JP2011500639A - ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン - Google Patents

ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、下記式(I)
【化１】
Figure 2011500639

（1）
（式中、XはSO又はSO2、好ましくはSOを表し、かつR3は、置換されていてもよい単環式若しくは二環式不飽和、部分飽和又は飽和ヘテロ環或いは置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールを表し、かつR1及びR2は、請求項1に記載の意味を有する）の新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド及びその薬理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器若しくは胃腸の障害又は疾患、関節、皮膚若しくは目の炎症性疾患、末梢若しくは中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している。

Description

本発明は、下記式1
Figure 2011500639
 1
（式中、
Xは、SO又はSO2、好ましくはSOであり、かつ
R3は、置換されていてもよい単環式若しくは二環式不飽和、部分飽和又は飽和ヘテロ環或いは置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールを表し、
かつR1及びR2は請求項1に記載の意味を有する）
の新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物、
並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
これらの新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器若しくは胃腸の愁訴又は疾患、関節、皮膚若しくは目の炎症性疾患、末梢若しくは中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している。
〔先行技術〕
US 3,318,881及びBE 663693は、心血管特性及び鎮静特性を有するジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジンの調製を開示している。WO 2006/111549及びEP06112779.1(EP1847543)は、それぞれ上式1のジヒドロチエノピリミジンスルホキシドを開示しているが、R3は、置換フェニルのみを表し、ヘテロ環又はヘテロアリールを意味することはない。
〔発明の説明〕
驚くべきことに、式1（式中、R3は、単環式若しくは二環式の不飽和、部分飽和又は飽和ヘテロ環或いは単環式又は二環式ヘテロアリールを表す）のジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、特にXがSOを表す当該ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、特に炎症性疾患の治療に適し、先行技術の対応するジヒドロチエノピリミジンスルホキシドより優れていることが分かった。
従って、本発明は、下記式1
Figure 2011500639
 1
（式中、
Xは、SO又はSO2を表し、
R1は、H、C1-6-アルキルを表し、
R2は、H又はC1-10-アルキル及びC2-6-アルケニルの中から選択される基（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、het、hetアリール、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
ここで、R2.1は、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、O-(C1-3-アルキル)、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3は、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式若しくは二環式C3-10 シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
さらに、
hetは、3員〜11員単環式若しくは二環式の飽和若しくは部分飽和の、縮合(anellated)されてもよく又は架橋されていてもよいヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつさらに
hetアリールは、5員〜11員単環式若しくは二環式の、縮合されていてもよいヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつさらに
シクロアルキルは、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2は、単環式若しくは多環式C3-10シクロアルキル（1回以上C1-3-アルキル基で架橋されていてもよく、かつ分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2は、単環式若しくは多環式C6-10-アリール（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、het、-C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1及びSO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-OR2.1及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
NR1R2が一緒にヘテロ環式4員〜7員環（架橋されていてもよく、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、かつOH、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2,2-COO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である）
の化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
本発明は、さらに、式中、
Xが、SO又はSO2を表し、
R1が、Hを表し、
R2が、H又はC1-10-アルキル（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、単環式3員〜7員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.1が、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式C3-7 シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、 C1-6-アルキル、O-(C1-3-アルキル)及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-アルキル)、-CO-R2.1及び-COOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
さらに、
hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環又は7員〜11員二環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール又は7員〜11員二環式芳香族ヘテロアリール（各場合、N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
シクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、フェニル、-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式C3-7 シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、フェニル（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、-C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3が、het及びhetアリールの中から選択され基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
本発明は、さらに、式中、
Xが、SOを表し、
R1が、Hを表し、
R2が、H又はC1-6-アルキル（F、CF3、CHF2若しくはCH2Fの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、het、hetアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.1が、H又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7-シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
ここで、
hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
かつシクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-2-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、単環式C3-7シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、フェニル（OH、SH、F、Cl若しくはBr又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het、hetアリール、C1-2-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3が、飽和若しくは部分飽和単環式3員〜11員ヘテロ環、飽和若しくは部分飽和二環式5員〜11員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール及び二環式7員〜11員ヘテロアリールの中から選択される基（各場合、N、O及びSの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、
かつ各場合、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表す、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
本発明は、好ましくはさらに、式中、
R2が、下記式2
Figure 2011500639
 2
（式中、
R5は、OH又はNH2であり、かつ
R4は、C1-4-アルキル、hetアリール及びフェニルの中から選択される基（OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である）
の基を表し、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
本発明は、好ましくは、式中、
R2が、下記式2
Figure 2011500639
 2
（式中、
R5は、OH又はNH2であり、かつ
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）
の基を表し、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物にも関する。
本発明は、好ましくはさらに、式中、
R2が、単環式3員、4員、5員、6員若しくは7員シクロアルキル環（スピロ位で、-CH2-OR2.1、分岐若しくは不分岐C2-6-アルキレン-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、-CF3、CHF2、CH2F及びC2-4-フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）であり、さらに
R2.1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択され、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
また特に好ましくは、式中、
R2が、フェニル（1つ又は両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2及びN(CH3)2の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R2.1は、H、メチル又はエチルでありうる）である、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物である。
また特に好ましくは、式中、
R2が、それぞれN、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する単環式飽和3員、4員、5員、6員若しくは7員ヘテロ環（フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
ここで、R2.1、R2.2及びR2.3並びに他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物である。
本発明の特に好ましい目的物は、式中、
R2が、N、O及びSの中から選択されるヘテロ原子を有する単環式飽和6員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物である。
本発明の特に好ましい目的物は、式中、
R2が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択され基（F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物である。
また、式中、
R3が、単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン- フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和若しくは部分飽和5員〜員ヘテロ環、5員又は6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物も特に好ましい。
また、式中、
R3が、二環式9員〜11員飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、-C3-6-シクロアルキル、-メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和、部分飽和又は不飽和5員〜6員ヘテロ環、5員〜6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物も特に好ましい。
また、式中、
R3が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール及びピリジンの中から選択される単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物も特に好ましい。
本発明は特に、式中、
R3が、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン及びプテリジンの中から選択される二環式9員〜11員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
かつ他の基が、前記定義どおりである、
式1の前記化合物、
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
本発明は、下記式A
Figure 2011500639
 A
の化合物、特に式1の化合物のスルホキシドのイオウ原子における立体中心について、下記式A'のR-エナンチオマーと式A''のS-エナンチオマーの両方、
Figure 2011500639
（式中、
R1が、Hであり、
R2が、下記基
Figure 2011500639
の中から選択される基であり、
R3が、下記基
Figure 2011500639
の中から選択される基である）
並びにその薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物に関する。
本発明はさらに、医薬組成物としての式1の前記化合物に関する。
本発明はさらに、PDE4酵素の阻害によって治療できる疾患の治療用薬物を調製するための式1の前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、並びに関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢又は中枢神経系の疾患の治療用薬物を調製するための式1の前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、粘液産生の増加を伴う呼吸器又は肺の疾患、気道の炎症及び／又は閉塞性疾患の予防及び／又は治療用薬物を調製するための式1の前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、炎症性及び／又は閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの治療用薬物を調製するための式1の前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、胃腸管の炎症性疾患の治療用薬物を調製するための式1の前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、末梢又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷に起因する脳損傷などの予防及び治療用薬物を調製するための式1の前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、式1の前記化合物を1種以上含む医薬製剤に関する。
