JP2004516329A - スルファミドチエノピリミジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｅ２、Ｘは定義したものである、
で表される前記化合物に関する。
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｅ２、Ｘは定義したものである、
で表される前記化合物に関する。
Description
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１１】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１、ＯＣＯＡ１、ＯＨまたはＨａｌであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は共に、代替的に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
【０００２】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、それぞれは、無置換かまたは末端が−ＮＨ２、ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置換されてもよく、ここでＲ３およびＲ４は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−Ｈａｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＡ、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよく、
【０００３】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルで、それぞれは、１〜５個のＦ原子および／またはＣｌ原子で置換されてもよく、Ａ１およびＡ２は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置換されてもよく、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、で表される前記化合物、ならびにそれらの塩および／または溶媒和化合物に関する。
【０００４】
ピリミジン誘導体は例えば、ＤＥ １９８１９０２３、ＥＰ ２０１ １８８またはＷＯ ９３／０６１０４に開示されている。
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の製造に使用できる化合物を見出す目的を有した。
【０００５】
式Ｉおよびそれらの塩は極めて有用な薬理学的な性質を有し、耐性が非常にあることが見出された。特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異な阻害を示す。
従来の化合物と比較して、本発明化合物は、より良好な物理的／化学的性質を有する。従って、それらはより良い溶解性を有し、例えば、経口投与でより良く吸収される。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３７６５（１９９３）および同書３７，２１０６（１９９４）に記載されている。
【０００６】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えば、ＷＯ ９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって評価される。
【０００７】
既知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１、１０、３１１）によって単離した酵素を用いることにより、その決定を実行できる。Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９、１８、５２２８）の改善型バッチ方法を用いることで、その実験を実行することが出来る。
その化合物は従って心臓血管系の疾患、特に心筋梗塞の処置に、および性的能力疾患（勃起機能障害）の処置および／または治療に適している。
性交能力障害の処置のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は例えば、ＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
他のＰＤＥ Ｖ阻害剤の使用は、例えばＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【０００８】
その化合物は兎の海綿体標本中のフェニルエフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、Ｆ．ＨｏｌｍｑｕｉｓｔなどがＪ．Ｕｒｏｌ．、１５０、１３１０−１３１５（１９９３）の中で記載している方法によって示すことが出来る。収縮阻害剤は、性的能力疾患の治療および／または処置のための、本発明化合物の効能を示している。
【０００９】
第２の活性成分と共に、他のホスホジエステエラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５６３９に記載されている。他の組み合わせは、ＷＯ ００／１５２２８に開示されている。
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と共に、他のホスホジエステエラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５６３９およびＷＯ ００／１５２２８に記載されている。
【００１０】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と共に、（他の）ホスホジエステラーゼＩＶまたはＶ阻害剤との組み合わせでの、勃起機能障害の局所的な処置のための使用は、ＷＯ ９９／２１５５８に記載されている。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６０，１５００−６（１９９９）の中で、Ｒ．Ｔ．Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、急性および慢性の肺高血圧症のために少量で、全身性のＰＤＥ阻害剤、好ましくは、２つの選択的ＰＤＥ ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤と共に、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）の吸入形態での治療可能性を記載している。
【００１１】
Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ（５４，Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ４２，２０００）の中で、Ｒ．Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、実験的な肺筋緊張亢進で、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤のプロスタサイクリン−誘導血管緊張低下への影響を記載している。
カルシウム拮抗薬（＝カルシウムチャネル遮断薬）と共に、他のホスホジエステエラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５６３９に記載されている。
ＰＤＥ Ｖ阻害剤とエンドセリン受容体拮抗薬の組み合わせは、例えばＷＯ ９９／６４００４に記載されている。
【００１２】
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤と硝酸エステルからなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５２２８に記載されている。勃起機能障害の適応において、ＰＤＥ Ｖ阻害剤の取り込みと同時の、硝酸エステルの投与の既知禁忌は、例えばＷＯ ００／１０５４２に記載されている。しかしホスホジエステラーゼＶ阻害剤が同時に勃起機能障害の処置のために用いられるのに、硝酸エステルは、抗狭心症薬として投与することができることが開示されている。
更にこの明細書は、それぞれの他の適応の存在と同時に、硝酸エステルおよびホスホジエステラーゼ阻害剤の双方を、勃起機能障害の治療、および／または心臓血管の障害の治療における使用のために含む医薬製剤を記載している。
【００１３】
更に本発明化合物は、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置、更に悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成腫瘍）、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に適している。
【００１４】
従って、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和化合物、特にそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和化合物に関する。
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学の薬剤活性成分として用いることができる。更にそれらは、更なる薬剤活性成分の合成のための中間体として用いることができる。
【００１５】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＬ基は、他で特に記載がない場合、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義したものである。
Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１またはＨａｌであり、特に、１〜９個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。
【００１６】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して好ましくは、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、末端が−ＮＨ２、−ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、Ａ１は上記に定義したものである。更にＲ３およびＲ４は共に、好ましくは、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−ＮＨ２、−ＮＨＡ、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよい。特に、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルで、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２、または以下の基の１つ：
【化１２】
式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であり、好ましくは、０または２である、
で表される前記基で末端が置換されている前記アルキルである。
【００１７】
本明細書中の式において、アルキルは好ましくは、非分枝状で、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有し、および特に好ましくは、メチル、エチル、またはプロピル、更にイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、但しｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもよい。
