SK8432003A3

SK8432003A3 - Sulfamidothienopyrimidines and the use of the same as phosphodiesterase v inhibitors

Info

Publication number: SK8432003A3
Application number: SK843-2003A
Authority: SK
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Harry Swartz; Pierre Schelling; Norbert Beier; Maria Christadler
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-12-23
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2003-10-07
Also published as: US20040063943A1; MXPA03005714A; HUP0302515A3; ATE302781T1; CA2432582A1; US7019013B2; EP1353927B1; CZ20031815A3; ZA200305659B; WO2002051848A2; CA2432582C; DE50107230D1; AR035524A1; CN1483035A; EP1353927A2; DE10064994A1; BR0115996A; RU2003122189A; ES2247007T3; JP2004516329A

Description

Derivát sulfamidotienopyrimidínu, spôsob jeho prípravy., jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sá týka derivátov sulfamidotienotienopyrimidínu všeobecného vzorca I

kde znamená

R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu 0A¹, OCOA¹, OH alebo atóm Hal, pričom R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -o-ch₂-ch₂—, -ch₂-o-ch₂-, -o-ch₂-o- alebo -o-ch₂-ch₂-o-,

X skupinu -CH₂S0₂NR³R⁴,

R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu heteroaromatickú, alkylovú alebo alkenylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo na svojom konci substituovaná skupinou -NH2, NHA¹. alebo -NA-'-A² a pričom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené skupinami -CH=CH-, -0-, -NH- alebo -NA¹alebo R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná atómom halogénu,

Skupinou -NH₂, -NHA, -NäY², -NHCOA¹, -NHCOOA¹, -COOH, COOA¹, -CONH2, -CONHA¹ alebo -CONA¹A² a pričom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené -0-, skupinami -NH-, -NA¹-, -NCOA¹- alebo -NCOOA¹-,

A¹ a A² od seba nezávisle skupinu alkylovú alebo alkenylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, pričom A¹ a A² spolu dohromady tiež skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú s 3 až 7 atómami uhlíka a pričom jedna skupina -CH₂- je prípadne nahradená -0-, skupinami -NH-, -NA¹-, -NCOA¹alebo -NCOOA¹- a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich solí a/alebo solvátov.

Doterajší stav techniky

Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z nemeckého patentového spisu číslo DE 19819023, z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 alebo zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je hore definovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, jej soli a/alebo solváty.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a/alebo solváty majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú predovšetkým špefickú inhibíciu cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

V porovnaní so zlúčeninami známymi zo stavu techniky majú zlúčeniny podlá vynálezu ovela priaznivejšie fyzikálne/chemické vlastnosti. Sú lepšie rozpustné a napríklad sa lepšie absorbujú pri orálnom podaní.

Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže stanovil: napríklad spôsobmi opísanými v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC_5Q hodnôt (koncentrácia inhibítoru, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity) .

Na uskutočnenie testu sa môžu používal: enzýmy izolované známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Na realizáciu skúšok sa môže používat modifikovaný spôsob po dávkach (batch spôsob), ktorý opísali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému, predovšetkým nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie (erekčná dysfunkcia).

Používanie substituovaných pyrazolopyrimidinónov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Použitie iných PDE V inhibítorov je opísané napríklad y svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrinom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Toto biologické pôsobenie sa môže doložiť, napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310.až 1315, 1993).

Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s druhou účinnou látkou sú opísané v svetovom patentovo spise číslo WO 00/15639. Iné kombinácie sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/15228.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s prostaglandínom alebo s derivátmi prostaglandínu sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/15228 a WO 00/15639.

Použitie iných inhibítorov fosfodiesterázy IV alebo V spolu s prostaglandínom alebo s derivátmi prostaglandínu na lokálne ošetrenie erekčnej dysfunkcie je opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/21558.

R.T. Schermuly a kol. (Američan Journal of Respirátory and Critical Čare Medicíne 160, str. 1500 až 1506, 1999) opisujú terapeutický potenciál prostaglandínu J₂ (PGJ₂) v aerosólovej forme so systemickými PDE inhibítormi, s výhodou s duálselektívnymi PDE III/IV inhibítormi v nízkych dávkach na akútnu a chronickú pulmonárnu hypertenziu.

R.T. Schermuly 'a kol. (Pneumologia 54, Suppl. 1, S42, 2000) opisuje vplyv PDE-V inhibície na prostacyklinom navodenú vazorelaxáciu v experimentálnej pulmonárnej hypertónii.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s vápnikovými antagonistami (blokátory vápnikových kanálkov) sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/15639.

Kombinácia PDE V inhibítorov s antagonistami endotelínového receptoru sú opísané napríklad v svetovom patentovom spise Číslo WO 99/64004.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s nitrátom sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/15228. Známa kontraindikácia podania nitrátov súčasne s podávaním PDE V inhibítorov pri indikácii erekčnej dysfunkcie je opísaná napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 00/10542. Súčasne sa však uvádza, že sa nitráty môžu podávať ako antianginálne činidlá i keď sa inhibítory fosfodiesterázy V súčasne používajú na ošetrovanie erekčnej dysfunkcie. Tiež sa opisujú farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako nitrát tak inhibítor fosfodiesterázy na použitie pri terapii erekčnej dysfunkcie a/alebo pri terapii kardiovaskulárnych chorôb tiež aj pri iných prípadných indikáciách.