本発明はさらに、式1の1種以上の化合物を、β模倣薬(betamimetic)、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、CCR3-インヒビター、iNOS-インヒビター及びSYK-インヒビターと共に含む医薬製剤に関する。
〔使用する用語と定義〕
特に断らない限り、全ての置換基は相互に独立である。例えば、ある基で複数のC1-6-アルキル基が可能な置換基である場合、例えば、3つの置換基C1-6-アルキルの場合、例えば1つがメチル、1つがn-プロピル、1つがtert-ブチルを意味することがある。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形で表すこともある。置換基の構造式中のアスタリスク(*)は、分子の残部への連結点であるものと解釈すべきである。さらに、置換基の、連結点の次の原子を位置番号1の原子と呼ぶ。従って、例えば基N-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)は、次のように示される。
Figure 2011500639
置換基の構造式中にアスタリスク(*)がない場合、該置換基では、分子の残部への連結点が他に指定又は定義されていない限り、各水素原子を除去し、こうして自由になった原子価が分子の残部への結合部位としての機能を果たしうる。従って、例えば、下記式VIは、2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを意味しうる。
Figure 2011500639
 VI
用語「C1-10-アルキル」(他の基の一部である場合を含む)は、1〜10個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、従って、用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。従って、「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を表す。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。上記基については以下の略語を使用することもある：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなど。特に断らない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピルとイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
用語「C1-6-アルキレン」(他の基の一部である場合を含む)は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味し、用語「C1-4-アルキレン」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは、同数の炭素を有する問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルは、1-メチルエチレンをも含み、ブチレンは、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを包含する。
炭素鎖が、該アルキレン鎖の1又は2個の炭素原子と共に、3、5又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基で置換されている場合、環の下記例も含まれる。
Figure 2011500639
用語「C2-6-アルケニル」(他の基の一部である場合を含む)は、少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルケニル基を意味し、用語「C2-4-アルケニル」は、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルケニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロペニルは、1-プロペニルと2-プロペニルを含み、ブテニルは、1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を包含する。
用語「C2-6-アルケニレン」(他の基の一部である場合を含む)は、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルケニレン基を意味し、用語「C2-4-アルケニレン」は、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルケニレン基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1、2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは、同数の炭素を有する問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロペニルは、1-メチルエテニレンをも含み、ブテニレンは、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを包含する。
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部である場合を含む)は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-4-アルキニル」は、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピニルは、1-プロピニルと2-プロピニルを含み、ブチニルは、1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部である場合を含む)は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-4-アルキニル」は、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピニルは、1-プロピニルと2-プロピニルを含み、ブチニルは、1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
用語「C2-6-アルキニレン」(他の基の一部である場合を含む)は、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニレン基を意味し、用語「C2-4-アルキニレン」は、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニレン基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは、同数の炭素を有する問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って例えばプロピニルは、1-メチルエチニレンをも含み、ブチニレンは、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを包含する。
用語「アリール」(他の基の一部である場合を含む)は、6又は10個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特に断らない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「アリール-C1-6-アルキレン」(他の基の一部である場合を含む)は、6又は10個の炭素原子を有する芳香環系で置換されている、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。例として、ベンジル、1-若しくは2-フェニルエチル又は1-若しくは2-ナフチルエチルが挙げられる。特に断らない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール-C1-6-アルキレン」(他の基の一部である場合を含む)は、「アリール-C1-6-アルキレン」に既に包含されるが、ヘテロアリールで置換されている、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。
この種のヘテロアリールは、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、かつ芳香族系を形成するだけの数の共役二重結合を含む5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は5〜10員二環式ヘテロアリール環を包含する。以下の基は、5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。
Figure 2011500639
特に断らない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
以下の基は、ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの例である。
Figure 2011500639
用語「C1-6-ハロアルキル」(他の基の一部である場合を含む)は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。用語「C1-4-アルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
用語「C3-7-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含む)は、3〜7個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特に断らない限り、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「C3-10-シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を有する単環式アルキル基、及び7〜10個の炭素原子を有する二環式アルキル基をも意味し、或いは少なくとも1つのC1-3-炭素ブリッジで架橋されている単環式アルキル基を意味する。
用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる5員、6員若しくは7員飽和又は不飽和ヘテロ環式環を意味し、さらに該環は、炭素原子を介してか又は存在する場合には窒素原子を介して分子に連結しうる。用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環」によって包含されるが、用語「ヘテロ環式非芳香族環」は、5員、6員又は7員不飽和環を意味する。例として以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環」によって含まれるが、用語「ヘテロ環式芳香環」又は「ヘテロアリール」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、かつ芳香族系を形成するだけの数の共役二重結合を含む5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は5〜10員二環式ヘテロアリール環を意味する。5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基の例として以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
特に断らない限り、ヘテロ環式環(又はヘテロ環)は、ケト基を備えてよい。例として以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
用語「シクロアルキル」によって包含されるが、用語「二環式シクロアルキル」は、一般的に8員、9員又は10員二環式炭素環を意味する。例として以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
既に用語「ヘテロ環」によって含まれるが、用語「二環式ヘテロ環」は、一般的に、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1個以上のヘテロ原子、好ましくは1〜4個、さらに好ましくは1〜3個、なおさらに好ましくは1〜2個、特に1個のヘテロ原子を含みうる8員、9員又は10員二環式環を意味する。環は、該環の炭素原子を介してか又は存在する場合は窒素原子を介して分子に連結しうる。例として以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
既に用語「アリール」によって包含されるが、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含む5〜10員二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例はナフチルである。
既に「ヘテロアリール」下に含まれるが、用語「二環式ヘテロアリール」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、かつ芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含む5〜10員二環式ヘテロアリール環を意味する。
用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」によって既に含まれるが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は二環式環（2つの環を分けているブリッジが直接単結合である）を意味する。以下は、縮合二環式シクロアルキルの例である。
Figure 2011500639
用語「二環式ヘテロ環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれるが、用語「縮合二環式ヘテロ環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む二環式5〜10員ヘテロ環（2つの環を分けているブリッジが直接単結合である）を意味する。「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合をさらに含む。例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
用語「ヘテロ環式スピロ環」(スピロ)は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる5〜10員スピロ環式環を意味し、さらに該環は、炭素原子を介してか又は可能な場合は窒素原子を介して分子に連結されうる。特に断らない限り、スピロ環式環は、オキソ、メチル又はエチル基を備えうる。この例として以下のものが挙げられる。
Figure 2011500639
本発明の範囲内の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。反対に述べていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンとみなされる。
一般式1の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能などを有しうる。従って、一般式1の化合物は、内部塩として、或いは医薬的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸(例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など)との塩として、或いは医薬的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン等、又は有機アミン、例えばとりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩として存在しうる。
前述したように、式1の化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。これらの塩は、一方で式1の化合物の、無機若しくは有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方、Rが水素である式1の化合物を無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて酸付加塩を調製することができる。上記酸の混合物を使用することもできる。Rが水素である式1の化合物のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩を調製するため、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、さらに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
一般式1の化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸との薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換することができる。この目的に適した酸の例としては、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上記酸の混合物を使用することもできる。
本発明は、問題の化合物に関し、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー若しくはラセミ化合物の混合物の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸など）若しくは有機酸（例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など）との対応する酸付加塩の形態であってよい。
本発明の化合物は、ラセミ化合物として存在しうるが、純粋なエナンチオマー、すなわち(R)又は(S)形でも得られる。
