KR20100075930A - 헤테로사이클-치환된 피페라지노-디하이드로티에노피리미딘 - Google Patents

헤테로사이클-치환된 피페라지노-디하이드로티에노피리미딘 Download PDF

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토마스 폭스
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페터 니콜라우스
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드 및 약물학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 신규한 디하이드로티에노피리미딘 설폭사이드는 호흡기 또는 위장 장애 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계 질환 또는 암의 치료에 적합하다.
화학식 1
Figure pct00117

위의 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2, 바람직하게는 SO이고,
R3은 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로사이클-치환된 피페라지노-디하이드로티에노피리미딘 {Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines}
본 발명은 화학식 1의 신규한 디하이드로티에노피리미딘설폭사이드, 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00001
위의 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2, 바람직하게는 SO이고,
R3은 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
이들 신규한 디하이드로티에노피리미딘설폭사이드는 호흡기 또는 위장 호소증상 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계 질환 또는 암의 치료에 적합하다.
US 제3,318,881호 및 BE 제663693호에는 심혈관 및 진정 특성을 갖는 디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘의 제조가 개시되어 있다. WO 제2006/111549호 및 EP 제06112779.1호(EP 제1847543호)에는 R3이 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 아닌 치환된 페닐일 수 있는, 상기 화학식 1에 따른 디하이드로티에노피리미딘설폭사이드가 각각 개시되어 있다.
놀랍게도, R3이 불포화, 부분 포화 또는 포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이거나 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴인 화학식 1의 디하이드로티에노피리미딘설폭사이드(특히, X는 SO이다)는 염증성 질환의 치료에 특히 적합하고 종래 기술의 상응하는 디하이드로티에노피리미딘설폭사이드에 비해 더욱 우수한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00002
위의 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2이고,
R1은 H 또는 C1-6-알킬이고,
R2는 H이거나; C1 -10-알킬 및 C2 -6-알케닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐 및 C1 -3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나 또는 OR2 .1, COOR2 .1, CONR2 .2R2 .3, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, 헤트, 헤트아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3 -10-사이클로알킬, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, OR2 .1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, C6 -10-아릴, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2 .1은 H이거나; OH, O-(C1 -3-알킬), 할로겐, C1 -6-알킬 및 C6 -10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, C1 -3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이고,
R2 .2 및 R2 .3은 서로 독립적으로 H이거나; OH, 할로겐, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 COOR2 .1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1 -6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2-(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이고,
헤트(het)는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 융합(anellating)되거나 임의로 브릿징(bridging)된 3 내지 11원의 포화 또는 부분 포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 융합된 5 내지 11원의 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
사이클로알킬은 포화 또는 부분 포화될 수 있고,
또는 R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C3 -10 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 C1 -3-알킬 그룹에 의해 1회 이상 임의로 브릿징될 수 있고, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -6-알칸올, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, OR2 .1, COOR2 .1, SO2-NR2.2R2.3, 헤트, C6 -10-아릴, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C3 -10 사이클로알킬 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C6 -10-아릴이며, 상기 아릴은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 또는 OR2 .1, COOR2 .1, NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 .2R2 .3, C3 -10-사이클로알킬, 헤트, -C1 -6-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, C6 -10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, CF3, CHF2, CH2F, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 NR2 .2R2 . 3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2는 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1 및 SO2-R2 .1, COOR2 .1, COR2 .1, C1 -6-알칸올, C3 -10-사이클로알킬, C6 -10-아릴, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1 -3-알킬렌-OR2 .1 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 NR1R2가 함께 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 나타내며, 상기 환은 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, OH, OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR .1, 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, COOR2 .1, CH2-NR2 ,2-COO-R2 .1, CH2-NR2 ,2-CO-R2 .1, CH2-NR2 ,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2 ,2-SO2-C1 -3-알킬, CH2-NR2 ,2-SO2-NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 ,2-CO-NR2 .2R2 .3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R3은 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1 -3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1 -6-알킬, -O-R2 .1, -COOR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, C1 -3-알킬렌-C6 -10-아릴, -C1 -3-알킬렌-NR2 .2R2 .3, -NR2 .2R2 .3, C3-10-사이클로알킬, C1 -3-알킬렌-C3 -10-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, C1 -3-알킬렌-헤트아릴 및 C1-3-알킬렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1 -3-플루오로알킬, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, -COO(C1 -3-알킬) 및 O-(C1-3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한,
X가 SO 또는 SO2이고,
R1이 H이고,
R2가 H이거나; C1 -10-알킬이고, 상기 알킬은 할로겐 및 C1 -3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나 또는 OR2 .1, COOR2 .1, CONR2 .2R2 .3, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2.1, 페닐, 3 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, OR2 .1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2 .1은 H이거나; C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, C1 -3-할로알킬, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트-C1 -6-알킬렌, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1 -6-알킬, O-(C1 -3-알킬) 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R2 .2 및 R2 .3은 서로 독립적으로 H이거나; C1 -6-알킬, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬, 페닐-C1 -3-알킬렌, 헤트아릴-C1 -3-알킬렌, 페닐, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, -SO2-(C1 -2-알킬), -CO-R2 .1 및 -COOR2 .1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1 -6-알킬, 페닐 및 COOR2 .1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7 내지 11원의 포화 또는 부분 포화된 비사이클릭 헤테로사이클이고,
헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴 또는 7 내지 11원의 비사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
사이클로알킬은 포화 또는 부분 포화될 수 있고,
또는 R2가 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -6-알칸올, C1 -3-플루오로알킬, OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, COOR2 .1, SO2-NR2 .2R2 .3, 헤트, 페닐, -C1 -6-알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 또는 OR2 .1, COOR2.1, NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 .2R2 .3, C3 -7-사이클로알킬, 헤트, C1 -6-알킬, C1 -3-플루오로알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, -C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, COOR2 .1, COR2 .1, C1 -6-알칸올, C3 -10-사이클로알킬, 페닐, C1 -6-알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1-6-알칸올 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R3이 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1 -3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1 -6-알킬, -O-R2 .1, -COOR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, C1 -3-알킬렌-C6 -10-아릴, -C1 -3-알킬렌-NR2 .2R2 .3, -NR2 .2R2 .3, C3-10-사이클로알킬, C1-3-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, C1-3-알킬렌-헤트아릴 및 C1-3-알킬렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1 -3-플루오로알킬, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, -COO(C1 -3-알킬) 및 O-(C1 -3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
X가 SO이고,
R1이 H이고,
R2가 H이거나; C1 -6-알킬이며, 상기 알킬은 F, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, COOR2 .1, CONR2 .2R2 .3, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, 페닐, 헤트, 헤트아릴, 모노사이클릭 C3 -7-사이클로알킬, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2 .1, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C1 -2-알칸올, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2 .1은 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬, 페닐-C1 -2-알킬렌, 헤트아릴-C1 -2-알킬렌, 헤트-C1 -2-알킬렌, C3 -7-사이클로알킬-C1 -2-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R2 .2 및 R2 .3은 서로 독립적으로 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노사이클릭 C3 -7-사이클로알킬, 페닐-C1 -3-알킬렌, 헤트아릴-C1 -3-알킬렌, 페닐, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 COOR2 .1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이고,
헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
사이클로알킬은 포화 또는 부분 포화될 수 있고,
또는 R2가 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -2-알칸올, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, OR2 .1, COOR2.1, SO2-NR2 .2R2 .3, 헤트, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 페닐-C1 -2-알킬렌, 헤트아릴-C1 -2-알킬렌, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH, F, Cl에 의해 또는 Br에 의해 또는 OR2 .1, COOR2 .1, NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 .2R2 .3, C3 -7-사이클로알킬, 헤트, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CF3, CHF2, CH2F, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, COOR2 .1, COR2 .1, C1-2-알칸올, C3 -10-사이클로알킬, 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐-C1 -2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1 -2-알칸올 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R3이 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 5 내지 11원의 포화 또는 부분 포화된 비사이클릭 헤테로사이클, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 7 내지 11원의 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은, N, O 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, C1 -3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1 -6-알킬, -O-R2.1, -COOR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, C6-10-아릴, C1-3-알킬렌-C6-10-아릴, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, C1-3-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, C1 -3-알킬렌-헤트아릴 및 C1 -3-알킬렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각의 경우 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 차례로 OH, 할로겐, -C1 -3-플루오로알킬, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, -COO(C1 -3-알킬) 및 O-(C1 -3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R2가 화학식 2에 따른 그룹이고 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00003
위의 화학식 2에서,
R5는 OH 또는 NH2이고,
R4는 C1 -4-알킬, 헤트아릴 및 페닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Br, OR2 .1, 옥소, 메틸, 에틸, C1 -2-알칸올, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는, R2가 화학식 2에 따른 그룹이고 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 2
Figure pct00004
위의 화학식 2에서,
R5는 OH 또는 NH2이고,
R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
본 발명은 또한 바람직하게는, R2가 3, 4, 5, 6 또는 7원의 모노사이클릭 사이클로알킬 환이며, 상기 환은 스피로 위치에서 -CH2-OR2 .1, 분지되거나 분지되지 않은 C2 -6-알킬렌-OR2 .1, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -CF3, CHF2, CH2F 및 C2-4-플루오로알킬로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, R2 .1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택되며, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
R2가 하나의 메타 위치에서 또는 둘 모두의 메타 위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, OH, OR2 .1, COOR2 .1, CF3, CHF2, CH2F, NH2 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이고, R2.1은 H, 메틸 또는 에틸일 수 있으며, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물도 특히 바람직하다.
R2가 N, O 및 S로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3, 4, 5, 6 또는 7원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 불소, 염소, 브롬, CF3, CHF2, CH2F, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, COOR2 .1, COR2 .1, C1 -6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, R2.1, R2 .2 및 R2 .3 및 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물도 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 목적은, R2가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, 옥소, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 6원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 특히 바람직한 목적은, R2가 F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 옥소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 피페리딘 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 그룹이고, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.
R3이 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환이며, 상기 환이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, C3-6-사이클로알킬, 메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 포화 또는 부분 포화된 5 내지 6원의 헤테로사이클, 5 또는 6원의 헤테로아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물도 특히 바람직하다.