Zlúčeniny pódia vynálezu sú ďalej vhodné na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, srdcového infarktu, chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych ochorení, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch, zápalov, osteoporózy, ďalej pri ošetrovaní malígnej hypertónie, phaeochromacytomu (katecholamín produkujúceho nádoru adrenálneho kortexu), periférnych vaskulárnych (oklúzia) chorôb, vaskulárnych ochorení, trombocytopénie, ulcus pepticum (benígny črevový nádor), porúch peristaltiky, perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky, karotidovej angioplastiky, postoperačnej stenózy koronárneho bypasu, premonitorných bolestí a benígnej hyperplázie prostaty.

Vynález sa tak týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov, najmä fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používat ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používal: ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.

Jednotlivé symboly R³·, R², R³, R⁴, A¹, A², X a L majú pri všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.

Symboly R¹ a R² znamenajú s výhodou od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu OA¹ alebo atóm Hal, najmä alkoxyskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, atóm chlóru, brómu alebo fluóru.

Symbol R³ a R⁴ od seba nezávisle znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu heteroaromatickú alebo alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná na svojom konci skupinou -NH₂, -NHA¹ alebo -NA³A², pričom A¹ má hore uvedený význam. Ďalej R³ a R⁴ spolu dohromady s výhodou skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je nesubstituované alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou -NH₂, -NHA, -NA¹A², -NHCOA¹, -NHCOOA¹, -COOH, COOA¹, -CONH2, -CONHA¹ alebo -CONA^-A² a pričom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené -O-, skupinami -NH-, -NA¹-, -NCOA¹- alebo -NCOOA¹-. Osobitne symbol R³ a R⁴ od seba nezávisle s výhodou znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná na svojom konci skupinou -NH₂» -NHCHg alebo -N(CH₃)₂ alebo jednou z nasledujúcich skupín

•alebo kde znamená n 0, alebo 2.

8,9 alebo 10, s výhodou

Vo všetkých všeobecných vzorcoch znamená alkyl s výhodou nerozvetvenú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, d’alej skupinu izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovou alebo terc-butylovú, tiež skupinu n-pentylovú, neo-pentylovú, izopentylovú alebo hexylovú.

Symboly A¹ a A² od seba nezávisle znamenajú s výhodou skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, pričom A¹ a A² spolu dohromady tiež skupinu cykloalkylénovú s 3 až 7 atómami uhlíka a pričom jedna skupina CH₂ je prípadne nahradená -0-, skúpi nami -NH-, -NA¹-, -NCOA¹- alebo -NCOOA¹-. Osobitne A¹ a A²znamenajú skupinu metylovú alebo etylovú.

Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo

I brómu avšak tiež jódu, predovšetkým však atóm chlóru.

Skupiny R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a s výhodou sú v polohe 3 a 4 fenylového kruhu. Od seba nezávisle znamená R¹ a R² atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. Alebo tiež môžu znamenať vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu, ďalej tiež hydroxylovú skupinu.

Výrazom heteroaromatická skupina sa rozumie s výhodou skupina pyridylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, triazolylová, chinolinylová, izochinolinylová, akridinylová, pyridazylová, pyrimidylová, pyrazinylová, fenazinylová, 9H-purinylová, pteridylová, predovšetkým však skupina 2-, 3- alebo 4-pyridylová, pyridazylová, pyrimidylová, pyrazinylová, pyrazolylová a imidazolylová.

Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.

Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca II až 19

Ό

a ich soli a solváty. Osobitne výhodná je etanolamóniová sol zlúčeniny vzorca 13.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za re- , kčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie, známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II alebo III majú R¹, R²a X uvedený význam, predovšetkým hore uvedený výhodný význam.

Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou älkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).

I · _ · ,

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagoval zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) kde X má hore uvedený význam a kde·znamená

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninami všeobecného vzorca III

(III) kde R¹ a R² majú hore uvedený význam, alebo sa necháva reagovať, zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV) kde znamená

Y skupinu -CH₂SO₂Q a

Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu hydroxylovú alebo reaktívnu esterifikovanú skupinu hydroxylovú a

Ί9

R a R majú¹význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

(V) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoje soli.

Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihned používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné uskutočnil reakciu postupne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravoval známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať, spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z hydroxypyrimidínov, ktoré sú vystavené z tiofénových derivátov a z estérov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakciou s oxychloridom fosforečným.

Hydroxypyrimidíny sa pripravujú cyklizáciou derivátov

2-aminotiofén-3-karboxylovej kyseliny pri použití aldehydov alebo nitrilov ktoré sa spravidla používajú na prípravu derivátov pyrimidínu (napríklad Houben Weyl E9b/2).

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150“C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100°C.

Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku aminovéj zložky.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrof urán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel .

Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I meniť skupinu symbolu R¹ alebo R² na inú skupinu symbolu R¹ alebo R²napríklad tak, že sa esterová skupina hydrolyzuje na skupinu hydroxylovú. Esterová skupina sa môže zmydelňovať napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán pri teplote v rozmedzí 0 až 100”C. Étery sa môžu získať alkyláciou vzniknutých hydroxylových skupín za známych podmienok.

Kyselina všeobecného vzorca I sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú soľ so zásadou napríklad reakciou ekvivalent15 ného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.

Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I meniť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijatelné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo broovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maléínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca

I.

Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol alebo solvát na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania'spôsobeného prekrvením srdca, aťerosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženskej impotencie.

Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia predovšetkým tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu dalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať na ošetrovanie a na profylaxiu chorôb, ktoré sú spôsobené nadmerne nízkou hladinou cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) a/alebo sú ovplyvňované zvýšením hladiny cGMP. Zvýšenie hladiny cGMP spôsobuje inhibiciu alebo prevenciu zápalov a spôsobuje svalovú relaxáciu. Osobitne sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používat na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženskej impotencie.

Vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie a profylaxiu porúch potencie, napríklad erekčnej dysfunkcie, na ošetrovanie a profylaxiu angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhaní spôsobeného prekrvením srdca, srdcového infarktu, chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhaní pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch, zápalov, osteoporózy, dalej na ošetrovanie malígnej hypertónie, phaeochromacytómu (katecholamín produkujúceho nádoru adrenálneho kortexu) periférnych vaskulárnych (oklúzie) chorôb, vaskulárnych chorôb, trombocytopénie, uleus pepticum (benígny črevový nádor), porúch peristaltiky, perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky, karotidovej angioplastiky, postoperačnej stenózy koronárneho bypasu, premonitorných bolestí a benígnej hyperplázie prostaty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález sa tiež týka liečiv obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a solváty a aspoň ešte jednu ďalšiu liečivo účinnú látku.

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúce oddelené balenia (a) účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelných solí a solvátov a (b) účinného množstva díalšej liečivo účinnej látky.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, ako sú krabičky, jednotlivé fľaštičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov a účinné množstvo ďalšej liečivo účinnej látky v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

Vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie a profylaxiu porúch potencie, napríklad erekčnej dysfunkcie, na ošetrovanie a profylaxiu angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhaní spôsobeného prekrvením srdca, srdcového infarktu, chro nickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhaní pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch, zápalov, osteoporózy, d'alej na ošetrovanie malígnej hypertónie, phaeochromacytómu (katecholamín produkujúceho nádoru adrenálneho kortexu) periférnych vaskulárnych (oklúzie) chorôb, vaskulárnych chorôb, trombocytopénie, uleus pepticum (benígny črevový nádor), porúch peristaltiky, perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky, karotidovej angioplastiky, postoperačnej stenózy koronárneho bypasu, premonitorných bolestí a benígnej hyperplázie prostaty, spolu s aspoň jednou ďalšou liečivo účinnou látkou.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahuj cich prostaglandín alebo deriváty prostaglandínu a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Výhodné sú prostaglandíny alebo deriváty prostaglandínu zo súboru zahŕňajúceho PGEq, PGAj, PGB-^, PGF-^α, PGA₂, PGB₂, 19-hydroxy-PGA₁, 19-hydroxy-PGB₁, 19-hydroxy-PGA₂, 19-hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF^a, alprostadil (PGE-|_), dinoprost (PGF₂), dinoproston (PGE₂), nátriumepoprostenol (PGI₂; nátriumprostacyklín), gemeprost, iloprost, latanoprost, mizoprostol, sulproston, carboprost trometamín, dinoprost trometamín, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Osobitne výhodné sú prostaglandíny alebo deriváty proštaglandínu zo súboru zahŕňajúceho alprostadil (PGE^), dinoprost (PGF₂), dinoproston (PGE₂), nátriumepoprostenol (PGI₂; nátriumprostacyklín), gemeprost, iloprost, latanoprost, mizo20 prostol, sulproston, carboprost trometamín, dinoprost trometamín, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Predovšetkým má prednosť: PGEj alebo prostacyklín a hlavne prostacyklín.

Vynález sa s výhodou týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú vápnikový antagonist a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I. Prednosť sa venuje vápnikovým antagonistom zo súboru zahŕňajúceho selektívne a neselektívne vápnikové antagonisty.

Prednosť sa venuje selektívnym vápnikovým antagonistom zo súboru zahŕňajúceho deriváty dihydropyridínu, deriváty fenylalkylamínu, deriváty benzotiazepínu a iné selektívne vápnikové antagonisty.

Deriváty dihydropyridínu sa s výhodou volia zo súboru zahŕňajúceho amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendipin, lacidipin, nilvadipin, manidipin, barnidipin, a lercanidipin.

Deriváty fenylalkylamínu sa s výhodou volia zo súboru zahŕňajúceho verapamil a gallopamil.

Derivátom benzotiazepínu je s výhodou diltiazem.

