SK7592003A3 - Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines - Google Patents
Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- SK7592003A3 SK7592003A3 SK759-2003A SK7592003A SK7592003A3 SK 7592003 A3 SK7592003 A3 SK 7592003A3 SK 7592003 A SK7592003 A SK 7592003A SK 7592003 A3 SK7592003 A3 SK 7592003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazolo
- pyrimidin
- propyl
- chloro
- Prior art date
Links
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTFCTERWNNKKLG-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(benzylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC=C1 OTFCTERWNNKKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- JGIJIXPDDMRERS-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 JGIJIXPDDMRERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FSROZMKGWKKLCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 FSROZMKGWKKLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRZWRYBYLHEFQV-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoic acid Chemical compound N1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DRZWRYBYLHEFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propanoate Chemical compound N1=C(CCC(=O)OC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1Cl UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1Cl IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- FUDYRLUSXBRPIA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanamine Chemical compound O1CCOC2=CC(CN)=CC=C21 FUDYRLUSXBRPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSRRDOTVYHXJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ZSSRRDOTVYHXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVMDKCPVJYLEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)N=C1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NTVMDKCPVJYLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRJCUHBWABUFN-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=C(CC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LDRJCUHBWABUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- VLCWQSHRAQQNBC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 VLCWQSHRAQQNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKJLMGHGJPNBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanamide Chemical compound N1=C(CCC(N)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 IVKJLMGHGJPNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOACCXJAFOKIFH-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanenitrile Chemical compound N1=C(CCC#N)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 XOACCXJAFOKIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELLVPBOWTZSJT-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LELLVPBOWTZSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOSHWLBWMLPON-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoyl chloride Chemical compound N1=C(CCC(Cl)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 FPOSHWLBWMLPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RJVRSFFFPHLZEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-3-ethyl-1-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 RJVRSFFFPHLZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALPYJWIPTGUELS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)N=C1C1CCC(C(O)=O)CC1 ALPYJWIPTGUELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOKEDQKKWQXIP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(benzylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound N1=C(CCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC=C1 JHOKEDQKKWQXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRMGTDEAXHNEC-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound N1=C(CCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ODRMGTDEAXHNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARELEXVIMCSHQP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-3-ethyl-1-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound N1=C(CCCC(O)=O)N=C2C(CC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 ARELEXVIMCSHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- UJQOVFQJAUEWFL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[(3-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC(OC)=C1 UJQOVFQJAUEWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZJFFNCTNLEGR-UHFFFAOYSA-N 7-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCCCCCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 WJZJFFNCTNLEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRNLNFIXQCOENG-UHFFFAOYSA-N 7-[7-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OCC)C(Cl)=C1 LRNLNFIXQCOENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDBGGHRBKVANE-UHFFFAOYSA-N 7-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DNDBGGHRBKVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GOTHAEWOVMCXNR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)C(=NN3C)CCC)C=CC1OCC.C(CC)(=O)O Chemical compound ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)C(=NN3C)CCC)C=CC1OCC.C(CC)(=O)O GOTHAEWOVMCXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XLFBMSKCXUWRIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoate Chemical compound N1=C(CCC(=O)OC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 XLFBMSKCXUWRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIXWYBAVPEXBK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoate Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(Cl)N=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 VMIXWYBAVPEXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000012191 relaxation of muscle Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia derivátov pyrazolo[4,3 djpyrimidínu so všeobecným vzorcom I
kde predstavuje
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo
R1 a R2 spoločne taktiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2CH2-O-,
Ί A
R a R od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
X skupinu R5, R6 alebo R7 monosubstituovanú skupinou R8,
R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,
R6 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
R skupinu fenolovú alebo fenylmetylovú,
R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, ľadvinovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
Doterajší stav techniky
Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 alebo zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104. Použitie iných PDE-V inhibítorov je opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
r
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, obzvlášť zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je vyššie opísané použitie vyššie definovaných zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich soli a/alebo solváty.
Zistilo sa, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli a/alebo solváty majú pri výbornej znášanlivosti veľmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I vykazujú obzvlášť špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita zlúčenín so všeobecným vzorcom I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín so všebecným vzorcom I podľa vynálezu na cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC5o hodnôt (koncentrácia inhibítora, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Na uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované známymi spôsobmi (napríklad W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Na uskutočnenie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (“batch”-spôsob), ktorý opísali W. J. Thompson a M. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému, obzvlášť nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie (erekčná dysfunkcia).