R3이 포화, 불포화 또는 부분 포화된 9 내지 11원의 비사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, -C3-6-사이클로알킬, -메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 5 내지 6원의 헤테로사이클, 5 내지 6원의 헤테로아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물도 특히 바람직하다.
R3이 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 트리아진, 이속사졸, 이소티아졸 및 피리딘으로부터 선택된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환이며, 상기 환이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, C3-6-사이클로알킬, 메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물도 특히 바람직하다.
본 발명은 특히, R3이 벤족사졸, 벤조디옥솔, 디하이드로벤조디옥신, 벤조디옥신, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 이소인돌, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀, 벤조티오펜, 벤조푸란, 퀴나졸린, 인다졸, 이소벤조푸란 및 프테리딘으로부터 선택된 9 내지 11원의 비사이클릭 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, C3-6-사이클로알킬, 메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 다른 그룹들은 상기 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 A의 화합물 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 특히 화학식 1의 화합물의 설폭사이드 황 원자에서의 입체중심에 대한 화학식 A'에 따른 R-에난티오머 및 화학식 A"에 따른 S-에난티오머에 관한 것이다.
화학식 A
Figure pct00005
화학식 A'
Figure pct00006
화학식 A"
Figure pct00007
위의 화학식 A, 화학식 A' 및 화학식 A"에서,
R1은 H이고,
R2는
Figure pct00008
로부터 선택된 그룹이고,
R3은
Figure pct00009
로부터 선택된 그룹이다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물로서의 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PDE4 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡기 또는 위장 질환 또는 호소증상, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐색성 질환에 의해 동반되는 호흡기 또는 폐 질환의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 COPD, 만성 부비동염, 천식, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 및/또는 폐색성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위장관의 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상과 같은 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 1의 화합물을 베타미메틱, 코르티코스테로이드, 기타의 PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제 및 SYK-억제제로부터 선택되는 1종 이상의 활성 물질과 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사용된 용어 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체들은 서로 독립적이다. 예를 들어, 하나의 그룹 내에 치환체 C1-6-알킬 그룹이 여러 개, 예컨대 3개 존재하는 경우, 예로서 하나는 메틸, 다른 하나는 n-프로필, 또 다른 하나는 3급-부틸일 수 있다.
본원의 범위 내에서, 가능한 치환체들의 정의에서, 가능한 치환체들을 화학식의 형태로 표시하여 정의할 수도 있다. 상기 치환체의 화학식에서 별표(*)가 존재할 경우 이것은 분자의 나머지 부분에의 결합 지점으로 이해한다. 또한, 연결점 다음에 오는, 상기 치환체의 원자를, 1번 위치의 원자로 나타낸다. 따라서, 예컨대 N-피페리디닐(Ⅰ), 4-피페리디닐(Ⅱ), 2-톨릴(Ⅲ), 3-톨릴(Ⅳ) 및 4-톨릴(Ⅴ)은 다음과 같이 기재된다.
Figure pct00010
상기 치환체의 화학식에 별표(*)가 존재하지 않을 경우, 분자의 나머지 부분에의 결합점이 달리 지정 또는 한정되지 않은 한, 상기 치환체에서 각각의 수소 원자는 제거될 수 있고 이에 따라 자유로워진 원자가는 분자의 나머지 부분에의 결합 부위로서 작용할 수 있다. 따라서, 예컨대 화학식 Ⅵ은 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질을 나타낼 수 있다.
Figure pct00011
"C1-10-알킬"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 따라서 "C1-6-알킬"의 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬 그룹을, "C1 -4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 바람직하다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실이 포함된다. 상기 언급된 그룹에 대해서는 임의로 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, 등의 약어를 사용할 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 그 그룹의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
"C1-6-알킬렌"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미하고, "C1-4-알킬렌"의 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의는 동일한 갯수의 탄소를 갖는 상기 그룹들의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로필은 1-메틸에틸렌도 포함하고 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
상기 탄소 쇄가, 알킬렌 쇄의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께 탄소수 3, 5 또는 6의 카보사이클릭 환을 형성한 그룹에 의해 치환된 경우, 다음과 같은 예의 환들도 포함된다.
Figure pct00012
"C2-6-알케닐"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알케닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알케닐"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알케닐 그룹을 의미하며, 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹이 바람직하다. 예를 들면, 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 상기 그룹들의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
"C2-6-알케닐렌"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알케닐렌 그룹을 의미하고, "C2-4-알케닐렌"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 이들의 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 그 그룹의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로페닐은 1-메틸에테닐렌도 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
"C2-6-알키닐"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알키닐"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하며, 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹이 바람직하다. 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 그 그룹의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
"C2-6-알키닐"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알키닐"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하며, 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹이 바람직하다. 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 그 그룹의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예컨대 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
"C2-6-알키닐렌"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알키닐렌 그룹을 의미하고, "C2-4-알키닐렌"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예를 들면, 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 그 그룹의 가능한 모든 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로피닐은 1-메틸에티닐렌도 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
"아릴"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이 포함되고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
"아릴-C1-6-알킬렌"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 시스템에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸 또는 1- 또는 2-나프틸에틸이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴-C1-6-알킬렌"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 "아릴-C1-6-알킬렌"의 용어에 이미 포함되나, 헤테로아릴에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다.
이러한 종류의 헤테로아릴은, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 방향족 시스템을 형성할만큼 많은 공액 이중 결합을 함유하는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환의 예는 다음과 같다.
Figure pct00013
달리 언급하지 않는 한, 이들 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
헤테로아릴-C1-6-알킬렌의 예는 다음과 같다.
Figure pct00014
"C1-6-할로알킬"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. "C1-4-알킬"의 용어는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 바람직하다. 예를 들면, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3이 포함된다.
"C3-7-사이클로알킬"의 용어(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
"C3-10-사이클로알킬"의 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 알킬 그룹 및 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비사이클릭 알킬 그룹, 또는 하나 이상의 C1 -3-탄소 브릿지에 의해 브릿징된 모노사이클릭 알킬 그룹도 의미한다.
"헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"의 용어는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 상기 환은, 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우 질소 원자를 통해, 상기 분자에 결합될 수 있다. "헤테로사이클릭 비방향족 환"의 용어는, "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"의 용어에 포함되나, 5, 6 또는 7원의 불포화된 환을 의미한다. 그 예로는
Figure pct00015
이 포함된다.
"헤테로사이클릭 방향족 환" 또는 "헤테로아릴"의 용어는, "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"의 용어에 포함되나, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족 시스템을 형성할 만큼 많은 공액 이중 결합을 함유하는, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다. 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예로는
Figure pct00016
이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 헤테로사이클)에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 이의 예로는
Figure pct00017
이 포함된다.
"비사이클릭 사이클로알킬"의 용어는 "사이클로알킬"의 용어에 포함되나, 일반적으로는 8, 9 또는 10원의 비사이클릭 탄소 환을 의미한다. 이의 예로는
Figure pct00018
이 포함된다.
"비사이클릭 헤테로사이클"의 용어는, "헤테로사이클"의 용어에 이미 포함되나, 일반적으로는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 더 바람직하게는 1 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 8, 9 또는 10원의 비사이클릭 환을 의미한다. 이 환은, 분자에 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우 질소 원자를 통해, 상기 분자에 결합될 수 있다. 이의 예로는
Figure pct00019
이 포함된다.
"비사이클릭 아릴"의 용어는, "아릴"의 용어에 이미 포함되나, 상기 용어는 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는, 5 내지 10원의 비사이클릭 아릴 환을 의미한다. 비사이클릭 아릴의 한 예는 나프틸이다.
"비사이클릭 헤테로아릴"의 용어는 "헤테로아릴"의 용어에 이미 포함되나, 상기 용어는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는, 5 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다.
"융합된 사이클로알킬" 또는 "융합된 아릴"의 용어는, "비사이클릭 사이클로알킬" 또는 "비사이클릭 아릴"의 용어에 포함되나, 상기 환들을 분리하는 브릿징이 직접 단일 결합인 비사이클릭 환을 의미한다. 융합된 비사이클릭 사이클로알킬의 예는 다음과 같다.
Figure pct00020
"융합된 비사이클릭 헤테로사이클" 또는 "융합된 비사이클릭 헤테로아릴"의 용어는, "비사이클릭 헤테로사이클" 또는 "비사이클릭 헤테로아릴"의 용어에 포함되나, 상기 용어는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환들을 분리하는 브릿징이 직접 단일 결합인, 5 내지 10원의 비사이클릭 헤테로환을 의미한다. "융합된 비사이클릭 헤테로아릴"은 또한 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유한다. 예를 들면, 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
Figure pct00021
이 포함된다.
"헤테로사이클릭 스피로 환"(스피로)의 용어는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5 내지 10원의 스피로사이클릭 환을 의미하나, 상기 환은 탄소 원자를 통해 또는 이용가능한 경우 질소 원자를 통해 상기 분자에 결합될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 스피로사이클릭 환에는 옥소, 메틸 또는 에틸 그룹이 제공될 수 있다. 그 예로는,
Figure pct00022
이 포함된다.
본 발명의 범위 내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬을 바람직한 할로겐으로 간주한다.
화학식 1의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 예컨대 아미노 관능기와 같은 염기성 그룹을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 내부 염, 약물학적으로 유용한 무기 산(예: 염산, 황산, 인산, 설폰산) 또는 유기 산(예: 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염, 또는 약물학적으로 유용한 염기(예: 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 탄산아연 또는 탄산암모늄) 또는 유기 아민(예: 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등)과의 염으로서 존재할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있으며 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적 및 약물학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 한편, 이들 염은 화학식 1의 화합물의 생리학적 및 약물학적으로 허용되는 산 부가염으로서 무기 또는 유기 산과 존재할 수 있다. 다른 한편, R이 수소인 화학식 1의 화합물은 무기 염기와의 반응에 의해 카운터-이온으로서의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적 및 약물학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 산 부가염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 앞서 언급된 산들의 혼합물을 사용할 수도 있다. R이 수소인 화학식 1의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해서는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직하고, 이들 중 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 임의로 이의 염으로 전환될 수 있으며 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 목적에 적합한 산의 예로는 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산이 포함된다. 앞서 언급된 산들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 임의로 이들의 개별적 광학 이성체 형태, 개별적 에난티오머 또는 라세미체들의 혼합물, 토오토머 형태, 및 유리 염기, 또는 약물학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염 형태에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 라세미체로 존재할 수 있으나, 순수한 에난티오머, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수도 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 임의로 이들의 개별적 광학 이성체 형태, 개별적 에난티오머 또는 라세미체들의 혼합물, 토오토머 형태, 및 유리 염기, 또는 약물학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 약물학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 1의 각각의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화학식 1의 화합물의 약물학적으로 허용되는 염은 이들의 각각의 수화물(예: 일수화물, 이수화물 등)의 형태, 및 이들의 각각의 용매화물의 형태로 존재할 수도 있다.