I

Iným selektívnym vápnikovým antagonistom je s výhodou mibefradil.

Neselektívne vápnikové antagonisty sa s výhodou volia zo súboru zahŕňajúceho fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexilin.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú antitrombotickú zlúčeninu a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I. Výraz antitrombotická zlúčenina zahŕňa takzvané antikoagulanty a inhibítory agregácie krvných doštičiek (inhibítory agregácie trombocytov). Výhodnými antitrombotickými zlúčeninami sú antagonisty vitamínu K, heparínové zlúčeniny, inhibítory agregácie trombocytov, enzýmy, inhibítory faktoru Xa, inhibítory faktoru Vila a iné antitrombotické činidlá.

Výhodné antagonisty vitamínu K sa volia zo súboru zahŕňajúceho dicoumarol, fenindion, warfarin, fenprocoumon, acenocoumarol, etylbiscoumacetát, clorindion, difenadion a tioclomarol.

Výhodné heparínové zlúčeniny sa volia zo súboru zahŕňajúceho heparín, antitrombín III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodexid.

Výhodné inhibítory agregácie trombocytov sa volia zo súboru zahŕňajúceho ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, kyselinu acetylsalicylovú, dipyridamol, carbassalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrifiban.

Výhodné enzýmy sa volia zo súboru zahŕňajúceho streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolyzín, brinázu, reteplázu a saruplázu.

Výhodnými antitrombotikmi sú ďalej antagonisty krvného doštičkového glykoproteínového receptoru (Ilb/IIIa), ktoré inhibujú agreagáciu krvných doštičiek. Výhodné zlúčeniny sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 623615 BI (str. 2) alebo číslo EP 0 741133 A2 (str. 2, riadok 2 až str. 4, riadok 56).

Výhodnými inhibítormi faktoru Xa a Vila sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané napríklad v svetových patentových spisoch WO 99/16751, WO 99/31092, WO 99/57096, WO 00/12479, WO 00/20416, WO 00/40583 a WO 00/51989.

Inými výhodnými inhibítormi faktoru Xa sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané napríklad v patentových spisoch číslo:

a)	WO 97/30971, str. 4, riadok 5 až str 14, riadok 19;
b)	EP	0	921116	Al,	str.	2,	riadok 1 až 51;
c)	EP	0	540051	BI,	str.	2,	riadok 41 až str 3, riadok 14;
d)	EP	0	798295	Al,	str.	69	, riadok 10 až str 71, riadok 53

Iné výhodné zlúčeniny sú zvolené zo súboru zahŕňajúcehodefibrotid, desirudin a lepirudin.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich antagonist endotelínového receptoru a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Výhodné antagonisty endotelínového receptoru sú bosentan, tezosentan a sitaxentan (TBC-11251; J.Med.Chem. 40, číslo 11, str. 1690 až 1697, 1997). Výhodné antagonisty endotelínového receptoru sú dalej:

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),

d) BS-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),

e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, str. 177 až 181, 1996) ,

g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),

h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, str. 408 až 412, 1997) ,

i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, číslo 7, str. 1063 až 1074, 1997) ,

j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, číslo 3, str. 275 až 280, 1997),

k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),

l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, číslo 20, str. 3217 až 3227, 1997) ,

m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, číslo 5, str. 1039 až 1048,

1996) ,

n) A-206377 (213. Americal Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13. až 17. apríl 1997, Pos- ter MEDI 193),

o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, číslo 20, str. 3217 až 3227,

1997) ,

p) EMD-93246 (211. Americal Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster MEDI 143),

q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, číslo 1, str. 17 až 22, 1998),

r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, str. 408 až 412, 1997),

s) AC—610612 (R&D Focus Drug News (18.05.1998)),

t) T-0201 (70. Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, CHiba, Japan, 22. až 15. marec 1997, Lecture, 0-133)

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.1997)),

V)

OMe

y)

Osobitne výhodnými antagonistami endotelínového receptoru sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, opísané v nasledujúcich patentových spisoch: EP 0733626, EP 0755934, EP 0757039, EP 0796250, WO 97/19077, WO 97/30982, WO 97/30996, DE 19609597, DE 19612101, WO 98/27091, WO 98/27077, WO 98/41515, WO 98/41521, WO 98/42702, WO 98/42709 alebo WO 99/05132.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich vazodilátor, napríklad nitrát a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a vazodilátor, ktorým je napríklad: (a) organický nitrát napríklad nitroglycerín, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát, pentaerytrityl- tetra-, -tri-, -di- alebo -mononitrát, propatylnitrát, trolnitrát, nicroandil, manitolhexanitrát, inozitolhexanitrát, N-[3-nitrátpivaloyl]-L-cysteínetylester, (b) organický nitrit napríklad izoamylnitrit, (c) tionitrit, (d) tionitrát, (e) S-nitrozotiol, napríklad S-nitrozo-N-acetyl-D,L-penicilamín, (f) nitrozoproteíny, (g) substituované furoxány napríklad 1,2,5-oxadiazol-2-oxidy alebo furazán-N-oxidy, (h) substituované sydnonimíny, napríklad molsidomín alebo mesocarb, (i) komplexné nitrozylové zlúčeniny napríklad nitrozylové zlúčeniny železa, s výhodou nátriumnitroprusid alebo (j) oxid NO, ktorý sa inhaluje. ,

Výhodnými vazodilátormi sú nitráty volené zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl-tetra-, -tri-, -di- a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a predovšetkým glyceroltrinitrát.

