EP1343506A1 - Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo 4,3-d]pyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate - Google Patents

Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo 4,3-d]pyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate

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Publication number
EP1343506A1
EP1343506A1 EP01990452A EP01990452A EP1343506A1 EP 1343506 A1 EP1343506 A1 EP 1343506A1 EP 01990452 A EP01990452 A EP 01990452A EP 01990452 A EP01990452 A EP 01990452A EP 1343506 A1 EP1343506 A1 EP 1343506A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
atoms
pharmaceutical formulation
methyl
pyrazolo
pyrimidin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01990452A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Priority claimed from DE2000163882 external-priority patent/DE10063882A1/de
Priority claimed from DE2000164993 external-priority patent/DE10064993A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1343506A1 publication Critical patent/EP1343506A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Antagonists are antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives
  • the invention relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor and / or its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one antithrombotic agent.
  • the invention particularly relates to pharmaceutical formulations containing at least one compound of the formula I.
  • R ⁇ R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or shark,
  • R and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another H or A, X simply substituted by R 8, R 5 , R 6 or R 7 ,
  • R ° linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups are represented by -CH CH-
  • R b cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms
  • R 8 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • the invention further relates to the use of the formulation for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the cardiovascular, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the treatment of female sexual disorders.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale right heart failure
  • atherosclerosis conditions of reduced patency of the cardiovascular
  • peripheral vascular diseases stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the treatment of female sexual disorders.
  • PDE V phosphodiesterase V
  • Pyrimidine derivatives are known for example from EP 201 188 or WO 93/06104.
  • PDE V inhibitors The use of other PDE V inhibitors is described e.g. in WO 94/28902.
  • Pneumology (54, Suppl. 1, S42, 2000) is described by R. Schermuly et al. the influence of PDE V inhibition on prostacyclin-induced vaso-relaxation in experimental pulmonary hypertension has been described.
  • the invention was based on the object of providing new medicaments in the form of pharmaceutical preparations which have better properties than known medicaments which can be used for the same purposes.
  • the compounds of formula I and their salts show very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phosphodiesterase (PDE V).
  • the biological activity of the compounds of the formula I can be determined by methods such as are described, for example, in WO 93/06104.
  • the affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC 50 values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity).
  • Enzymes isolated according to known methods can be used to carry out the determinations (for example WJ Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311).
  • a modified "batch" method by WJ Thompson and MM Appleman can be used to carry out the experiments.
  • the compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • substituted pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence is e.g. described in WO 94/28902.
  • the compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavernosum preparations from rabbits.
  • This biological effect can e.g. can be detected by the method described by F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993).
  • the inhibition of the contraction shows the effectiveness of the compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • R ⁇ 3, R and X have the meanings given
  • L denotes CI, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group
  • R 1 and R 2 have the meanings given
  • Convert X by, for example, hydrolyzing an ester group to a COOH group or converting a COOH group to an amide or a cyan group and / or that a compound of the formula I is converted into one of its salts.
  • the invention also relates to the use of all optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of the compounds.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and L have the meanings given in the formulas I, II and III, unless 5 expressly something else is specified.
  • A means alkyl with 1-6 C atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or Q propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.- Butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes an R 5 , R 6 or R 7 radical which is simply substituted by R 7 .
  • R 5 denotes a linear or branched alkylene radical with 1-10 C-
  • the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2, 2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- o- Q.
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene.
  • a CH 2 group in R 5 can preferably be replaced by oxygen.
  • ⁇ Ethylene, propylene, butylene or CH 2 -0-CH 2 is very particularly preferred.
  • R 6 denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably for example cyclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
  • R 6 also means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means, for example, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Shark preferably means F, CI or Br, but also I.
  • the radicals R and R 2 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, in each case independently of one another H, alkyl, OH, F, CI, Br or I or together alkylene, such as, for example, propylene, butylene or pentylene, furthermore et ylenoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are also preferably each alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propoxy.
  • the radical R 8 is preferably, for example, COOH, COOA, such as COOCH 3 or COOC2H5, CONH2, CON (CH 3 ) 2 , CONHCH3 or CN, but in particular COOH or COOA.
  • antithrombotics also includes so-called anticoagulants and antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors).
  • the invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing an antithrombotic, a calcium antagonist or a prostaglandin or prostaglandin derivative and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to If, which correspond to the formula I and in which the radicals which are not specified have the meaning given for the formula I, but in which in la X by COOH, COOA, CONH 2 , CONA 2 , CONHA or
  • C CN denotes substituted S 5 , phenyl or phenylmethyl
  • CN denotes R 5 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -0-CH 2 -CH 2 -0,
  • CN is substituted R 5 , phenyl or phenylmethyl
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms, -0-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O-, X alkylene substituted by R 8 with 2-5 C-
  • R 4 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 8 COOH or COOA, A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 3 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 4 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 alkyl with 1-6 C atoms
  • R 4 alkyl with 1-6 C atoms
  • the invention preferably relates to a formulation comprising [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid as well as its physiologically acceptable salts and / or solvates and an antithrombotic.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Preferred antithrombotics are vitamin K antagonists, heparin compounds, platelet aggregation inhibitors, enzymes, factor Xa inhibitors, factor VIIa inhibitors and other antithrombotic agents.
  • Preferred vitamin K antagonists are selected from the group dicoumarol, phenindione, warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol, ethyl biscoumacetate, clorindione, diphenadione, tioclomarol.
  • Preferred heparin compounds are selected from the group heparin, antithrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin, sulodexide.
  • Preferred platelet aggregation inhibitors are selected from the group ditazole, cloricromene, picotamide, clopidogrel, ticlopidine, acetylsalicylic acid, dipyridamole, calcium carbassalate, epoprostenol, indobufen, lloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin, intrif.