【００１８】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ互いに独立して、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルまたは、Ａ１およびＡ２は、共に代替的に、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置換されてよい。特に、Ａ１およびＡ２は、メチルまたはエチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるか、Ｉでもよく、特にＣｌである。
【００１９】
Ｒ１およびＲ２基は、同一でも異なっていてもよく、好ましくは、フェニル環の３−位および４−位に位置する。それらは、例えば、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または共に、例えばプロピレン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレン、更にエチレンオキシ、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシである。それらは、代替的に好ましくは、それぞれ例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシなどのアルコキシ、更にはヒドロキシルである。
【００２０】
“ヘテロ芳香族基”の用語は、好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、フェナジニル、９Ｈ−プリニル、プテリジル、特に２、３または４−ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリルおよびイミダゾリルである。
【００２１】
本発明を通じて、１度以上現れるすべての置換基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。従って、本発明は特に、前記置換基の少なくとも１つが上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｉ１〜Ｉ９：
【化１３】
【００２３】
【化１４】
【００２４】
【化１５】
【００２５】
【化１６】
ならびにそれらの塩および溶媒和化合物である。化合物Ｉ３のエタノールアンモニウム塩は特に好ましい。
【００２６】
式Ｉの化合物、およびそれらの合成のための出発物質もまた、加えて、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されるように、該反応に適切な既知の反応条件下で正確に、それ自体既知の方法により合成される。ここで詳細は記載しないが、本明細書において本質的に既知の変法を用いることもできる。
【００２７】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、指摘した意味、特に指摘した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合、これは好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ、更に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００２８】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物
【化１７】
【００２９】
式中、
Ｘは上記に定義したものであり、
およびＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、で表される前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化１８】
式中、
Ｒ１およびＲ２は上記に定義したものである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させる方法、
または
式ＩＶの化合物
【化１９】
【００３０】
式中、
Ｙは、−ＣＨ２ＳＯ２Ｑであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
ＨＮＲ３Ｒ４ Ｖ
式中、
Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式Ｖの化合物と反応させる方法、
または
および／または式Ｉの化合物をその塩の１種に変換させる方法により得ることができる。
【００３１】
必要に応じて、出発物質もまた、反応混合物から単離せず、代わりに即座にそれらを式Ｉの化合物に変換することにより、そのまま形成することもできる。
他方では、段階的に反応を行うことも可能である。
【００３２】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般的に既知である。それらが既知でない場合、それらは本質的に既知の方法により合成することができる。式ＩＩの化合物は、例えば、チオフェン誘導体およびＣＮ−置換アルキレンカルボン酸エステルから構築された相応するヒドロキシピリミジンをＰＯＣｌ３と反応させることにより得ることができる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，４５３（１９８８））。
ヒドロキシピリミジンは、ピリミジン誘導体の合成に対して一般的であるアルデヒドまたはニトリルを用いての、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化反応により合成する（例えばＨｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２）。
【００３３】
詳細に、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在下、または不存在下で、約−２０°と約１５０°の間、好ましくは、２０°と１００°の間の温度で行われる。
【００３４】
酸結合剤、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカルシウム、ナトリウム、もしくはカルシウムの他の弱酸の塩の添加、あるいはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰な添加が有益でありうる。
【００３５】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００３６】
更に式Ｉの化合物のＲ１またはＲ２基を、例えばエステルをＯＨ基を与えるように加水分解することにより、別のＲ１またはＲ２に変換することも可能である。
エステル基は、例えば水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０°と１００°の間の温度で鹸化することができる。エーテルは、結果生成したヒドロキシル基を標準条件下でアルキル化することにより得ることができる。
【００３７】
式Ｉの酸は、塩基を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基を反応させ、濃縮することにより、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な塩基は、特に生理学的に許容できる塩を与えるものである。
従って、式Ｉの酸は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カルシウム）を用いることで、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に変換することができる。特に、例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基が、この反応に適切である。
【００３８】
他方で、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基を反応させ、濃縮することにより、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な酸は、特に生理学的に許容できる酸を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ硫酸、ラウリル硫酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることが出来る。
【００３９】
更に本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩の１種および／または溶媒和化合物を含み、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置のための医薬製剤に関する。
【００４０】
これらの製剤をヒト医学または獣医学において医薬として用いることができる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、またはドロップは経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳液またはインプラントは、非経口投与用に適切で、軟膏、クリームまたは粉剤は局所投与に適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を例えば、注射製剤の製造に用いることが出来る。指摘した製剤は殺菌できて、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、および香味剤および／または複数の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【００４１】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）濃度の過度な減少により引き起こされる、および／またはｃＧＭＰ濃度の増加により影響されうる障害の処置および予防に用いることができる。ｃＧＭＰ濃度の増加は、炎症の阻害または予防を引き起こし、筋弛緩をもたらす。
【００４２】
特に本発明化合物は、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置に用いることができる。
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和化合物の、例えば勃起機能障害などの性的能力疾患の処置および予防に対する薬剤、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための使用に関する。
【００４４】
一般的に、その物質は好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの間の投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、各患者についての特異な投与量は、例えば、使用する特異な化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００４５】
本発明は更に、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に容認される塩および溶媒和化合物、および少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
【００４６】
本発明は、更に、
（ａ）式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の有効量
および
（ｂ）更なる薬剤活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００４７】