本発明は、問題の化合物に関し、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー若しくはラセミ化合物の混合物の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸など）若しくは有機酸（例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など）との対応する酸付加塩の形態であってよい。
本発明は、前述したように、式1の化合物の薬理学的に許容しうる塩の形態のそれぞれの化合物に関する。式1の化合物のこれらの薬理学的に許容しうる塩は、それらのそれぞれの水和物(例えば一水和物、二水和物など)の形態並びにそれらのそれぞれの溶媒和物の形態でも存在しうる。
式1の化合物の水和物とは、本発明の目的では、結晶水を含む、式1の化合物の結晶塩を意味する。
式1の溶媒和物とは、本発明の目的では、結晶格子内に溶媒分子(例えばエタノール、メタノール等)を含む、式1の化合物の結晶塩を意味する。
当業者は、水和物及び溶媒和物を得る標準的方法(例えば、溶媒和物の場合は対応する溶媒から又は水和物の場合は水からの再結晶)に精通しているだろう。
〔合成方法〕
下記一般合成スキームに従って一般式(I)の化合物を調製することができる。スキーム中、一般式(I)の置換基は、前述した意味を有する。これらの方法は、本発明の例示と解釈すべきであり、本発明の主題をそれに限定しない。
〔一般合成スキーム〕
Figure 2011500639
1. (3-フルオロフェニル)-[5-オキソ-2-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-アミン(実施例1)の合成
1.1 (2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン(III-1)
Figure 2011500639
4g(II)を15mlのジメチルホルムアミドに入れてから4.5mlのジイソプロピルエチルアミン、次いで2.5mlの3-フルオロフェニルアミンを加える。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物を120℃に加熱してから、冷却かつエバポレートする。残留物を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル80/20→60/40)で精製する。固体として2.6g(III-1)を得る。分析用HPLC(方法A)：RT=3.27分。
1.2 2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン(IV-1)
Figure 2011500639
0.102gのS-(-)-1,1'-ビ-2-ナフトールをアルゴン下で0.5mlのクロロホルムに入れてから0.052mlのチタン(IV)-イソプロポキシドと0.064mlの水を加える。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌する。次に25mlのクロロホルム中0.5g(III-1)の懸濁液を加える。反応混合物を-2℃/-4℃に冷却し、20分後、デカン中5〜6Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド0.323mlを滴下する。反応混合物をさらに-2/-4℃で、さらに反応が起こらなくなるまで撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール100/0→95/5)で精製する。0.47g(IV-1)を固体として得る。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.16分。
1.3 (3-フルオロフェニル)-[5-オキソ-2-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン(実施例1)
Figure 2011500639
0.2g(IV-1)を3mlのジオキサンに入れ、240μlのジイソプロピルエチルアミンと0.24gの1-チアゾール-2-イル-ピペラジンを加える。反応混合物をマイクロ波内で120℃にてさらに反応が起こらなくなるまで加熱し、水と混合する。沈殿固体を吸引ろ過し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0→80/20)で精製する。0.17gの実施例1を固体として得る。分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.07分。
2. (R)-3-メチル-2-[5-オキソ-2-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オール(実施例2)の合成
2.1 (R)-2-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オール(III-2)：
Figure 2011500639
7.2gの2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(II)を36mlのジオキサンに入れてから18mlのジイソプロピルエチルアミン、次に6.1g(R)-(-)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールを加える。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物を100℃に加熱してから冷却かつエバポレートする。残留物を超音波浴内で石油エーテル/酢酸エチル9:1にて処理し、固体を吸引ろ過して乾燥させる。8.3g(III-2)を固体として得る。分析用HPLC(方法A)：RT=2.75分
2.2 (R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オール(IV-2)：
Figure 2011500639
4.1gのS-(-)-1,1'-ビ-2-ナフトールをアルゴン下で15mlのクロロホルムに入れてから0.44mlのチタン(IV)-イソプロポキシド及び0.54mlの水を加える。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次いで107mlのジクロロメタン中4.1g(III-2)の懸濁液を加える。反応混合物を-2℃に冷却し、30分後、デカン中5〜6Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド2.7mlを滴下する。反応混合物をさらに反応が起こらなくなるまで-2℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0→86/14)で精製する。2.45g(IV-2)を固体として得る。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=0.98分
2.3 (R)-3-メチル-2-[5-オキソ-2-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オール(実施例2)
Figure 2011500639
0.2g(IV-2)(2.2参照)と0.245gの1-チアゾール-2-イル-ピペラジンから出発して実施例1(1.3参照)と同様に0.13gの実施例2を調製する。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール100/0→90/10)で精製する。分析用HPLC-MS(方法A)：RT=0.87分。
3. [2-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-(3-フルオロフェニル)-アミン(実施例3)の合成
Figure 2011500639
0.2g(IV-1)(1.2参照)と0.287g2-ピペラジン-1-イル-ベンゾオキサゾールから出発して実施例1(1.3参照)と同様に0.31gの実施例3を調製する。反応混合物を水と混合し、生成物を吸引ろ過する。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.23分。
4. [2-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン(実施例5)の合成
4.1 (2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン(III-3)：
Figure 2011500639
0.68g(II)を6mlのジオキサンに入れてから1.72mlのジイソプロピルエチルアミン、次いで0.6gの4-アミノテトラヒドロピランを加える。反応混合物をさらに反応が起こらなくなるまで130℃に加熱してから冷却及びエバポレートする。超音波浴内で生成物を水で処理し、固体を吸引ろ過して乾燥させる。0.66g(III-3)を得る。分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.08分。
4.2 (2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン(IV-3)：
Figure 2011500639
0.14gのS-(-)-1,1'-ビ-2-ナフトールをアルゴン下で5mlのクロロホルムに入れてから0.072mlのチタン(IV)-イソプロポキシドと0.087mlの水を加える。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌する。次に25mlのクロロホルム中0.66g(III-3)の懸濁液を加える。反応混合物を-10℃に冷却し、60分後、デカン中5〜6Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド0.444mlのを滴下する。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物をさらに-10〜-4℃で撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0→80/20)で精製する。0.42g(IV-3)を固体として得る。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=0.94分。
4.3 [2-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン (実施例5)
Figure 2011500639
0.2g(IV-3)(4.2参照)と0.315gの2-ピペラジン-1-イル-ベンゾオキサゾールから出発して実施例3と同様に0.3gの実施例5を調製し、仕上げる(3.参照)。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.04分。
5. (R)-2-{2-[4-(6-クロルピリダジン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチルブタン-1-オール(実施例6)の合成
Figure 2011500639
0.2g(IV-2)(2.2参照)と0.287gの3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-ピリダジンから出発して実施例3と同様に0.257gの実施例6を調製し、仕上げる(3.参照)。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=0.98分。
6. {2-[4-(6-クロルピリダジン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル}-(3-フルオロフェニル)-アミン(実施例7)の合成
Figure 2011500639
0.2g(IV-1)(1.2参照)と0.28gの3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-ピリダジンから出発して実施例3と同様に0.31gの実施例7を調製する(3.参照)。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.12分。
7. (R)-2-[2-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチルブタン-1-オール(実施例10)の合成
Figure 2011500639
0.2g(IV-2)(2.2参照)と0.313gの2-ピペラジン-1-イル-ベンゾオキサゾールから出発して実施例1と同様に0.16gの実施例10を調製する(1.3参照)。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0→80/20)で精製する。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.06分。
8. (1-{2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロプロピル)-メタノール(実施例13)の合成
8.1 tert-ブチル(1-ヒドロキシメチルシクロプロピル)-カルバミダート(carbamidate)：
Figure 2011500639
1gの1-(BOC-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸を20mlのジメトキシエタンに溶かして-70℃に冷却する。次に0.65mlのN-メチルモルフォリンを加え、5mlのジメトキシエタン中の0.71mlのクロロギ酸イソブチルを滴下する。反応混合物を-5℃まで加熱する。沈殿物を吸引ろ過する。溶出液を-15℃に冷却し、0.303gの水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加える。次に反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。1.04gの生成物を固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.36 (9H, s);0.61 (2H, t);0.52 (2H, t)。
8.2 1-アミノシクロプロパンメタノール：
Figure 2011500639
1.04gのtert-ブチル(1-ヒドロキシメチルシクロプロピル)-カルバミダートを5mlのジオキサンに入れる。ジオキサン中のHCl(4mol/l)2.5mlを滴下する。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌する。溶媒を半分だけ蒸発させ、沈殿固体を吸引ろ過する。0.5gの生成物を塩酸塩として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 5.27 (1H, t);0.91 (2H, t);0.71 (2H, t)。
8.3 [1-(2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロプロピル]-メタノール(III-4)：
Figure 2011500639
1.4g(II)を10mlのジオキサンに入れ、まず3.6mlのジイソプロピルエチルアミン、次に1gの1-アミノシクロプロパンメタノール(8.2参照)を加える。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物を160℃に加熱してから冷却及びエバポレートする。
残留物を超音波浴内でシクロヘキサン/酢酸エチル(8:2)と処理し、固体を吸引ろ過して乾燥させる。1.24g(III-4)を固体として得る。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.01分。
8.4 [1-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロプロピル]-メタノール(IV-4)：
Figure 2011500639
0.28gのS-(-)-1,1'-ビ-2-ナフトールをアルゴン下で20mlのクロロホルムに入れてから0.14mlのチタン(IV)-イソプロポキシドと0.17mlの水を加える。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次に、40mlのジクロロメタンと2mlのメタノール中の1.2g(III-4)の懸濁液を加える。反応混合物を-5℃に冷却し、30分後、デカン中5〜6Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド0.91mlを滴下する。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物をさらに-5℃で撹拌し、NH4OHで塩基性にする。水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥させる。1g(IV-4)を固体として得る。分析用HPLC-MS(方法A)：RT=0.85分。
8.5 (1-{2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロプロピル)-メタノール(実施例13)
Figure 2011500639
0.1g(IV-4)(8.4参照)を3mlのN-メチル-2-ピロリドンに入れてから182μlのジイソプロピルエチルアミンと0.08gの1-(5-クロロピリジン-2-イル)-ピペラジンを加える。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物をマイクロ波内で120℃にて加熱する。生成物をクロマトグラフィー(分取用HPLC、方法A)で精製する。
分析用HPLC-MS(方法B)：RT=1.09分。
9. {2-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン(実施例14)の合成
Figure 2011500639
0.11g(IV-3)(4.2参照)及び0.083gの1-(5-クロロピリジン-2-イル)-ピペラジンから出発して実施例13と同様に0.14gの実施例14を調製して精製する(8.5参照)。分析用HPLC-MS(方法B)：RT=1.14分。
10. {2-[4-(3-ジメチルアミノピリダジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル}-(3-フルオロフェニル)-アミントリフルオロアセタート(実施例15)の合成