Osobitný význam majú nitráty zvolené zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityltetranitrát, izosorbidmononitrát, izo- 26 sorbiddinitrát, glyceroltrinitrát a predovšetkým pentaerytrityltetranitrát.

I

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jedno antitrombotikum na prípravu liečiva na ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

α-Adrenergické inhibítory inhibujú vazokonstrikciu v corpus carvernosum. Pretože PDE V inhibítory zvyšujú vazodilatáciu rovnakého tkaniva hladkého svalstva, ošetrovanie porúch potencie (erekčnej dysfunkcie) sa môže uskutočňovať s výhodou použitím farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jeden a-adrenergický inhibítor, napríklad fentolamín alebo prazocin, alebo aspoň jednu centrálne pôsobiacu dopamínergickú účinnú látku, napríklad apomorfín.

Vynález sa d’alej týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jeden α-adrenergický inhibítor, napríklad fentolamín alebo prazocin, alebo aspoň jednu centrálne pôsobiacu dopamínergickú účinnú látku, napríklad apomorfín, na prípravu liečiv na ošetrovanie porúch potencie.

Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a vápnikový antagonist na prípravu liečiv na ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/ alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jeden endotelínový receptor na prípravu liečiv na ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti .

Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jeden prostaglandín alebo derivát prostaglandínu na prípravu liečiv na ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Vynález sa teda týka osobitne výhodne liečiv obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca í a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a solváty a aspoň jednu ďalšiu liečivo účinnú látku zo súboru skupín a) až k):

a) prostaglandín alebo derivát prostaglandínu,

b) vápnikový antagonist,

c) antitrombotikum,

d) antagonist endotelínového receptoru,

e) nitrát,

f) α-adrenergický inhibítor,

g) centrálne pôsobiaca dopaminergická účinná látka,

h) ACE inhibítor,

i) NEP inhibítor,

j) zmesový a,β-inhibítor,

k) vazoaktívny intestinálny peptid.

Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Všetky teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia) M⁺FAB (bombardovanie rýchlymi atómami ) (M+H)⁺

Vynález sa predovšetkým týka zlúčenín všeobecného vzorca I, objasnených v nasledujúcich príkladoch a ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo solvátov a ich použitia na výrobu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného'prekrvením srdca, srdcového infarktu, chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergické nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a na ošetrovanie ženskej impotencie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Stupeň A

Zavádza sa 99,0 g síry za miešania do zmesi 300 ml zlúčeniny vzorca 2, 290 ml cyklohexanónu a 670 ml etanolu. Následne sa po kvapkách pridá 275 ml dietylamínu pri teplote v rozmedzí až 65’C. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z etanolu, čím sa získa zlúčeniny vzorca 4.

Približne 500 g chlorovodíka sa zavedie do roztoku 350,0 g zlúčeniny vzorca 4 a 132 ml chlóracetonitrilu v dvoch litroch dioxánu počas troch hodín za miešania, pričom sa teplota stále udržuje na 45’C. Po odstránení rozpúšťadla sa zmes alkalizuje roztokom hydrogenuhličitanu a sfiltruje sa, čím sa získa zlúčenina vzorca 6 v kryštalickej forme.

Stupeň C

Zavedie sa 400,0 g zlúčeniny vzorca 6 pri teplote v rozmedzí 25 až 30°C do zmesi 1,0 1 tionylchloridu s 123,116 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa zlúčenina vzorca 7 v kryštalickej forme.

Stupeň D

Zavedie sa 384,0 g zlúčeniny vzorca 7 do 4 1 tetrahydrofuránu a 514,88 g zlúčeniny vzorca 8, rozpustenej vil tetrahydrofuránu, sa rýchlo po kvapkách pridá pri teplote 20“C za mierneho chladenia ladovou vodou. Zmes sa mieša cez noc a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa zlúčenina vzorca 9 v kryštalickej forme (teplota topenia 120 až 121°C).

Stupeň E ci

Pridá sa 100 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného do roztoku 15,0 g zlúčeniny vzorca 9 v 60 ml dioxánu. Zmes sa mieša cez noc a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa zlúčenina vzorca 10.

Stupeň F

Pridá sa 0,4 ml vody za miešania do zmesi 1,140 g zlúčeniny vzorca 10 v 7,5 ml fosforylchloridu a zmes sa mieša pri teplote 60°C počas 15 minút. Po pridaní 6,80 g chloridu fosforečného sa zmes mieša počas 30 minút, všetky prchavé podiely sa odstránia a zvyšok v 30 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri teplote maximálne 10°C do 4,0 g N-(2-aminoetyl)morfolínu v 30 ml dichlórmetánu. Po troch hodinách sa zmes premyje pretrepaním s IN kyselinou chlorovodíkovou a vytvorené kryštály zlúčeniny vzorca 11 sa odfiltrujú.