そのセットは、箱、個々のボトル、カートン、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。そのセットは、例えば、式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の有効量、および更なる薬剤活性成分の有効量を溶解形態または凍結乾燥形態で含有するそれぞれの分離アンプルを含みうる。
【００４８】
本発明は、更に、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の、心臓血管系の疾患の処置に対する薬剤、例えば勃起機能障害などの性的能力疾患の処置および予防に対する薬剤、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、更には、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成腫瘍）、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための、少なくとも１種の更なる薬剤活性成分との組み合わせによる使用に関する。
【００４９】
本発明による式Ｉの化合物は、例えば血管拡張薬、例えばフェントラミン、ピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）またはヨヒンビンなどのα−アドレナリン阻害剤、例えばカルベジロール、プロスタグランジンＥＩおよびプロスタサイクリンなどの混合α，β−阻害剤、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤、例えば、アポモルヒネなどの中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分、血管活性腸管ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、およびチアシドなどの化合物などの他の活性成分と共に用いることができる。
【００５０】
本発明は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、および少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬処方に関する。
ＰＧＥ０、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α 、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α 、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、サルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）からなる群から選択される、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が好まれる。
【００５１】
アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、サルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）からなる群から選択される、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が特に好まれる。
【００５２】
ＰＧＥ１、またはプロスタサイクリンが、とりわけプロスタサイクリンが好ましい。
本発明は、好ましくは、カルシウム拮抗薬および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬処方に関する。選択的および非選択的カルシウム拮抗薬からなる群から選択されるカルシウム拮抗薬が好ましい。
【００５３】
ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、および他の選択的カルシウム拮抗薬からなる群から選択される選択的カルシウム拮抗薬が好ましい。
【００５４】
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される。
【００５５】
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミル、ガロパミルからなる群から選択される。
ベンゾジアゼピン誘導体は、好ましくは、ジルチアゼムである。
他の選択的カルシウム拮抗薬は、ミベフラジルである。
非選択的カルシウム拮抗薬は、好ましくは、フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【００５６】
本発明は、更に、抗血栓剤および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬処方に関する。抗血栓剤の用語は、いわゆる抗凝血剤および血液血小板凝集阻害剤（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（血小板凝集阻害剤）（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）も含む。好ましい抗血栓剤は、ビタミンＫ拮抗薬、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Ｘａ因子阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤、および他の抗血栓剤である。
【００５７】
好ましいビタミンＫ拮抗薬は、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクマアセテート（ｅｔｈｙｌ ｂｉｓｃｏｕｍａｃｅｔａｔｅ）、クロリンジオン（ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）、ジフェナジオンおよびチオクロマロール（ｔｉｏｃｌｏｍａｒｏｌ）なる群から選択される。
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリンおよびスロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）なる群から選択される。
【００５８】
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌｅ）、クロリクロメン（ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎ）、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート（ｃａｒｂａｓｓａｌａｔｅ）、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブキシマブ、チロフィバン、アロキシプリン、およびイントリフィバン（ｉｎｔｒｉｆｉｂａｎ）なる群から選択される。
【００５９】
好ましい酵素は、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプナーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ（ｂｒｉｎａｓｅ）、レテプラーゼおよびサルプラーゼなる群から選択される。
【００６０】
好ましい抗血栓剤は、更に、血液血小板凝集を阻害する血液血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬である。好ましい化合物は、例えばＥＰ ０ ６２３ ６１５ Ｂ１、第２頁またはＥＰ ０ ７４１ １３３ Ａ２、第２頁、２行目〜第４頁、５６行目に記載されている。
好ましいＸａおよびＶＩＩａ因子阻害剤は、例えば、ＷＯ ９９１６７５１、ＷＯ ９９３１０９２、ＷＯ ９９５７０９６、ＷＯ ００１２４７９、ＷＯ ００２０４１６、ＷＯ ００４０５８３およびＷＯ ００５１９８９に記載の式Ｉの化合物である。
【００６１】
他の好ましいＸａ因子阻害剤は、例えば、以下の文献に記載の化合物である。
ａ） ＷＯ９７／３０９７１、第４頁、５行目〜第１３頁、１９行目；
ｂ） ＥＰ ０ ９２１ １１６ Ａ１、第２頁、１行目〜５１行目；
ｃ） ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、第２頁、４１行目〜第３頁、１４行目；
ｄ） ＥＰ ０ ７９８ ２９５ Ａ１、第６９頁、１０行目〜第７１頁、５３行目
【００６２】
他の好ましい化合物は、デフィブロチド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、デシルジン、およびレピルジンなる群から選択される。
本発明は、更に、エンドセリン受容体拮抗薬および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。
【００６３】
好ましいエンドセリン受容体拮抗薬は、ボセンタン、テゾセンタン、およびシタキセンタン（ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ）（ＴＢＣ−１１２５１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，Ｎｏ．１１，１６９０−９７，１９９７）である。
【００６４】
従って更に、好ましいエンドセリン受容体拮抗薬は、
【外１】
【００６５】
【化２０】
【００６６】
【化２１】
【００６７】
特に好ましいエンドセリン受容体拮抗薬は、例えば、ＥＰ ０７３３６２６、ＥＰ ０７５５９３４、ＥＰ ０７５７０３９、ＥＰ ０７９６２５０、ＷＯ ９７１９０７７、ＷＯ ９７３０９８２、ＷＯ ９７３０９９６、ＤＥ １９６０９５９７、ＤＥ １９６１２１０１、ＷＯ ９８２７０９１、ＷＯ ９８２７０７７、ＷＯ ９８４１５１５、ＷＯ ９８４１５２１、ＷＯ ９８４２７０２、ＷＯ ９８４２７０９またはＷＯ ９９０５１３２に記載の式Ｉの化合物である。
【００６８】
本発明は、更に、例えば硝酸エステルなどの血管拡張薬、および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬処方に関する。
【００６９】
本発明は、好ましくは、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、（ａ）有機硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリチルテトラ−、トリ−、ジ−、トリ−またはモノニトレート、プロパチルニトレート、トロール（ｔｒｏｌ）ニトレート、ニクロアンジル（ｎｉｃｒｏａｎｄｉｌ）、マンニトールヘキサニトレート、イノシトールヘキサニトレート、Ｎ−［３−ニトラトピバロイル（ｎｉｔｒａｔｏｐｉｖａｌｏｙｌ）］−Ｌ−システインエチルエステル、（ｂ）有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸イソアミル、（ｃ）チオ亜硝酸塩、（ｄ）チオ硝酸塩、（ｅ）例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンなどのＳ−ニトロソチオール、（ｆ）ニトロソプロテイン（ｎｉｔｒｏｓｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）、（ｇ）例えば１，２，５−オキサジアゾール２−オキシド、またはフラザンＮ−オキシドなどの置換フロキサン、（ｈ）例えばモルシドミンまたはメソカルブなどの置換シドノンイミン、（ｉ）例えば鉄ニトロシル化合物、好ましくはナトリウムニトロプルシドなどのニトロシル錯体化合物、または（ｊ）吸入される窒素オキシドＮＯ、などの血管拡張薬を含む医薬処方に関する。
【００７０】
好ましい血管拡張薬は、ペンタエリスリチルテトラ、トリ、ジ、およびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、およびグリセロールトリニトレートからなる群から選択される硝酸エステルである。
