bezeichnung einer Gruppe verwendet, die 1 biß 6 Kohlenstoffatoms aufweist. Am stärksten bevorzugt wird der Ausdruck Alkoxy zur Bezeichnung einer Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet. Zu bevorzugten Species innerhalb dieser Gruppen gehören Athoxyäthoxy-, Trichloräthoxy-, n-Butoxy- und Äthylthioreste. Zu anderen Species gehören Methoxyäthoxy-, Propoxynethoxy-, Trifluoräthoxy, Propylthio-, Athoxyreste and andere.

Eine dritte Hauptgruppe von Verbindungen der Erfindung sind

?4II

solche, bei denen Z die Gruppierung R-.-9-N- bedeutet. Diese

Ρ ι

) ORIGINAL 103U82/1391

Klasse von Verbindungen wird allgemein mit "substituierte Methylene" mit Bezug auf das an das N -Stickstoffatom des Sulfaguanidins gebundene Kohlenstoffatom bezeichnet. Die ίΤ-substituierte Methylengruppe kann ein Wasserstoffatorn, .einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest daran aufweisen, zusätzlich zu der R-z-Gruppe. Vorzugsweise ist der Substituent. R^ ein Wasserstoff atom, oder ein Methylrest. \Ienn R, eihe Nitroimidazolylgruppe ist, kann das Nitroimidazol bei Remit Wasserstoff oder einem niederen Alkylrest substituiert sein. Vorzugsweise ist R₁- Wasserstoff, ein Methyl- oder Athylrest.

Ausser den obigen Gruppen von Verbindungen liefert die Erfindung drei andere neue Sulfaguanidine. Diese Verbindungen sind IJ-p-Acetamidobenzolsulfonyl-iJ' ,N'-diallylguanidin, N^-^-Nitrophenylsulf
Acetyl-2-fluorsulfaguanidin.

nidin, N -(2-Nitrophenylsulfenyl)-sulfaguanidin und h -

Es ist offensichtlich, dass lösliche, nicht-toxische Salze sämtlicher obiger Verbindungen und Alkoholatsolvate der Verbindungen gleichfalls im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind.

Die neuen Sulfaguanidine der Erfindung werden im allgemeinen durch eine Kondensationsreaktion von SuIfaguanidin mit einem geeigneten Reaktionsmittel hergestellt. Zur Herstellung von Verbindungen des: Typs, bei dem Z die Gruppierung

R^-C=N- darstellt, \fird ein Aldehyd der Formel R-CHO verwendet. Die Reaktionsteilnehmer werden in etwa äguimolaren Mengen verwendet und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ithanol, Methanol, Propylalkohol, Is'obutylalkohol^uad anderen, vermischt. Im allgemeinen wird irgendein organisches Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, bevorzugt. Die Reaktionsteil-

- 10 -

BAD ORfGiNAL 109882/1391

nehnier werden unter mildem Erwärmen, d. h. bei 30 150° C, bevorzugt bei 30 bis 100° C, während 1/2 bis 20 Stunden vermischt. Das rohe Produkt wird als Niederschlag gesammelt und gereinigt.

⁰ η

Il Λ

Wenn Z die Gruppierung R^-C-N- bedeutet, wird das entsprechende RpC-Halogenid, bevorzugt -Chlorid verwendet. Venn die R_o-Gruppe kein Sauerstoff- oder Schwefelatom direkt mit der -C=0-Funktion verbunden enthält, kann dieser Reaktion st eilnehm er allgemein als das Säurehalogenid oder -Chlorid beschrieben werden, und das entsprechende Säureanhydrid ist auch geeignet.

Wenn die Rp-Gruppe ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit der -C=O-Funktion verbunden enthält, wird das entsprechende Reagens entsprechend als Rp-Ester der Ealogen-Ameisensäure, vorzugsweise Chlor-Ameisensäure, bezeichnet. I)¹Ur eine spe- - · zifische R£-Gruppe, nämlich die Alkoxyalkoxygruppe, wird eine abweichende Herstellungsinethode angewendet. Die Verbindung, in der R~ eine Alkylthiolgruppe ist, wird zunächst durch Umsetzung mit dem Ester eines Halogen-Ameisensäure, in dem Rp eine Alkylthiolgruppe ist, hergestellt. Dieses Produkt wird dann nit dem Alkoxyalkanol der entsprechenden Struktur, um die gewünschte Alkoxyalkoxygruppe als Ro zu erhalten, behandelt. Diese Unesterungstechnik oder Verschiebungsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines schwach-basischen Katalysators, wie beispielsweise Dibutylzinroxid, Aluminiumisopropoxid oder Pyridintriäthylamxn, während 1/2 bis 24 Stunden bei Temperaturen von 50 bis 180°.

Gleich, ob das Säurehalogenid, Säureanhydrid oder der Chlor-Ameisensäureester verwendet werden, v/erden diese fieaktionsteilnehmer Jeweils in etwa äquimolaren Mengen mit dem Sulf&guanidin verwendet. Es wird ein Lösungsmittel ver-

- 11 109862/1981 bad original

wendet, beispielsweise Aceton, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Trifluoressigsäureanhydrid und andere. Die Temperatur der Reaktion kann bei Raumtemperatur bis 150° C liegen, und liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 90° C. Das Pro- · dukt kann im allgemeinen als fester Niederschlag oder durch Eindampfung des Lösungsmittels gewonnen werden. Die Reaktion läuft innerhalb von 50 Minuten bis 20 Stunden bis zur Beendigung.