  • Preferred enzymes are selected from the group streptokinase, alteplase, anistreplase, urokinase, fibrinolysin, brinase, reteplase, saruplase.
  • Preferred antithrombotics are also the platelet glycoprotein receptor (IIb / IIla) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • IIb / IIla platelet glycoprotein receptor
  • Preferred compounds are e.g. described in EP 0 623 615 B1 on page 2 or in EP 0 741 133 A2 page 2, line 2 to page 4 line 56.
  • Preferred factor Xa and VIIa inhibitors are e.g. a) the compounds of the formula described in WO 9916751
  • R ⁇ H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , N0 2> CN, shark, NHCOA, NHCOAr, NHS0 2 A, NHS0 2 Ar, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr, COR 6 , COAr, S (0) n A or S (0) n Ar, R 3 A, cycloalkyl, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n -0-Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or -C (R 6 ) 2 C (R 6 ) 2 -Ar .
  • X is missing, -CO-, -C (R 6 ) 2 -, -C (R 6 ) 2 -C (R 6 ) 2 -, -C (R 6 ) 2 -CO-,
  • R ⁇ H, A, OR 5 , N (R 5 ) 2 , N0 2 , CN, shark, NR 5 COA, NHCOAr,
  • R 4 A cycloalkyl, - [C (R 5 ) 2 ] m Ar, - [C (R 5 ) 2 ] m Het or
  • R 5 is H, A or benzyl
  • W is a bond, -S0 2 -, -CO-, -COO- or -CONR 5 -, A alkyl with 1-20 C-atoms, in which one or two CH2-
  • N0 2 , NHCOA, NHCOAr 'and / or carbonyl oxygen substituted saturated or unsaturated heterocyclic ring system which has one, two, three or four identical or different heteroatoms such as nitrogen,
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by A, Ar ', OR 6 , OAr', N (R 6 ) 2) N0 2 , CN, Hai, NHCOA, NHCOAr ', NHS0 2 A, NHS0 2 Ar ⁇ COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr ', COR 6 , COAr', S (0) n A or S (0) n Ar 'substituted phenyl or naphthyl,
  • R, R 1 are each independently H, A, - (CH) mR, - (CH 2 ) m -OA or - (CH 2 ) m-Ar,
  • R 3 ares
  • X is absent, alkylene with 1 -4 C atoms or carbonyl
  • Y is missing, NH, O or S,
  • RH unbranched or branched alkyl with 1-6 C-
  • Ar, Ar ' are each independently of one another unsubstituted or mono-, di- or triple by R, OH, Hai, CN, NO 2 , CF 3 , NH 2 , NHR, NR 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl , Benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHR, S0 2 NR 2> -CONHR, -CONR 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHR, - (CH 2 ) n-NR 2 , -0- (CH 2 ) n-NH 2) -0- (CH 2 ) n-NHR, -0- (CH 2 ) ⁇ -NR 2 , R 4 or together through -0- (CH 2 ) m -0- substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, R 4 unsubstituted or simply substituted by -COR
  • R H or unbranched or branched alkyl with 1-6 C-
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A,
  • Cycloalkyl- [C (R 7 R 7 ' )] n - or Ar- [C (R 7 R 7' )] n -, R 3 , R 4 each independently of one another H, Ar, Het, R 5 , at least one of the two radicals R 5 means R 5 by -C ( NH) -NH 2 , which is also simply by -COA,
  • substituted phenyl, naphthyl or biphenyl which are optionally additionally mono- or disubstituted by A, Ar ', Het, OR 6 , NR 6 R 6' , N0 2 , CN, Hai, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 S0 2 A, NR 6 S0 2 Ar ', COOR 6 , CO-NR 6 R 6' , COR 7 , CO-Ar ', S0 2 NR 6 R 6' , S (0) n Ar 'or S (0) n A can be substituted, R 6 , R 6 ' each independently of one another H, A, CR 7 R 7 -Ar' or
  • X, Y each independently of one another (CR 7 R 7 ) n ,
  • Hai F, CI, Br or I, n mean 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH groups can be replaced by O or S atoms, Ar, Ar 'or X,
  • A each independently of one another H, unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-20 C atoms, Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, bound via N or C, which may be unsubstituted or substituted by A, X - (CH 2 ) n -Y,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms, Ar, Ar 'or X,
  • R ⁇ simply phenyl substituted by S (0) p A, S (0) p NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA, CN or OA,
  • Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OA, NAA ', N0 2 , CF 3 , CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S (0) p A, S (0) p NAA ' Phenyl or naphthyl,
  • P is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 5 2, r R-> 2 ', R each independently of one another H, A, CF 3 , CI, F, COA, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA, OH, OA, OCF 3 , N0 2 , S0 2 A, S0 2 NH 2 or S0 2 NHA, R 3 , R 4 together (CH 2 ) P , CO (CH 2 ) p , COO (CH 2 ) n ,
  • R 5 '" , R 5 each independently of one another (CH) n -COOH,
  • Y is missing, CH 2 , CO or S0 2 ,
  • CF 3 shark, OH, OA, OCF 3 , S0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS0 2 A, NHS0 2 Ar, COOH, COOA,
  • P is 2, 3 or 4, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates
  • R, R ⁇ 2 ', R r ⁇ 2 each independently of one another H, A, CF 3 , CI, F, COA, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA, OH, OA, OCF 3 , N0 2 , S0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA or S0 2 NA 2 ,
  • R 3 , R 4 together also (CH 2 ) P , (CH 2 ) n -N (R 8 ) - (CH 2 ) 2,
  • R 7 , R 7 ' , R 7 “ , R 7 " each independently of one another H, Hai, OH, OA,
  • Y is missing, CH 2 , CO or S0 2 , A unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-
  • CF 3 shark, OH, OA, OCF 3 , S0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, SO 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS0 2 A, NHS0 2 Ar, COOH, COOA,
  • COOA COO- (CH 2 ) m -Ar ', CONH 2 , CONHA, COA, COAr', CH 2 NH 2 , CH 2 NHA, CH 2 NHCHO, CH 2 NHCOA,
  • Hai F, CI, Br or I, n is 1 or 2
  • m is 0, 1 or 2
  • p is 2, 3, 4 or 5, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • Ar '(CH 2 ) n -Ar Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by A ', OA', NH 2 , NHA ', NA' 2 , N0 2 , CN,