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny pri použití zodpovedajúcich prekurzorov.

(2)	Cl '	OCH3
(3)	Cl	OCH.3
(4)	Cl	OCH3
(5)	Cl	OCH3
(6) Z	Cl	OCH3
(7)	Cl .	OCH3
(8)	Cl	OCH3
0)	Cl	OCH3
(W)	Cl	OCH3
(11)	Cl	OCH3
(12)	Cl	OCH3
(13)	Cl	OCH3
(14)	Cl .	OCH3
(15)	Cl	OCH3
(16)	Cl	OCH3

-nhc₂h₅

-N(CH3)ž-N(C₂H₅)₂

-nhch₂ch₂ch₂nh₂. -NHCH₂CH₂CH₂N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N{C₂H5)2-NHCH2CH2CH2NHC2H5-

-NH(CH₂)₂—

r\

-NH(CH₂)₂—· yQH

-NH(CH₂)₂—N O

-NH(CH₂)

OC₂H₅

-NH(CH₂)₃—N o

(17)	Cľ
(18)	Cl
(19)	Cl
(20)	CI
(21)	Cl.
(22)	Cl
(23) .	Cl
(24)	Cl
(25)	Cl
(26)	Cl
(27)	Cl
(28)	Cl.
(29)	Cl
(30)	Cl
(31)	Cl
(32)	Cl
(33)	Cl
. (34)	Cl
(35)	ČI
(36)	Cl

och₃ och₃ och₃ och₃ och₃ och₃

0CH3.

0CH3

OC2H5

OC₂H₅ oc₂h₅

OC2H5

A\

-NH(CH₂)₃—N O

-NHCH3

-NHC2H5

-N(CH₃)₂-N(C₂Hs)2 -nhch₂ch₂ch₂nh₂-NHCH₂CH₂CH₂N(CHa)₂-NHCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂-nhch₂ch₂ch₂nhc₂h₅-

-NH(CH₂)₂—N NH

-NH(CH₂)₂— N' O

-NH(CH₂)

P.c₂h₅

-NH(CH₂)₃— n o

(37)	Cl	oc₂h₅
(38)	Cl	oc₂h₅
(39)	Cl	oc₂h₅
(40)	Cl	oc₂h₅
(41)	Cl	oc₂h₅
(42)	och₃	Cl
(43)	OCH3	Cl
(44)	och₃	• Cl
(45)	OCHa	Cl
(46)	och₃	Cl
(47)	och₃	ci
(48)	och₃	Cl
(49)	OCH3	Cl
(50)	och₃	Cl
(51)	och₃	Cľ
(52)	och₃	Cl
(53)	' och₃	Cl
(54)	och₃	Cl
(55)	och₃	Cl
(56)	och₃	Cl

-NH(CH₂)₃—N O

NH(CH₂)

NHCH3

NHC2H3

N(CH₃)₂N(C₂H₅)₂ .

nhch₂ch₂ch₂nh₂NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂NHCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂NHCH₂CH₂CH₂NHC₂H5OMe

NH(CH₂)₂—N

-NH(CH₂)₂—N

o .

oc₂h₅

-NH(CH₂)₂— hl

/—\

-NH(CH₂)—N . N H

Λ~λ • -NH(CH₂)₂— n . o ·

(57)	OCH₃	Cl
(58) ·	och₃	Cl
(59).	och₃	Cl
(60)	och₃	Cl
(61)	och₃	Cl
(62)	och₃	Cl
(63)	och₃	Cl
(64)	och₃	Cl
(65)	och₃	Cl
(66)	och₃	Cl
(67)	och₃	Cl
(68)	och₃	Cl
(69)	och₃	Cľ
(70)	och₃	Cl
(71)'	oc₂h₅	Cl
(72)	oc₂h₅	Cl
(73)	oc₂h₅	Cl
(74)	óc₂h₅ ..	Cl
(75)	OC₂H₅	Cl
(76)	oc₂h₅	Cl

Ο

-nhch₃

-NHC2H5

-N(CH₃)2-N(C₂H₅)₂

-nhch₂ch₂ch₂nh₂-NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂-NHCH₂CH₂CH₂N(C₂Hs)₂-nhch₂ch₂ch₂nhc₂h₅-