Wenn die endgültige SuIfaguanidin-Verbindung einen Ringsubstituenten enthält, wird bei dem angewendeten Verfahren ein substituiertes Sulfanilylchlorid bei der Umsetzung mit Guanidin verwendet. Beispielsweise kann 2-Fluor-N-acetylsulfanilylchlorid bei der Umsetzung mit Guanidin verwendet werden. Die Reaktionsteilnehmer werden in etwa gleich molaren Anteilen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Methanol, Tetrahydrofuran oder dgl., bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 125° C vermischt.

Die Verbindung lP-(2-Nitrophenylsulfenyl)~sulfaguanidin wird im allgemeinen wie oben erörtert durch Umsetzung von 2-Nitrophenylsulfenylchlorid mit Sulfaguanidin hergestellt.

Die Verbindung N -/Hethorxy-(1-methyl-5-nitroimidazo-2-yl)-methy.l7~ sulfaguanidin wird durch Umsetzung von 1-Methyl-5-nitroim.idazol-2-carboxaldehyd mit Sulfaguanidin und anschliessende Umsetzung des so hergestellten Anils mit Methanol hergestellt. Letztere Reaktion erfolgt durch Lösen des Anils in dera Alkohol, um die gewünschte Alkoxygruppe an dem Methylenkohlenstoff herzustellen.

Die Verbindung N -(1'-Garboxy-V-acetylaminoäthylthiomethyl)-sülfaguanidin wird durch Umsetzung von Sulfaguanidin, N-Acetyl-L-cystein und Formaldehyd in einer sauren Alkohollösung hergestellt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist AthanoL

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Nach Behandlung mit Natrium wird die Verbindung als Natriumsalz gewonnen.

Die Verbindung N^-(Carboxymethylthiomethyl)-sulfaguanidin wird durch Umsetzung von Mercaptoessigsäure, Formaldehyd und Sulfaguanidin in einer sauren Alkohollösung hergestellt. Allgemein gesagt, können IT-(sulfa-substituierte-MethyIen)-Verbindungen durch Umsetzung von Sulfaguanidin, Formaldehyd und der gewünschten organischen Verbindung, die sowohl eine Mercapto- als auch eine Carbonsäurefunktion enthält, hergestellt werden. Die drei Reaktionsteilliehmer werden in etwa äquimolaren Mengen angewendet und werden bei" einer Temperatur im Bereich von 20 bis 135° C während 1/^ bis 4-8 Stunden umgesetzt.

Das Kafcriunisalz des ET-Methansulfinsäuresulfaguanidins wird durch Umsetzung von Natriumformaldehydsulfoxylat-dihydrat in einer sauren Alkohollösung in im allgemeinen gleich molaren Mengen hergestellt.

Die Verbindung N-p-Acetamidosulfonyl-N¹,N'-diallylguanidin wird durch Umsetzung von N-Acetylsulfanilylchlorid und ίΤ,Ν-Diallylguanidin hergestellt. Die Reaktionsteilnehmer werden in im allgemeinen äquimolaren Kengen angewendet. Ein basisches Lösungsmittel oder ein Lösungsmittel, das zugesetzte Base enthält., wird verwendet, wie beispielsweise Natriumhydroxid in Aceton.. Die Reaktionsteaperatur liegt zwischen O und 50° C und die Reaktionszeit beträgt 1/2 bis 12 Stunden.

Die Verbindung lf^l'-(1-Methylbuten-3-on)-ßulfaguanidin wird durch Umsetzung von Sulfaguanidin und 2,4-Pentandion hergestellt. Ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran wird verwendet, und die fieaktioneteilnehmer werden bei 50 bis 100° C während 2 bis 5 Stunden in etwa äquimolaren Mengen erhitzt.

~ ^i? ~ BAD 0RK3IMAL

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Neue SuIfaguanidine der oben angegebenen Art sind wirksamzur Behandlung und Bekämpfung der Marek'sehen Krankheit. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in vivo unter Anwendung von Kücken getestet, die mit Virus infiziert sind,-der Lymphoblaste enthält, die ursprünglich von einem Kücken mit einem typischen Pail Marek'scher Krankheit erhalten wurden. Das Testverfahren ist folgendes: Beliebige, ausgebrütete Athens-Canadian (A-C)-Kücken in Gruppen von jeweils fünf wurden in Käfige mit Drahtböden gebracht. Sie wurden ad libitum mit einem Standard-Geflügelfutter gefüttert, in das unmittelbar vor der Verwendung Konzentrationen an Sulfaguanidinen eingemischt wurden. Normale und infizierte Kontrollvögel wurden mit einem Grundfutter, das keine Testverbindung enthielt, gefüttert. Nach 24stündiger Medikation wurde den Kücken ein herausforderndes Inokulum an Marek-Krankheibsvirus injiziert» Das Inokulat wurde ursprünglich von einem typischen Fall Marek¹scher Krankheit in üblichen Brutapparaten erhalten. Das Inokulat produziert in charakteristischer Weise lymphoide Tumoren der Leber, Milz, Niere und Gonaden.