  • Carbonyl oxygen can be substituted
  • Hai F, CI, Br or l, n mean 1, 2, 3, 4, 5 or 6, m 0 or 1, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl having 1 to 20 carbon atoms, in which one or two CH 2 groups by
  • O or S atoms can be replaced, Ar, Ar 'or X, R 2 simply by S (0) p A, S (0) p NHA, CF 3 , COOA,
  • P is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • substituted phenyl or naphthyl optionally substituted by -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, -NR 5 COAr ' , -NR 5 S0 2 A , -NR 5 S0 2 Ar ', -COOR 5 , -CON (R 5 ) 2 , -CONR 5 Ar', -COR 6 , -COAr 'or S (0) n A may be substituted;
  • R 2 -N (R 5 ) 2 , -NR 5 COA, -NR 5 COAr, -NR 5 COOR 5 ;
  • R 3 , R 4 independently of one another, -H, -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, -NR 5 COAr ', -NR 5 S0 2 A, -NR 5 S0 2 Ar ', -COOR 5 , -CON (R 5 ) 2 , -CONR 5 Ar', -COR 6 , -COAr ', -S (0) Ar ⁇ S (0) n A;
  • R 5 -H, -A, -C (R 6 R 7 ) Ar 'or -C (R 6 R 7 ) Het;
  • R 6 , R 7 independently of one another -H, -A or - (CH 2 ) ⁇ -Ar ';
  • A Alkyl having 1 to 20 carbon atoms, in which one or two
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by -A, -Ar ', -Het, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, - NR 5 COAr, -NR 5 S0 2 A, -NR 5 S0 2 Ar ', -COOR 5 , -CON (R 5 ) 2 , -CONR 5 Ar', -COR 6 , -COAr ', or -S (0) n A substituted phenyl or naphthyl; Ar ': unsubstituted or single, double or triple by -A, -OR 6 , -N (R 6 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 6 COA, -NR 6 S0 2 A, -COOR 6 , -CON (R 6 ) 2 , -
  • substituted phenyl or naphthyl optionally substituted by -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, -NR 5 COAr ' , -NR 5 S0 2 A , -NR 5 S0 2 Ar ', -COOR 5 , -CON (R 5 ) 2 , -COR 7 , -COAr' or S (0) n A may be substituted;
  • R 2 -S (0) n A, -CF 3 , -COOR 7 , -OA;
  • R 3 , R 4 independently of one another, -H, -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN,
  • R 5 , R 6 independently of one another -H, -A, - [C (R 7 R 8 )] n Ar 'or - [C (R 7 R 8 )] n Het;
  • R 7 , R 8 independently of one another -H or -A;
  • A Alkyl having 1 to 20 carbon atoms, in which one or two
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by -A, -Ar ',
  • Ar ' unsubstituted or single, double or triple by -A, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 7 COA, -NR 7 S0 2 A, -COOR 7 , -CON (R 7 ) 2, -COR 7 , -S0 2 NR 7 or -S (0) n A substituted phenyl or naphthyl;
  • Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by -A, - OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 7 COA, -NR 7 S0 2 A, -COOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , -COR 7 , - S0 2 NR 7 , -S (0) n A and / or carbonyl oxygen can be substituted; Shark: -F, -CI, -Br or -I;
  • R ⁇ H one or more A, CF 3 , Br, CI, F, COA, COOH,
  • CF 3 shark, OA, OCF 3 , S0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS0 2 A, NHS0 2 Ar, COOH, COOA, COO- (CH 2 ) m-Ar, COO- (CH 2 ) m-Het CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CONHAr, COA, COAr, CH 2 Ar, - (CH 2 ) m- NH 2 , - (CH 2 ) m -
  • NHA NHA, - (CH 2 ) m-NA 2 , - (CH 2 ) m-NHCHO, - (CH 2 ) m -NHCOA, - (CH 2 ) m-NHCOOA - (CH 2 ) m-NHCOO- (CH 2 ) mAr, - (CH 2 ) m -NHCOO- (CH 2 ) rn -Het, - (CH 2 ) m -Hal, - (CH 2 ) m -Het, N0 2 , CN, CSNH 2 , C [NH] SA, C [NH] OA, C [NH] NH 2 , C [NH] NHOH, C [NH] NHCOOA, C [NH] NHCOOAr substituted phenyl or naphthyl, has a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N
  • CF 3 shark, OH, OA, S0 2 A, S0 2 - (CH 2 ) m -Ar, S0 2 NH 2 , SO2NHA, S0 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO 2 A, NHS0 2 Ar, COOH, COOA, COO- [CH 2 ] m-Ar, CONH 2 , CONHA, COA, COAr, CH2NH 2 , CH 2 NHA, CH 2 NHCHO, CH 2 NHCOA,
  • CH2NHCOOA N0 2 , CN, CSNH 2 , C [NH] SA, C [NH] OA, C [NH] NH 2 , C [NH] NHOH, C [NH] NHCOOA, C [NH] NHCOOAr, and / or carbonyl oxygen may be substituted,
  • R 'H, COOA, R 3 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-20 C-
  • Atoms can be replaced, Ar, Ar ", X or shark,
  • Ar '- (CH 2 ) n -Ar Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N-, O- and / or S-
  • a H unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-20
  • R 1 , R 2 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , N0 2 , CN, Hai, NR 6 COA, NR 6 COAr ' , NR 6 S0 2 A, NR 6 S0 2 Ar ' ,
  • R 3 S0 2 (NR 6 ) 2 , S (0) nA, CF 3 , COOR 6 , OA, CN,
  • R 4 , R 5 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , N0 2 , CN, Hai, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 S0 2 A, NR 6 S0 2 Ar ' ,
  • OR 7 N (R 7 ) 2 , N0 2 , CN, Hai, NR 7 COA, NR 7 S0 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , S0 2 NR 7 or S (0) n A substituted phenyl or naphthyl, Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or one, two or three times by A, OR 7 , N (R 7 ) 2 , N0 2 , CN, shark, NR 7 COA, NR 7 S0 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , S0 2 NR 7 , S (0) n A and / or Carbonyl oxygen can be substituted,
  • a unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH CH groups and / or also 1-7 H-
  • Atoms can be replaced by F
  • Atoms that are unsubstituted or single, double or triple by shark A, OR 2 , N (R 2 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 S0 2 A, COR 2 , S0 2 NR 2 , SO 3 H or S (0) m A and / or carbonyl oxygen can be substituted,
  • Other preferred factor Xa inhibitors are e.g. the compounds described in the following documents: a) in WO 97/30971, page 4, line 5 to page 13, line 19; b) in EP 0 921 116 A1, page 2, line 1 to line 51; c) in EP 0 540 051 B1, page 2, line 41 to page 3, line 14; d) in EP 0 798 295 A1, page 69, line 10 to page 71, page 53;
  • Preferred other compounds are selected from the group defibrotides, desirudin or lepirudin.