10.1 3,4,6-トリクロロピリダジン
Figure 2011500639
44gの3,6-ジクロロピリダジンと22gの三塩化アルミニウムを140℃に加熱する。この温度で4時間かけて10.6リットルの塩素を反応混合物にパイプで通す。冷却後、生成物をトルエンで抽出し、10%塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸留する(bp=127〜129℃)。44.1gの生成物を得る。
10.2 3,6-ジクロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン
Figure 2011500639
18gの3,4,6-トリクロロ-ピリダジンと34gのピペラジンを100mlのエタノールに懸濁させて周囲温度で30分間撹拌する。沈殿固体を吸引ろ過する。500mlの水を母液に加え、沈殿生成物を吸引ろ過する。14gの生成物を固体として得る。M.p=111〜115℃。
10.3 (6-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イル)-ジメチルアミン
Figure 2011500639
23gの3,6-ジクロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジンと45gのジメチルアミンを200mlのメタノールに懸濁させて100℃で4時間オートクレーブする。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。エーテルHCl溶液で塩酸塩を沈殿させる。27gの生成物を得る。M.p=291℃。
10.4 ジメチル-(4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イル)-アミン(V-1)
Figure 2011500639
9.4gの(6-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イル)-ジメチルアミン塩酸塩と7.3gの酢酸ナトリウムを150mlのメタノールに懸濁させ、1gのPd/C(10%)を用いて周囲温度で水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。エーテルHCl溶液で塩酸塩を沈殿させる。7g(V-1)を得る。
M.p=335℃。
10.5 {2-[4-(3-ジメチルアミノピリダジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-フルオロフェニル)-アミン(実施例15)
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)(0.1mmol)を750μlのN-メチル-2-ピロリドン(NMP)と50μlのジイソプロピルエチルアミンに入れ、400μlのNMP中のジメチル-(4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イル)-アミン(0.1mmol、10.4参照)の溶液と混合し、マイクロ波内で120℃に30分間加熱する。次に600μlのDMFを加え、反応溶液をクロマトグラフィー(分取用HPLC-MS、方法A)で精製し、生成物フラクションを凍結乾燥させる。トリフルオロ酢酸塩として実施例15を得る。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.61分。
11. 6-クロロ-4-{4-[4-(3-フルオロフェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ピリダジン-3-オール(実施例16)の合成
(6-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルオキシ)-エタノール
Figure 2011500639
23gの3,6-ジクロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン(10.2参照)を100mlのエチレングリコールに懸濁させ、100mlのエチレングリコール中の2.3gのナトリウムの懸濁液に滴下する。反応混合物を3時間100℃に加熱し、蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を吸引ろ過する。母液を蒸発乾固させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、濃NaOHで洗浄する。生成物をエタノールに懸濁させ、フマル酸を用いてフマル酸塩として沈殿させる。13gの生成物を得る。M.p=179℃
11.2 6-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-オール(V-2)
Figure 2011500639
15gの(6-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルオキシ)-エタノールフマル酸塩を90mlの臭化水素酸(48%)に懸濁させる。反応混合物を還流温度で1時間撹拌し、蒸発乾固させる。臭化水素酸塩として19gの生成物を得る。M.p=35℃。
11.3 6-クロロ-4-{4-[4-(3-フルオロフェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ピリダジン-3-オール(実施例16)
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と(V-2)(11.2)から出発して実施例15と同様に実施例16を調製して精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.86分。
12. (2-{4-[6-(2-エトキシエトキシ)-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミントリフルオロアセタート(実施例17)の合成
12.1 3-エトキシエトキシ-6-ピペラジン-1-イル-ピリダジン (V-3)
Figure 2011500639
30mlの水中の18gの3-クロロ-6-ピペラジン-1-イル-ピリダジンと30gの水酸化カリウムを180mlのエチルグリコールに懸濁させ、撹拌しながら4時間還流させる。反応混合物を蒸発乾固させる。生成物をジエチルエーテルで抽出し、濃炭酸カリウム溶液で洗浄し、蒸留する(bp=190℃)。18g(V-3)を得る。
12.2 (2-{4-[6-(2-エトキシエトキシ)-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン(実施例17)
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と(V-3)(12.1参照)から出発して実施例15と同様に実施例17を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.66分。
13. (3-フルオロフェニル)-[5-オキソ-2-(4-ピリダジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-アミントリフルオロアセタート(実施例18)の合成
13.1 4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン(V-4)
Figure 2011500639
9.3gの3,6-ジクロロ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン(10.2参照)と6.5gの酢酸ナトリウムを100mlのメタノールに懸濁させ、1gのPd/C(10%)及び周囲温度を利用して水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、エーテルHCl溶液を用いて塩酸塩として沈殿させる。8.6g(V-4)を得る。M.p>300℃。
13.2 (3-フルオロフェニル)-[5-オキソ-2-(4-ピリダジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン(実施例18)
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と(V-4)(13.1参照)から出発して実施例15と同様に実施例18を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.54分。
14. (R)-2-{2-[4-(4-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチルブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例23)の合成
14.1 tert-ブチル(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)-カルバミダート
Figure 2011500639
10gの3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸と7mlのトリエチルアミンを100mlのtert-ブタノールに入れ、11mlのジフェニルホスホリルアジドを滴下する。次に反応混合物を還流温度で6時間撹拌し、蒸発乾固させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、10%クエン酸飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。12.4gの生成物を固体として得る。M.p=90℃。
14.2 tert-ブチル(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミダート
Figure 2011500639
12.2gのtert-ブチル(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミダートを80mlのジメチルホルムアミドに入れて0℃に冷却する。2.4gの水素化ナトリウム(鉱油中50%ig)をゆっくり加える。反応混合物を0℃30分間撹拌する。次に3.1mlのヨウ化メチルを滴下する。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、水と混合する。生成物を酢酸エチルで抽出する。12.5gの生成物を油として得る。
14.3 (3-メトキシ-2-ニトロフェニル)-メチルアミン
Figure 2011500639
12.5gのtert-ブチル(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミダートと78mlの塩酸(4M)を300mlの酢酸エチルに懸濁させて5時間60℃に加熱する。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、生成物を酢酸エチルで抽出する。7.5gの生成物を固体として得る。M.p=58〜59℃。
14.4 3-メトキシ-N1-メチルベンゾール-1,2-ジアミン
Figure 2011500639
7.4gの(3-メトキシ-2-ニトロフェニル)-メチルアミンを150mlの酢酸エチルに懸濁させ、50psi(3.4×105Pa)の圧力及び周囲温度で1gのPd/C(10%)を用いて水素化する。4.5時間後、触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。5.9gの生成物を油として得る。
14.5 4-メトキシ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン
Figure 2011500639
5.9gの3-メトキシ-N1-メチルベンゾール-1,2-ジアミンを70mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、6.3gのN,N'-カルボニルジイミダゾールを加える。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、水と混合し、生成物を酢酸エチルで抽出する。3.9gの生成物を固体として得る。
14.6 2-クロロ-4-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
Figure 2011500639
3.7gの4-メトキシ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オンを15mlのオキシ塩化リンに懸濁させる。反応混合物を還流温度で3時間撹拌し、氷水とゆっくり混合し、濃アンモニアでアルカリ性にする。沈殿した生成物を吸引ろ過する。3.6gの生成物を固体として得る。M.p=118〜119℃。
14.7 4-メトキシ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1--ベンゾイミダゾール(V-5)
Figure 2011500639
2gの2-クロロ-4-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールと4.4gのピペラジンを20mlのn-ブタノールに懸濁させ、還流温度で5時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール10:1)で精製する。1.6g(V-5)を固体として得る。M.p=147℃。
14.8 (R)-2-{2-[4-(4-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチルブタン-1-オール(実施例23)
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-5)(14.7参照)から出発して実施例15と同様に実施例23を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.5分。
15. (R)-2-{2-[4-(7-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-D]アゼピン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチルブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例24)の合成
15.1 2-クロロ-7-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン
Figure 2011500639
26.5gの7-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン-2-イルアミン(US4409220)を130mlの濃塩酸に懸濁させ、0.1gの臭化銅(I)と混合して-5℃に冷却する。14mlの水中11gの亜硝酸ナトリウムの懸濁液をゆっくり滴下する。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、ほとんど蒸発乾固させる。残留物をゆっくり氷水と炭酸カリウムに添加する。生成物をジクロロメタンで抽出し、エーテルHCl溶液を用いて塩酸塩として沈殿させる。14.3gの生成物を得る。M.p=258〜262℃
15.2 7-エチル-2-ピペラジン-1-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン(V-6)
Figure 2011500639
3gの2-クロロ-7-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピンを23.3gのピペラジンと混合し、145℃に5時間加熱する。過剰のピペラジンを蒸留して除き、残留物をジクロロメタンとメタノールで処理する。いずれの沈殿生成物をも吸引ろ過し、クロマトグラフィー(Alox、ジオキサン/トルエン/メタノール/NH4OH 50/20/20/2)で精製する。1.95gの生成物を得る。
15.3 (R)-2-{2-[4-(7-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチルブタン-1-オール(実施例24)
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-6)(15.2参照)から出発して実施例15と同様に実施例24を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.38分。
16. (R)-3-メチル-2-[5-オキソ-2-(4-ピリミジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例28)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して実施例15と同様に実施例28を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.31分。
17. 4-{4-[4-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-オール(実施例29)の合成
17.1 4-(1-オキシピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-BOC：
Figure 2011500639
3gの4-クロロピリジン-N-オキシドと13.2gのピペラジン-1-BOCを90℃に4時間加熱する。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/1)で精製する。2.9gの生成物を固体として得る。
17.2 4-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-BOC
Figure 2011500639
1.75gの4-(1-オキシピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-BOCを15mlの無水酢酸に懸濁させて150℃に24時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/アンモニア95/5/0.5)で精製する。0.51gの生成物を固体として得る。