Die orale Medikation in dem Futter wird während des gesamten Experiments als ein angegebener Prozentgehalt der Futterration fortgesetzt. Nach einem geeigneten Versuchszeitraum, worin über 50 % der nicht mit Arzneimittel versehenen infizierten Kontrolltiere der Krankheit erlagen, wurden alle überlebenden Vögel geschlachtet. Sämtliche toten und geschlachteten Vögel wurden autopsiert und die Schädigung aufgezeichnet.

Gemäss der Erfindung wurden die neuen SuIfaguanidine zur Bekämpfung Marek'scher Krankheit angewendet, indem sie an mit der Krankheit befallenes Geflügel oder dieser Krankheit ausgesetztes Geflügel entweder im Trinkwasser, im Futter oder parenteral verabreicht wurden. Die bevorzugte

109882/1991 BADORiGINAL

Art der Verabreichung erfolgt oral entweder im Trinkwasser oder Futter.

Es wird am stärksten bevorzugt, das Sulfaguanidin in dem fertigen Futter der Tiere zu dispergieren und das mit Arzneimittel versetzte Futter ad libitum an die Vögel zu verabreichen. Gute Ergebnisse gegen Harek'sche Krankheit wurden mit Futter erreicht, das etwa 0,002 bis 0,1 Gew.% des Arzneimittels enthielt. Arzneimittelmengen können auch in wirksamer Weise bei 0,0002 bis 0,2 % in dem Futter vorliegen. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 0,01 bis 0,1 % im Futter. Die Werte im Geflügelfutter sind hier als Gewichtsprozent-Konzentrationen ausgedrückt.

Die höheren Werte können zur Behandlung einer bereits ausgebrochenen Marek¹sehen Krankheit angewendet werden, jedoch werden die höheren Dosierungen nicht zur prophylaktischen Behandlung bevorzugt, wo mit Arzneimittel versehenes Futter kontinuierlich an das Geflügel verabreicht wird. Es ergibt sich dam Fachmann auf diesem Gebiet, dass diese niedrigen Werte jegliche Toxizität oder Rückstandsprobleme beseitigen, die eich durch Verfütterung grosser Mengen Sulfaguanidin ergeben könnten.

Das fertige Futter, in dem die oben beschriebenen Mengen der neuen SuIfaguanidine verwendet werden, ist ein nahrungsmässig adäquates Futter, das Quellen von Kohlehydrat, Protein, Fett, Vitaminen, Mineralien und anderen gewöhlich in der üblichen Geflügelaufzucht verwendeten Nährfaktoren enthält. Ferner können andere Geflügelfutterzusätze, wie beispielsweise Cocciaiostatika, z. B. Amprolium, Ethopabat, Kicarbazin, in den Zusammensetzungen verwendet werden.

Auseer der Verabreichung über des feste Futter können Gulfaguanidine an das Geflügel durch Einarbeitung in dae

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wasser verabreicht werden. Die bevorzugten Dosierungswerte im Trinkwasser sind gewöhnlich etwas geringer als diejenigen, die in einem festen Futter verwendet werden, da das Geflügel etwa zweimal soviel trinkt wie frisst. Die durchführbare Menge im Trinkwasser liegt bei 0,0001 bis 0,1 Gew.% SuIfaguanidin-Verbindung, und der bevorzugte Bereich beträgt 0,005 bis 0,1 Gew.%. Verabreichung über das Trinkwasser ist von Vorteil, wenn die Verbindung eher therapeutisch als prophylaktisch verwendet wird. Zu diesem Zweck ist es günstig, dispergierbare oder wasserlösliche Pulver herzustellen, in denen die SuIfaguanidine in einer geeigneten wasserlöslichen oder dispergierbaren Flüssigkeit oder einem festen Träger, wie beispielsweise Dextrose, Saccharose, Dimethylsulfoxid oder anderen geeigneten, night-toxischen Trägern, in Konzentrationen von etwa 0,03 bis etwa 25 Gew.% dispergiert sind. Diese Feststoffe können dann in einfacher Weise dem Trinkwasser vom Geflügelzüchter zugesetzt werden.

Eine typische Trinkwasser-Zubereitung enthält 0,3 % IF-(4-Fluorbenziliden)-sulfaguanidin, 9,6 % 1-(2-n-Propyl-4~ amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylpyridiniumchloridhydrochlorid, JO % Dextrose, 20 % Propylenglykol, 0,002 % Dimethylpolysiloxan, 0,2 % Polyoxyäthylensorbitan-monoleat und Wasser auf 100 %.