Používanie substituovaných pyrazolopyrimidinónov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sú účinné ako inhibítory fenylefrínom vyvolaných kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Toto biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Vynález sa týka použitia zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, ľadvinovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
Vynález sa obzvlášť týka použitia zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku.
Vynález sa obzvlášť týka použitia 7-(3-chlór-4metoxybenzy lamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl-metoxy]octovej kyseliny a jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku. Okrem voľnej kyseliny sa dáva prednosť etanolamínovej soli.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu používať ako liečebne pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečebne pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu sú teda deriváty pyrazolo[4,3djpyrimidínu so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam a ich solí a/alebo solvátov.
Deriváty tienopyrimidínu so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, a ich soli sa pripravujú tak, že
a) zlúčenina so všeobecným vzorcom II r3
R4 kde R3, R4 a X majú vyššie uvedený význam a kde znamená
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III
R2
2 kde R a R majú vyššie uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine so všeobecným vzorcom I skupina X mení na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina mení na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina so všeobecným vzorcom I sa mení na svoju soľ a/alebo solvát.
Výrazom solváty zlúčenín so všeobecným vzorcom I sa myslia adukty molekúl inertného rozpúšťadla na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako príklady solvátov sa uvádzajú monohydráty, dihydráty alebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X a L majú vo všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ale taktiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R8 substituovanú skupinu R5, R6 alebo R7.
Symbol R5 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová,
1.1- , 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-,2-, 3- alebo 4-metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2.2- , 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2- etylbutylénová, 1-etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R5 znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú. S výhodou môže byť jedna skupina CH2 v skupine R5 nahradená atómom kyslíka. Predovšetkým s výhodou znamená R5 skupinu etylénovú, propylénovú, butylénovú alebo skupinu CH2-O-CH2.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu alebo znamená R6 cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka. Cykloalkylovou skupinou je napríklad skupina cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale taktiež atóm jódu.
Skupiny R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spoločne alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej taktiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú taktiež alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R8 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOA, napríklad skupinu COOCH3 alebo COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 alebo CN, avšak obzvlášť skupinu COOH alebo COOA.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka obzvlášť zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín so všebecným vzorcom I sú nasledujúce zlúčeniny s dielčími vzorcami la až If, kde predovšetkým neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la:
X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
Ib:
ο
R a R spoločne skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O->
X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
Ic:
R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo
R a R spoločne skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
Id:
R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo
R a R spoločne skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu alkenylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú monosubstituované skupinou R8,
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R4 alkylovú skupinu s 1 äž 6 atómami uhlíka,
R8 skupinu COOH alebo COOA,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
Ie:
R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo
R1 a R2 spoločne skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, o
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu -(CH2)2-5R8, 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl)fenylovú;
If:
R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo
R a R spoločne skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
R3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu -(CH2)2-5R8, pričom jedna skupina CH2 môže byť o
nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R -cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl)fenylovú
R8 skupinu COOH alebo COOA.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a taktiež východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], GeorgThieme Verlag, Stuttgart), a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú na menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu taktiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách so všeobecným vzorcom II alebo III majú R1, R2, R3, R4 a X uvedený význam, obzvlášť vyššie uvedený výhodný význam.
Pokiaľ L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (predovšetkým metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxy skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (predovšetkým fenylsulfonyloxyskupinu alebo ptolylsulfonyloxyskupinu, a ďalej taktiež 2naftalénsulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom II so zlúčeninami so všeobecným vzorcom III.
Východiskové látky sa prípadne môžu taktiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes ihneď používa na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I. Inak je taktiež možné uskutočňovať reakciu postupne.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom II a III sú spravidla známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom II sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad zo 4amino-3-alkoxykarbonylpyrazolov cyklizáciou s nitrilmi a následne reakciou produktov cyklizácie s oxychloridom fosforečným (podobne ako sa to opisuje v publikácii HoubenWeyl, E9b/2).
Reakcia zlúčenín so všeobecným vzorcom II so zlúčeninami so všeobecným vzorcom III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C.
Môže byť priaznivé pridanie činidla viažúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo pridanie organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrilmi ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je taktiež možné, v zlúčenine so všeobecným vzorcom I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme vodatetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovať pri teplote O až 100 °C.
Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad s použitím tionylchloridu a tieto chloridy sa môžu ďalej meniť na karboxamidy. Odštiepením vody známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.
Kyselina so všeobecným vzorcom I sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú soľ so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým zásady poskytujúce fyziologicky prijateľné soli.