17.3 4-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-オール(V-7)
Figure 2011500639
0.51gの4-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-BOCと2mlのトリフルオロ酢酸を15mlのジクロロメタンに懸濁させて周囲温度で2時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。1g(V-7)を油として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.30 (1H, d);5.99 (1H, dd);5.34 (1H, d)。
17.4 4-{4-[4-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-オール(実施例29)
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-7)(17.3参照)から出発して実施例15と同様に実施例29を調製して精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.37分。
18. (R)-3-メチル-2-[5-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例32)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから出発して実施例15と同様に実施例32を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.33分。
19. (R)-2-{2-[4-(3-ジメチルアミノピリダジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチルブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例36)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-1)(10.4参照)から出発して実施例15と同様に実施例36を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.37分。
20. 6-クロロ-4-{4-[4-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ピリダジン-3-オール(実施例37)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-2)(11.2参照)から出発して実施例15と同様に実施例37を調製して精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.55分。
21. (R)-2-(2-{4-[6-(2-エトキシエトキシ)-ピリダジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例38)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-3)(12.1参照)から出発して実施例15と同様に実施例38を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.45分。
22. (R)-3-メチル-2-[5-オキソ-2-(4-ピリダジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-ブタン-1-オールトリフルオロアセタート(実施例39)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と(V-4)(13.1参照)から出発して実施例15と同様に実施例39を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=0.56分。
23. {1-[5-オキソ-2-(4-ピリミジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロプロピル}-メタノールトリフルオロアセタート(実施例55)の合成
Figure 2011500639
(IV-4)(8.4参照)と4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して実施例15と同様に実施例5を調製してトリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.29分。
24 {1-[5-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロプロピル}-メタノールトリフルオロアセタート(実施例58)の合成
Figure 2011500639
(IV-4)(8.4参照)と1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから出発して実施例15と同様に実施例58を調製し、トリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。
分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.29分。
25. (S)-1-メチル-5-[5-オキソ-2-(4-ピリミジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-2-オントリフルオロアセタート(実施例71)の合成
25.1 (S)-5-ジベンジルアミノピペリジン-2-オン：
Figure 2011500639
0.600gの4-(S)-アミノ-δ-バレロラクタム塩酸塩、0.970mlの臭化ベンジル及び1.5gの炭酸水素ナトリウムを30mlのエタノールに懸濁させる。次に反応混合物を80℃で8時間撹拌してから蒸発乾固させる。残留物を水に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール100/0→95/5)で精製する。0.500gの生成物を固体として得る。分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.01分。
25.2 (S)-5-ジベンジルアミノ-1-メチルピペリジン-2-オン：
Figure 2011500639
0.500gの(S)-5-ジベンジルアミノピペリジン-2-オンを15mlのテトラヒドロフランに懸濁させる。氷浴で冷却しながら0.175gのカリウム-tert-ブトキシドを加える。次に反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。氷浴で冷却しながら0.095mlのヨウ化メチルを添加する。次に反応混合物を周囲温度で48時間撹拌してから飽和NaCl溶液と混合する。生成物を酢酸エチルで抽出する。0.450gの生成物を油として得る。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.07分。
25.3 (S)-5-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン：
Figure 2011500639
0.450gの(S)-5-ジベンジルアミノ-1-メチルピペリジン-2-オンを25mlのメタノールに懸濁させ、3バールの圧力及び60℃の温度で0.150gのPd/C(10%)を用いて水素化する。16時間後、触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。0.190gの生成物を油として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 2.76 (3H, s)。
25.4 (S)-5-(2-クロロ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン(III-5)：
Figure 2011500639
0.27g(II)を3mlのジオキサンに入れてから0.45mlのジイソプロピルエチルアミンと0.25gの(S)-5-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オンを加える。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物を130℃に加熱してから冷却かつエバポレートする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(分取用HPLC、方法B)で精製する。0.26g(III-5)を固体として得る。分析用HPLC-MS(方法A)：RT=1.06分。
25.5 (S)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン(IV-5)：
Figure 2011500639
0.04gのS-(-)-1,1'-ビ-2-ナフトールをアルゴン下で5mlのクロロホルムに入れてから0.02mlのチタン(IV)-イソプロポキシドと0.025mlの水を加える。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次に4mlのジクロロメタン中0.2g(III-5)の懸濁液を加える。反応混合物を-5℃に冷却し、20分後にデカン中5〜6Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド0.12mlを滴下する。さらに反応が起こらなくなるまで反応混合物を-5℃でさらに撹拌し、NH4OHで塩基性にする。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール100/0→60/40)で精製する。0.09g(IV-5)を固体として得る。
分析用HPLC-MS(方法A)：RT=0.83分。
25.6 (S)-1-メチル-5-[5-オキソ-2-(4-ピリミジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-2-オン(実施例71)
Figure 2011500639
(IV-5)(25.5参照)と4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して実施例15と同様に実施例71を調製し、トリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.28分。
26. {2-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン(実施例87)の合成
26.1 (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-メチルアミン
Figure 2011500639
7.3gの1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンをゆっくり、氷で冷却しながら30mlの40%メチルアミン水溶液に加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。沈殿生成物を吸引ろ過し、水とエタノールから再結晶させる。6.3gの生成物を固体として得る。M.p=74〜76℃。
26.2 4-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
Figure 2011500639
6.2g(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-メチルアミンを200mlの酢酸エチルに懸濁させ、5バールの圧力及び周囲温度で1gのラネーニッケルを利用して水素化する。4.5時間後に触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。3.9gの生成物を油として得る。
26.3 5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン
Figure 2011500639
6gの4-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを200mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、7.1gのN,N'-カルボニルジイミダゾールを加える。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、沈殿生成物を吸引ろ過してジオキサンから再結晶させる。3.9gの生成物を固体として得る。M.p=207℃。
26.4 2-クロロ-5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
Figure 2011500639
3.9gの5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを80mlのオキシ塩化リンに懸濁させ、反応混合物を還流温度で2時間撹拌する。50mlのジエチルアニリンを加える。反応混合物を還流温度でさらに10分間撹拌し、ゆっくり氷水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン、塩化メチレン/アセトン 20/1)で精製する。1.4gの生成物を固体として得る。M.p=138〜141℃。
26.5 5-フルオロ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール(V-8)
Figure 2011500639
0.7gの2-クロロ-5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールと1.3gのピペラジンを10mlのn-ブタノールに懸濁させ、周囲温度で48時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(酸化アルミニウム、塩化メチレン/メタノール10/1)で精製する。0.73g(V-8)を固体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO): 6.9 (1H, t);3.6 (3H, s)。
26.6 {2-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミン(実施例87)
Figure 2011500639
(IV-3)(4.2参照)と(V-8)(26.5参照)から出発して実施例15と同様に実施例87を調製かつ精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.48分。
27. [5-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミントリフルオロアセタート(実施例96)の合成
Figure 2011500639
(IV-3)(4.2参照)と1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから出発して実施例15と同様に実施例96を調製し、トリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.32分。
28. (3-フルオロフェニル)-{2-[4-(4-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル}-アミントリフルオロアセタート(実施例108)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と(V-5)(14.7参照)から出発して実施例15と同様に実施例108を調製し、トリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.73分。
29. {2-[4-(7-エチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-D]アゼピン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル}-(3-フルオロフェニル)-アミン トリフルオロアセタート(実施例109)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と(V-6)(15.2参照)から出発して実施例15と同様に実施例109を調製し、トリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.6分。
30. (3-フルオロフェニル)-[5-オキソ-2-(4-ピリミジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-アミントリフルオロアセタート(実施例113)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して実施例15と同様に実施例113を調製し、トリフルオロアセタートとして精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.56分。
31. 4-{4-[4-(3-フルオロフェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-オール(実施例114)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と(V-7)(17.3参照)から出発して実施例15と同様に実施例114を調製かつ精製する(10.5参照)。析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.61分。
32. (3-フルオロフェニル)-[5-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-アミン(実施例117)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と1-ピリジン-4-イル-ピペラジンから出発して実施例15と同様に実施例117を調製かつ精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.56分。