Gemäss einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung werden Zusammensetzungen hergestellt, die "Beifuttermittel oder Futterzusätze aufweisen, welche die vorstehend als wirksame Mittel gegen Marek*sche Krankheit beschriebenen Sulfaguanidine enthalten. In diesen Zusammensetzungen wird die Verbindung mit einem oral aufnchmbaren Träger vermischt oder darin dispergiert, der gegenüber dem Geflügel nichttoxisch und mit dem Endfutter verträglich ißt. Diese Futterzusätze enthalten einen erheblich höheren Prozentgeaalt an

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den neuen Sulfaguanidin-Verbindungen als das fertige Futter und werden mit dem. Hauptfutter vor der Verabreichung an das Geflügel vermischt oder darin eingemischt. Um eine gleichmassige .Verteilung des Verbindung in dem fertigen Futter sicherzustellen, ist es üblich, eine Zwischenverdünnungsstufe anzuwenden, in welcher der Zusatz mit einem Teil des fertigen Futters vermischt wird und dieses "Zwischengemisch" wird dann zu dem Rest des Futters unter angemessenem Mischen zugegeben. Die vorstehend beschriebenen Sulfaguanidine können zu Futterzusätzen zubereitet werden, die etwa 0,05 bis etwa 50 Gew.% Arzneimittel enthalten. Es wiTd in der Industrie bevorzugt, etwa 0,45 bis 2,3 kg (1 - 5 pounds) eines derartigen Zusatzes je Tonne Futter zu verwenden. Nan erkennt somit, dass die bevorzugte Zugabekonzentration zu einem grosseii Ausmass von der gewünschten End ve rwendung shÖhe abhängt. Bei den erfindungsgemässen Verbindungen werden Beifuttermittel, die etwa 1,0 bis etwa 20 Gew.% aktiven Bestandteil enthalten, bevorzugt.

Verdünnungsmittel oder Träger, die in diesen Geflügelfutterzusätzen verwendet werden können, sind feste oral einnehmbare Geflügelfutteräusätze, wie beispielsweise Maismehl, getrocknete Treber, gemahlene Austernschalen, Zitrusiaehl-r Fermeiitationsrückstände, Veizenkleie, Weizenmittelmehle, lösliche Melassestoffe, Maisglutenfutter, Sojabohnenmehl, enthülstes Sojamehl, gemahlener Kalk, Feraentationsaycel, essbare Pflanzencub3taneen und dgl. Nährträgerstoffe werden bevorzugt, da das fertige Futter dadurch aufgewertet wird.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

α -(2~Nitrophenylsulfenyl)-sulfaguanidin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,28 g SuIfaguanidin, 3>78 g 2-Nitrophenylsulfenylchlorid und 2,12 g Natriumbicarbonat wird 2 Stunden in 125 ml Aceton gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 860 mg Produkt lT-(2-Nitrophenylsulfenyl_ sulfaguanidin-hydrochlorid.erhalten werden, Fp 210 bis 212° C. - .

Beispiel 2

N -/J"Iethoxy-(i-methyl~5-nitroimidazo-2-yl)-methyl/-sulfaguaixidin

Ein Gemisch aus 15jO g Sulfaguanidin und 10,0 g 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd wird kurz auf dem Dampfbad in 225 nil iithanol erwärmt. Das Reaktionsgemische wird dann zu einem Gummi konzentriert und auf 400 g Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (Verhältnis 4 : 1) als Eluiermittel chromatographyert. 3 Liter Eluiermittel ergeben 20 g Gummi, der dann in 300 ml Methanol gelöst wird. Aus der MethanollÖEung können 12 g Produkt I* -/Methoxy-(1-methyl-5-nitroimidazo-2-yl)-methyl7-sulfaguanidin umkristallisiert werden mit einem Schmelzpunkt von 153 "bis 156° C.

Beispiel 3

Natriumsalz des h -(1'-Carboxy-1'-acetylaminoäthylthiomethyl)-sulfaguanidins

Ein Gemisch aus 6,45 B wasserfreiem Sulfaguanidin, 100 ml absolutem iithanol, 4,5 ml 37%iges Formalin, 5»5 g N-Acety 1-L-cystein* und 10 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoff-

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8äure wird bei 25 gerührt. Nach etwa 1stündigem Rühren erhält man eine klare Lösung. Nachdem eine weitere Stunde gerührt worden ist, trennt sich ein farbloser Sirup aus der Lösung ab. Das überstehende Material wird abdekantiert und mit einer Lösung behandelt, die aus 1,5 G Natriummetall in 50 ml absolutem Äthanol hergestellt worden ist. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 7>0 g Produkt, Natriumsalz des IT-(I'-Carboxy-1'-acetylaminoäthylthiomethyl)-sulfaguanidins erhalten werden. Analyse und Infrarot- und NIIR-Spektren stimmen mit der festgelegten Struktur überein.

Beispiel 4

If - (Carboxymethylthionethyl)-sulfap;uanidin

Zu 4,64 g (0,02 Mol) Sulfaguanidin-monohydrat,in 66 ml absolutem Äthanol suspendiert, werden 3,0 ml 36%ige Formaldehyd-Lösung, 1,66 ml Mercaptoessigsäure und 6 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das kristalline Produkt wird gesammelt und mit Äthanol und Aceton gewaschen. Das rohe Produkt wiegt 5»1 6 und besitzt einen Schmelzpunkt von 188 bis 190° C (Zers.). Es wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 2,5 g gereinigtes Produkt, IT-(Carboxymethylthiomethyl)-sulfaguanidin, Fp 188 bis 192° C (Zers.).