【００７１】
ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、からなる群から選択される硝酸エステルが好ましく、非常に好ましくは、ペンタエリスリチルテトラニトレートである。
【００７２】
本発明は更に、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置薬剤の製造のための、式Ｉの少なくも１種の化合物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む医薬処方の使用に関する。
【００７３】
α−アドレナリン阻害剤は、海綿体の血管収縮を阻害する。ＰＤＥ Ｖ阻害剤は、平滑筋の同じ組織の血管拡張を増大させるために、性的能力疾患（勃起機能障害）もまた、好ましくは、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、フェントラミン、もしくはピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）などの少なくとも１種のα−アドレナリン阻害剤、または例えばアポモルヒネなどの少なくとも１種の中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分を含む医薬処方を用いることで処置できる。
【００７４】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、フェントラミン、またはピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）などの少なくとも１種のα−アドレナリン阻害剤、または例えばアポモルヒネなどの少なくとも１種の中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分を含む医薬処方の、性的能力疾患の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７５】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、およびカルシウム拮抗薬を含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７６】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種の硝酸エステルを含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７７】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種のエンドセリン受容体拮抗薬を含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７８】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種のプロスタグランジン、またはプロスタグランジン誘導体を含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７９】
従って、本出願は、特に好ましくは、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物、および以下のａ）〜ｋ）から選択される少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
ｂ）カルシウム拮抗薬
ｃ）抗血栓剤
ｄ）エンドセリン受容体拮抗薬
ｅ）硝酸エステル
ｆ）α−アドレナリン阻害剤
ｇ）中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分
ｈ）ＡＣＥ阻害剤
ｉ）ＮＥＰ阻害剤
ｊ）混合α，β−阻害剤
ｋ）血管活性腸管ペプチド
【００８０】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の精製”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
【００８１】
本発明は、特に、以下の例に示される式Ｉの化合物、および生理学的に許容できる塩、および／またはそれらの溶媒和化合物、ならびにアンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置に対する薬剤の調製のためのそれらの使用に関する。
【００８２】
例１
ステップＡ
【化２２】
９９．０ｇの硫黄を、３００ｍｌの２、２９０ｍｌのシクロヘキサノン、６７０ｍｌのエタノールの混合物に攪拌しながら導入した。２７５ｍｌのジエチルアミンをその後、約５０℃から６５℃で滴下しながら加え、結果生成する沈殿物を濾過し、エタノールから再結晶して４を得た。
【００８３】
ステップＢ
【化２３】
ＨＣｌの約５００ｇを、３５０，０ｇの４、および１３２ｍｌのクロロアセトニトリル、２ｌのジオキサンを含む溶液に、温度を４５℃に保ち、攪拌しながら３時間かけてうつした。溶媒を除去した後、その混合物を炭酸水素塩溶液でアルカリ性とし、濾過して、結晶形態で６を得た。
【００８４】
ステップＣ
【化２４】
４００．０ｇの６を１２３．１１６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを伴う１．００ｌの塩化チオニルの混合物に２５〜３０℃で導入した。その混合物をその後、室温で一晩攪拌し、通常のワークアップをし、結晶形態で７を得た。
【００８５】
ステップＤ
【化２５】
３８４．０ｇの７を４ｌのＴＨＦに導入し、１ｌのＴＨＦに溶解した５１４．８８ｇの８を、氷水で穏やかに冷やしながら２０℃で、滴下しながら素早く加えた。その混合物を一晩攪拌し、通常のワークアップをして、結晶（ｍ．ｐ．１２０〜１２１℃）の形態で９を得た。
【００８６】
ステップＥ
【化２６】
亜硫酸ナトリウム飽和水溶液１００ｍｌを、ジオキサン６０ｍｌ中の１５，００ｇの９の溶液に加えた。一晩の攪拌および通常のワークアップで１０を得た。
【００８７】
ステップＦ
【化２７】
０．４ｍｌの水を、７．５０ｍｌのオキシ塩化リン中に１．１４０ｇの１０を含む混合物に攪拌しながら加え、その混合物を６０℃で１５分間攪拌した。６．８０ｇの塩化リン（Ｖ）を加えた後、その混合物を３０分間攪拌し、すべての揮発性成分を除去し、３０ｍｌのジクロロメタン中のその残留物を、３０ｍｌのジクロロメタン中の４．００ｇのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンに最高温度１０℃で滴下しながら加えた。
３時間後、混合物を１ＮのＨＣｌで振動して洗浄し、堆積した化合物１１の結晶を濾過した。
【００８８】
以下の化合物を、対応する前駆体を用いて同様に得た。
【００８９】
例 ２−８１：
【表１】
【００９０】
【表２】
【００９１】
【表３】
【００９２】
【表４】
【００９３】
【表５】
【００９４】
例 ８２−１６１：
【表６】
【００９５】
【表７】
【００９６】
【表８】
【００９７】
【表９】
【００９８】
【表１０】
【００９９】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性原料１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを二回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各注射バイアルは活性原料を５ｍｇ含む。
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性原料２０ｇとソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇとの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含む。
【０１００】
例Ｃ：溶液
式Ｉの活性原料１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で用いることが出来る。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性原料５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性原料１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で加圧し、各錠剤が活性原料１０ｍｇを含むように錠剤を作製した。
【０１０１】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅに類似して、錠剤を加圧し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性原料２ｋｇを通常の方法で、各カプセルが活性原料２０ｍｇを含むように硬ゼラチンカプセルに導入した。
【０１０２】
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇを二回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を無菌的に濾過し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アンプルは活性原料１０ｍｇを含む。
例Ｉ：吸入用スプレ−
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することが出来る。噴霧の吹き（０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
本発明は、式Ｉの化合物
【化１１】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１、ＯＣＯＡ１、ＯＨまたはＨａｌであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は共に、代替的に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
【０００２】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、それぞれは、無置換かまたは末端が−ＮＨ２、ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置換されてもよく、ここでＲ３およびＲ４は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−Ｈａｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＡ、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよく、
【０００３】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルで、それぞれは、１〜５個のＦ原子および／またはＣｌ原子で置換されてもよく、Ａ１およびＡ２は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置換されてもよく、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、で表される前記化合物、ならびにそれらの塩および／または溶媒和化合物に関する。
【０００４】
ピリミジン誘導体は例えば、ＤＥ １９８１９０２３、ＥＰ ２０１ １８８またはＷＯ ９３／０６１０４に開示されている。
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の製造に使用できる化合物を見出す目的を有した。
【０００５】
式Ｉおよびそれらの塩は極めて有用な薬理学的な性質を有し、耐性が非常にあることが見出された。特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異な阻害を示す。
