SK3372003A3

SK3372003A3 - Thienopyrimidine derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same

Info

Publication number: SK3372003A3
Application number: SK337-2003A
Authority: SK
Inventors: Rochus Jonas; Hans-Michael Eggenweiler; Pierre Schelling; Maria Christadler; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2003-07-01
Also published as: WO2002018389A3; MXPA03001773A; EP1351962A2; JP2004519426A; US20030187260A1; DE10042997A1; NO20030948L; AU2001293719B2; CA2420894A1; NO20030948D0; CA2420894C; DE50105652D1; AR034148A1; CN1620458A; KR20030032000A; ATE291025T1; PL360298A1; CZ2003794A3; JP4927299B2; ZA200302513B

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov tienopyrimidínu obecného vzorca

I

CI>

kde znamená

R^{* 1}, R² na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, NO2 alebo Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R³ alebo R⁴ monosubstituovanú skupinou R⁵,

R³ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, skupinou NH alebo NA,

R^q cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú skupinu s 5 až 12

01-96-03-MA atómami uhlíka,

R⁵ skupinu O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, O (CH₂) _nCONH₂,

O (CH₂) nCONHA, O(CH₂)nCONA₂ alebo O(CH₂)_nCN,

S (O) m (CH₂) nCOOH, S (O) m (CH₂) nCOOA, S (O) _m (CH₂) _nCONH₂,

S (O) _m (CH₂) _nCONHA, S (O) m (CH₂) _nCONA₂ alebo S (O) _m (CH₂) _nCN;

m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.

Doterajší stav techniky

Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 99/55708, z európskeho patentového spisu čísla EP 934321, EP 201188 alebo zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.

Úkolom vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť pre výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zhora definované zlúčeniny obecného vzorca I.

01-96-03-MA

Zistilo sa, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli a/alebo solváty majú pri výbornej znášanlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.

Zlúčeniny obecného vzorca I vykazujú obzvlášť špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou, aktivitou sú popísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993: J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorce I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi popísanými vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín obecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMPfosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítora, ktorá je nutná k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).

Pre uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované o sebe známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pre uskutočnenie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (”batch-spôsob), ktorý popísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia k ošetrovaniu chorôb kardiovaskulárneho systému, zvlášť nedostatočnosti srdca a k ošetrovaniu a/alebo k terapii porúch potencie (erekčnej dysfunkcie).

Zlúčeniny podlá vynálezu sú ďalej vhodné k ošetrovaniu angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonálneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca,

01-96-03-ΜΑ aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého syndrómu čriev, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.

Používanie substituovaných pyrazolopyrimidinónov k ošetrovaniu impotencie je popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrínom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Toto biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý popísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty pre výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.

. Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú zhora uvedený význam a ich soli a/alebo solváty.

Spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú zhora uvedený význam a ich solí a/alebo solvátov spočíva podlá vynálezu v tom, že

a) zlúčenina obecného vzorca II

01-96-03-MA (ΙΙ>

kde X má zhora uvedený význam a kde, znamená

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃ alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III

CIII) kde R¹ a R² majú zhora uvedený význam, alebo

b) sa vo zlúčenine obecného vzorca I skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterovä skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa CÓOHskupina prevádza na amidovú alebo kyanoskupinu, a zlúčenina obecného vzorca I sa prevádza na svoju sol a/alebo solvát.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a L majú u obecných vzorcov I, II a III uvedený význam, pokial nie je vyslovene uvedené inak.

Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. V uvedených obecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nero z vetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov

01-96-03-MA uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, avšak tiež npentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.

Ďalej symbol A znamená tiež skupinu alkenylovú sa 2 až 6 atómami uhlíka napríklad skupinu vinylovú alebo propenylovú.

Symbol A znamená tiež halogénovanú alkylovú skupinu napríklad skupinu trifluórmetylovú.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁵ substituovanú skupinu R³ alebo R⁴.

Symbol R³ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka , pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izoprapylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1etylpropylénová, hexylénová,. 1-, 2-, 3- alebo

41,3- 2,2-, 2,3- alebo 3,32-etyl-butylénová, 1-etyl-lmetylpentylénová, 1,1-, 1/2-, dimetylbutylénová, 1- alebo metylpropylénová, l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R³ znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3enylénovú. Predovšetkým znamená R³ skupinu metylénovú, etylénovú, propylénovú alebo butylénovú.

Symbol R⁴ znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú,

01-96-03-MA

Ί cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Symbol R⁴ znamená tiež eykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka napríklad skupinu cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu. ’

Symbol R⁵ znamená s výhodou napríklad skupinu OCH₂COOH, OCH2COOA, S (O)_mOCH₂COOH, S (0) _mOCH₂COOA.

Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.

Skupiny R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.

Solváty zlúčenín obecného vzorca I sa mienia hydráty alebo alkoholáty.

Skupiny, ktoré sa v obecných vzorcoch vyskytujú niekolkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.

Vynález sa teda týka zvlášť zlúčenín obecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má zhora uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčích vzorcov la až lf,

01-96-03-MA kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorca I, pričom však znamená v obecných vzorcoch.