B e i. spiel 5

Natriumsais des Sulfapuanidin-N^-methansulfinsäure-äthanolats

ELn Gemisch aus 4,64 g (0,02 Mol) Sulfaguanidin-monohydrat und 3,08 g (0,02 Mol) Natriumformaldehydsulfoxylat-dihydrat Wird in i5 Minuten unter Rühren zu 15 ml Eisessig zugegeben.

- 19 -1Q9882/T9&1

Nach 1/2 Stunde tritt praktisch vollständige Lösung ein. Zu der Lösung werden nach und nach 15Ö ml Äthanol zugegeben. Ein festes Produkt trennt sich ab. Diäthyläther wird dann im Überschuss zu dem Gemisch zugegeben, wodurch zusätzlicher Feststoff ausfällt. Der farblose Niederschlag wird gesammelt und gut mit Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuumofen bei 4-5° wiegt das rohe, farblose Produkt 6,7 g. Ein Anteil von 3,5 g wird in 5 nil Wasser gelöst. Etwas festes Natriumbicarb_£>nat wird zugegeben. Zu dieser etwas basischen Lösung werden 7 ml Äthanol gegeben; es trennt sich eine kleine Menge festes Material ab und wird abfiltriert und verworfen. Zu dem Filtrat wird 1 ml Wasser und anschliessend I5 ml ^ Äthanol zugegeben. Ein sich abtrennender Feststoff wird abfiltriert. Zu dem Filtrat werden 10 ml Methanol gegeben. Kristalle beginnen sich abzuscheiden. Schliesslich v/erden 50 ml Äthanol unter fiühren und Kratzen zugegeben. Das farblose, kristalline Produkt wird gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Nach Trocknen im Vakuumofen bei 45° wiegt das Salz 1,2 g, Fp 90 bis 110° (Zers.). Elementaranalytische Daten sowie IiIlR-Spektraldaten zeigen, dass das gewünschte Produkt 1 Äquivalent Äthanol enthält. Das Produkt wird als Natriumsalz des Sulfaguanidin-1*-methansulfinsäure-äthanolat identifiziert.

Beispiel 6

N-p-Acetamidobenzolsulfonyl-N',N'-diaHylguanidin

Zu einer Suspension aus 8,48 g Ν,Ν-Diallylguanidin-hydrochlorid in 60 ml Aceton wird eine Lösung aus 5>0 S Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugegeben. Die Temperatur dieses Gemischs wird unterhalb von 22° unter Anwendung eines Eisbades gehalten, und 12,5 ß festes N-Acetylsulfanilylchlorid wird zu den Reaktionsgemißch zugegeben. Das Reaktionsgemißch wird übereacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Eeaktions-getaisch wird mit I50 ml Wasser verdünnt .und dann mit Escig-

- 20 1Q9882/19S1

säure neutralisiert. Das Aceton wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein öl abscheidet, das sich beim Stehen verfestigt. Fach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser erhält man das Produkt N-p-Acetainidobenzolsulfonyl-N' ,N¹-diallylguanidin, Ip 133 bis 134° C.

Beispiel 7

-(I-Me th_ry !buten- 5-on)-sulfap:uanidin

Ein Gemisch aus 5>° g Sulfaguanidin und 3»O S 2,4-Pentandion wird auf dem Dampfbad 15 Stunden in 100 ml Methanol erhitzt.' Nach Kühlung scheiden sich 2,7 β als Niederschlag ab und werden gesammelt. Umkristallisation aus Methanol ergibt 2,0 g Produkt N^-(i-Methylbuten-3-on)-sulfaguanidin, Pp 220 bis 222° C. .

Beispiel 8

ir"-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-sulfap:uanidin

ELn Gemisch aus 4,28 g Sulfaguanidin, 426 g ß,ß,ß-Trichloräthoxychlorformiat und 2,12 g Natriumbicarbonat wird 15 Stunden in 125 ml Aceton gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit Aceton, Natriumbicarbonat-LÖBung, Wasser und wieder mit Aceton gewaschen, wobei 6,5 g Produkt, l^"-(B,ß,ß-!Prichloräthoxycarbonyl)-sulfaguanidin, i"p 255° C (Zers.)' erhalten werden.

B₁ e i s ρ i e 1 9 ·

N -(n-ButyloxycarbonyX)-sulfap;uanidin

Zu einer Lösung aus 5 6' Sulfaguanidin in 25 ml N,K-Dimethylformamid werden 5 ml n-Butylchlorformiat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei fiaumteaperatur 1 Stunde gerührt.

- 21 -108882/1991

Während der Reaktion trennt sich ein Feststoff ab und wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach UmkristalIisation, des rohen Produktes aus Methanol erhält man das reine. Produkt, F^-(n-Butyloxycarbonyl)-sulfaguanidin, Fp 223 bis-224° (Zers.). _t

Beispiel 10

lT-(Äthylthiocarbonyl)-sulfap:uanidin

Zu einer Suspension aus 55 g Sulfaguanidin in 250 ml N,N-Dimethylformid werden 55 ^ml Äthylthiοchlorformiat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Nach Verdünnung des Filtrats mit Wasser trennt sich ein weisser Feststoff ab. Der rohe Feststoff wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, und man erhält ΓΓ-(Äthylthi ο-carbonyl)-sulfaguanidin, Fp 243 bis 248° (Zers.).