Tak sa môžu kyseliny so všeobecným vzorcom I meniť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, obzvlášť na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy obzvlášť taktiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada so všeobecným vzorcom I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy obzvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a ogranické kyseliny, obzvlášť alifatické, alicyklické, äralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosytné alebo niekoľkosytné karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová,
2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, obzvlášť nechemickou cestou. S týmto účelom sa môžu uskutočňovať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami so všeobecným vzorcom I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné obzvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čipky, na parenterálne použitie roztoky, obzvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať taktiež na ošetrovanie chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a k uvoľneniu svalového napätia.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, obzvlášť až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka na každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a spôsobu podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, avšak neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový ráz-ionizácie) M+ FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Miešajú sa 3 g metyl-3-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionátu a 1,9 g 3-chlór-4métoxybenzylamínu („A“) v 50 ml dimetylformamidu (DMF) pri teplote 60 °C počas 12 hodín v prítomnosti uhličitanu draselného. Po filtrácií sa rozpúšťadlo odstráni a po obvyklom spracovaní reakčnej zmesi sa získa 4,6 g metyl-3-[7-(3-chlór-4 metoxy benzyl amino)-1-mety 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl)propionátu v podobe bezfarebného oleja.
Obdobnou reakciou „A“ s metyl-2-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]acetátom sa získa mety 1-2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-mety 1-3-propy 1lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)acetát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s mety 1-3-[7-chlór-l-mety 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[7-(3,4metyléndioxy-benzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl)propionát.
Obdobnou reakciou „A“ s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-y l)butyrát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s mety 1-4-[7-chlór-l -mety 1-3 -propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3,4mety léndioxy-benzylamino)-l -mety 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo [4,3 d]pyrimidin-5-yl]butyrát.
Obdobnou reakciou „A“ s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa mety 1-5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propy 11 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-y l)valerát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s mety 1-5 - [7-chlór-1-mety 1-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-(3,417 mety léndioxybenzyl-amino)-l -metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]valerát.
Obdobnou reakciou „A“ s metyl-7-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]heptanoátom sa získa mety l-7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzy lamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)heptanoát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3,4metyléndioxybenzyl-amino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]heptanoát.
Obdobnou reakciou „A“ s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimdin-5-yl]cyklohex-l-yl}acetát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s mety 1-2-[4-(7-chlór-l-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7(3,4-metylén-dioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}acetát.
Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[7-benzylamino-lmetyl-3-propyl-lH-pyrázolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]propionát.
s mety 1-4-[7-chlór-l-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-benzylamino-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]butyrát.
s mety 1-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-benzylamino-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]valerát.
Obdobnou reakciou „A“ s mety 1-4-[7-chlór-l-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylátom sa získa metyl-4-[7-(3chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylát.
a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu sa získa metyl4-(7-(3,4-metyléndioxybenzy lamino)-l-mety 1-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylát.
Príklad 2
Rozpustí sa 4,3 g metyl-3-[7-(3-chlór-4-metoxy-benzylamino)-1-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátu v 30 ml tetrahadrofuránu (THF), pridá sa 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a zmes s mieša osem hodín pri teplote 60 °C. Po pridaní 10% kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážané kryštály oddelia a prekryštálujú sa z metanolu, Čím sa získa 3,7 g kyseliny 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónovej s teplotou topenia 178 °C.
Odparením so zodpovedajúcim množstvom metanolového roztoku hydroxidu draselného sa získa draselná soľ kyseliny v podobe amorfného prášku.
Obdobnou reakciou esterov, pripravených podľa príkladu 1, sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]octová kyselina 3-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 152 °C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 172 °C, kyselina 5-(7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l -metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérova s teplotou topenia 159 °C, etanolamínová soľ kyseliny 5-(7-(3,4mety léndioxybenzyl-amino)-l-metyl-3 rpropyl-1 H-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]-valérovej s teplotou topenia 160 °C, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 7-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-lmety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexy 1-1yl}octová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-lmety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexy 1-1yl}octová, kyselina 3-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 4-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 5-[7-benzy lamino-1 -metyl-3 -propyl-1Hpyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 185 °C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
cyklohexylamínová soľ kyseliny 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzy lamino)-1-mety 1-3-izopropy 1-1 H-py r azolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]-valérovej s teplotou topenia 148 °C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3 etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 176 °C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-1-mety 1-3etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 187 °C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzy lamino)-1 -etyl-3metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 206 °C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-etyl-3metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 177 °C, kyselina 4-[7-benzylamino-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 208 °C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzy lamino)-1-metyl-3metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 250 °C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-1-mety 1-3metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 225 °C, kyselina 4-[7-benzylamino-l -metyl-3-mety 1-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 201 °C, kyselina 5-[7-(4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 160 °C, kyselina 5-[7-(3-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 141 °C, kyselina 5-[7-(4-chlórbenzylamino-l-mety 1-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 148 °C, kyselina 5-[7-(3-chlórbenzylamino-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 151 °C.