33. (3-フルオロフェニル)-(2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル)-アミン(実施例142)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と1-[4-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペラジンから出発して実施例15と同様に実施例142を調製かつ精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=2.42分。
34. [2-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イル]-(3-フルオロフェニル)-アミン(実施例144)の合成
Figure 2011500639
(IV-1)(1.2参照)と3-ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソオキサゾールから出発して実施例15と同様に実施例144を調製かつ精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=2.19分。
35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール(実施例148)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と1-[4-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イル]-ピペラジンから出発して実施例15と同様に実施例148を調製して精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.91分。
36. (R)-2-[2-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-D]ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチルブタン-1-オール(実施例150)の合成
Figure 2011500639
(IV-2)(2.2参照)と3-ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソオキサゾールから出発して実施例15と同様に実施例150を調製して精製する(10.5参照)。分析用HPLC-MS(方法C)：RT=1.76分。
〔クロマトグラフ法〕
前述した合成スキームで調製した実施例化合物を以下のクロマトグラフ法（実施する場合は表Aで具体的に示される）で特徴づけた。
（分析用HPLC-MS、方法A）
Waters ZMD 質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲：210〜500nm)、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
A：水と0.10%TFA
B：アセトニトリルと0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
使用する固定相はMerck ChromolithTM Flash RP-18eカラム、4.6mm×25mm(カラム温度：25℃で一定)である。
（分析用HPLC-MS、方法B）
Waters ZMD 質量分析計(陽イオン化(ESI+))、Alliance 2690/2695 HPLC(ダイオードアレイ検出器、波長範囲：210〜500nm)、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
A：水と0.10% NH3
B：アセトニトリルと0.10% NH3
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
使用する固定相はWaters、X-Bridge、C18、3.5nm、4.6×20mmである。周囲温度
（分析用HPLC-MS、方法C）
Waters ZQ2000 質量分析計(陽イオン化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD、波長範囲：210〜500nm)、及びGilson 215オートサンプラー。
A：水と0.10% TFA
B：アセトニトリルと0.10% TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
使用する固定相はSunfire C18カラム、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：40℃である。
（分析用HPLC、方法A）
Agilent 1100、ダイオードアレイ検出を波長範囲210〜380nmで行う。
A：水と0.10% TFA
B：アセトニトリルと0.13% TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4.90 95 5 1.50
使用する固定相はVarian Microsorbカラム、RP C18、3μm、100A、周囲温度である。
（分取用HPLC-MS、方法A）
Waters ZQ2000 質量分析計(陽イオン化(ESI+))、HP1100 HPLC(DAD、波長範囲：210〜500nm)、及びGilson 215オートサンプラー。
A：水と0.10% TFA
B：アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
11.00 90 10 50
使用する固定相はSunfire C18カラム、30×100mm、5μm、周囲温度。
（分取用HPLC、方法A）
Gilson HPLCとGilson UV-VIS-155検出器、サンプリングインジェクター231 XL。
与える波長は基質特異性UV最大である。
A：水と0.1% アンモニア35%
B：アセトニトリル
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
使用する固定相はPursuit XRS RP 18カラム、10μm、50×150mm、周囲温度である。
（Preparative HPLC、方法B）
Gilson HPLCとGilson UV-VIS-155検出器、サンプリングインジェクター231 XL。
与える波長は基質特異性UV最大である。
A：水と0.13% TFA
B：アセトニトリルと0.1% TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
11.60 95 5 165
使用する固定相はMicrosorb RP 18カラム、8μm、50×65mm、周囲温度である。
前述した合成方法と同様に以下の実施例を調製した(表に示すように)。これらの化合物はPDE4インヒビターとしての使用に適しており、かつ1μmol以下のIC50値を有する。以下の実施例の表に個々の実施例物質の1μMにおける阻害(%)を示し、以下のように決定した。
環状3´-5´-アデノシン一リン酸(cAMP、低親和性)と直鎖状5´-アデノシン一リン酸(AMP、高親和性)とのケイ酸イットリウムシンチレータービーズに対する異なる親和性を利用して、シンチレーション近接アッセイ(SPA)(GE Healthcare、番号TRKQ7090)を行った。cAMP特異性ホスホジエステラーゼ(PDE) PDE4Bがトリチウム標識[H3]-cAMPの3´-ホスホエステル結合を切断して[H3]-5´-AMPを形成する。この[H3]-AMPは、シンチレータービーズに対するその高い親和性のためシンチレータービーズ上に蓄積し、シンチレーション現象(閃光)を引き起こし、それをWallac Microbetaシンチレーションカウンターで測定する。
アッセイ緩衝液内30℃での[H3]-cAMPとPDE4B酵素の1時間のインキュベーションで実験を開始する。それぞれ1回は、試験すべき実施例物質と共に(1μMの濃度で)、1回は試験すべき実施例物質なしで行う。
このインキュベーション後、ビーズを添加して反応を停止させる。次の45分でビーズが定着する機会を与えてからシンチレーションカウンターで測定を行う。該物質がPDE4Bの酵素活性を阻害できる場合、インキュベーション段階中に、より少ない[H3]-AMPが産生され、より少ないシンチレーション現象が測定される。これらの結果を1μMの試験物質濃度における阻害パーセンテージとして表す。
実施例は、下表Aに示す特性を有する下記式1の化合物に関する。
Figure 2011500639
 1
表A：実施例物質1〜156の化学構造及び製法の詳細
Figure 2011500639
Figure 2011500639
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Figure 2011500639
Figure 2011500639
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Figure 2011500639
Figure 2011500639
Figure 2011500639
*該実施例を同様に調製かつ精製することができる。
〔適応症〕
気付いたように、式1の化合物は、治療分野におけるその広範な適用によって特徴づけられる。式1の本発明の化合物が好ましくはPDE4インヒビターとしてのその薬効のために適している当該適用に言及すべきである。例としては、呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、関節、皮膚若しくは目の炎症性疾患、癌、及び末梢又は中枢神経系の疾患も挙げられる。
粘液産生の増加を伴う気道及び肺の疾患、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療に特に言及すべきである。例として、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳嗽、肺気腫、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、慢性鼻炎若しくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病(Farmer´s disease)、過敏性気道、感染性気管支炎又は間質性肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸促迫症候群)、毒ガスの吸引、吸入などの種々の原因で引き起される気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、肺炎若しくは間質性肺炎、又は心不全、照射、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎若しくは間質性肺炎、嚢胞性線維症若しくは膵嚢胞性線維症(mucoviscidosis)、又はα1アンチトリプシン欠損症が挙げられる。
胃腸管の炎症性疾患にも特に言及すべきである。例としては、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸管気腫性嚢胞症(pneumatosis cystoides intestinales)における急性若しくは慢性炎症性変化、リウマチ性関節炎などの関節の炎症性疾患又は皮膚及び目の炎症性疾患の治療のための胆管及び胆嚢の疾患、例えば胆石症及び凝塊(conglomerate)が挙げられる。
優先して癌の治療にも言及すべきである。例としては、全型の急性及び慢性白血病、例えば急性リンパ性及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性及び慢性骨髄性白血病など並びに骨腫瘍、例えば骨肉腫及び全種類の神経膠腫、例えば乏突起神経膠腫及び神経膠芽腫などが挙げられる。
優先して末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療にも言及すべきである。これらの例としては、うつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷に起因する脳損傷が挙げられる。
特に好ましくは、本発明は、肺を含めた上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療用医薬組成物を調製するための式1の化合物の使用に関する。
炎症性及び閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のために式1の化合物を使用することが最も好ましい。
末梢又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷に起因する脳損傷の治療のために式1の化合物を使用することも好ましい。
本発明の卓越した点は、副作用が少ないプロファイルである。これは、本発明の範囲内では、患者に嘔吐、好ましくは悪心、最も好ましくは倦怠感をもたらすことなく、一服の医薬組成物を投与できることを意味する。疾患のあらゆる状態で、嘔吐又は悪心をもたらすことなく治療的に有効な量の物質を投与できることが特に好ましい。
〔併用〕
式1の化合物を単独で使用してよく、又は本発明の式1の他の活性物質と併用してもよい。所望により、式1の化合物を他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。この目的のため、例えばβ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、MRP4-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの中から選択される活性物質を使用するか、又はその二重若しくは三重の併用、例えば式1の化合物と、以下の中から選択される1又は2種の化合物を使用することが好ましい。
・ β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
・ 抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
・ PDE4-インヒビター、コルチコステロイド、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト
・ EGFR-インヒビター、PDE4-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
・ EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
・ CCR3-インヒビター、iNOS-インヒビター(誘導型一酸化窒素合成酵素-インヒビター)、WO 2006/120176で言及されている(6R)-L-エリスロ-5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリン(以後「BH4」と称する)とその誘導体及びSYK-インヒビター(脾臓チロシンキナーゼインヒビター)、
・ 抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター及びMRP4-インヒビター。
本発明は、3種の活性物質（それぞれ化合物の上記分類の1つから選択される）の併用にも関する。
使用する適切なβ模倣薬は、好ましくはアルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1.4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル-4-フェノキシ-アセタート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)酪酸、8-{2-[2-(3.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
好ましくはβ模倣薬は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル-4-フェノキシ-アセタート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
特に好ましいβ模倣薬は、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル-4-フェノキシ-アセタート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
これらのβ模倣薬のうち、本発明の特に好ましいβ模倣薬は、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル-4-フェノキシ-アセタート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でもよい）である。
本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される。上記酸付加塩のうち、本発明では、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
使用する抗コリン作用薬は、好ましくはチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、スコピン2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド、トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド、トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート-メトブロミド、トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート-メトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピル-トロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート-メトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド（その溶媒和物又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学的に活性な成分である。アニオンとして、上記塩は、好ましくはクロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、シトラート、フマラート、タルトラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート又はp-トルエンスルホナートを含んでよいが、対イオンとしてクロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、メタンスルホナート又はp-トルエンスルホナートが好ましい。全ての塩のうち、クロリド、ブロミド、ヨージド及びメタンスルホナートが特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬品の組合せは好ましくは、チオトロピウムブロミドをその結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の形態で含む（WO 02/30928で知られている）。本発明の医薬品の組合せでチオトロピウムブロミドを無水形で使用する場合、無水の結晶性チオトロピウムブロミドを使用することが好ましい（WO 03/000265で知られている）。