화학식 1의 화합물의 수화물이란, 본 발명의 목적상, 결정수를 함유하는 화학식 1의 화합물의 결정질 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 용매화물이란, 본 발명의 목적상, 결정 격자 내에 용매 분자(예: 에탄올, 메탄올 등)를 함유하는 화학식 1의 화합물의 결정질 염을 의미한다.
당업자는 수화물 및 용매화물을 얻기 위한 표준 방법(예: 용매화물의 경우 상응하는 용매로부터 재결정화시키거나, 수화물의 경우 물로부터 재결정화시킨다)을 잘 알 것이다.
합성 방법
화학식 Ⅰ(여기서, 치환체들은 상기 정의된 의미를 갖는다)의 화합물은 다음과 같은 일반적 합성 경로에 따라 제조할 수 있다. 이들 방법은 본 발명의 예이며 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해한다.
일반적 합성 경로
Figure pct00023
1. (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 1)의 합성
1.1 (2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-아민(Ⅲ-1)
Figure pct00024
화합물(Ⅱ) 4g을 디메틸포름아미드 15㎖에 넣은 후 디이소프로필에틸아민 4.5㎖ 및 이어서 3-플루오로페닐아민 2.5㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 120℃로 가열한 후, 냉각하고 증발시킨다. 상기 잔류물을 물과 혼합한다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 80/20 내지 60/40)로 정제한다. 화합물(Ⅲ-1) 2.6g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 3.27분.
1.2 2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-아민(Ⅳ-1)
Figure pct00025
S-(-)-1,1'-비-2-나프톨 0.102g을 아르곤하에 클로로포름 0.5㎖에 넣은 후 티타늄(Ⅳ)-이소프로폭사이드 0.052㎖ 및 물 0.064㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분간 교반한다. 이어서, 클로로포름 25㎖ 중의 화합물(Ⅲ-1) 0.5g의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -2/-4℃로 냉각하고, 20분 후 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.323㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -2/-4℃에서 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 추가로 교반하고, 물과 혼합한다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5)로 정제한다. 화합물(Ⅳ-1) 0.47g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.16분.
1.3 (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 1)
Figure pct00026
화합물(Ⅳ-1) 0.2g을 디옥산 3㎖에 넣고 디이소프로필에틸아민 240㎕ 및 1-티아졸-2-일-피페라진 0.24g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 마이크로웨이브에서 120℃로 가열하고, 물과 혼합한다. 상기 침전된 고체를 흡입 여과하고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 80/20)로 정제한다. 실시예 1의 화합물 0.17g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.07분.
2. (R)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올(실시예 2)의 합성
2.1 (R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-부탄-1-올(Ⅲ-2)
Figure pct00027
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(Ⅱ) 7.2g을 디옥산 36㎖에 넣은 후 디이소프로필에틸아민 18㎖ 및 이어서 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 6.1g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 100℃로 가열한 후, 냉각하고 증발시킨다. 상기 잔류물을 초음파조에서 석유 에테르/에틸 아세테이트(9:1)로 처리하고, 상기 고체를 흡입 여과하고 건조시킨다. 화합물(Ⅲ-2) 8.3g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 2.75분
2.2 (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-부탄-1-올(Ⅳ-2)
Figure pct00028
S-(-)-1,1'-비-2-나프톨 4.1g을 아르곤하에 클로로포름 15㎖에 넣은 후 티타늄(Ⅳ)-이소프로폭사이드 0.44㎖ 및 물 0.54㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 디클로로메탄 107㎖ 중의 화합물(Ⅲ-2) 4.1g의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -2℃로 냉각하고 30분 후 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 2.7㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -2℃에서 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 추가로 교반하고, NH4OH를 사용하여 염기성으로 만든다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 86/14)로 정제한다. 화합물(Ⅳ-2) 2.45g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.98분
2.3 (R)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올(실시예 2)
Figure pct00029
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 0.2g 및 1-티아졸-2-일-피페라진 0.245g으로부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게(1.3 참조) 실시예 2의 화합물 0.13g을 제조한다. 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.87분.
3. [2-(4-벤족사졸-2-일-피페라진-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 3)의 합성
Figure pct00030
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 0.2g 및 2-피페라진-1-일-벤족사졸 0.287g으로부터 출발하여, 실시예 1과 유사하게(1.3 참조) 실시예 3의 화합물 0.31g을 제조한다. 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고 생성물을 흡입 여과한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.23분.
4. [2-(4-벤족사졸-2-일-피페라진-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 5)의 합성
4.1 (2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(Ⅲ-3)
Figure pct00031
화합물(Ⅱ) 0.68g을 디옥산 6㎖에 넣은 후 디이소프로필에틸아민 1.72㎖ 및 이어서 4-아미노테트라하이드로피란 0.6g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 130℃로 가열한 후, 냉각하고 증발시킨다. 상기 생성물을 초음파조에서 물로 처리하고 고체를 흡입 여과하고 건조시킨다. 화합물(Ⅲ-3) 0.66g이 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.08분.
4.2 (2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(Ⅳ-3)
Figure pct00032
S-(-)-1,1'-비-2-나프톨 0.14g을 아르곤하에 클로로포름 5㎖에 넣은 후 티타늄(Ⅳ)-이소프로폭사이드 0.072㎖ 및 물 0.087㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분간 교반한다. 이어서, 클로로포름 25㎖ 중의 화합물(Ⅲ-3) 0.66g의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고 60분 후 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.444㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -10 내지 -4℃에서 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 추가로 교반하고, 물과 혼합한다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 80/20)로 여과한다. 화합물(Ⅳ-3) 0.42g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.94분.
4.3 [2-(4-벤족사졸-2-일-피페라진-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 5)
Figure pct00033
화합물(Ⅳ-3)(4.2 참조) 0.2g 및 2-피페라진-1-일-벤족사졸 0.315g으로부터 출발하여, 실시예 3과 유사하게(3 참조) 실시예 5의 화합물 0.3g을 제조하고 마무리 처리(work-up)한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.04분.
5. (R)-2-{2-[4-(6-클로르피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 6)의 합성
Figure pct00034
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 0.2g 및 3-클로로-6-피페라진-1-일-피리다진 0.287g으로부터 출발하여, 실시예 3과 유사하게(3 참조) 실시예 6의 화합물 0.257g을 제조하고 마무리 처리한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.98분.
6. {2-[4-(6-클로르피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 7)의 합성
Figure pct00035
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 0.2g 및 3-클로로-6-피페라진-1-일-피리다진 0.28g으로부터 출발하여, 실시예 3과 유사하게(3 참조) 실시예 7의 화합물 0.31g을 제조한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.12분.
7. (R)-2-[2-(4-벤족사졸-2-일-피페라진-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸부탄-1-올(실시예 10)의 합성
Figure pct00036
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 0.2g 및 2-피페라진-1-일-벤족사졸 0.313g으로부터 출발하여, 실시예 1(1.3 참조)과 유사하게 실시예 10의 화합물 0.16g을 제조한다. 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 80/20)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.06분.
8. (1-{2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 13)의 합성
8.1 3급-부틸 (1-하이드록시메틸사이클로프로필)-카바미데이트
Figure pct00037
1-(BOC-아미노)-사이클로프로판카복실산 1g을 디메톡시에탄 20㎖에 용해시키고 -70℃로 냉각한다. 이어서, N-메틸모르폴린 0.65㎖를 첨가하고 디메톡시에탄 5㎖ 중의 이소부틸 클로로포르메이트 0.71㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 가열한다. 상기 침전물을 흡입 여과한다. 상기 용출액을 -15℃로 냉각하고 수소화붕소나트륨 0.303g을 서서히 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하고 물과 혼합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고 증발 건조시킨다. 생성물 1.04g이 고체로서 수득된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.36 (9H, s); 0.61 (2H, t); 0.52 (2H, t).
8.2 1-아미노사이클로프로판메탄올
Figure pct00038
3급-부틸 (1-하이드록시메틸사이클로프로필)-카바미데이트 1.04g을 디옥산 5㎖에 넣는다. HCl 디옥산 용액(4mol/ℓ) 2.5㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 절반까지 증발시키고 침전된 고체를 흡입 여과한다. 생성물 0.5g이 하이드로클로라이드로서 수득된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5.27 (1H, t); 0.91 (2H, t); 0.71 (2H, t).
8.3 [1-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(Ⅲ-4)
Figure pct00039
화합물(Ⅱ) 1.4g을 디옥산 10㎖에 넣고 먼저 디이소프로필에틸아민 3.6㎖, 이어서 1-아미노사이클로프로판메탄올(8.2 참조) 1g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 160℃로 가열한 후, 냉각하고 증발시킨다. 상기 잔류물을 초음파조에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 처리하고 고체를 흡입 여과하고 건조시킨다. 화합물(Ⅲ-4) 1.24g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.01분.
8.4 [1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(Ⅳ-4)
Figure pct00040
S-(-)-1,1'-비-2-나프톨 0.28g을 아르곤하에 클로로포름 20㎖에 넣은 후 티타늄(Ⅳ)-이소프로폭사이드 0.14㎖ 및 물 0.17㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 디클로로메탄 40㎖ 및 메탄올 2㎖ 중의 화합물(Ⅲ-4) 1.2g의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고 30분 후 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.91㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 추가로 교반하고, NH4OH를 사용하여 염기성으로 만든다. 상기 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고 동결 건조시킨다. 화합물(Ⅳ-4) 1g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A) RT = 0.85분.
8.5 (1-{2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 13)
Figure pct00041
화합물(Ⅳ-4)(8.4 참조) 0.1g을 N-메틸-2-피롤리돈 3㎖에 넣은 후 디이소프로필에틸아민 182㎕ 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)-피페라진 0.08g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 마이크로웨이브에서 120℃로 가열한다. 상기 생성물을 크로마토그래피(제조용 HPLC, 방법 A)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.09분.