Príklad 3
Zmes 1,8 g metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenylkarboxylátu („B“) a 1,5 g
3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrrolidónu sa udržuje 4 hodiny pri teplote 110 °C. Po vychladnutí sa zmes podrobí obvyklému spracovaniu a získa sa 2,2 g metyl-4-[7-(3chlór-4-metoxybenzy lamino-1-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]benzoátu.
Obdobne ako podľa príkladu 2, sa z 1,2 g esteru získa 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-1-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5yl]benzoovej s teplotou topenia 139 °C.
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou („B“) a
3,4-metyléndioxybenzylamínu mety 1-4-[7-(3,4-metyléndioxy23 benzy lamino)-l-mety 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo [4,3-djpyrimidin-5yljbenzoát a hydrolýžou esteru sa získa kyselina 4-[7-(3,4mety léndioxybenzylamino)-1 -mety 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]benzoová.
Obdobne sa získajú ďalšie zlúčeniny:
glutamínová soľ kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-1 -metyl-3-propy 1-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5yljfenyloctovej s teplotou topenia 114 °C a kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl] fény loctová.
Príklad 4
Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-1-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]propiónovej a 1,2 ekvivalenty tionylchloridu sa miešajú dve hodiny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionylchlorid. Produkt sa vnesie do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu a po obvyklom spracovaní sa získa 3-[7-(3-chlór-4metoxy-benzylamino)-1-mety 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]propiónamid.
Príklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu sa rozpustí v acetonitrile pri teplote O °C. Pridá sa 1 ekvivalent 3[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónamidu. Zmes sa mieša ďalej jednu hodinu. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-(7-(3chlór-4-metoxybenzy lamino)-!-mety 1-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]propionitril.
Príklad 6
Obdobne ako podľa príkladov 1, 2 a 3 sa získajú reakciou zodpovedajúcich derivátov chlórpyrimidínu s 3,4-etyléndioxybenzylamínom nasledujúce karboxylové kyseliny:
kyselina 4-(7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-(7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-
3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl}cyklohexyl-lyloctová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7r(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-mety 1-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobne sa získajú reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 209 °C, kyselina 3-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-y 1] valérová, kyselina 7-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-1-mety 1-3-propy 1lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-lyljoctová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklbhexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-mety 1-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-y 1] valérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-
3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl] cyklohexyl-l-yl }octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-mety 1-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobnou reakciou sa 3-chlór-4izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]inaslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmety 1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmety 1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] cyklohexyl-1yl}-octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Príklad 7
Obdobne ako podľa príkladu 1 a 2 sa získa etanolová soľ kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej s teplotou topenia 138 °C.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 1OO g účinnej látky so všeobecným vzorcom I a 5 g dinátriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky so všebecným vzorcom I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky so všeobecným vzorcom I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Poťahované tablety
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsle
Známym spôsobom sa plnia do kapslí z tvrdej želatíny kg účinnej látky so všeobecným vzorcom I tak, že každá kapsla obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinnej látky so všeobecným vzorcom I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampule uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,3-d]pyrimidínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú pre ich schopnosť brzdenia fosfodiesterázy V vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému a na liečenie porúch potencie.
Claims (3)
1 2
R , R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo
R a R spoločne taktiež skupinu alkylénovú sa 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2CH2-O-,
R a R od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
X skupinu R5, R6 alebo R7 monosubstituovanú skupinou R8,
R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,
R6 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka, q
R skupinu fenolovú alebo fenylmetylovú,
R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo
CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, ľadvinovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
1. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu so všeobecným vzorcom I kde znamená
2. Použitie derivátov pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I zo súboru zahrnujúceho (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin>5-yl]pentánovú kyselinu, (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dJpyrimidin-5-yljpentánovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovú kyselinu a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, ľadvinovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a na ošetrovanie ženských sexuálnych porúch.