Beispiel 11 N -(ß-Äthoxyäthoxycarbonyl)-sulfaKuanidin

Ein Gemisch aus 5>° g ΪΓ"-(Äthylthiocarbonyl)-sulfaguanidin, das in Beispiel 10 hergestellt wurde, und 500 mg Dibutylzinnoxid in 50 ml ß-Äthoxyäthanol wird 8 Stunden unter ,Rückfluss erhitzt. Nach.Kühlung erhält man das rohe Produkt, das durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wird. Das rohe Produkt, ir"-(ß-Äthoxyäthoxycarbonyl)-sulfaguanidin, besitzt einen Schmelzpunkt von 215 biß 217°·

Beispiel, 12
ir^Acetyl-2-fluorsulfaguanidin-äthanolat

Zu einem Gemisch aus 1,08 g Guanidinsulfat und 1,6 g Natriumhydroxid in 50 ml Tetrahydrofuran und 5 &1 Wasser wer-

- 22 -109882/1991

den 2,52 g N-Acetyl-2-fluorsulfanilylch.lorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur Übernacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Eindampfen konzentriert, wobei ein rohes, festes Material erhalten wird, das durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wird. Das Produkt wird als ein Monoäthanolsolvat, lT-Acetyl-2-fluor£ulfaguani din-äthanolat erhalten, Fp 268 bis 270°.

Beispiel 13 K -(C;yclobutano;yl)-sulfaF:uanidin

Jün Gemißch aus 4,2 g Sulfaguanidin und 4,00 g Cyclobutancarbonsäureanhydrid wird in 100 ml Pyridin auf einem Dampfbad 12 Stunden erhitzt. Das Pyridin wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äther vor Umkristallisation aus Methanol gewaschen. Das Produkt, In"-(Cyclobutanoyl)-sulfaguanidin, wird gewonnen und identifiziert und besitzt einen Schmelzpunkt von 276 bis 278°·

Beispiel 14

IT - (Palmi t oy 1) - s ul f ag;uani din

ELn Gemisch aus 4,28 g Sulfaguanidin und 6,05 6 Palmitoylchlorid wird 15 Stunden auf einem Dampfbad in 100 ml Pyridin erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird wie in Beispiel 13 gereinigt. Das Produkt, IT"-(Palmitoyl)-sulfaguanidin, wird identifiziert, I¹P 158°.

B e i a ν i e 1 1j?

Ein Gemisch aus 4,28 g Sulfaguanüin und 3»21 g Cyclohexancarbonylchlorid wird 15 Stunden auf einem Dampfbad in 100 ml

- 23 -

109862/1981

Pyridin erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äther vor Umkristallisation aus Methanol gewaschen. Dieses Verfahren führt zu 2,8 g Produkt, lT-(Cyclohexanoyl)-sulfaguanidin, Pp 300°.

Beispiel 16

lr'-(Furoyl-2)-sulfaRuanidin

Zu einer Lösung aus 4,28 g SuIfaguanidin in 100 ml Pyridin werden 2,86 g Furoyl-2-chlorid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad JO Minuten erhitzt. Nach Kühlung wird der Wiederschlag gesammelt und mit Wasser, Pyridin und schliesslich mit Äther gewaschen, wobei 2,8 g. rohe Feststoffe erhalten werden. Dieses Material wird zweimal aus Methanol unikristallisiert, und man erhalt 1,6 g reines Produk, lA-(Furoyl-2)-sulfaguanidin, Fp 265 bis 275°·

Beispiel 1? IT-Trifluoracetylsulfapuanidin

Eine Suspension aus 5 g SuIfaguanidin in 25 ^l Trifluoressigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und. dann filtiert, wobei ein roher Feststoff erhalten wird. Die Reinigung erfolgt zunächst durch Waschen mit Äther und dann durch Unikristäliisation aus Methanol-Äther, wobei das reine Produkt, N -Irifltforacetylsulfaguanidin, Fp. 258 bis 260°, erhalten wird.

Beispiel 18

μ -Cyclopropylcarbonylsulfaffuanidiri

Zu 4-, 28 g (0,02 Mol) wasserfreiem bulf aguani din, suspendiert in JO ml trockenem Pyridin, werden 2,0_ g (ö,O2 Mol) Cyclo-

- 24 -

109882/1991 · bad original

propancarbonsäurechlorid zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Ein kristalliner Niederschlag wird durch Zugabe von Wasser, gemischt mit 25 ml Chlorwasserstoffsäure, zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch abgetrennt. Das rohe Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet und wiegt 4,14 g. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 2,65 g N -Cyclopropyl-r carbonylsuifaguanidin, Fp 249 bis 251° (Zers.).

Beispiel 19

IT -(p-Iieth_fylthiobenziliden)-sulfap;uanidin

Ein Gemisch aus 4,28 g SuIfaguanidin und 6,08 g p-Methylthiobenzaldehyd wird kurz in I50 ml Äthanol erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und in 700 ml Methanol digeriert. Nach Kühlung werden 3»5 g Produkt, h -(p-I'Iethylthiobenziliden)-sulfaguanidin erhalten, Fp 248 bis 250°.