9. {2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 14)의 합성
Figure pct00042
화합물(Ⅳ-3)(4.2 참조) 0.11g 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)-피페라진 0.083g으로부터 출발하여, 실시예 13과 유사하게(8.5 참조) 실시예 14의 화합물 0.14g을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.14분.
10. {2-[4-(3-디메틸아미노피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 15)의 합성
10.1 3,4,6-트리클로로피리다진
Figure pct00043
3,6-디클로로피리다진 44g 및 삼염화알루미늄 22g을 140℃로 가열한다. 해당 온도에서 염소 10.6ℓ를 4시간에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 피페팅한다. 냉각 후 상기 생성물을 톨루엔으로 추출하고 10% 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고 증류시킨다(비등점 = 127 내지 129℃). 생성물 44.1g이 수득된다.
10.2 3,6-디클로로-4-피페라진-1-일-피리다진
Figure pct00044
3,4,6-트리클로로-피리다진 18g 및 피페라진 34g을 에탄올 100㎖에 현탁시키고 주위 온도에서 30분간 교반한다. 상기 침전된 고체를 흡입 여과한다. 물 500㎖를 모액에 첨가하고 상기 침전된 생성물을 흡입 여과한다. 생성물 14g이 고체로서 수득된다. 융점 = 111 내지 115℃
10.3 (6-클로로-4-피페라진-1-일-피리다진-3-일)-디메틸아민
Figure pct00045
3,6-디클로로-4-피페라진-1-일-피리다진 23g 및 디메틸아민 45g을 메탄올 200㎖에 현탁시키고 100℃에서 4시간 동안 고압멸균(autoclave)시킨다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 에테르성 HCl 용액을 사용하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 생성물 27g이 수득된다. 융점 = 291℃
10.4 디메틸-(4-피페라진-1-일-피리다진-3-일)-아민(V-1)
Figure pct00046
(6-클로로-4-피페라진-1-일-피리다진-3-일)-디메틸아민 하이드로클로라이드 9.4g 및 나트륨 아세테이트 7.3g을 메탄올 150㎖에 현탁시키고, 주위 온도에서 10% Pd/C 1g을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 흡입 여과하고, 상기 여액을 증발 건조시킨 후 상기 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 에테르성 HCl 용액을 사용하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 화합물(V-1) 7g이 수득된다. 융점 = 335℃
10.5 {2-[4-(3-디메틸아미노피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 15)
Figure pct00047
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조)(0.1mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 750㎕ 및 디이소프로필에틸아민 50㎕에 넣고, NMP 400㎕ 중의 디메틸-(4-피페라진-1-일-피리다진-3-일)-아민(0.1mmol, 10.4 참조)의 용액과 합하고, 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열한다. 이어서, DMF 600㎕를 첨가하고 반응 용액을 크로마토그래피(제조용 HPLC-MS, 방법 A)로 정제하고 상기 생성물 분획을 동결 건조시킨다. 실시예 15가 트리플루오로아세테이트로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.61분
11. 6-클로로-4-{4-[4-(3-플루오로페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-피리다진-3-올(실시예 16)의 합성
11.1 (6-클로로-4-피페라진-1-일-피리다진-3-일옥시)-에탄올
Figure pct00048
3,6-디클로로-4-피페라진-1-일-피리다진(10.2 참조) 23g을 에틸렌글리콜 100㎖에 현탁시키고 에틸렌글리콜 100㎖ 중의 나트륨 2.3g의 현탁액에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하고 증발 건조시킨다. 상기 잔류물을 아세토니트릴에 현탁시키고 고체를 흡입 여과한다. 상기 모액을 증발 건조시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 농축 NaOH로 세척한다. 상기 생성물을 에탄올에 현탁시키고 푸마르산을 사용하여 푸마레이트로서 침전시킨다. 생성물 13g이 수득된다. 융점 = 179℃
11.2 6-클로로-4-피페라진-1-일-피리다진-3-올(V-2)
Figure pct00049
(6-클로로-4-피페라진-1-일-피리다진-3-일옥시)-에탄올 푸마레이트 15g을 브롬화수소산(48%) 90㎖에 현탁시킨다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하고 증발 건조시킨다. 생성물 19g이 하이드로브로마이드로서 수득된다. 융점 = 35℃
11.3 6-클로로-4-{4-[4-(3-플루오로페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-피리다진-3-올(실시예 16)
Figure pct00050
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 화합물(V-2)(11.2 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 16을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.86분
12. (2-{4-[6-(2-에톡시에톡시)-피리다진-3-일]-피페라진-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 17)의 합성
12.1 3-에톡시에톡시-6-피페라진-1-일-피리다진(V-3)
Figure pct00051
3-클로로-6-피페라진-1-일-피리다진 18g 및 물 30㎖ 중의 수산화칼륨 30g을 에틸글리콜 180㎖에 현탁시키고 4시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 상기 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고 칼륨 카보네이트 농축 용액으로 세척하고 증류시킨다(비등점 = 190℃). 화합물(V-3) 18g이 수득된다.
12.2 (2-{4-[6-(2-에톡시에톡시)-피리다진-3-일]-피페라진-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 17)
Figure pct00052
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 화합물(V-3)(12.1 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 17을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.66분
13. (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 18)의 합성
13.1 4-피페라진-1-일-피리다진(V-4)
Figure pct00053
3,6-디클로로-4-피페라진-1-일-피리다진(10.2 참조) 9.3g 및 나트륨 아세테이트 6.5g을 메탄올 100㎖에 현탁시키고 주위 온도에서 10% Pd/C 1g을 사용하여 수소화시킨다. 상기 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. 상기 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수산화나트륨 용액으로 세척하고 에테르성 HCl 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로서 침전시킨다. 화합물(V-4) 8.6g이 수득된다. 융점 > 300℃
13.2 (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 18)
Figure pct00054
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 화합물(V-4)(13.1 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 18을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.54분
14. (R)-2-{2-[4-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 23)의 합성
14.1 3급-부틸 (3-메톡시-2-니트로페닐)-카바미데이트
Figure pct00055
3-메톡시-2-니트로벤조산 10g 및 트리에틸아민 7㎖를 3급-부탄올 100㎖에 넣고 디페닐포스포릴아지드 11㎖를 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 교반하고 증발 건조시킨다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 10% 시트르산, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 용액 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척한다. 생성물 12.4g이 고체로서 수득된다. 융점 = 90℃
14.2 3급-부틸 (3-메톡시-2-니트로페닐)-메틸-카바미데이트
Figure pct00056
3급-부틸 (3-메톡시-2-니트로페닐)-메틸-카바미데이트 12.2g을 디메틸포름아미드 80㎖에 넣고 0℃로 냉각한다. 나트륨 하이드라이드(50% 광물유 용액) 2.4g을 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 메틸 요오다이드 3.1㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 물과 혼합한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물 12.5g이 오일로서 수득된다.
14.3 (3-메톡시-2-니트로페닐)-메틸아민
Figure pct00057
3급-부틸 (3-메톡시-2-니트로페닐)-메틸-카바미데이트 12.5g 및 염산(4M) 78㎖를 에틸 아세테이트 300㎖에 현탁시키고 5시간 동안 60℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 용액과 합하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물 7.5g이 고체로서 수득된다. 융점 = 58 내지 59℃
14.4 3-메톡시-N1-메틸벤졸-1,2-디아민
Figure pct00058
(3-메톡시-2-니트로페닐)-메틸아민 7.4g을 에틸 아세테이트 150㎖에 현탁시키고 50psi의 압력 및 주위 온도에서 10% Pd/C 1g을 사용하여 수소화시킨다. 4.5시간 후 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. 생성물 5.9g이 오일로서 수득된다.
14.5 4-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
Figure pct00059
3-메톡시-N1-메틸벤졸-1,2-디아민 5.9g을 테트라하이드로푸란 70㎖에 현탁시키고 N,N'-카보닐디이미다졸 6.3g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고 물과 혼합하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물 3.9g이 고체로서 수득된다.
14.6 2-클로로-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00060
4-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온 3.7g을 옥시염화인 15㎖에 현탁시킨다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하고, 얼음물과 서서히 합하고, 농축 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 상기 침전된 생성물을 흡입 여과한다. 생성물 3.6g이 고체로서 수득된다. 융점 = 118 내지 119℃
14.7 4-메톡시-1-메틸-2-피페라진-1-일-1-벤즈이미다졸(V-5)
Figure pct00061
2-클로로-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 2g 및 피페라진 4.4g을 n-부탄올 20㎖에 현탁시키고 환류 온도에서 5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 10:1)로 정제한다. 화합물(V-5) 1.6g이 고체로서 수득된다. 융점 = 147℃
14.8 (R)-2-{2-[4-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 23)
Figure pct00062
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-5)(14.7 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 23을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.5분
15. (R)-2-{2-[4-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 24)의 합성
15.1 2-클로로-7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀
Figure pct00063
7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일아민(US 제4409220호) 26.5g을 농축 염산 130㎖에 현탁시키고 구리(Ⅰ) 브로마이드 0.1g과 합하고 -5℃로 냉각한다. 물 14㎖ 중의 나트륨 니트라이트 11g의 현탁액을 천천히 적가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고 거의 증발 건조시킨다. 상기 잔류물을 얼음물 및 칼륨 카보네이트에 서서히 첨가한다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 에테르성 HCl 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로서 침전시킨다. 생성물 14.3g이 수득된다. 융점 = 258 내지 262℃
15.2 7-에틸-2-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀(V-6)
Figure pct00064
2-클로로-7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀 3g을 피페라진 23.3g과 합하고 5시간 동안 145℃로 가열한다. 과잉의 피페라진을 증류시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올로 처리한다. 임의의 침전된 생성물을 흡입 여과하고 크로마토그래피(Alox, 디옥산/톨루엔/메탄올/NH4OH 50/20/20/2)로 정제한다. 생성물 1.95g이 수득된다.