従来の化合物と比較して、本発明化合物は、より良好な物理的／化学的性質を有する。従って、それらはより良い溶解性を有し、例えば、経口投与でより良く吸収される。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３７６５（１９９３）および同書３７，２１０６（１９９４）に記載されている。
【０００６】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えば、ＷＯ ９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって評価される。
【０００７】
既知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１、１０、３１１）によって単離した酵素を用いることにより、その決定を実行できる。Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９、１８、５２２８）の改善型バッチ方法を用いることで、その実験を実行することが出来る。
その化合物は従って心臓血管系の疾患、特に心筋梗塞の処置に、および性的能力疾患（勃起機能障害）の処置および／または治療に適している。
性交能力障害の処置のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は例えば、ＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
他のＰＤＥ Ｖ阻害剤の使用は、例えばＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【０００８】
その化合物は兎の海綿体標本中のフェニルエフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、Ｆ．ＨｏｌｍｑｕｉｓｔなどがＪ．Ｕｒｏｌ．、１５０、１３１０−１３１５（１９９３）の中で記載している方法によって示すことが出来る。収縮阻害剤は、性的能力疾患の治療および／または処置のための、本発明化合物の効能を示している。
【０００９】
第２の活性成分と共に、他のホスホジエステエラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５６３９に記載されている。他の組み合わせは、ＷＯ ００／１５２２８に開示されている。
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と共に、他のホスホジエステエラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５６３９およびＷＯ ００／１５２２８に記載されている。
【００１０】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と共に、（他の）ホスホジエステラーゼＩＶまたはＶ阻害剤との組み合わせでの、勃起機能障害の局所的な処置のための使用は、ＷＯ ９９／２１５５８に記載されている。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６０，１５００−６（１９９９）の中で、Ｒ．Ｔ．Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、急性および慢性の肺高血圧症のために少量で、全身性のＰＤＥ阻害剤、好ましくは、２つの選択的ＰＤＥ ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤と共に、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）の吸入形態での治療可能性を記載している。
【００１１】
Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ（５４，Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ４２，２０００）の中で、Ｒ．Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙらは、実験的な肺筋緊張亢進で、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤のプロスタサイクリン−誘導血管緊張低下への影響を記載している。
カルシウム拮抗薬（＝カルシウムチャネル遮断薬）と共に、他のホスホジエステエラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤からなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５６３９に記載されている。
ＰＤＥ Ｖ阻害剤とエンドセリン受容体拮抗薬の組み合わせは、例えばＷＯ ９９／６４００４に記載されている。
【００１２】
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ Ｖ）阻害剤と硝酸エステルからなる医薬処方は、ＷＯ ００／１５２２８に記載されている。勃起機能障害の適応において、ＰＤＥ Ｖ阻害剤の取り込みと同時の、硝酸エステルの投与の既知禁忌は、例えばＷＯ ００／１０５４２に記載されている。しかしホスホジエステラーゼＶ阻害剤が同時に勃起機能障害の処置のために用いられるのに、硝酸エステルは、抗狭心症薬として投与することができることが開示されている。
更にこの明細書は、それぞれの他の適応の存在と同時に、硝酸エステルおよびホスホジエステラーゼ阻害剤の双方を、勃起機能障害の治療、および／または心臓血管の障害の治療における使用のために含む医薬製剤を記載している。
【００１３】
更に本発明化合物は、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置、更に悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成腫瘍）、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に適している。
【００１４】
従って、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和化合物、特にそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和化合物に関する。
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学の薬剤活性成分として用いることができる。更にそれらは、更なる薬剤活性成分の合成のための中間体として用いることができる。
【００１５】
本明細書中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＬ基は、他で特に記載がない場合、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで定義したものである。
Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１またはＨａｌであり、特に、１〜９個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。
【００１６】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して好ましくは、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、末端が−ＮＨ２、−ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、Ａ１は上記に定義したものである。更にＲ３およびＲ４は共に、好ましくは、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−ＮＨ２、−ＮＨＡ、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよい。特に、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルで、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２、または以下の基の１つ：
【化１２】
で表される前記基で末端が置換されている前記アルキルである。
【００１７】
本明細書中の式において、アルキルは好ましくは、非分枝状で、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有し、および特に好ましくは、メチル、エチル、またはプロピル、更にイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、但しｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもよい。
【００１８】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ互いに独立して、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルまたは、Ａ１およびＡ２は、共に代替的に、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置換されてよい。特に、Ａ１およびＡ２は、メチルまたはエチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるか、Ｉでもよく、特にＣｌである。
【００１９】
Ｒ１およびＲ２基は、同一でも異なっていてもよく、好ましくは、フェニル環の３−位および４−位に位置する。それらは、例えば、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または共に、例えばプロピレン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレン、更にエチレンオキシ、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシである。それらは、代替的に好ましくは、それぞれ例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシなどのアルコキシ、更にはヒドロキシルである。
【００２０】
“ヘテロ芳香族基”の用語は、好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、フェナジニル、９Ｈ−プリニル、プテリジル、特に２、３または４−ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリルおよびイミダゾリルである。
【００２１】
本発明を通じて、１度以上現れるすべての置換基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。従って、本発明は特に、前記置換基の少なくとも１つが上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｉ１〜Ｉ９：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【００２６】
式Ｉの化合物、およびそれらの合成のための出発物質もまた、加えて、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されるように、該反応に適切な既知の反応条件下で正確に、それ自体既知の方法により合成される。ここで詳細は記載しないが、本明細書において本質的に既知の変法を用いることもできる。