使用するコルチコステロイドは、好ましくはプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオナート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
特に好ましくはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択されるステロイドである。 特に好ましくはブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択されるステロイドである。
ステロイドへのいずれの言及も、存在しうるそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートでありうる。
使用しうる他のPDE4インヒビターは、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370,N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-[(4aR*.10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1.6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
特に好ましくはPDE4-インヒビターは、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、アロフィリン、アチゾラム、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
特に好ましくは、PDE4-インヒビターは、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、アロフィリン、AWD-12-281(GW-842470)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びにその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
上記PDE4-インヒビターが形成することができる薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。
使用しうるLTD4-アンタゴニストは、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-yI)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-酢酸及び[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態並びにその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
好ましくはLTD4-アンタゴニストは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及びL-733321（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩並びにその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
特に好ましくは、LTD4-アンタゴニストは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及びMEN-91507(LM-1507)（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態並びにその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
LTD4-アンタゴニストが形成することができる薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが形成することができる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアート等を意味する。
使用するEGFR-インヒビターは、好ましくは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メト
キシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
好ましいEGFR-インヒビターは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キ
ナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及びセツキシマブ（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される。
本発明の範囲内では、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される当該EGFR-インヒビターを使用することが特に好ましい。
本発明の特に好ましいEGFR-インヒビターは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（そのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
EGFR-インヒビターが形成することができる薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。
使用可能なドーパミンアゴニストの例としては、好ましくはブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選択される化合物が挙げられる。上記ドーパミンアゴニストへのいずれの言及も本発明の範囲内では、存在しうるいずれの薬理学的に許容しうる酸付加塩及びその水和物への言及をも包含する。上記ドーパミンアゴニストによって形成されうる生理学的に許容しうる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容しうる塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例としては、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選択される化合物が挙げられる。上記H1-抗ヒスタミン薬へのいずれの言及も本発明の範囲内では、存在しうるいずれの薬理学的に許容しうる酸付加塩をも包含する。
PAF-アンタゴニストの例としては、好ましくは4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選択される化合物が挙げられる。
使用するMRP4-インヒビターは、好ましくはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コラート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン 3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン 3-スルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-s-グルタチオン、エストラジオール 17-β-グルクロニド、エストラジオール 3,17-ジスルファート、エストラジオール 3-グルクロニド、エストラジオール 3-スルファート、エストロン 3-スルファート、フルルビプロフェン、ホラート、N5-ホルミル-テトラヒドロホラート、グリココラート、クリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルファート、メトトレキサート、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロピオン酸)、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロデオキシコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルファート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態でもよい）の中から選択される化合物である。
好ましくは本発明は、PDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含有する呼吸器愁訴の治療用医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関し、MRP4-インヒビターは、好ましくはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン 3-スルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール 3,17-ジスルファート、フルルビプロフェン、グリココラート、グリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルファート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルファート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態でもよい）の中から選択される。
本発明はさらに好ましくは、本発明のPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含有する呼吸器愁訴の治療用医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関し、MRP4-インヒビターは、好ましくはデヒドロエピアンドロステロン 3-スルファート、エストラジオール 3,17-ジスルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコラート（そのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー並びに薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態でもよい）の中から選択される。ラセミ化合物からのエナンチオマーの分離は、技術上周知の方法(例えばキラル相上のクロマトグラフィー等)を用いて行うことができる。
薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。
本発明はさらに、PDE4B-インヒビター、MRP4-インヒビター及び別の本発明の活性物質（例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はβ模倣薬など）の3種の組合せを含む医薬製剤、並びにその製法及び呼吸器愁訴を治療するためのその使用に関する。
iNOSインヒビターとして使用可能な化合物は、S-(2-アミノエチル)イソチオ尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、AMT、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA(Nω-ニトロ-L-アルギニン)、L-NAME(Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル)、L-NMMA(NG-モノメチル-L-アルギニン)、L-NIO(Nω-イミノエチル-L-オルニチン)、L-NIL(Nω-イミノエチル-リシン)、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド(SC-51)(J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸(GW274150)(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600)、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(BYK191023)(Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337)、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(WO 01/62704)、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル(WO 2004/041794)、(2S.4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル(WO 2004/041794)、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル(WO 02/090332)、置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えばAR-C102222(J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916)、(1S.5S.6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン(ONO-1714)(Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667)、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101)、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361)、4-アミノテトラヒドロビオプテリン(Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121)、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド(FR260330)(Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76)、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ]-2-フェニル-ピリジン(PPA250)(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57)、メチル 3-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(BBS-1)(Drugs Future 2004, 29, 45-52)、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-エチル)-アミド(BBS-2)(Drugs Future 2004, 29, 45-52)の中から選択され化合物及びその医薬塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
本発明の範囲内のiNOS-インヒビターの例として、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSコーディング核酸と結合する当該アンチセンスオリゴヌクレオチドも挙げられる。例えば、WO 01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSの発現を調節するため、iNOSコーディング核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを開示している。従って、WO 01/52902で特に開示されているiNOS-アンチセンスオリゴヌクレオチドも、iNOS-インヒビターと同様の効果のため、本発明のPDE4-インヒビターと併用することができる。
SYK-インヒビターとして使用できる化合物は、好ましくは下記化合物の中から選択される：
2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;
2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド;
6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン;
N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5yl]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;
3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;
N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソl-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(1,3-ベンゾジオキソl-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン, (1R.2S)-rel-.