15.3 (R)-2-{2-[4-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 24)
Figure pct00065
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-6)(15.2 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 24를 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.38분
16. (R)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 28)의 합성
Figure pct00066
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 4-피페라진-1-일-피리미딘(J. Org. Chem. 1953, 1484)으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 28을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.31분
17. 4-{4-[4-((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-피리딘-2-올(실시예 29)의 합성
17.1 4-(1-옥시피리딘-4-일)-피페라진-1-BOC
Figure pct00067
4-클로로피리딘-N-옥사이드 3g 및 피페라진-1-BOC 13.2g을 4시간 동안 90℃로 가열한다. 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아90/10/1)로 정제한다. 생성물 2.9g이 고체로서 수득된다.
17.2 4-(2-하이드록시피리딘-4-일)-피페라진-1-BOC
Figure pct00068
4-(1-옥시피리딘-4-일)-피페라진-1-BOC 1.75g을 아세트산 무수물 15㎖에 현탁시키고 24시간 동안 150℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 95/5/0.5)로 정제한다. 생성물 0.51g이 고체로서 수득된다
17.3 4-피페라진-1-일-피리딘-2-올(V-7)
Figure pct00069
4-(2-하이드록시피리딘-4-일)-피페라진-1-BOC 0.51g 및 트리플루오로아세트산 2㎖를 디클로로메탄 15㎖에 현탁시키고 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 화합물(V-7) 1g이 오일로서 수득된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.30 (1H, d); 5.99 (1H, dd); 5.34 (1H, d).
17.4 4-{4-[4-((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-피리딘-2-올(실시예 29)
Figure pct00070
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-7)(17.3 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 29를 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.37분
18. (R)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 32)의 합성
Figure pct00071
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 1-피리딘-4-일-피페라진으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 32를 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.33분
19. (R)-2-{2-[4-(3-디메틸아미노피리다진-4-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 36)의 합성
Figure pct00072
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-1)(10.4 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 36을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.37분
20. 6-클로로-4-{4-[4-((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-피리다진-3-올(실시예 37)의 합성
Figure pct00073
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-2)(11.2 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 37을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.55분
21. (R)-2-(2-{4-[6-(2-에톡시에톡시)-피리다진-3-일]-피페라진-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 38)의 합성
Figure pct00074
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-3)(12.1 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 38을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.45분
22. (R)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(4-피리다진-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 39)의 합성
Figure pct00075
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 화합물(V-4)(13.1 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 39를 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 0.56분
23. {1-[5-옥소-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-사이클로프로필}-메탄올 트리플루오로아세테이트(실시예 55)의 합성
Figure pct00076
화합물(Ⅳ-4)(8.4 참조) 및 4-피페라진-1-일-피리미딘(J. Org. Chem. 1953, 1484)으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 55를 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.29분
24. {1-[5-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-사이클로프로필}-메탄올 트리플루오로아세테이트(실시예 58)의 합성
Figure pct00077
화합물(Ⅳ-4)(8.4 참조) 및 1-피리딘-4-일-피페라진으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 58을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.29분
25. (S)-1-메틸-5-[5-옥소-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트(실시예 71)의 합성
25.1 (S)-5-디벤질아미노피페리딘-2-온
Figure pct00078
4-(S)-아미노-델타-발레로락탐 하이드로클로라이드 0.600g, 벤질브로마이드0.970㎖ 및 나트륨 하이드로겐 카보네이트 1.5g을 에탄올 30㎖에 현탁시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후 증발 건조시킨다. 상기 잔류물을 물에 현탁시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5)로 정제한다. 생성물 0.500g이 오일로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.01분
25.2 (S)-5-디벤질아미노-1-메틸피페리딘-2-온
Figure pct00079
(S)-5-디벤질아미노피페리딘-2-온 0.500g을 테트라하이드로푸란 15㎖에 현탁시킨다. 얼음조에서 냉각시키면서, 칼륨-3급-부톡사이드 0.175g을 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한다. 얼음조로 냉각하면서 메틸 요오다이드 0.095㎖를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 후 NaCl 포화 용액과 합한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물 0.450g이 오일로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.07분
25.3 (S)-5-아미노-1-메틸피페리딘-2-온
Figure pct00080
(S)-5-디벤질아미노-1-메틸피페리딘-2-온 0.450g을 메탄올 25㎖에 현탁시키고 3bar의 압력 및 60℃의 온도에서 10% Pd/C 0.150g을 사용하여 수소화시킨다. 16시간 후 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. 생성물 0.190g이 오일로서 수득된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 2.76 (3H, s).
25.4 (S)-5-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피페리딘-2-온(Ⅲ-5)
Figure pct00081
화합물(Ⅱ) 0.27g을 디옥산 3㎖에 넣은 후 디이소프로필에틸아민 0.45㎖ 및 (S)-5-아미노-1-메틸피페리딘-2-온 0.25g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 130℃로 가열한 후, 냉각하고 증발시킨다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(제조용 HPLC, 방법 B)로 정제한다. 화합물(Ⅲ-5) 0.26g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.06분
25.5 (S)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피페리딘-2-온(Ⅳ-5)
Figure pct00082
S-(-)-1,1'-비-2-나프톨 0.04g을 아르곤하에 클로로포름 5㎖에 넣은 후 티타늄(Ⅳ)-이소프로폭사이드 0.02㎖ 및 물 0.025㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 디클로로메탄 4㎖ 중의 화합물(Ⅲ-5) 0.2g의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고 20분 후 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.12㎖를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 추가의 반응이 일어나지 않을 때까지 추가로 교반하고, NH4OH를 사용하여 염기성으로 만든다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 60/40)로 정제한다. 화합물(Ⅳ-5) 0.09g이 고체로서 수득된다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.83분
25.6 (S)-1-메틸-5-[5-옥소-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-2-온(실시예 71)
Figure pct00083
화합물(Ⅳ-5)(25.5 참조) 및 4-피페라진-1-일-피리미딘(J. Org. Chem. 1953, 1484)으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 71을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.28분
26. {2-[4-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 87)의 합성
26.1 (4-플루오로-2-니트로페닐)-메틸아민
Figure pct00084
얼음으로 냉각시키면서, 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 7.3g을 40% 메틸아민 수용액 30㎖에 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 흡입 여과하고 물 및 에탄올로부터 재결정화시킨다. 생성물 6.3g이 고체로서 수득된다. 융점 = 74 내지 76℃
26.2 4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00085
(4-플루오로-2-니트로페닐)-메틸아민 6.2g을 에틸 아세테이트 200㎖에 현탁시키고, 5bar의 압력 및 주위 온도에서 라니(Raney) 니켈 1g을 사용하여 수소화시킨다. 4.5시간 후 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. 생성물 3.9g이 오일로서 수득된다.
26.3 5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
Figure pct00086
4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 6g을 테트라하이드로푸란 200㎖에 현탁시키고 N,N'-카보닐디이미다졸 7.1g을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고, 침전된 생성물을 흡입 여과하고 디옥산으로부터 재결정화한다. 생성물 3.9g이 고체로서 수득된다. 융점 = 207℃
26.4 2-클로로-5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00087
5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 3.9g을 인 옥시클로라이드 80㎖에 현탁시키고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 디에틸아닐린 50㎖를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 10분간 더 교반하고 얼음물과 서서히 합한다. 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드/아세톤 20/1)로 정제한다. 생성물 1.4g이 고체로서 수득된다. 융점 = 138 내지 141℃
26.5 5-플루오로-1-메틸-2-피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸(V-8)
Figure pct00088
2-클로로-5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 0.7g 및 피페라진 1.3g을 n-부탄올 10㎖에 현탁시키고 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성물을 크로마토그래피(산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10/1)로 정제한다. 화합물(V-8) 0.73g이 고체로서 수득된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 6.9 (1H, t); 3.6 (3H, s).
26.6 {2-[4-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 87)
Figure pct00089
화합물(Ⅳ-3)(4.2 참조) 및 화합물(V-8)(26.5 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 87을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.48분
27. [5-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 96)의 합성
Figure pct00090
화합물(Ⅳ-3)(4.2 참조) 및 1-피리딘-4-일-피페라진으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 96을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.32분
28. (3-플루오로페닐)-{2-[4-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 108)의 합성
Figure pct00091
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 화합물(V-5)(14.7 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 108을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.73분
29. {2-[4-(7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀-2-일)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 109)의 합성
Figure pct00092
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 화합물(V-6)(15.2 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 109를 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.6분
30. (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 113)의 합성
Figure pct00093
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 4-피페라진-1-일-피리미딘(J. Org. Chem. 1953, 1484)으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 113을 트리플루오로아세테이트로서 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.56분
31. 4-{4-[4-(3-플루오로페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-피리딘-2-올(실시예 114)의 합성
Figure pct00094
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 화합물(V-7)(17.3 참조)로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 114를 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.61분
32. (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 117)의 합성
Figure pct00095
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 1-피리딘-4-일-피페라진으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 117을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.56분
33. (3-플루오로페닐)-(2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(실시예 142)의 합성
Figure pct00096
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 1-[4-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일]-피페라진으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 142를 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 2.42분
34. [2-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 144)의 합성
Figure pct00097
화합물(Ⅳ-1)(1.2 참조) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]이속사졸로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 144를 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 2.19분
35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸부탄-1-올(실시예 148)의 합성
Figure pct00098
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 1-[4-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일]-피페라진으로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 148을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.91분
36. (R)-2-[2-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-피페라진-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸부탄-1-올(실시예 150)의 합성
Figure pct00099
화합물(Ⅳ-2)(2.2 참조) 및 3-피페라진-1-일-벤조[d]이속사졸로부터 출발하여, 실시예 15와 유사하게(10.5 참조) 실시예 150을 제조하고 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.76분
크로마토그래피 방법
앞서 설명된 합성 경로로 제조한 실시예 화합물들을 다음과 같은 크로마토그래피 방법(수행한 경우, 표 A에 특정하게 기재한다)에 의해 특성화시켰다.