【００２７】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、指摘した意味、特に指摘した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合、これは好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ、更に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００２８】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物
【化１７】
式中、
Ｘは上記に定義したものであり、
およびＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、で表される前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化１８】
Ｒ１およびＲ２は上記に定義したものである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させる方法、
または
式ＩＶの化合物
【化１９】
式中、
Ｙは、−ＣＨ２ＳＯ２Ｑであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
ＨＮＲ３Ｒ４ Ｖ
式中、
Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式Ｖの化合物と反応させる方法、
または
および／または式Ｉの化合物をその塩の１種に変換させる方法により得ることができる。
【００３１】
必要に応じて、出発物質もまた、反応混合物から単離せず、代わりに即座にそれらを式Ｉの化合物に変換することにより、そのまま形成することもできる。
他方では、段階的に反応を行うことも可能である。
【００３２】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般的に既知である。それらが既知でない場合、それらは本質的に既知の方法により合成することができる。式ＩＩの化合物は、例えば、チオフェン誘導体およびＣＮ−置換アルキレンカルボン酸エステルから構築された相応するヒドロキシピリミジンをＰＯＣｌ３と反応させることにより得ることができる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，４５３（１９８８））。
ヒドロキシピリミジンは、ピリミジン誘導体の合成に対して一般的であるアルデヒドまたはニトリルを用いての、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化反応により合成する（例えばＨｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２）。
【００３３】
詳細に、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在下、または不存在下で、約−２０°と約１５０°の間、好ましくは、２０°と１００°の間の温度で行われる。
【００３４】
酸結合剤、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカルシウム、ナトリウム、もしくはカルシウムの他の弱酸の塩の添加、あるいはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰な添加が有益でありうる。
【００３５】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００３６】
更に式Ｉの化合物のＲ１またはＲ２基を、例えばエステルをＯＨ基を与えるように加水分解することにより、別のＲ１またはＲ２に変換することも可能である。
エステル基は、例えば水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０°と１００°の間の温度で鹸化することができる。エーテルは、結果生成したヒドロキシル基を標準条件下でアルキル化することにより得ることができる。
【００３７】
式Ｉの酸は、塩基を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基を反応させ、濃縮することにより、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な塩基は、特に生理学的に許容できる塩を与えるものである。
従って、式Ｉの酸は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カルシウム）を用いることで、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に変換することができる。特に、例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基が、この反応に適切である。
【００３８】
他方で、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基を反応させ、濃縮することにより、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な酸は、特に生理学的に許容できる酸を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ硫酸、ラウリル硫酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることが出来る。
【００３９】
更に本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩の１種および／または溶媒和化合物を含み、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置のための医薬製剤に関する。
【００４０】
これらの製剤をヒト医学または獣医学において医薬として用いることができる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、またはドロップは経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳液またはインプラントは、非経口投与用に適切で、軟膏、クリームまたは粉剤は局所投与に適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を例えば、注射製剤の製造に用いることが出来る。指摘した製剤は殺菌できて、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、および香味剤および／または複数の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【００４１】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）濃度の過度な減少により引き起こされる、および／またはｃＧＭＰ濃度の増加により影響されうる障害の処置および予防に用いることができる。ｃＧＭＰ濃度の増加は、炎症の阻害または予防を引き起こし、筋弛緩をもたらす。
【００４２】
特に本発明化合物は、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置に用いることができる。
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和化合物の、例えば勃起機能障害などの性的能力疾患の処置および予防に対する薬剤、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための使用に関する。
【００４４】
一般的に、その物質は好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの間の投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、各患者についての特異な投与量は、例えば、使用する特異な化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００４５】
本発明は更に、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に容認される塩および溶媒和化合物、および少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
【００４６】
本発明は、更に、
（ａ）式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の有効量
および
（ｂ）更なる薬剤活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００４７】
そのセットは、箱、個々のボトル、カートン、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。そのセットは、例えば、式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の有効量、および更なる薬剤活性成分の有効量を溶解形態または凍結乾燥形態で含有するそれぞれの分離アンプルを含みうる。
【００４８】
本発明は、更に、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の、心臓血管系の疾患の処置に対する薬剤、例えば勃起機能障害などの性的能力疾患の処置および予防に対する薬剤、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、更には、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成腫瘍）、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための、少なくとも１種の更なる薬剤活性成分との組み合わせによる使用に関する。
【００４９】
本発明による式Ｉの化合物は、例えば血管拡張薬、例えばフェントラミン、ピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）またはヨヒンビンなどのα−アドレナリン阻害剤、例えばカルベジロール、プロスタグランジンＥＩおよびプロスタサイクリンなどの混合α，β−阻害剤、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤、例えば、アポモルヒネなどの中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分、血管活性腸管ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、およびチアシドなどの化合物などの他の活性成分と共に用いることができる。
【００５０】
本発明は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、および少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬処方に関する。
ＰＧＥ０、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α 、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α 、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、サルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）からなる群から選択される、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が好まれる。
【００５１】
アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロスト（ＰＧＦ２）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、エポプロステノールナトリウム（ＰＧＩ２；プロスタサイクリンナトリウム）、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、サルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）からなる群から選択される、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が特に好まれる。
【００５２】
ＰＧＥ１、またはプロスタサイクリンが、とりわけプロスタサイクリンが好ましい。
本発明は、好ましくは、カルシウム拮抗薬および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬処方に関する。選択的および非選択的カルシウム拮抗薬からなる群から選択されるカルシウム拮抗薬が好ましい。
【００５３】
ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、および他の選択的カルシウム拮抗薬からなる群から選択される選択的カルシウム拮抗薬が好ましい。
【００５４】
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される。
【００５５】
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミル、ガロパミルからなる群から選択される。
ベンゾジアゼピン誘導体は、好ましくは、ジルチアゼムである。
他の選択的カルシウム拮抗薬は、ミベフラジルである。
非選択的カルシウム拮抗薬は、好ましくは、フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【００５６】
本発明は、更に、抗血栓剤および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬処方に関する。抗血栓剤の用語は、いわゆる抗凝血剤および血液血小板凝集阻害剤（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（血小板凝集阻害剤）（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）も含む。好ましい抗血栓剤は、ビタミンＫ拮抗薬、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Ｘａ因子阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤、および他の抗血栓剤である。
【００５７】
好ましいビタミンＫ拮抗薬は、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクマアセテート（ｅｔｈｙｌ ｂｉｓｃｏｕｍａｃｅｔａｔｅ）、クロリンジオン（ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）、ジフェナジオンおよびチオクロマロール（ｔｉｏｃｌｏｍａｒｏｌ）なる群から選択される。
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリンおよびスロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）なる群から選択される。
【００５８】
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌｅ）、クロリクロメン（ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎ）、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート（ｃａｒｂａｓｓａｌａｔｅ）、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブキシマブ、チロフィバン、アロキシプリン、およびイントリフィバン（ｉｎｔｒｉｆｉｂａｎ）なる群から選択される。
【００５９】
好ましい酵素は、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプナーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ（ｂｒｉｎａｓｅ）、レテプラーゼおよびサルプラーゼなる群から選択される。
【００６０】
好ましい抗血栓剤は、更に、血液血小板凝集を阻害する血液血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬である。好ましい化合物は、例えばＥＰ ０ ６２３ ６１５ Ｂ１、第２頁またはＥＰ ０ ７４１ １３３ Ａ２、第２頁、２行目〜第４頁、５６行目に記載されている。
好ましいＸａおよびＶＩＩａ因子阻害剤は、例えば、ＷＯ ９９１６７５１、ＷＯ ９９３１０９２、ＷＯ ９９５７０９６、ＷＯ ００１２４７９、ＷＯ ００２０４１６、ＷＯ ００４０５８３およびＷＯ ００５１９８９に記載の式Ｉの化合物である。
【００６１】
他の好ましいＸａ因子阻害剤は、例えば、以下の文献に記載の化合物である。
ａ） ＷＯ９７／３０９７１、第４頁、５行目〜第１３頁、１９行目；
ｂ） ＥＰ ０ ９２１ １１６ Ａ１、第２頁、１行目〜５１行目；
ｃ） ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、第２頁、４１行目〜第３頁、１４行目；
ｄ） ＥＰ ０ ７９８ ２９５ Ａ１、第６９頁、１０行目〜第７１頁、５３行目
【００６２】
他の好ましい化合物は、デフィブロチド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、デシルジン、およびレピルジンなる群から選択される。
本発明は、更に、エンドセリン受容体拮抗薬および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬製剤に関する。
【００６３】
好ましいエンドセリン受容体拮抗薬は、ボセンタン、テゾセンタン、およびシタキセンタン（ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ）（ＴＢＣ−１１２５１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，Ｎｏ．１１，１６９０−９７，１９９７）である。
【００６４】
従って更に、好ましいエンドセリン受容体拮抗薬は、
【外１】
【化２０】
【化２１】
特に好ましいエンドセリン受容体拮抗薬は、例えば、ＥＰ ０７３３６２６、ＥＰ ０７５５９３４、ＥＰ ０７５７０３９、ＥＰ ０７９６２５０、ＷＯ ９７１９０７７、ＷＯ ９７３０９８２、ＷＯ ９７３０９９６、ＤＥ １９６０９５９７、ＤＥ １９６１２１０１、ＷＯ ９８２７０９１、ＷＯ ９８２７０７７、ＷＯ ９８４１５１５、ＷＯ ９８４１５２１、ＷＯ ９８４２７０２、ＷＯ ９８４２７０９またはＷＯ ９９０５１３２に記載の式Ｉの化合物である。
【００６８】
本発明は、更に、例えば硝酸エステルなどの血管拡張薬、および式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬処方に関する。
【００６９】
本発明は、好ましくは、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、（ａ）有機硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリチルテトラ−、トリ−、ジ−、トリ−またはモノニトレート、プロパチルニトレート、トロール（ｔｒｏｌ）ニトレート、ニクロアンジル（ｎｉｃｒｏａｎｄｉｌ）、マンニトールヘキサニトレート、イノシトールヘキサニトレート、Ｎ−［３−ニトラトピバロイル（ｎｉｔｒａｔｏｐｉｖａｌｏｙｌ）］−Ｌ−システインエチルエステル、（ｂ）有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸イソアミル、（ｃ）チオ亜硝酸塩、（ｄ）チオ硝酸塩、（ｅ）例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンなどのＳ−ニトロソチオール、（ｆ）ニトロソプロテイン（ｎｉｔｒｏｓｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）、（ｇ）例えば１，２，５−オキサジアゾール２−オキシド、またはフラザンＮ−オキシドなどの置換フロキサン、（ｈ）例えばモルシドミンまたはメソカルブなどの置換シドノンイミン、（ｉ）例えば鉄ニトロシル化合物、好ましくはナトリウムニトロプルシドなどのニトロシル錯体化合物、または（ｊ）吸入される窒素オキシドＮＯ、などの血管拡張薬を含む医薬処方に関する。
【００７０】
好ましい血管拡張薬は、ペンタエリスリチルテトラ、トリ、ジ、およびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、およびグリセロールトリニトレートからなる群から選択される硝酸エステルである。
【００７１】
ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、からなる群から選択される硝酸エステルが好ましく、非常に好ましくは、ペンタエリスリチルテトラニトレートである。
【００７２】
本発明は更に、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置薬剤の製造のための、式Ｉの少なくも１種の化合物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む医薬処方の使用に関する。
【００７３】
α−アドレナリン阻害剤は、海綿体の血管収縮を阻害する。ＰＤＥ Ｖ阻害剤は、平滑筋の同じ組織の血管拡張を増大させるために、性的能力疾患（勃起機能障害）もまた、好ましくは、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、フェントラミン、もしくはピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）などの少なくとも１種のα−アドレナリン阻害剤、または例えばアポモルヒネなどの少なくとも１種の中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分を含む医薬処方を用いることで処置できる。
【００７４】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、フェントラミン、またはピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）などの少なくとも１種のα−アドレナリン阻害剤、または例えばアポモルヒネなどの少なくとも１種の中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分を含む医薬処方の、性的能力疾患の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７５】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、およびカルシウム拮抗薬を含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７６】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種の硝酸エステルを含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７７】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種のエンドセリン受容体拮抗薬を含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７８】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種のプロスタグランジン、またはプロスタグランジン誘導体を含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右旋性心臓機能不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【００７９】