  • the invention preferably relates to a formulation comprising [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and a calcium antagonist.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Calcium antagonists are preferably selected from the group of selective and non-selective calcium antagonists.
  • Selective calcium antagonists are preferably selected from the group of dihydropyridine derivatives, phenylalkylamine derivatives, benzothiazepine derivatives and other selective calcium antagonists.
  • Dihydropyridine derivatives are preferably selected from the group amlodipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, lacidipine, Nilvadipine, manidipine, bamidipine, lercanidipine.
  • the phenylalkylamine derivatives are preferably selected from the Verapamil, Gallopamil group.
  • the benzothiazepine derivatives are preferably diltiazem.
  • the other selective calcium antagonists preferably mean mibefradil.
  • the non-selective calcium antagonists are preferably selected from the group fendiline, bepridil, lidoflazine, perhexiline.
  • the invention preferably relates to a formulation comprising [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and a prostaglandin or prostaglandin derivative.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Prostaglandins or prostaglandin derivatives are preferably selected from the group PGE 0 , PGAi, PGBi, PGF 1 ⁇ , PGA 2 , PGB 2 , 19-hydroxy-PGA ⁇ , 19-hydroxy-PGB ⁇ , 19-hydroxy-PGA 2 , 19-hydroxy-PGB 2 , PGE 3 , PGF 3 ⁇ , alprostadil (PGE-i), dinoprost (PGF 2 ), dinoprostone (PGE 2 ), epoprostenol sodium (PGI 2 ; prostacyclin sodium), gemeprost, lloprost, latanoprost,
  • prostaglandins or prostaglandin derivatives selected from the group alprostadil (PGE-i), dinoprost (PGF 2 ), dinoprostone (PGE 2 ), epoprostenol sodium (PGI 2 ; prostacyclin sodium), gemeprost, lloprost, latanoprost, misoprostol, sulprostone , Carboprost thromethamine, dinoprost thromethamine, lipoprost, metenoprost, tiaprost.
  • PGEi or prostacyclin is particularly preferred, and prostacyclin is particularly preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, furthermore also 2-naphthalenesulfonyloxy).
  • the compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as Triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
  • an acid-binding agent for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium or calcium
  • an organic base such as Triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone
  • radical X into another radical X in a compound of formula I, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group.
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can e.g. with thionyl chloride in the corresponding carboxylic acid chlorides and these are converted into carboxamides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula I can be converted with a base into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and then evaporating.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids which provide physiologically acceptable salts are suitable for this reaction.
  • inorganic acids those, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid Acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, methane or ethanesulfonic acid, hydroxyl sulfonic acid, ethoxylated sulfonic acid, ethoxylated acid - Acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, for
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one antithrombotic, a calcium antagonist or at least one prostaglandin or prostaglandin derivative and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route.
  • the active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, pre- preferably oily or aqueous solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or
  • Excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention therefore also relates to the use of the pharmaceutical preparations described for the production of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis , Conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, liver cirrhosis and for the treatment of female sexual disorders.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale right heart failure
  • atherosclerosis Conditions of reduced patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, liver cirrhos
  • the invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
  • the invention also relates to a set consisting of separate packs of (a) an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid, ethanolamine salt and (b) an effective amount of an antithrombotic.
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxyj- acetic acid, ethanolamine salt and the antithrombotic are dissolved or in lyophilized form.