. -NH(CH₂)—/ \lH

-NH(CH₂)—

o

(77)	OC₂H₅	Cl
(78)	OC2H5	Cl
(79)	OC₂H₅	Cl
(80)	OC₂Hs	Cl
(81)	oc₂h₅	Cl

Γ~\

-NH(CH₂)₃— Ν\__NH

-NH(CH₂)₃—N Ο

	R¹	R²	z
(82)	Cl	och₃	-NHCH3
(83)	Cl	OCHa	-NHC2H5
(84)	Cl	0CH3	-N(CH₃)₂-
(85)	Cl	0CH3	-N(C₂H₅)₂
(86)	Cl	0CH3	-nhch₂ch₂ch₂nh₂-
(87)	Cl	0CH3	-NHCH₂CH₂CH₂N(CH3)2-
(88)	Cl	OCH3	-NHCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂-
(89)	Cl	0CH3	-nhch₂ch₂ch₂nhc₂h₅-
(90)	Cl	0CH3	zS /^0Me -NH(GH₂)—n λ
(91)’	Cl	0CH3	/—< oc₂h, -NH(CH₂)₂—
(92)	Cl	^: 0CH3	. -nh^-nQH
(93)	Cl	OCH3	/A. · -NH(CH₂)₂—__/NH
(94)	Cl .	0CH3	-NH(CH₂)₂—t/ \) .
(95)	Cl	0CH3	-NH(CH₂)₂—4 N

(96)	ci	0CH3
(97)	Cl . .	och₃
(98)	Cl	och₃
(99)	Cl	OCHs
(100)	Cl	och₃
(101). Cl	och₃
(-102) C1	och₃
(103)	Cl	och₃
(104)	Cl	och₃
(105)	Cl	och₃
(106)	Cl	och₃
(107)	Cl	och₃
(108)	Cl	och₃
(109)	Cl	och₃
(110)	Cl	. OCH3
(111)	Cl	OC₂H₅
(112)	Cl	oc₂h₅
(113)	Cl	oc₂h₅
(114)	Cl	. oc₂h₅
(115)	Cl	oc₂h₅

-NH(CH₂)—__^NH

-NH(CH₂)₃—N O

-NHCHs

-NHC2H5

-N(CH₃)₂-N(C₂H₅)₂

-nhch₂ch₂ch₂nh₂-NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂-NHCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂-nhch₂ch₂ch₂nhc₂h₅-NH(CH₂)—

-NH(CH₂)—N ..o

-NH(CH₂)

(116) Cl	oc₂h₅
(117) Cl	oc₂h₅
(118) Cl	oc₂h₅
(119) Cl	oc₂h₅
(i20) Cl	oc₂h₅
(121) Cl	oc₂h₅
(122) OCH₃ .	ci .
(123) OCH₃	Cl ·
(124) OCH₃	Cl
(125) OCH₃.	Cl
(126) OCH₃	ci
(127) OCH₃	Cl
(128) OCH₃	Cl
(129) OCH₃	Cl
(130) OCH₃	Cl
(131) OCH₃	Cl
(132) OCH₃	Cl
(133) OCH₃	Cl
(134) OCH₃	.Cl
(135) OCH₃	Cl

/~Ά

-NH(CH₂)—__/NH

-NH(CH₂)₃—N O

-NH(CH₂)₃—ζ~^Ν

-NHCH₃

-NHC₂H₅

-N(CH₃)₂-N(C₂H₅)₂-NHCH₂CH₂CH₂NH₂-NHCH₂CI-í₂CH₂N(CH₃)₂-NHCH₂CH₂ČH₂N(C₂H₅)₂-nhch₂ch₂ch₂nhc₂h₅-NH(CH₂)₂—/

-NH(CH₂)—

-NH(CH₂)₂—N

-NH(CH₂)~ __/NH

-NH(CH₂)—N O

(136) OCH₃	Cl
(137) OCH₃	, Cl.
(138) OCH₃	Cl
(139).OCH₃	Cl
(140) OCH₃	Cl
(141) OCH₃	Cl.
(142) OCH₃ .	Cl
(143) OCH₃	Cl
(144). OCH₃ '	Cl
(145) OCH3	Cl
(146) OCH3	• Cl
(147) OCH₃	Cl-
(148) OCH₃	Cl
(149) OCH₃	Cl
(150) OCH₃	Cl
(151) OC2H5	Cl
(152) OC₂H₅	Cl
(153) OC₂H₅	Cl
(154). OC₂H₅	Cl
(155) OC2H5 .	Cl

-NH(CH₂)₃—

-nhch₃

-NHC2H5

-N(CH₃)2-N(C₂H₅)2

-NHCH2CH2CH2NH2-NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂-NHCH₂CH₂CH2N(C₂H5)2-NHCH2CH2CH2NHC2H5-

-NH(CH₂)₂—N

-NH(CH₂)₂—

(156) OC₂H₅ Cl (157) OC₂H₅Cl

(.158) OC₂H₅Cl (159) OC₂H₅Cl (160) OC₂H₅Cl (161) OC₂H₅Cl

-NH(CH

-NH(CH₂)₃— n o

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú, farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

I ' ·

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad vo forme očných kvapiek.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a

99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.