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ベンゼンジメタンアミン;
N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
N-[7-[3'.5'-ビス(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル].3-プロパンジアミン;
N-[7-(3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-ブタノール;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]1,4-シクロヘキサンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2.2.6.6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
4-[[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N,N-ジメチル-4-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
4-[[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
1,1-ジメチルエチル [3-[[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]プロピル]-カルバマート。
〔処方〕
投与に適した形態は、例えば錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能散剤若しくはエアロゾルである。医薬的に有効な化合物の含量は、各場合、全組成の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち以下に規定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
錠剤の形態で、散剤として、カプセル(すなわち硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、溶液又は懸濁液として製剤を経口投与することができる。吸入によって投与する場合、活性物質の組合せを散剤として、水溶液若しくは水性エタノール溶液として、又は噴霧ガス製剤を用いて与えてよい。
従って、好ましくは、医薬製剤は上記好ましい実施形態に従う式1の1種以上の化合物の含量によって特徴づけられる。
式1の化合物を経口投与する場合、特に好ましく、式1の化合物を1日に1回又は2回投与する場合も特に好ましい。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばコーンスターチ若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び／又は放出を遅延させるための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、若しくはポリビニルアセタート等と混合することによって、適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層を含んでいてもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを、錠剤コーティングのために常用されている物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成っていてもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成っていて、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップは、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖など及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香料を含んでよい。シロップは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物など、又はp-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤を含んでもよい。
例えばラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって、1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤を調製することができる。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体などと混合することによって製造されうる。
使用可能な賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散型ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与では、錠剤は当然、上記担体と別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含んでよい。さらに、打錠プロセスのためステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質を上記賦形剤に加えて、種々の風味向上剤又は着色剤と混合することができる。
式1の化合物を吸入によって投与する場合も好ましく、1日1回又は2回投与する場合、特に好ましい。この目的のためには、式1の化合物を吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入可能製剤としては、必要に応じて通常の生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤なしの吸入可能溶液が挙げられる。
本発明の範囲内では、噴霧剤なしの吸入可能溶液という用語は、濃縮製剤又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液をも包含する。本発明に従って使用しうる製剤については、本明細書の次の部分でさらに詳述する。
（吸入可能散剤）
式1の活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いて本発明の吸入可能散剤を調製することができる：単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは単糖又は二糖を使用し、さらにラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排除的ではないが、その水和物の形態が好ましい。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、さらにラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕して微粉にし、最後に一緒に混合することによって本発明の吸入可能散剤を調製する方法は、従来技術から知られている。
（噴霧剤含有吸入可能エアロゾル）
本発明に従って使用しうる噴霧剤含有吸入可能エアロゾルは、噴霧ガスに溶解しているか又は分散形態の式1の化合物を含有しうる。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用しうる噴霧ガスは、従来技術から知られている。適切な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン若しくはイソブタン等の炭化水素、及びハロ炭化水素、例えば好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスを単独で又はその混合物で使用しうる。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用する噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤などを含んでもよい。全てのこれらの成分は、当技術分野で知られている。
（噴霧剤なしの吸入可能溶液）
好ましくは本発明の式1の化合物を用いて噴霧剤なしの吸入可能溶液及び吸入可能懸濁液を調製する。この目的のために使用する溶媒として、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってよい。適切な酸を用いて、溶液又は懸濁液のpHを2〜7、好ましくは2〜5に調整する。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の1種と既に酸付加塩を形成している酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にその酸性にする性質に加え、例えば香料、抗酸化剤又は錯化剤としての他の特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸などの場合、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明では、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
本発明の目的のために使用する噴霧剤なしの吸入可能溶液に共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む溶媒、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、生理学的に適した溶媒中の活性物質（複数可）と製剤化して、活性物質製剤の品質特性を改善することができるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質には薬理作用がないか、或いは所望の療法との関係で、はっきりと認識できる薬理作用がないか又は少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（例えばポリソルベート）、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は完成医薬製剤の有効期間を保証若しくは延長する保存剤、香料、ビタミン及び／又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、等張剤としての塩化ナトリウムのような薬理学的に許容しうる塩も含まれる。好ましい賦形剤として、抗酸化剤（例えば、pHを調整するために既に使用されていないという条件で、アスコルビン酸）、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び人体内に存在する同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。保存剤を用いて、病原による汚染から製剤を保護することができる。適切な保存剤は技術上周知のもの、特に従来技術で既知の濃度の塩化ピリジニウムセチル、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態のため、例えば呼吸器疾患、COPD又は喘息という言葉を含む同封説明書を、ジヒドロチエノピリミジン及び上記併用相手から選択される1種以上の併用相手と共に含む、呼吸器愁訴の治療用薬物のすぐに使えるパックを提供する。

Claims (24)

  1. 下記式1
    Figure 2011500639
     1
    （式中、
    Xは、SO又はSO2を表し、
    R1は、H、C1-6-アルキルを表し、
    R2は、H又はC1-10-アルキル及びC2-6-アルケニルの中から選択される基（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、het、hetアリール、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
    ここで、R2.1は、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、O-(C1-3-アルキル)、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
    さらにR2.2及びR2.3は、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式若しくは二環式C3-10 シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
    さらに、
    hetは、3員〜11員単環式若しくは二環式の飽和若しくは部分飽和の、縮合されていてもよく又は架橋されていてもよいヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
    かつさらに
    hetアリールは、5員〜11員単環式若しくは二環式の、縮合されていてもよいヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
    かつさらに
    シクロアルキルは、飽和又は部分飽和であってよく、
    或いは
    R2は、単環式若しくは多環式C3-10シクロアルキル（1回以上C1-3-アルキル基で架橋されていてもよく、かつ分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    R2は、単環式若しくは多環式C6-10-アリール（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、het、-C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    R2は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1及びSO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-OR2.1及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    NR1R2が一緒にヘテロ環式4員〜7員環（架橋されていてもよく、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、かつOH、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2,2-COO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
    かつ
    R3は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である）
    の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  2. 式中、
    Xが、SO又はSO2を表し、
    R1が、Hを表し、
    R2が、H又はC1-10-アルキル（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、単環式3員〜7員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
    さらにR2.1が、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式C3-7 シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、 C1-6-アルキル、O-(C1-3-アルキル)及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
    さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-アルキル)、-CO-R2.1及び-COOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
    さらに、
    hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環又は7員〜11員二環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
    かつ
    hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール又は7員〜11員二環式芳香族ヘテロアリール（各場合、N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
    かつ
    シクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
    或いは
    R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、フェニル、-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式C3-7 シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    R2が、フェニル（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、-C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    かつ
    R3が、het及びhetアリールの中から選択され基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
    請求項1に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  3. 式中、
    Xが、SOを表し、
    R1が、Hを表し、
    R2が、H又はC1-6-アルキル（F、CF3、CHF2若しくはCH2Fの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、het、hetアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
    さらにR2.1が、H又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
    さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7-シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
    ここで、
    hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
    かつ
    hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
    かつシクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
    或いは
    R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-2-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、単環式C3-7シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    R2が、フェニル（OH、SH、F、Cl若しくはBr又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    或いは
    R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het、hetアリール、C1-2-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
    かつ
    R3が、飽和若しくは部分飽和単環式3員〜11員ヘテロ環、飽和若しくは部分飽和二環式5員〜11員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール及び二環式7員〜11員ヘテロアリールの中から選択される基（各場合、N、O及びSの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、
    かつ各場合、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表す、
    請求項1又は2に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  4. 式中、
    R2が、下記式2
    Figure 2011500639
     2
    （式中、
    R5は、OH又はNH2であり、かつ
    R4は、C1-4-アルキル、hetアリール及びフェニルの中から選択される基（OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である）
    の基を表す、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  5. 式中、
    R2が、下記式2
    Figure 2011500639
     2
    （式中、
    R5は、OH又はNH2であり、かつ
    R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）
    の基を表す、
    請求項4に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  6. 式中、
    R2が、単環式3員、4員、5員、6員若しくは7員シクロアルキル環（スピロ位で、-CH2-OR2.1、分岐若しくは不分岐C2-6-アルキレン-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、-CF3、CHF2、CH2F及びC2-4-フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）であり、さらに
    R2.1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  7. 式中、
    R2が、フェニル（1つ又は両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2及びN(CH3)2の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R2.1は、H、メチル又はエチルでありうる）である、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  8. 式中、
    R2が、それぞれN、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する単環式飽和3員、4員、5員、6員若しくは7員ヘテロ環（フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
    ここで、R2.1、R2.2及びR2.3が、請求項1〜3のいずれか1項の定義どおりである、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  9. 式中、
    R2が、N、O及びSの中から選択されるヘテロ原子を有する単環式飽和6員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である、
    請求項8に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  10. 式中、
    R2が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択され基（F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である、
    請求項8又は9に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  11. 式中、
    R3が、単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン- フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和若しくは部分飽和5員〜6員ヘテロ環、5員又は6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
    請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  12. 式中、
    R3が、二環式9員〜11員飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、-C3-6-シクロアルキル、-メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和、部分飽和又は不飽和5員〜6員へテロ環、5員〜6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
    請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  13. 式中、
    R3が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール及びピリジンの中から選択される単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
    請求項11に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  14. 式中、
    R3が、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン及びプテリジンの中から選択される二環式9員〜11員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
    請求項12に記載の式1の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  15. 下記式A
    Figure 2011500639
     A
    （式中、
    R1が、Hであり、
    R2が、下記基
    Figure 2011500639
     の中から選択され、
    R3が、下記基
    Figure 2011500639
     の中から選択される）
    の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、
    及びその薬理学的に許容しうる塩。
  16. 薬物としての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. PDE4酵素の阻害によって治療できる疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  18. 呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、並びに関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢又は中枢神経系の疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  19. 粘液産生の増加を伴う呼吸器若しくは肺の疾患、気道の炎症及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  20. 炎症性及び／又は閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  21. 胃腸管の炎症性疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  22. 末梢又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷に起因する脳損傷などの予防及び治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  23. 請求項1〜15のいずれか1項に記載の式1の前記化合物を1種以上含むことを特徴とする医薬製剤。
  24. 式1の1種以上の化合物を、β模倣薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、CCR3-インヒビター、iNOS-インヒビター及びSYK-インヒビターと共に含むことを特徴とする医薬製剤。
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