  • the invention further relates to the use of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1 - pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxyj-acetic acid, Ethanolamine salt for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine -5- ylmethoxyj-acetic acid, ethanolamine salt and the calcium antagonist dissolved or in lyophilized form.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate amps, each containing an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-5- ylmethoxyj-acetic acid, ethanolamine salt and the prostaglandin or prostaglandin derivative dissolved or in lyophilized form.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I, 100 g of the antithrombotic and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 I of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile under sterile conditions locked. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I, of 20 g of an antithrombotic with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of an antithrombotic, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of an anthrombotic agent are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula 1, 1 kg of an anthrombotic, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium Sium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of an antithrombotic in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of an antithrombotic are dissolved in 10 I of isotonic NaCl solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
  • Example A ' Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I, 100 g of the calcium antagonist and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, ly under sterile conditions - ophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • Example B ' suppositories
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I, 20 g of a calcium antagonist with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of a calcium antagonist, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0, 1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of a calcium antagonist are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of a calcium antagonist, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner, such that each Tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
  • Example H ' ampoules
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of a calcium antagonist in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example I inhalation spray
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a calcium antagonist are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
  • Prostaglandins or prostaglandin derivatives and 5 g of disodium hydrogen phosphate are adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of a prostaglandin or prostaglandin derivative, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0, 1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Prostaglandins or prostaglandin derivatives with 99.5 g petroleum jelly under aseptic conditions Prostaglandins or prostaglandin derivatives with 99.5 g petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula 1, 1 kg of a prostaglandin or prostaglandin derivative, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of a prostaglandin or prostaglandin derivative in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a prostaglandin or prostaglandin derivative are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.

Abstract

Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) worin R<1>, R<2>, R<3>, R<4> und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Corpulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefässe, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Description

Pharmazeutische Formulierung enthaltend
Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Antithrombotica, Calcium-
Antagonisten, Prostaglandine oder Prostaglandinderivate
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein An- tithromboticum.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
R und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -O-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-0-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A, X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R° lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, CI, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau- com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z.B. in der WO 94/28902.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmem zusammen mit Calcium-Antagonisten (= Caiciumkanalblocker) sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem Prostaglandin oder Prostaglandinderivat sind in der WO 00/15639 und WO 0015228 beschrieben. Die Verwendung von (anderen) Phosphodiesterase IV oder V Hemmern in Kombination mit einem Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur lokalen Behandlung von erektiler Dysfunktion ist in der WO 9921558 beschrieben.
R.T. Schermuly et al. beschreiben im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999), die therapeutische Möglichkeit Prostaglandin l2 (PGI2) in Aerosolform mit systemischen PDE Inhibitoren, vorzugsweise dual-selektiven PDE lll/IV Inhibitoren, in niedriger Dosierung bei akutem und chronischen pulmonalem Hochdruck zu verwenden.
In Pneumologie (54, Suppl. 1 , S42, 2000) wird von R. Schermuly et al. der Einfluß der PDE V-Inhibierung auf die durch Prostacyclin induzierte Vaso- relaxation bei experimenteller pulmonaler Hypertonie beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwendbare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho- diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z.B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer ICso-Werte (Konzentra- tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt. Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z.B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z.B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier- ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen.
Diese biologische Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge- mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea- se 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheteri- zation 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze wer- den durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
R4 worin
R ι3 , R und X die angegebenen Bedeutungen haben,
und L CI, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy- angruppe umwandelt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze ü- berführt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung aller optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), der Enantiomeren, der Racemate, der Diaste- reomeren sowie der Hydrate und Solvate der Verbindungen.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver- 0 standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern 5 nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Q Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5-, R6- oder R7-Rest.
5 R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C-
Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Pro- pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- o- Q der 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, lineares o- der verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Vorzugsweise kann eine CH2-Gruppe in R5 durch Sauerstoff ersetzt sein. ^ Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH2-0-CH2. R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B. Cyc- lopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpro- pylen oder Cyclohexylbutylen.
R6 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloal- kyl bedeutet z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I.
Die Reste R und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vor- zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, CI, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Et ylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R8 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOA wie z.B. COOCH3 oder COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN, insbesondere aber COOH oder COOA.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Unter den Begriff Antithrombotica fallen auch sogenannte Antikoagulantien und Blutplättchenaggregationshemmer (Thrombozytenaggregationshem- mer).
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Antithromboticum, einen Calcium- Antagonisten oder ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis If ausgedrückt werden, die der Formel I ent- sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
C CN ssuubbstituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl be- deutet;
in Ib R und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl be- deuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0,
X durch COOH, COOA, CONH2) CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I bedeuten;
in le R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder
4-(R8-Methyl)-phenyl.
in lf R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder
-O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder
4-(R8-Methyl)-phenyl, R8 COOH oder COOA.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und ein Antithromboticum. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte Antithrombotica sind Vitamin K Antagonisten, Heparinverbin- dungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor Vlla Inhibitoren und andere antithrombotische Agenzien.