Beispiel 20

N ~(Thiazolyliden-4)-sulfap:uanidin

Ein Gemisch aus 4,28 g ßulfaguanidin und 4,48 g Thiazol-4-carboxaldehyd wird I5 Stunden in 150 ml Äthanol unter Rückfluss gehalten.. Weitere 4,28 g des Aldehyds werden zugegeben, und die Rückflussbehandlung wird 5 Stunden fortgesetzt. Nach Kühlung werden 3,3 g Produkt, N -(Thiazolyliden-4)-sulfaguanidin erhalten und gereinigt, Fp 255 bis 256 ·

Bj? J_- spiel 21

ir"-(J?.yridyliden~ 3 )-sul.f aguanidin

Sin Gemisch aus 4,28 ζ bulfagunnidin und 4,28 g 3-Pyridin-

- 25 -

109882/1991

BAD *

carboxaldehyd wird 15 Stunden in 150 ml Äthanol unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther gewaschen. Umkristallisation aus 100 ml Aceton ergibt 2,35 S Material. Nach zusätzlichem' Waschen mit Aceton werden 1,5 g Produkt gewonnen. Das Produkt wird als Ir ~(Pyridyliden-3)-8Ulfaguanidin identifiziert, Fp 199 bis 202°. ^- .

Beispiel 22

N -(Thenyliden-2-)-sulfa^uanidin

In Gemisch aus 6,3 g Thiophen-2-carboxaldehyd und 8,0 g Sulfaguanidin wird auf dem Dampfbad 25 Minuten, in 200 ml Äthanol erhitzt. Nach Kühlung wird der rohe Niederschlag abfiltriert. Das rohe Produkt wird gereinigt und als h (Thenyliden-2)-sulfaguanidin identifiziert, Fp 231 bis 234°.

Beispiel 23

IT"-(5-Chlor-2-hydrox-Ybenziliden)-sulfasuanidin

Ein Gemisch aus 5»00 g Sulfaguanidin und 5>5 g 5-^chlorsalicylaldehyd wird in 250 ml Äthanol 10 Minuten am Sieden gehalten. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit Äthanol gewaschen, und man erhälb 7>3 6 Produkt, IT-(5-Chior-2-hydroxybenziliden)-sulfaguanidin, Fp 252 bis 255°.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 4,28 g Sulfaguanidin, 4,0 g p-Fluorbenz~ aldehyd uad 150 ml Äthanol wird auf dem Dampfbad Übernacht

-- 26 -10 9882/1991 «AD ORIGINAL

erhitzt. Nach Kühlung werden 4,6 g Peststoff gesammelt. Umkristallisation aus Methanol ergibt 2,7 E Produkt, das allsli -(4-iluorbenziliden)~sulfaguanidin identifiziert wird, vp 200 Ms ⁰

— c( —

109882/199 1

Claims (1)

1. P a te Ji t a η s ρ r ü c h e 1. Substituierte Sulfaguanidine der folgenden Formel:

   NH

   ^ "ⁿ -N-C-NH H

   worin Z einen substiliierten Aminorest der folgenden Struktur

   ΓΗ

   darstellt, worin

   R^ eine Fhenylgruppe mit einem Fluor-, Alkylthio- oder Cnlorreßt und Hydroxy-Substituenten oder einen heterocyclischen 5- bis 6-rgliedrigen Ring mit 1-2 Heteroatömen, bevorzugt S oder N,

   Bp einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Trifluonaethylrest oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 Heteroatom, vorzugsweise 0 oder N₁ niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkoxy-, Alkoxyniedrig-alkoxy- oder Alkylthiorest und

   - 28 109682/1991

   13262

   R₇, die folgenden Gruppierungen

   HOOC-CH₂-S-HOOC-CH(IiHCOCH ) CH₂- S-

   CH,-C-CH=

   und IL Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ±L- Wasserstoff, wobei die gestrichelte Linie anzeigt, dass IL- nicht vorliegt, wenn R₇, mit C durch eine Doppelbindung verknüpft ist, H,- Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder Sulfaguanidine der folgenden Struktur

   O₁ I

   H CH,-C-N

   // v^—S

   oder

   H 50,V-N-C-NH,

   C.

   II

   IH

   -N-C-KH,

   - 29 -

   109882/ 1 991

   2. SuIfaguanidine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Struktur

   Hf

   SO^-N-C-]

   KH₂

   worin R^ eine Phenylgruppe"mit einem Fluor-, Alkylthio- oder Chlorrest und Hydroxy-oubstituenten oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, bevorzugt S oder N, bedeutet.

   3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^ eine Phenylgruppe mit einem Fluor-, Alkylthio- oder Chlorrest und Hydroxy-Substituenten bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass der Phenylrest eine Fluorphenylgruppe ist.

   5'·- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorphenylgruppe ein 4-Fluorphenylrest. ist.

   6. Verbindung nach Anspruch. 3» dadurch gekennzeichnet, dass fi,. einen 2~Hydroxy-5-chlorphenylrest bedeutet.

   7· Verbindung nach'Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Substituent 2 Heteroatome aufweist.

   5. Verbindung nach. Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass die Heteroatome Schwefel und Stickstoff sind.

   9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Substituent ein Thiazolylrest ist.

   - 30 10 98 B2/19 91

   10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^. ein Thienylrest ist.

   11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass B^ ein Pyl-idinylrest ist.