Príklad F

Potiahnuté tablety

Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využiteľnosť

Derivát sulfamidotienotienopyrimidínu a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty ako inhibítory fosfodiesterázy V na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému a na ošetrovanie a/alebo terapiu impotencie .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát sulfamidotienotienopyrimidínu všeobecného vzorca I kde znamená

Ί O Ί Ί

R , R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu OA, OCOA^X, OH Ί 2 alebo atóm Hal, pričom R a R spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂~, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu -CH₂SO₂NR³R⁴,

R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu heteroaromatickú, alkylovú alebo alkenylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je nesubstituované alebo na svojom konci substituovaná skupinou -NH2, NHA¹ alebo -NA^A² a pričom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené skupinami -CH=CH-, -0-, -NH- alebo -NA¹alebo R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je nesubstituované alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná atómom halogénu, Skupinou -NH2, -NHA, -NA¹A², -NHCOA¹, -NHCOOA¹, -COOH, COOA¹, -C0NH2, -conha¹ alebo -CONA^-A² a pričom jedna alebo dve skupiny CH₂ sú prípadne nahradené -O-, skupinami -NH-, -NA¹-, -NCOA¹- alebo -NC00A¹-, i ? ,

A a A od seba nezávisle skupinu alkylovú alebo alkenylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, pričom A a A spolu dohromady tiež skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú s 3 až 7 atómami uhlíka a pričom jedna skupina -CH₂~ je prípadne nahradená-0-, skupinami -NH-, -NA-, -NC0Aalebo -NCOOA¹- a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a jeho soli a/alebo solváty.
2. Derivát sulfamidotienotienopyrimidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamena R a R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu OA¹ alebo atóm chlóru, brómu alebo fluóru.
3. Derivát sulfamidotienotienopyrimidínu podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde znamená R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná na svojom konci skupinou -NH₂, -NHCH₃alebo -N(CH₃)₂ alebo jednou z nasledujúcich skupín

-(ch₂)— N^NH alebo kde znamená n O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10.
4. Derivát sulfamidotienotienopyrimidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca II až 19 ‘4 a ich soli a solváty.
5. Spôsob prípravy derivátu sulfamidotienotienopyrimidínu podlá nároku 1 až 4,vyznačujúci sa tým, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II kde znamená

X skupinu ch₂SO₂NR³R⁴ a

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninami všeobecného vzorca IIÍ (III)

Ί 9 kde R a R majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo sa necháva reagovať, zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde znamená

Y skupinu -CH₂SO₂Q a

Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu hydroxylovú alebo reaktívnu esterifikovanú skupinu hydroxylovú a

R³· a R² majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

HNR³R⁴ (V) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoje soli a/alebo solváty.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde znamená

X skupinu CH₂SO₂NR³R⁴ a

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV)

Y skupinu -CH₂SO₂Q a

Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu hydroxylovú alebo reaktívnu esterifikovanú skupinu hydroxylovú a

1 2

R a R^Ä majú význam uvedený v nároku 1.
8. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a solváty spracovávajú na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, polokvapalým alebo kvapalným excipientom alebo pomocným činidlom.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a solváty.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli a solváty na ošetrovanie a na profylaxiu chorôb kardiovaskulárneho systému a porúch potencie.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 4 a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako inhibítory fosfodiesterázy V.

I
12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 4 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako inhibítorov fosfodiesterázy V na prípravu liečiv na ošetrovanie alebo na profylaxiu chorôb, ktoré sú spôsobované nadmerne nízkou hladinou cGMP a/alebo môžu byť ovplyvňované zvýšením hladiny cGMP.
13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 až 4 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiv.
14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 4 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie a profylaxiu porúch potencie, angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, srdcového infarktu, chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych ochorení, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch, zápalov, osteoporózy, ďalej na ošetrovanie malígnej hypertónie, phaeochromacytómu, periférnych vaskulárnych (oklúzia) chorôb, vaskulárnych chorôb, trombocytopénie, uleus pepticum, porúch peristaltiky, perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky, karotidovej angioplastiky, postoperačnej stenózy koronárneho bypasu, premonitorných bolestí a benígnej hyperplázie prostaty.
15. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a solváty a aspoň ešte jednu ďalšiu účinnú látku.
16. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a solváty a aspoň ešte jednu ďalšiu účinnú látku zo súboru skupín a) až k):

a) prostaglandín alebo derivát prostaglandínu,

b) vápnikový antagonist,

c) antitrombotikum,

d) antagonist endotelínového receptoru,

e) nitrát,

f) α-adrenergický inhibítor,

g) centrálne pôsobiaca dopamínergická účinná látka,

h) ACE inhibítor,

i) NEP inhibítor,

j) zmesový a,β-inhibítor,

k) vazoaktívny intestinálny peptid.
17. Súprava (kit) obsahujúca oddelené balenia (a) účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4 a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a solvátov a (b) účinného množstva ďalšej liečivej účinnej látky.
18. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie a profylaxiu porúch potencie, angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, srdcového infarktu, chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srd53 covej dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych ochorení, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch, zápalov, osteoporózy, dalej na ošetrovanie malígnej hypertónie, phaeochromacytómu, periférnych vaskulárnych (oklúzia) chorôb, vaskulárnych chorôb, trombocytopénie, uleus pepticum, porúch peristaltiky, perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky, karotidovej angioplastiky, postoperačnej stenózy koronárneho bypasu, premonitorných bolestí a benígnej hyperplázie prostaty v kombinácii s aspoň jednou ďalšou liečivou účinnou látkou.