Bevorzugte Vitamin K Antagonisten sind ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, E- thyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Bevorzugte Heparinverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Hepa- rin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi- parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide. Bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer sind ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, In- dobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
Bevorzugte Enzyme sind ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Al- teplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Sa- ruplase.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (llb/llla)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Bevorzugte Faktor Xa- und Vlla-Inhibitoren sind z.B. a) die in WO 9916751 beschriebenen Verbindungen der Formel
R' worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R^ H, A, OR6, N(R6)2, N02> CN, Hai, NHCOA, NHCOAr, NHS02A, NHS02Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(0)nA oder S(0)nAr, R3 A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-0-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar,
16
RD H, A oder Benzyl,
X fehlt, -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-,
-C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder 10 -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
Y -C(R6)2-, -S02-, -CO-, -COO- oder -CONR6-,
A Alkyl mit 1 -20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- ^ 5 Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', OR6, N(R6)2) N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHS02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr',
20 COR6, COAr', S(0)nA oder S(0)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, 5 COR6, oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, N02) Q Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, ^
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 9931092 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine ko tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R^ H, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, Hai, NR5COA, NHCOAr,
NHS02A, NHS02Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr,
COR5, COAr, S(0)nA oder S(0)πAr,
Rd R5 oder -[C(R5)2]m-COOR5,
R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5-
Rings, wobei R3 -C=0 und X N bedeutet,
R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet oder
-CR5=CR5-Ar,
R5 H, A oder Benzyl,
X O, NR5 oder CH2,
Y O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het, N[C(R5)2]m-COOR5,
N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
W eine Bindung, -S02-, -CO-, -COO- oder -CONR5-, A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1,
A, Ar', OR5, N(R5)2, N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(0)nA oder S(0)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1,
A, OR5, N(R5)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR5,
CON(R5)2, COR5, oder S(0)nA substituiertes Phenyl o- der Naphthyl, Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2)
N02, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyc- lisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel enthält, Hai F, CI, Br oder I, m 0, 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 9957096 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
R2, R3, R£ jeweils unabhängig voneinander H, A, OR , N(R )2) N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr, NHS02A, NHS02Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(0)nA, S(0)nAr, -0-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -0-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -0-[C(R6)2]m-CONHAr oder -[C(R6)2]p-CONHAr,
X -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]π-0-, -0-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-,
Rb H, A oder Benzyl, Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2) N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar\ COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(0)nA oder S(0)nAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2l N02, CN, Hai, NHCOA, COOR6, CON(R6)2,
COR oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 1 oder 2,
P 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 0012479 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH )m-R , -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
R3 Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder
-C(=0)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2)
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-NH2j -0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)n-NA2l -0-(CH2)m-0- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1 -4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hai F, CI, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Salze, e) die in WO 0020416 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin R H, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2l
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben- zyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2> -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n-NH2) -0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)π-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-0- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, - C(=0)-N=C(NH2)2,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3, p 0 oder 1 bedeuten, sowie deren Salze,
f) die in WO 0040583 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2, Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben- zyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n-NH2,
-0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-0- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl,
R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeuten, sowie deren Salze und Solvate,
die in WO 0051989 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A,
Cycloalkyl-[C(R7R7')]n- oder Ar-[C(R7R7')]n-, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet, R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA,
Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, n ordloerr
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die gegebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO- Ar', S02NR6R6', S(0)nAr' oder S(0)nA substituiert sein können, R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7-Ar' oder
CR7R7'-Het, R7, R7 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7 )n,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr\ NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr', S02NR6R6', S(0)nAr' oder
S(0)nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7', S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA\ -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH -Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R^ einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA', N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann, X -(CH2)n-Y,
Hai F, CI, Br oder I, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R^ einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
{-
Rd -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar, A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
N
N '/
Y COOA oder N
'/
Hai F, CI, Br oder I, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6,
P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
R2 worin R H, CI, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2> C(=NH-0- COA)-NH2, C(=NH-0-COAr)-NH2, C(=NH-0-COHet)- NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R 52 , r R->2' , R jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, CI, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, N02, S02A, S02NH2 oder S02NHA, R3, R4 zusammen (CH2)P, CO(CH2)p, COO(CH2)n,
COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-0-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-0-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5, R5', R5"
R5'", R5 jeweils unabhängig voneinander (CH )n-COOH,
(CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A, Ar oder Het,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A,
R9 H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO, W fehlt oder CO,
X CH oder N, Y fehlt , CH2, CO oder S02,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C≡C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA,
COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA,
• (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder
C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR9, N(R9)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR9, CON(R9)2,
COR9, oder S(0)2A substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder a- romatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert o- der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2,
S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2,C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hai, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hai F, CI, Br oder l, n 1 oder 2, m 0, 1 oder 2,
P 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
R2 worin R1 H, CI, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-0-COA)-NH2, C(=NH-0-COAr)-NH2, C(=NH-0-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R , R ι2' , R rι2" jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, CI, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, N02, S02A, S02NH2, S02NHA oder S02NA2,
R3 A, (CH2)n-Ar oder (CH2)n-Het, R4 A,
R3, R4 zusammen auch (CH2)P, (CH2)n-N(R8)-(CH2)2,
(CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-C00A)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-, (CH2)2-0-(CH2)2,
(CH2)2-S(0)m-(CH2)2 θder
R5, R5', R5", R ,5'" , R 05" jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-
COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-
Het, Ar, Py oder R 2 , R6 OH, A oder Ar,
R7, R7', R7", R7 " jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA,
COOH, COOA, COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA oder CONA2, R8 H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het,
(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, S02A oder S03H, R9 H. A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO, W fehlt oder CO, X CH oder N,
Y fehlt , CH2, CO oder S02, A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C≡C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA,
COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA,
(CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet,
N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2,
C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder
C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR9, N(R9)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR9, CON(R9)2,
COR9, oder S(0)2A substituiertes Phenyl oder
Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder a- romatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-
Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert o- der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2,
S02NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH,
COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA,
CH2NHCOOA, N02) CN, CSNH2,C(=NH)SA,
C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH,
C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hai,
CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hai F, CI, Br oder I, n 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, p 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R' einfach durch SA, SOA, S02A, SONHA, S02NHA, CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen, A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A',
OH, OA', NH2, NHA', NA'2, N02, CF3, CN, Hai, NHCOA,
COOA, CONH2, CONHA, CONA'2, SA, SOA, S02A,
S02NH2, S02NHA' oder S02NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, N02, CN,
Hai, NHCOA, NHS02A', COOA, CONH2, CONHA,
CONA2, COA, S02NH2, SA, SOA, S02A und/oder
Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
X (CH2)nY,
Y COOA oder
Hai F, CI, Br oder l, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 0 oder 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin R CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder
-C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m- Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA, N02, CF3) CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar, A H, un verzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit
1-20 C-Atomen, 0
A' un verzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
10 C-Atomen, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Hai F, CI, Br oder I, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6,
P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
R3
R1
worin bedeuten: R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-
[C(R6)2-Ar\ -COOA, -OH oder durch eine konventionelle A minoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(0)nA substituiert sein kann;
R2: -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(0)Ar\ S(0)nA;
R5: -H, -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het;
R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)ι-Ar';
R8 H oder A X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(S02Ar)-, -N(S02Het)-;
W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1 ,3-phenylen, 1 ,3-phenylen-C(R6)2-> 1 ,4-phenylen, 1 ,4-phenylen-C(R6)2-;
V: -(C(R6)2)m-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hai, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -S02NR6 oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder a- romatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN,
-Hai, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann; Hai: -F, -CI, -Br oder -I; l: 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5; m: O oder l ; n: 0, 1 oder 2; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R7)2]n-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(0)nA substituiert sein kann;
R2: -S(0)nA, -CF3, -COOR7, -OA; R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN,
-Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R )2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(0)nA;
R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder -[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder-A;
W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]ι-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)],-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar',
-Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S02NR5, -S(0)nAr' oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -N02, -CN, -Hai, -NR7COA, -NR7S02A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -S02NR7 oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -N02, -CN, -Hai, -NR7COA, -NR7S02A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -S02NR7, -S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann; Hai: -F, -CI, -Br oder -I;
I: O oder l ; m: 1 oder 2; n: 0, 1 oder 2; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
wobei bedeuten:
R H, CI, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA,
NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2,
C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA,
C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA,
C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar,
C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA,
NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar,Q1 ,
R^ H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, CI, F, COA, COOH,
COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2,
CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3)
N02, S02A, SO2NH2, SO2NHA,
Rd H, COH, COA, COCF3, COOA, S02A R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7,-(CH2)m-
CONHR7, -(CH2)n -S(0)mA, -(CH2)0-NH2, -(CH2)0-NHCOOA,
-(CH2)0-NHCOA, -(CH2)0-NHAr, -(CH2)0-NHC[NH]NH2,
-(CH2)0-(C[A]OH)-A, -(CH2)0-OH, -(CH2)0-OA, -(CH2)0-OAr,
-(CH2)0-OHet, -(CH2)0-OCOOA, -(CH2)0-OCOA, -(CH2)0-
OCOAr, Ar, Het,
R" -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)πAr,
Ar, Py oder R2,
Rb OH, A, Ar, R7 H, A, Ar, Het,
U CO, CH2,
V NH, CO, O, W Bindung, CO, X CH, N,
Y Bindung, CH2, CO, S02, n 1 ,2, m 0,1 ,2, o 1 ,2,3,4,5, p 2,3,4,
A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome oder durch -CH=CH- oder -C≡C-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO- (CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-
NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(CH2)m-NHCOOA -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)rn-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsub- stituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2, SO2NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA,
CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hai, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA, NA2,
Hai F, CI, Br, I, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
wobei bedeutet:
R1 -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2 oder
-C(=NH)-NH2, das auch einfach mit -OH, -OCOOA,
-OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5,
-COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' oder
durch substituiert sein kann,
R' H, COOA, R3 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-
Atome ersetzt sein können, Ar, Ar", X oder Hai,
R" mit S(0)ιA S(0)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA monosubstituiert.es Phenyl, Rü -CHal3, -0(C=0)A oder , Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH,
OA, NH2, NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA,
CONH2, CONHA, CONA2, S(0)nA, S(0)nNH2, S(0)nNHA,
S(0)nNA2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substituiert sein kann,
A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20
C-Atomen,
X -(CH2)n-Y,
Hai F, CI, Br oder I, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O oder 1 , k 0, 1 oder 2,
I 0, 1 , 2, 3 oder 4, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
_D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N-,
R1, R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar',
COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA,
R3 S02(NR6)2, S(0)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4,R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar',
COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA,
R6 H, A, [C(R7)2jnAr' oder [C(R7)2]nHet,
R7 H oder A,
W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-, -NR6C(R6)2CONR6
[C(Rδ)2]ι-, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]ι- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-,
A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
Ar', Het, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar\ COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO≥NR6 S(0)nAr' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7 oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7, S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 1 oder 2,
I 0 oder 1 , sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin
D unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A,OR2,
N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiertes Phenyl oder Pyridyl, R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das durch OR2, SR2, N(R2)2, Ar, Het, Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann, R2 H oder A,
E Phenylen, das ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann, oder Piperidin-1 ,4-diyl, W Ar, Het oder N(R2)2 und falls E = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl,
X NH oder O,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA,
NR2S02A, COR2, S02NR2, SO3H oder S(0)mA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2, SO3H oder S(0)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, CI, Br oder I, n 0 oder 1 , m 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Andere bevorzugte Faktor Xa Inhibitoren sind z.B. die in den nachstehenden Dokumenten beschriebenen Verbindungen: a) in WO 97/30971 , Seite 4, Zeile 5 bis Seite 13, Zeile 19; b) in EP 0 921 116 A1 , Seite 2, Zeile 1 bis Zeile 51 ; c) in EP 0 540 051 B1 , Seite 2, Zeile 41 bis Seite 3, Zeile 14; d) in EP 0 798 295 A1 , Seite 69, Zeile 10 bis Seite 71 , Seite 53;
Bevorzugte andere Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin oder Lepirudin. Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und einen Calcium-Antagonisten. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte sind Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
Bevorzugt sind selektive Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepin- derivate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
Dihydropyridinderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Bamidipine, Lercanidipine.
Die Phenylalkylaminderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Grup- pe Verapamil, Gallopamil.
Die Benzothiazepinderivate bedeuten vorzugsweise Diltiazem.
Die anderen selektiven Calcium-Antagonisten bedeuten vorzugsweise Mibefradil.