3. Použitie 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-
3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentánovej kyseliny podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov na prípravu liečiv na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10058662A DE10058662A1 (de) | 2000-11-25 | 2000-11-25 | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
| PCT/EP2001/012493 WO2002041880A2 (de) | 2000-11-25 | 2001-10-29 | Verwendung von pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7592003A3 true SK7592003A3 (en) | 2003-11-04 |
Family
ID=7664710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK759-2003A SK7592003A3 (en) | 2000-11-25 | 2001-10-29 | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040023990A1 (sk) |
| EP (1) | EP1357904A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004513963A (sk) |
| KR (1) | KR20030051870A (sk) |
| CN (1) | CN1665508A (sk) |
| AR (1) | AR035373A1 (sk) |
| AU (1) | AU2002215979A1 (sk) |
| BR (1) | BR0115187A (sk) |
| CA (1) | CA2429645A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031668A3 (sk) |
| DE (1) | DE10058662A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302720A2 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004498A (sk) |
| PL (1) | PL363077A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003117477A (sk) |
| SK (1) | SK7592003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002041880A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200304908B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| KR20030059349A (ko) * | 2000-12-19 | 2003-07-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 피라졸로[４,３-ｄ]피리미딘 및 항혈전제, 칼슘 길항제,프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여이루어지는 약제학적 조성물 |
| OA13050A (en) | 2003-04-29 | 2006-11-10 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension. |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| ATE417849T1 (de) * | 2004-04-07 | 2009-01-15 | Pfizer | Pyrazoloä4,3-düpyrimidine |
| US11725395B2 (en) | 2009-09-04 | 2023-08-15 | Välinge Innovation AB | Resilient floor |
| US8365499B2 (en) | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Valinge Innovation Ab | Resilient floor |
| MX2019003710A (es) | 2016-09-30 | 2019-06-24 | Asana Biosciences Llc | Compuestos y metodos de p2x3 y/o p2x2/3. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10031584A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
-
2000
- 2000-11-25 DE DE10058662A patent/DE10058662A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-29 HU HU0302720A patent/HUP0302720A2/hu unknown
- 2001-10-29 MX MXPA03004498A patent/MXPA03004498A/es unknown
- 2001-10-29 AU AU2002215979A patent/AU2002215979A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 JP JP2002544059A patent/JP2004513963A/ja active Pending
- 2001-10-29 CN CN018194281A patent/CN1665508A/zh active Pending
- 2001-10-29 US US10/432,772 patent/US20040023990A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 PL PL01363077A patent/PL363077A1/xx unknown
- 2001-10-29 WO PCT/EP2001/012493 patent/WO2002041880A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 CZ CZ20031668A patent/CZ20031668A3/cs unknown
- 2001-10-29 EP EP01997300A patent/EP1357904A2/de not_active Withdrawn
- 2001-10-29 KR KR10-2003-7006947A patent/KR20030051870A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 BR BR0115187-8A patent/BR0115187A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 SK SK759-2003A patent/SK7592003A3/sk unknown
- 2001-10-29 CA CA002429645A patent/CA2429645A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 RU RU2003117477/15A patent/RU2003117477A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-23 AR ARP010105461A patent/AR035373A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-24 ZA ZA200304908A patent/ZA200304908B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002041880A2 (de) | 2002-05-30 |
| ZA200304908B (en) | 2004-07-28 |
| US20040023990A1 (en) | 2004-02-05 |
| HUP0302720A2 (hu) | 2003-11-28 |
| DE10058662A1 (de) | 2002-05-29 |
| EP1357904A2 (de) | 2003-11-05 |
| BR0115187A (pt) | 2004-01-20 |
| AU2002215979A1 (en) | 2002-06-03 |
| JP2004513963A (ja) | 2004-05-13 |
| RU2003117477A (ru) | 2004-11-27 |
| KR20030051870A (ko) | 2003-06-25 |
| CZ20031668A3 (cs) | 2003-10-15 |
| PL363077A1 (en) | 2004-11-15 |
| AR035373A1 (es) | 2004-05-12 |
| CA2429645A1 (en) | 2002-05-30 |
| CN1665508A (zh) | 2005-09-07 |
| WO2002041880A3 (de) | 2003-08-28 |
| MXPA03004498A (es) | 2003-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040034040A1 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| US6495554B2 (en) | Thienopyrimidines | |
| RU2249594C2 (ru) | Пиразоло[4,3-d] пиримидины | |
| SK18222001A3 (sk) | Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK15972000A3 (sk) | Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK7592003A3 (en) | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines | |
| JP2004525890A (ja) | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはチエノピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤 | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| ZA200306730B (en) | Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d] pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates. |