분석용 HPLC - MS , 방법 A
Waters ZMD 질량 분석기(양성 이온화(ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC(다이오드 어레이 검출기, 파장 범위: 210 내지 500㎚), Waters 2700 오토샘플러, Waters 996/2996
A: 물 + 0.10% TFA
B: 아세토니트릴 + 0.10% TFA
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
사용된 정지상: Merck Chromolith™ Flash RP-18e 컬럼, 4.6㎜×25㎜(컬럼 온도: 25℃로 일정)
분석용 HPLC - MS , 방법 B
Waters ZMD 질량 분석기(양성 이온화(ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC(다이오드 어레이 검플기기, 파장 범위: 210 내지 500㎚), Waters 2700 오토샘플러, Waters 996/2996
A: 물 + 0.10% NH3
B: 아세토니트릴 + 0.10% NH3
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
사용된 정지상: Waters, X-Bridge, C18, 3.5㎚, 4.6×20㎜, 주위 온도
분석용 HPLC - MS , 방법 C
Waters ZQ2000 질량 분석기(양성 이온화(ESI+)), HP1100 HPLC(DAD, 파장 범위: 210 내지 500㎚), 및 Gilson 215 오토샘플러
A: 물 + 0.10% TFA
B: 아세토니트릴 + 0.10% TFA
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
사용된 정지상: Sunfire C18 컬럼, 4.6×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도 40℃
분석용 HPLC , 방법 A
Agilent 1100, 파장 범위 210 내지 380㎚에서 다이오드 어레이 검플기 수행
A: 물 + 0.10% TFA
B: 아세토니트릴 + 0.13% TFA
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4.90 95 5 1.50
사용된 정지상: Varian Microsorb 컬럼, RP C18, 3㎛, 100A, 주위 온도
제조용 HPLC - MS , 방법 A
Waters ZQ2000 질량 분석기(양성 이온화(ESI+)), HP1100 HPLC(DAD, 파장 범위: 210 내지 500㎚), 및 Gilson 215 오토샘플러
A: 물 + 0.10% TFA
B: 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
11.00 90 10 50
사용된 정지상: Sunfire C18 컬럼, 30×100㎜, 5㎛, 주위 온도
제조용 HPLC , 방법 A
Gilson HPLC, Gilson UV-VIS-155 검출기, 샘플링 인젝터 231 XL
주어진 파장: 물질-특이적 UV 최대 파장
A: 물 + 0.1% 암모니아 35%
B: 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.-50 95 5 180
사용된 정지상: Pursuit XRS RP 18 컬럼, 10㎛, 50×150㎜, 주위 온도
제조용 HPLC , 방법 B
Gilson HPLC, Gilson UV-VIS-155 검출기, 샘플링 인젝터 231 XL
주어진 파장: 물질-특이적 UV 최대 파장
A: 물 + 0.13% TFA
B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
11.60 95 5 165
사용된 정지상: Microsorb RP 18 컬럼, 8㎛, 50×65㎜, 주위 온도
실시예
하기 실시예들을 (표에 지시된 바와 같이) 앞서 설명된 합성 방법과 유사하게 제조한다. 이들 화합물은 PDE4-억제제로서 사용하기에 적합하고 1μmol 이하의 IC50 값을 갖는다. 각각의 실시예 물질 1μM에서의 억제율(%)을 다음과 같이 측정하고 하기 실시예의 표에 기재한다.
사이클릭 3'-5'-아데노신모노포스페이트(cAMP, 저친화성) 및 선형 5'-아데노신모노포스페이트(AMP, 고친화성)의, 규산이트륨 신틸레이터 비드에 대한 상이한 친화성을 이용하여 섬광 근접 분석법(SPA)(GE Healthcare, No. TRKQ7090)을 수행한다. cAMP 특이적 포스포디에스테라제(PDE) PDE4B는 삼중 수소-표지된 [H3]-cAMP의 3'-포스포에스테르 결합을 분해하여 [H3]-5'-AMP를 형성한다. 이 [H3]-AMP는, 신틸레이터 비드에 대한 높은 친화성으로 인해, 신틸레이터 비드 위에 축적되고 신틸레이션 사건(빛의 번쩍임)을 일으키는데, 이것을 Wallac Microbeta 신틸레이션 계수기로 측정한다.
[H3]-cAMP를 PDE4B 효소와 함께 30℃의 분석 완충액 중에서 1시간 동안 항온처리함으로써 실험을 시작하여, 각각의 경우 피검 실시예 물질(1μM의 농도)의 존재하에 1회, 상기 피검 실시예 물질의 부재하에 1회 수행한다.
항온처리 후, 비드를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 이후 45분 내에 상기 비드가 침착되게 한 후 신틸레이션 계수기로 측정을 수행한다. 상기 물질이 PDE4B의 효소 활성을 억제할 수 있는 경우, 배양 단계 동안 보다 적은 양의 [H3]-AMP가 생성되어 신틸레이션 사상이 보다 적게 측정될 수 있다. 이들 결과를 1μmol의 시험 물질 농도에서의 억제율로서 표시한다.
실시예들은 하기 표 A에 기재된 특성을 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00100
표 A: 실시예 물질 1 내지 156의 화학적 구조 및 제조에 대한 상세한 설명
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110

지침
밝혀진 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 치료학적 분야에서 광범위한 용도를 갖는 것이 특징이다. 화학식 1의 화합물의 이의 PDE4 억제제로서의 약제학적 효능으로 인해 바람직하게 적합하다는 것이 본원에 특히 언급되어야 한다. 특히, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 PDE4 억제제로서의 약제학적 효능을 갖기 때문에, 예를 들면, 호흡기 또는 위장 질환 또는 , 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환을 포함하는 분야에서 바람직하게 사용된다.
특히, 기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐색성 질환에 의해 동반되는 기도 또는 폐 질환의 예방 및 치료가 언급될 수 있다. 예를 들면, 급성 기관지염, 알레르기성 기관지염 또는 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염(COPD), 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부증(Farmer's disease), 과민성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐렴, 소아성 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 부전 증후군); 기관지 부종, 폐 부종, 독성 기체의 흡인, 흡입과 같은 각종 원인에 의해 촉발되는 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴, 또는 심부전, 방사선, 화학요법, 낭성 섬유증 또는 점액성 점착증의 결과로 나타난 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴; 또는 알파1-항트립신 결핍증이 포함된다.
또한, 위장관의 염증성 질환의 치료를 특별히 언급할 수 있다. 예를 들면, 담낭 염증의 급성 또는 만성 염증 변화, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 가성 폴립, 소아 폴립, 심재성 낭성 대장염, 낭성 장 기종, 담관 및 담낭 질환, 예를 들면 담석 및 응괴; 류마티스성 관절염과 같은 관절의 염증성 질환, 또는 피부 및 눈의 염증성 질환의 치료가 포함된다.
또한, 암의 치료를 우선적으로 언급할 수 있다. 예를 들면, 모든 형태의 급성 및 만성 백혈병, 예를 들면 급성 림프성 및 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 및 만성 골수성 백혈병, 및 골 종양, 예를 들면 골육종 및 모든 종류의 신경교종, 예를 들면 희소돌기 아교세포종 및 교아종이 포함된다.
또한, 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료를 우선적으로 언급할 수 있다. 예를 들면, 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증; 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상이 포함된다.
특히 바람직하게, 본 발명은 폐를 포함한 상부 및 하부 호흡기관의 염증성 또는 폐색성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지 확장증, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 섬유성 폐포염, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식과 같은 염증성 및 폐색성 질환의 치료에 가장 바람직하게 사용된다.
또한, 화학식 1의 화합물은 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상과 같은 말초 또는 중추 신경계 질환의 치료에도 바람직하게 사용된다.
본 발명의 두드러진 측면은 부작용의 감소된 프로파일이다. 본 발명의 범위 내에서 이것은 환자에게 구토, 바람직하게는 메스꺼움, 가장 바람직하게는 불쾌감을 일으키지 않으면서 약제학적 조성물을 투여할 수 있음을 의미한다. 특히 바람직하게는, 질환의 모든 단계에서 치료적 유효량의 물질을 구토 또는 메스꺼움의 유발 없이 투여할 수 있다.
병용요법
화학식 1의 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 필요에 따라 화학식 1의 화합물은 다른 약물학적 활성 물질과 함께 병용될 수도 있다. 이 목적을 위해 바람직하게 사용되는 활성 물질의 예로는 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타의 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, MRP4-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 또는 이들의 이중 또는 삼중 배합물이 있으며, 예를 들면, 다음의 물질들로부터 선택된 1 또는 2종의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 배합물이다.
ㆍ 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ PDE4-억제제, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제, PDE4-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ CCR3-억제제, iNOS-억제제(유도성 니트릭 옥사이드 신타제-억제제), WO 제2006/120176호에 언급된 바와 같은 (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(이하, "BH4") 및 이의 유도체 및 SYK-억제제(비장 티로신 키나제 억제제),
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제 및 MRP4-억제제
본 발명은 또한 각각 상기 언급된 범주의 화합물들로부터 선택된 3종의 활성 물질들의 배합물에 관한 것이다.
사용되는 적합한 베타미메틱은 바람직하게는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 진테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게 베타미메틱은 밤부테롤, 비톨테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직한 베타미메틱은 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
이들 베타미메틱 중에서 본 발명에 따른 특히 바람직한 것은 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태이다.
본 발명에 따르면 베타미메틱의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된다. 본 발명에 따르면 앞서 언급된 산 부가염 중에서 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 특히 바람직하다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로피움염, 옥시트로피움염, 플루트로피움염, 이프라트로피움염, 글리코피로니움염, 트로스피움염, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐-프로피오네이트메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 임의로 이의 용매화물 또는 수화물의 형태로부터 선택되는 화합물이다.
앞서 언급된 염에서 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움, 플루트로피움, 이프라트로피움, 글리코피로니움 및 트로스피움은 약물학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 앞서 언급된 염은 바람직하게는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유하며, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 카운터-이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
티오트로피움 브로마이드가 특히 중요하다. 티오트로피움 브로마이드의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 배합물은 이것을 WO 제02/30928호로부터 공지된 결정질 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 형태로 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 배합물에서 티오트로피움 브로마이드를 무수 형태로 사용하는 경우에는 WO 제03/000265호로부터 공지된 무수 결정질 티오트로피움 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
특히 바람직한 스테로이드는 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, 덱사메타손, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직한 스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드 및 (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
스테로이드에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 이의 모든 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예로는 이의 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 들 수 있다.