Die nicht-selektiven Calcium-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz. Bevorzugt sind Prostaglandine oder Prostaglandinderivate ausgewählt aus der Gruppe PGE0, PGAi, PGBi, PGF1α, PGA2, PGB2, 19-Hydroxy-PGAι, 19-Hydroxy-PGBι, 19-Hydroxy-PGA2, 19-Hydroxy-PGB2, PGE3, PGF3α, Alprostadil (PGE-i), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Gemeprost, lloprost, Latanoprost,
Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thro- methamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Bevorzugt sind besonders Prostaglandine oder Prostaglandinderivate aus- gewählt aus der Gruppe Alprostadil (PGE-i), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Gemeprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Besonders bevorzugt ist PGEi oder Prostacyclin, insbesondere bevorzugt ist Prostacyclin.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- o- der p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy). Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden z.B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor- oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines i- nerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor- zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car- bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um- setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer- den, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder hete- rocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Antithromboti- cum, einen Calcium-Antagonisten oder mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat sowie enthaltend einen oder mehrere Trägerund/oder Hilfsstoffe.
Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trä- ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor- zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Na- sensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo- naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfin- dungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo- nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor- zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und (b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Antithromboticums gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 --pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten. Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Calcium-Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und (b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandine oder Prostaglandin- derivates.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Am- pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und des Prostaglandins oder Prostaglandinderivates gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
3 g 3-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester und 1 ,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 --pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester 2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 -/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1r - pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester 5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-[7-Chlor-1-methyI-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 r-/-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1 -yl]-essigsäuremethylester 2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester 3-[7-Benzylamino-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester 4-[7-Benzylamino-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester 5-[7-Benzylamino-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
Beispiel 2
4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10 %iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10 %iger HCI werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.
Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die Verbindungen
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°; 7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.
Analog erhält man die Verbindungen
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-isopropyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-ethyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°; 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-ethyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -ethyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -ethyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-methyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1 -methyl-3-methyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141 °;
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 /-/-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°; Beispiel 3
Eine Mischung von 1 ,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propy!-1/V-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1 ,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoIo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1 ,2 g des Esters daraus 1 ,0 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.
Analog erhält man die Verbindung
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114° und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Beispiel 4
1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thio- nylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäurechlorid. Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.
Beispiel 6
Analog den Beispielen 1 , 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure, 4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoIo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 -/-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoIo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1ry-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure. Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
( 7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-ChIor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, 5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäύre,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Beispiel 7
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindung
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Antithromboticums und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Antithromboticums mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Antithromboticums, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines An- tithromboticums mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 1 kg eines Antϊthromboti- cums, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magne- siumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Antithromboticums werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Antithromboticums in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Antithromboticums in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel A': Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Calcium-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen ly- ophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B': Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Calcium-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Calcium-Antagonisten, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem
Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D': Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines Calcium- Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E': Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Calcium- Antagonisten, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F": Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Beispiel G": Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Calcium-Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H': Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Calcium- Antagonisten in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I': Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Calcium-Antagonisten in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na- se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel A": Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates und 5 g Dinatriumhydrogen- phosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B": Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 100 g Sojaleci- thin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C": Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates, 9,38 g NaH2Pθ4 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D": Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 99,5 g Vaseline unter a- septischen Bedingungen.
Beispiel E": Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 1 kg eines Prostaglandins o- der Prostaglandinderivates, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F": Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G": Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält. Beispiel H": Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I": Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims

Patentansprüche
Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
2. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder
-O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R£ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, CI, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder
-O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
Rö lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
Rb Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, R7 Phenyl oder Phenylmethyl, R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Hal F, CI, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum. 5
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN sub- ,. Q stituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend min- A C destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl
20 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend min- 25 destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, 30 X durch COOH, COOA, CONH2) CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
35 Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0-, X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen,
Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l bedeuten ; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens ein Antithromboticum.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl, R8 COOH oder COOA bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3 ausgewählt aus der Gruppe (a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
(b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure; (c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
(d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1/--pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
(e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, enthaltend min- destens
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Antithromboticum.
11. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 10, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor Vlla Inhibitoren, andere antithrombotische Agenzien.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocouma- rol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Heparinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi- parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Thrombozytenaggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetyl- salicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indo- bufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Enzyme ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, A- nistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei andere an- tithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 -10, wobei das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Blutplättchen- Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)-Antagonisten.
18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder
-0-CH2-CH2-0-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A, X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können, R
R Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Hai F, CI, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
19. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
20. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
21. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
22. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0-, X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen,
Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
23. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, R3 Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder
4-(R8-Methyl)-phenyl, R8 COOH oder COOA bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
24. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
(b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
(c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure; (d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1/-/-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
(e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
25. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24, enthaltend mindestens
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
26. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 2, 18 bis 25, worin der Calcium-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe der se- lektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
27. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die selektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinderi- vate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
28. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin die Dihydropyridinderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipi- ne, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine, Lercanidipine.
29. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin die Phenylalkylaminderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Verapamil, Gallopamil.
30. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin das Benzothiazepinderivat Diltiazem bedeutet.
31. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin der andere selektive Calcium-Antagonist Mibefradil bedeutet.
32. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die nichtselektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
33. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen,
5 worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
10 R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, CI, Br oder I bedeuten,
A 5 und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
34. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin 20 X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
5 35. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder 0 CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
35 36. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
37. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0-, X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen,
Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
38. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0-, R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl, R8 COOH oder COOA bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
39. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
(b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
(c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
(d) 5-[7-(Benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure; (e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1rY- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
40. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 39, enthaltend mindestens [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
41. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 2, 33 bis 40, worin das Prostaglandin oder Prostaglandinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe Alprostadil (PGE-i), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Ge- meprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
42. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 41 , worin das Prostaglandin PGEi oder Prostacyclin bedeutet.
43. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 41 , worin das Prostaglandin Prostacyclin bedeutet.
44. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
45. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand- lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis,
Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
46. Verwendung nach Anspruch 45 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
47. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
48. Verwendung von [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1/V-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
49. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.
50. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxyj-essigsäure, Ethanolaminsalz und (b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder
Prostaglandinderivates.
51. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines
Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
EP01990452A 2000-12-19 2001-11-28 Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo 4,3-d]pyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate Withdrawn EP1343506A1 (de)

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