   12. Sulfaguanidin nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Struktur

   worin Rp einen Cycloalkylrest mit 3 bis .6 Kohlenstoffatomen, höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylrest oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 Heteroatom, bevorzugt O oder N, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkoxy-, Alkoxy-niedrig-alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet.

   13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Rp ein Trifluormethylrest ist.

   14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Rp em Cycloalkylrest mit J bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

   15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Rp ein Cyclobutylrest ist*

   16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Η- ein Cyclohexylrest ist.

   17. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Rp ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

   - 31 109882/1991

   18. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass Rp ^e^ⁿ n-Butoxyrest ist.

   19· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein heterocyclischer 5- bis 6-gliedriger Ring mit 1 Heteroatom ist, wobei das Heteroatom entweder O oder N ist.

   20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Furanrest ist.

   21. ßulfaguanidin nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Struktur

   ! H // \ H_n

   ■Ö-NI^

   M-4 ^x

   -SO₂-N-C-NH^

   worin R₃. folgende Gruppierungen

   NaSO₂-HOOC-CH₂-S-

   HOOC-CH(NHCOCHj)CHp-S-Q ^

   _ 52 -109882/1991

   IL Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, R,- Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R^- Wasserstoff, wobei die gestrickelte Linie anzeigt, dass Rg nicht vorliegt, wenn R-, durch eine Doppelbindung mit C verbunden ist, bedeuten.

   22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R₅. die Gruppierung

   CH,-C-CH*

   ist und Rj, einen CH,-Rest darstellt.

   23. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R-,

   R^ Wasserstoff und R^ einen niederen Alkylreat bedeuten,

   24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass Rc; einen Hethylrest bedeutet.

   25- Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R^ die Gruppierung

   HOOC-CH₂-S-bedeutet: und R^und R^ beide Wasserstoff sind.

   - 33 - " 109882/1991

   26. Sulfaguanidin nach Anspruch. 1, gekennzeichnet durch folgende Struktur

   2?· Zusammensetzung, gekennzeichnet durch ein Geflügelfutter, dem eine ausreichende Menge eines Sulfaguanidins zugemischt ist, um die Mortalität von Geflügel, das von Marek¹scher Krankheit befallen ist, herabzusetzen und die Schädigung von Geflügel, das iiarek'scher Krankheit ausgesetzt ist,zu vermindern, wobei das Sulfaguanidin folgende Struktur aufweist:

   Z—<' ^X>—SO₂-N-C-NH

   worin Z einen substituierten Aminorest der folgenden Struktur

   0
   . H_n-S-N-

   fc

   darstellt, worin

   R- eine Phenylgruppe mit einem i'luor-, Alkylthio- oder

   - 34 -

   Chlorrest und Hydroxy-Substituenten oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, bevorzugt S oder N,

   Bp einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylrest oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 Heteroatom, bevorzugt 0 oder N, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkoxy-, Alkoxyniedrig-alkoxy- oder Alkylthiorest und

   R-. die Gruppierungen
   NaSO₂-

   HOOC-CH₂-S-

   HOOC-CH(NHCOCH₁)CH₀-S- -CH-0

   und H^ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, Rg Wasserstoff, wobei die gestrichelte Linie anzeigt, dass Rg nicht vorliegt, wenn R, mit einer Doppelbindung am C gebunden ist, Rc Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder die Sulfaguanidine folgende Struktur besitzen.

   109882/1991

   15262

   CH.

   HH /""Λ hF

   _6_N—(' ^--SO₀-N-C-NH₀,

   \ ^h F

   TSO₀-N-C-NH₀,

   oder

   28. Verfahren zur Herstellung von Sulfaguanidinen der Formel

   worin R. eine substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome S oder N sind, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd der Formel R,.CHO mit Sulfaguanidin in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von JO bis 1^0° C während 1/2 bis 20 Stunden umgesetzt wird und das dabei hergestellte neue Sulfaguanidin isoliert und gereinigt wird.

   109882/1991

   ¹⁵²⁶²

   3l·

   29· Verfahren zur Herstellung eines SuIfaguanidins der Formel

   SO₂-N-C-NH₂

   worin E₂ einen Cycloalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, höheren Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylrest oder einen heterocyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 Heteroatom, bevorzugt 0 oder N, einen niederen Alkoxy-, Halogen-niedrigalkoxy-, Alkoxy-niedrig-alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   worin X ein Halogenatom ist, mit Sulfaguanidin in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150° C während 1/2 bis 20 Stunden umgesetzt wird und das dabei hergestellte neue Sulfaguanidin isoliert und gereinigt wird.

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel

   dadurch gekennzeichnet, dass 2-Nitrophenylsulfenylchlorid mit Sulfaguanidin in einem Lösungsmittel kon-

   - 57 -

   109882/11991

   densiert wird und das dabei hergestellte Produkt isoliert und gereinigt wird.

   31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel

   ι Jh /r\ η J

   -C-CH=G-ΙΤ—Γ ^x) SO₀-N-C-KH₀,

   dadurch gekennzeichnet, dass Sulfaguanidin und 2,4— Pentandion in einem Lösungsmittel kondensiert werden und das dabei hergestellte Produkt isoliert und gereinigt wird.

   109882/1991