従って、本出願は、特に好ましくは、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物、および以下のａ）〜ｋ）から選択される少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
ｂ）カルシウム拮抗薬
ｃ）抗血栓剤
ｄ）エンドセリン受容体拮抗薬
ｅ）硝酸エステル
ｆ）α−アドレナリン阻害剤
ｇ）中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分
ｈ）ＡＣＥ阻害剤
ｉ）ＮＥＰ阻害剤
ｊ）混合α，β−阻害剤
ｋ）血管活性腸管ペプチド
【００８０】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の精製”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
本発明は、特に、以下の例に示される式Ｉの化合物、および生理学的に許容できる塩、および／またはそれらの溶媒和化合物、ならびにアンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置に対する薬剤の調製のためのそれらの使用に関する。
【００８２】
例１
ステップＡ
【化２２】
【００８３】
ステップＢ
【化２３】
【００８４】
ステップＣ
【化２４】
【００８５】
ステップＤ
【化２５】
【００８６】
ステップＥ
【化２６】
【００８７】
ステップＦ
【化２７】
３時間後、混合物を１ＮのＨＣｌで振動して洗浄し、堆積した化合物１１の結晶を濾過した。
【００８８】
以下の化合物を、対応する前駆体を用いて同様に得た。
【００８９】
例 ２−８１：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
例 ８２−１６１：
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性原料１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを二回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各注射バイアルは活性原料を５ｍｇ含む。
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性原料２０ｇとソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇとの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含む。
【０１００】
例Ｃ：溶液
式Ｉの活性原料１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で用いることが出来る。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性原料５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性原料１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で加圧し、各錠剤が活性原料１０ｍｇを含むように錠剤を作製した。
【０１０１】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅに類似して、錠剤を加圧し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性原料２ｋｇを通常の方法で、各カプセルが活性原料２０ｍｇを含むように硬ゼラチンカプセルに導入した。
【０１０２】
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇを二回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を無菌的に濾過し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アンプルは活性原料１０ｍｇを含む。
例Ｉ：吸入用スプレ−
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することが出来る。噴霧の吹き（０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
Claims (18)
- 式Ｉの化合物
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１、ＯＣＯＡ１、ＯＨまたはＨａｌであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は共に、代替的に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、それぞれは、無置換かまたは末端が−ＮＨ２、ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置換されてもよく、ここでＲ３およびＲ４は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−Ｈａｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＡ、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルで、それぞれは、１〜５個のＦ原子および／またはＣｌ原子で置換されてもよく、Ａ１およびＡ２は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置換されてもよく、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、で表される前記化合物、ならびにそれらの塩および／または溶媒和化合物。 - Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- 請求項１または２に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルで、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２、または以下の基の１つ：
- 請求項１に記載の式Ｉ１〜Ｉ９の化合物：
- 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和化合物を合成するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
Ｘは−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
および
ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
Ｒ１およびＲ２は定義したものである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＶの化合物、
Ｙは、−ＣＨ２ＳＯ２Ｑであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
ＨＮＲ３Ｒ４ Ｖ
式中、
Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式Ｖの化合物と反応させること、および／または式Ｉの化合物をその塩および／または溶媒和化合物の１つに変換させることを特徴とする前記方法。 - 式ＩＩの化合物
Ｘは、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される前記化合物。 - 式ＩＶの化合物
Ｙは、−ＣＨ２ＳＯ２Ｑであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性エステル化ＯＨ基であり、
および
Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したものである、
で表される前記化合物。 - 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の１種を、少なくとも１種の固体状、液体状または半液体状補形剤または補助剤と共に、適切な投薬形態に至らせることを特徴とする、医薬製剤の製造のための方法。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の内容物により特徴づけられる医薬製剤。
- 心臓血管系および性的能力疾患の病気の処置および予防のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物。
- ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物。
- ホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、過度に低いｃＧＭＰレベルにより引き起こされ、および／またはｃＧＭＰレベルの上昇により影響されうる病気の処置または予防に対する薬剤の製造のための使用。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、薬剤の製造のための使用。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、性的能力疾患、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための使用。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物、および少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物、および以下のａ）〜ｋ）
ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
ｂ）カルシウム拮抗薬
ｃ）抗血栓剤
ｄ）エンドセリン受容体拮抗薬
ｅ）硝酸エステル
ｆ）α−アドレナリン阻害剤
ｇ）中枢性交感神経ドーパミン作動活性成分
ｈ）ＡＣＥ阻害剤
ｉ）ＮＥＰ阻害剤
ｊ）混合α，β−阻害剤
ｋ）血管活性腸管ペプチド
から選択される少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤。 - （ａ）請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の有効量
および
（ｂ）更なる薬剤活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）。 - 請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、心臓血管系の疾患の処置および予防に対する薬剤、性的能力疾患、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右旋性心臓機能不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための、少なくとも１種の更なる薬剤活性成分との組み合わせによる使用。
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