사용할 수 있는 기타의 PDE4 억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸-벤조[s][1.6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
특히 바람직하게 PDE4-억제제는 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 아로필린, 아티조람, AWD-12-281(GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직하게 PDE4-억제제는 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 아로필린, AWD-12-281(GW-842470), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], 아티조람, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
앞서 언급된 PDE4-억제제가 존재할 수 있는, 약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아세트산 및 [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게 LTD4-길항제는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직하게 LTD4-길항제는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001 및 MEN-91507(LM-1507), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
LTD4-길항제가 형성할 수 있는 약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다. LTD4-길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체는 예를 들면 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시마브, 트라스투주마브, ABX-EGF 및 Mab ICR-62, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 EGFR-억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 세툭시마브, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서 특히 바람직하게 사용되는 EGFR-억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 EGFR-억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
EGFR-억제제가 형성할 수 있는 약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 도파민 작용제의 예로는 바람직하게는 브로모크립틴, 카버골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구라이드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 상기 도파민 작용제에 대한 모든 언급은, 존재할 수 있는 약물학적으로 허용되는 이의 모든 산 부가염 및 임의로 수화물을 포함한다. 도파민 작용제가 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택된 약물학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민제의 예로는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 덱스클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데스로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 상기 H1-항히스타민제에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 약물학적으로 허용되는 이의 모든 산 부가염을 포함한다.
PAF-길항제의 예로는 바람직하게는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물이 포함된다.
사용되는 MRP4-억제제는 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로나이드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-베타-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포르밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 클리코리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토푸린 리보사이드, 프로베네시드, PSC833, 실데나필, 설핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 약물학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게 본 발명은 PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는, 호흡기 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것으로, 상기 MRP4-억제제는 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 글리코콜레이트, 글리코리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 리토콜산 설페이트, MK571, PSC833, 실데나필, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 약물학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태로부터 선택된다.
본 발명은 더욱 바람직하게는 PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는, 호흡기 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것으로, 상기 MRP4-억제제는 바람직하게는 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, MK571, 타우로콜레이트, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 약물학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 형태로부터 선택된다. 라세미체로부터의 에난티오머의 분리는 당업계에 공지된 방법(예: 키랄상 크로마토그래피 등)을 사용하여 수행할 수 있다.
약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
본 발명은 또한 PDE4B-억제제, MRP4-억제제 및 본 발명에 따른 기타의 활성 물질(예를 들면 항콜린제, 스테로이드, LTD4-길항제 또는 베타미메틱)의 삼중 배합물을 함유하는 약제학적 제제, 및 이의 제조 방법 및 호흡기 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
iNOS 억제제로서 사용할 수 있는 화합물은 S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, AMT, L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-리신), (S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥사노산(1H-테트라졸-5-일)-아미드(SC-51)(J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, (S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산(GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(BYK191023)(Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴(WO 제01/62704호), 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(WO 제2004/041794호), 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴(WO 제2004/041794호), 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴(WO 제2004/041794호), (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올(WO 제2004/041794호), 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴(WO 제2004/041794호), 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴(WO 제02/090332호), 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들면 AR-C102222(J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S,5S,6R)-7-클로로-5-메틸-2-아자-비사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(ONO-1714)(Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-아미노테트라하이드로비옵테린(Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드(FR260330)(Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘(PPA250)(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 메틸 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(BBS-1)(Drugs Future 2004, 29, 45-52), (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드(BBS-2)(Drugs Future 2004, 29, 45-52) 및 이의 약제학적 염, 프로드럭 또는 용매화물로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 범위 내에서 iNOS-억제제의 예로는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS-암호화 핵산과 결합한 안티센스 올리고뉴클레오타이드도 포함될 수 있다. 예를 들면, WO 제01/52902호에는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS의 발현을 조절하기 위한, iNOS 암호화 핵산과 결합한 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 개시되어 있다. 따라서, 특히 WO 제01/52902호에 개시된 바와 같은 iNOS-안티센스 올리고뉴클레오타이드는 iNOS-억제제와 유사한 효과를 갖기 때문에 본 발명의 PDE4-억제제와 병용될 수도 있다.
SYK-억제제로서 사용할 수 있는 화합물은 바람직하게는,
2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복스아미드;
2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카복스아미드;
6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온;
N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민 7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올;
4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2,5-디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2,5-디아민;
N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]에틸]티오]-에탄올;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘카복스아미드;
1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논;
N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, (1R.2S)-rel-.
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠디메탄아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[3',5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-프로판디아민;
N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]프로필]-카바메이트로부터 선택된 화합물이다.
제형
투여에 적합한 형태는 예를 들면 정제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 유화제 또는 흡입용 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적 유효 화합물(들)의 함량은 총 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 특정된 용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
당해 제제는 정제 형태로, 산제로서, 캡슐내 산제로서(예: 경질 젤라틴 캡슐), 용액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 흡입 투여의 경우 활성 물질의 병용물을 산제, 수성 또는 수성-에탄올성 용액제로서 제공하거나 추진 기체 제형화를 사용하여 제공할 수 있다.
따라서, 바람직하게, 당해 약제학적 제형은 상기 바람직한 양태에 따른 화학식 1의 화합물 1종 이상을 함유함을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 경구 투여하는 것이 특히 바람직하고, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 정제는 예를 들면 활성 물질(들)을 공지의 부형제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제, 및/또는 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 상기 정제는 다수의 층을 포함할 수도 있다.
피복 정제는, 상기 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복함으로써 제조할 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 불상용성을 방지하기 위하여, 코어를 다수의 층으로 구성할 수도 있다. 유사하게, 지연된 방출을 달성하기 위하여, 가능하게는 앞서 정제에 대해 언급한 부형제를 사용하여 상기 정제 피복물을 다수의 층으로 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제, 및 풍미 향상제, 예를 들면 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 시럽제는 또한 현탁 보조제, 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 증점제, 예를 들면 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
1종 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면 활성 물질을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 패킹함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 이 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예: 석유 분획물), 식물성유(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤); 천연 광물 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 광물 분말(예: 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수 설탕, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 담체가 포함된다.
경구 투여를 위해, 상기 정제는, 물론, 앞서 언급된 담체 이외에, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 이칼슘 포스페이트와 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 타블렛팅(tableting) 공정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질을 앞서 언급한 부형제와 더불어 각종 풍미 향상제 또는 착색제와 함께 배합할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 흡입 투여하는 것도 바람직하며, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이 목적을 위해서는 화학식 1의 화합물을 흡입에 적합한 형태로 제조해야 한다. 흡입용 제제로는 흡입용 산제, 추진제-함유 정량 에어로졸 또는 추진제-무함유 흡입용 용액제가 포함되며, 이들은 생리학적으로 허용되는 통상의 부형제와 임의로 혼합되어 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 추진제-무함유 흡입용 용액제의 용어는 농축물 또는 즉석 사용식 멸균 흡입용 용액제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제를 아래에 더욱 상세히 설명한다.
흡입용 산제
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재할 경우, 다음과 같은 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코오스 또는 아라비노오스), 이당류(예: 락토오스, 사카로오스, 말토오스), 올리고당 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하며, 락토오스 또는 글루코오스의 사용이 바람직하고, 특히, 이들의 수화물의 형태가 바람직하나 전적으로 그러한 것은 아니다. 본 발명의 목적을 위하여 특히 바람직한 부형제는 락토오스이며, 락토오스 일수화물이 가장 바람직하다. 상기 성분들을 분쇄 및 미분화하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 제조하는, 본 발명에 따른 흡입용 분말의 제조 방법은 종래 기술로부터 공지되어 있다.
추진제-함유 흡입용 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진제-함유 흡입용 에어로졸은 추진제 기체에 용해 또는 분산된 형태의 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입용 에어로졸을 제조하기 위해 사용할 수 있는 추진제 기체는 종래 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 하이드로카본 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체와 같은 할로하이드로카본으로부터 선택된다. 앞서 언급된 추진제 기체는 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불소화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따른 용도의 범위 내에서 사용되는, 추진제에 의해 추진되는 흡입용 에어로졸은 공용매, 안정화제, 표면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분들도 함유할 수 있다. 이러한 모든 성분들은 당업계에 공지되어 있다.
추진제-무함유 흡입용 용액제
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 추진제-무함유 흡입용 용액제 및 흡입용 현탁제를 제조하는 데 사용된다. 이 목적을 위해 사용되는 용매로는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액이 포함된다. 상기 용매는 물 단독이거나 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 둘 중의 하나에 의해 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기 산 중에서는 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 상기 산들의 혼합물을 사용할 수도 있으며, 특히, 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산과 같이, 이들의 산성화 특성 이외에도 다른 특성을 갖는 산의 경우, 예를 들면 풍미제, 산화방지제 또는 착화제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따르면 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 부형제들을 본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 추진제-무함유 흡입용 용액제에 첨가할 수 있다. 바람직한 보조 용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 상기 문맥에서 부형제 및 첨가제의 용어는, 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 품질 특성을 향상시키기 위해 활성 물질(들)에 의해 약물학적으로 적합한 용매 중에서 제형화될 수 있는 약물학적으로 허용되는 임의의 물질을 의미한다. 바람직하게, 이들 물질은 약물학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여 허용될 수 없거나 적어도 바람직하지 않은 약물학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제로는 예를 들면 대두 레시틴과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장 또는 연장시키는 보존제, 풍미제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가제들이 포함된다. 첨가제로는 또한 등장화제로서 나트륨 클로라이드와 같은 약물학적으로 허용되는 염도 포함된다. 바람직한 부형제로는, 예컨대 아스코르브산(이는 pH 조절을 위해 이미 사용하지 않았다)과 같은 산화방지제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 이와 유사한 비타민 또는 인체 내에서 발생하는 프로비타민이 포함된다. 보존제는 병원체의 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 보존제는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트이며 종래 기술로부터 공지된 농도로 사용한다.
앞서 설명한 치료 유형에 대하여, 디하이드로티에노피리미딘 및 상술된 것들로부터 선택된 1종 이상의 배합 물질들과 함께, 예를 들면 호흡기 질환, COPD 또는 천식의 단어를 포함하는 동봉된 설명서를 함유하는 호흡기 질환 치료용 약제의 즉석 사용 팩이 제공된다.

Claims (24)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure pct00111

    위의 화학식 1에서,
    X는 SO 또는 SO2이고,
    R1은 H 또는 C1 -6-알킬이고,
    R2는 H이거나; C1 -10-알킬 및 C2 -6-알케닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐 및 C1 -3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, COOR2.1, CONR2 .2R2 .3, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, 헤트, 헤트아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3 -10-사이클로알킬, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, OR2 .1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, C6 -10-아릴, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R2 .1은 H이거나; C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, C1 -3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3 -10-사이클로알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6 -10-아릴, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, O-(C1-3-알킬), 할로겐, C1 -6-알킬 및 C6 -10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R2 .2 및 R2 .3은 서로 독립적으로 H이거나; C1 -6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3 -10 사이클로알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6 -10-아릴, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2-(C1-C2-알킬), CO-R2 .1 및 COOR2 .1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 COOR2 .1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 융합(anellating)되거나 임의로 브릿징(bridging)된 3 내지 11원의 포화 또는 부분 포화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 융합된 5 내지 11원의 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
    사이클로알킬은 포화 또는 부분 포화될 수 있고,
    또는 R2는 C1 -3-알킬 그룹에 의해 1회 이상 임의로 브릿징될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 C3 -10 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -6-알칸올, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, OR2 .1, COOR2 .1, SO2-NR2 .2R2 .3, 헤트, C6 -10-아릴, C1 -6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C3 -10 사이클로알킬 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C6 -10-아릴이며, 상기 아릴은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 또는 OR2 .1, COOR2 .1, NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 .2R2 .3, C3 -10-사이클로알킬, 헤트, -C1 -6-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, C6 -10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, CF3, CHF2, CH2F, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 R2는 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1 및 SO2-R2 .1, COOR2 .1, COR2 .1, C1 -6-알칸올, C3 -10-사이클로알킬, C6 -10-아릴, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1 -3-알킬렌-OR2 .1 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 NR1R2가 함께, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 환은 OH, OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR .1, 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, COOR2 .1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2 ,2-CO-R2 .1, CH2-NR2 ,2-CO-CH2-NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 ,2-SO2-C1 -3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R3은 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1 -3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1 -6-알킬, -O-R2 .1, -COOR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, C1 -3-알킬렌-C6 -10-아릴, -C1 -3-알킬렌-NR2 .2R2 .3, -NR2 .2R2 .3, C3-10-사이클로알킬, C1-3-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, C1-3-알킬렌-헤트아릴 및 C1 -3-알킬렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1 -3-플루오로알킬, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, -COO(C1 -3-알킬) 및 O-(C1-3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 SO 또는 SO2이고,
    R1이 H이고,
    R2가 H이거나; C1 -10-알킬이며, 상기 알킬은 할로겐 및 C1 -3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있거나 또는 OR2 .1, COOR2 .1, CONR2.2R2.3, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, 페닐, 3 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, OR2 .1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R2 .1은 H이거나; C1 -6-알킬, C1 -6-알칸올, C1 -3-할로알킬, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트-C1 -6-알킬렌, C3 -7-사이클로알킬-C1 -6-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1 -6-알킬, O-(C1 -3-알킬) 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R2 .2 및 R2 .3은 서로 독립적으로 H이거나; C1 -6-알킬, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬, 페닐-C1 -3-알킬렌, 헤트아릴-C1 -3-알킬렌, 페닐, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, -SO2-(C1-2-알킬), -CO-R2 .1 및 -COOR2 .1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1 -6-알킬, 페닐 및 COOR2 .1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7 내지 11원의 포화 또는 부분 포화된 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴 또는 7 내지 11원의 비사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
    사이클로알킬은 포화 또는 부분 포화될 수 있고,
    또는 R2가 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -6-알칸올, C1 -3-플루오로알킬, OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, COOR2 .1, SO2-NR2 .2R2 .3, 헤트, 페닐, -C1 -6-알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 또는 OR2 .1, COOR2.1, NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 .2R2 .3, C3 -7-사이클로알킬, 헤트, C1 -6-알킬, C1 -3-플루오로알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, -C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1-6-알칸올 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R3이 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1 -3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1 -6-알킬, -O-R2 .1, -COOR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, C1 -3-알킬렌-C6 -10-아릴, -C1 -3-알킬렌-NR2 .2R2 .3, -NR2 .2R2 .3, C3-10-사이클로알킬, C1 -3-알킬렌-C3 -10-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, C1 -3-알킬렌-헤트아릴 및 C1 -3-알킬렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1 -3-플루오로알킬, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, -COO(C1 -3-알킬) 및 O-(C1 -3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 SO이고,
    R1이 H이고,
    R2가 H이거나; C1 -6-알킬이며, 상기 알킬은 F, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, COOR2 .1, CONR2 .2R2 .3, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, 페닐, 헤트, 헤트아릴, 모노사이클릭 C3 -7-사이클로알킬, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2 .1, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C1 -2-알칸올, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R2 .1은 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬, 페닐-C1 -2-알킬렌, 헤트아릴-C1 -2-알킬렌, 헤트-C1 -2-알킬렌, C3 -7-사이클로알킬-C1 -2-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R2 .2 및 R2 .3은 서로 독립적으로 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노사이클릭 C3 -7-사이클로알킬, 페닐-C1 -3-알킬렌, 헤트아릴-C1 -3-알킬렌, 페닐, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 COOR2 .1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이고,
    헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
    사이클로알킬은 포화 또는 부분 포화될 수 있고,
    또는 R2가 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1 -2-알칸올, C1 -3-플루오로알킬, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, OR2 .1, COOR2 .1, SO2-NR2 .2R2 .3, 헤트, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 페닐-C1 -2-알킬렌, 헤트아릴-C1 -2-알킬렌, 모노사이클릭 C3 -7 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이 그룹은 OH, OR2 .1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH, F, Cl 또는 Br에 의해 또는 OR2 .1, COOR2.1, NR2 .2R2 .3, CH2-NR2 .2R2 .3, C3 -7-사이클로알킬, 헤트, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CF3, CHF2, CH2F, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, COOR2 .1, COR2.1, C1 -2-알칸올, C3 -10-사이클로알킬, 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1 -2-알칸올 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 이들 그룹은 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R3이, 각각의 경우, N, O 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 5 내지 11원의 포화 또는 부분 포화된 비사이클릭 헤테로사이클, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 7 내지 11원의 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1 -3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1 -6-알킬, -O-R2 .1, -COOR2.1, SO-R2 .1, SO2-R2 .1, C6 -10-아릴, C1 -3-알킬렌-C6 -10-아릴, -C1 -3-알킬렌-NR2 .2R2 .3, -NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, C1-3-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, C1 -3-알킬렌-헤트아릴, 및 C1 -3-알킬렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1 -3-플루오로알킬, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, -COO(C1 -3-알킬) 및 O-(C1 -3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 화학식 2에 따른 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    Figure pct00112

    위의 화학식 2에서,
    R5는 OH 또는 NH2이고,
    R4는 C1 -4-알킬, 헤트아릴 및 페닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Br, OR2 .1, 옥소, 메틸, 에틸, C1 -2-알칸올, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2 .2R2 .3 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, R2가 화학식 2에 따른 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    Figure pct00113

    위의 화학식 2에서,
    R5는 OH 또는 NH2이고,
    R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3, 4, 5, 6 또는 7원의 모노사이클릭 사이클로알킬 환이며, 상기 환이 -CH2-OR2 .1, 분지되거나 분지되지 않은 C2-6-알킬렌-OR2 .1, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -CF3, CHF2, CH2F 및 C2 -4-플루오로알킬로부터 선택된 그룹에 의해 스피로 위치에서 임의로 치환될 수 있고; R2 .1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나의 메타 위치에서 또는 둘 모두의 메타 위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, OH, OR2.1, COOR2.1, CF3, CHF2, CH2F, NH2 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이고; R2 .1은 H, 메틸 또는 에틸일 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 N, O 및 S로부터 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3, 4, 5, 6 또는 7원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 불소, 염소, 브롬, CF3, CHF2, CH2F, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR2 .1, SR2 .1, SO-R2 .1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1 -6-알킬렌, 헤트아릴-C1 -6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹이 이어서 OH, OR2 .1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1 -6-알킬, 페닐 및 NR2 .2R2 .3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고; R2 .1, R2 .2 및 R2 .3은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, R2가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, 옥소, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 6원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클인, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R2가 F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 옥소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 피페리딘 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환이며, 상기 환이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, C3-6-사이클로알킬, 메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 포화 또는 부분 포화된 5 내지 6원의 헤테로사이클, 5 또는 6원의 헤테로아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹이 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 포화, 불포화 또는 부분 포화된 9 내지 11원의 비사이클릭 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, -C3-6-사이클로알킬, -메틸렌-C3 -6-사이클로알킬, 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 5 내지 6원의 헤테로사이클, 5 내지 6원의 헤테로아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹이 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제11항에 있어서, R3이 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 트리아진, 이속사졸, 이소티아졸 및 피리딘으로부터 선택된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환이며, 상기 환이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, C3-6-사이클로알킬, 메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹이 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제12항에 있어서, R3이 벤족사졸, 벤조디옥솔, 디하이드로벤조디옥신, 벤조디옥신, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 이소인돌, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라지노[2,3-d]아제핀, 벤조티오펜, 벤조푸란, 퀴나졸린, 인다졸, 이소벤조푸란 및 프테리딘으로부터 선택된 9 내지 11원의 비사이클릭 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, -메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -O-메틸, O-에틸, -COO메틸, -COO에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), 페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NH(CH3), -메틸렌-N(CH3)2, C3-6-사이클로알킬, 메틸렌-C3-6-사이클로알킬, 헤트, 헤트아릴, -메틸렌-헤트아릴 및 -메틸렌-헤트로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹이 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO(CH3), -O-메틸 및 -O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 A
    Figure pct00114

    위의 화학식 A에서,
    R1은 H이고,
    R2는
    Figure pct00115
    로부터 선택된 그룹이고,
    R3은
    Figure pct00116
    로부터 선택된 그룹이다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
  17. PDE4 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 호흡기 또는 위장 질환 또는 호소증상, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 호흡기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐색성 질환에 의해 동반되는 호흡기 또는 폐 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. COPD, 만성 부비동염, 천식, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 및/또는 폐색성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 위장관의 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증; 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상과 같은 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  24. 1종 이상의 화학식 1의 화합물을 베타미메틱, 코르티코스테로이드, 기타의 PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제 및 SYK-억제제로부터 선택되는 1종 이상의 활성 물질과 함께 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
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