Ia X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou O (CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, O (CH₂) _nCONH₂,

O (CH₂) nCONHA, O(CH₂)_nCONA₂ alebo O(CH₂)_nCN,

S (O) _m (CH₂) _nCOOH, S (O) m (CH₂) _nCOOA, S(O)_m(CH₂)_nCONH₂,

S (O) _m (CH₂).nCONHA, S(O)_m(CH₂)nCONA₂ alebo S (O) _m (CH₂) _nCN;

Ib R¹ a R² od seba nezávisle Hal, OH alebo OA,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂)_nCOOH, O(CH_z)_nCOOA, S (O) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (O) _m (CH₂) _nCOOA;

lc R¹ a R² od sebe nezávisle Hal, OH alebo OA,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, S (O) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (O) _m (CH₂) _nCOOA;

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú;

Id R¹ a R²od seba nezávisle Hal, OH alebo OA,

R¹ a R² spolu dokopy tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo

-O-CH₂-CH₂-O- ,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, S (O) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (O)_m(CH₂)_nCOOA;

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú;

Ie R¹ a R^z od seba nezávisle H, Hal, A, NO₂, OH alebo OA,

R¹ a R² spolu dovedna tiež skupinu alkylénovú s 3 až atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH₂-CH₂-O- ,

01-96-03-ΜΑ

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, S (0) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (O) _m (CH₂) _nC00A;

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;

If R¹ a R² od seba nezávisle H, Hal, A, N0₂, OH alebo OA,

R¹ a R² spolu dovedna skupinu -0-CH₂-0 alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂) nCOOH, 0(CH₂)_nC00A, S (0) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (O) _m (CH₂) „COOA,

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty.

Zlúčeniny obecného vzorca I a východzie látky pre ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg-Thieme erlaq, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre spomínané reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známych, tu bližšie nepopisovaných variant.

V zlúčeninách obecného vzorca II alebo III majú R¹,

R² a X zhora uvedený význam, zvlášť zhora uvedený výhodný význam.

Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú

01-96-03-ΜΑ hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (zvlášť fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonylnxyskupinu).

Zlúčeniny obecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, Že sa nechávajú reagovať zlúčeniny obecného vzorca II sa zlúčeninami obecného vzorca III.

Východzie látky sa poprípade môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, lež sa reakčná zmesi ihneď používa pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I. Inak je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.

Zlúčeniny obecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi.

Zlúčeniny obecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi popísanými v literatúre napríklad z odpovedajúcich hydroxypyrimidínov, pripravených z tiofénových derivátov a esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakciou s oxychloridom fosforečným.

Hydroxypyrimidíny sa pripravujú buď dehydrogenáciou odpovedajúcich tetrahydrobenzotienopyrimidínových zlúčenín alebo cyklizáciou derivátov 2-aminobenzotiofén-3-karboxylovej kyseliny za použitia aldehydov alebo nitrilov, ktoré sa pripravujú o sebe známym spôsobom z derivátov pyrimidínu (napríklad Houben-Weyl E9b/2).

Reakcia zlúčenín obecného vzorca II so zlúčeninami

01-96-03-ΜΑ obecného vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne

-20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C.

Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydroqenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamin, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo použitie nadbytku amínovej zložky.

Ako inertné rozpúšťadla sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo . etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné, v zlúčenine obecného vzorca I prevádzať skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode

01-96-03-ΜΑ v systéme voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovať pri teplote 0 až 1 °C.

Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchloridom prevádzať na odpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad za použitia tionylchloridu a tieto chloridy sa môžu prevádzať ďalej na karboxamidy. Odštiepením vody o sebe známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.

Kyselina obecného vzorca I sa môže zásadou prevádzať na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijateľné soli.

Tak sa môžu kyseliny obecného vzorca I prevádzať Zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na odpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na odpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre tuto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina

01-96-03-MA ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo sulfónové alebo sírové kyseliny, octová, propiónová, pivalová, jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, niekolkosýtne karboxylové, ako sú kyselina mravčia, dietyloctová, malónová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.

Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať pre výrobu farmaceutických prostriedkov, zvlášť nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a poprípade vo zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.

Podstatou vynálezu sú tiež liečivá obecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli ako brzdičov fosfodiesterázy V.

Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutických prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijateľnú sol alebo solvát.

Týchto prostriedkov podľa vynálezu sa môže používať ako liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganickej alebo organickej látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre

01-96-03-ΜΑ parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať k ošetrovaniu choroby, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a k uvoľneniu svalového napätia. Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné k ošetrovaniu chorôb kardiovaskulárneho systému a k ošetrovaniu a/alebo terapii impotencie.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre prípravu liečiv k ošetrovaniu angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonálneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb,

01-96-03-ΜΑ mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého syndrómu čriev, nádorov, ladvinovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.

Zlúčenín obecného vzorca I podľa vynálezu sa Spravidla používa v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie zvyčajným spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Poprípade sa pridáva voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutoční sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na sillkagéle a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS)= EI (elektrónový rázionizácia) M⁺

FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)⁺

01-96-03-ΜΑ

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pridá sa po kvapkách 357 ml cyklohexanónu pri izbovej teplote do suspenzie 115 g síry a 300 ml metylkyanoacetátu v 500 ml metanolu. Pomaly sa pridáva 350 ml dietylamínu za udržovania teploty na maximálne 50 °C. Reakčná zmes sa mieša po dobu ďalších 12 hodín, načo sa ochladí na teplotu 4°C, kryštály sa oddelia a premyjú sa ladovo chladným metanolom. Sušením sa získa 580 g metyl-2-amino-4,5,6,7tetrahydŕobenzo[b]-tiofén-3-karboxylátu (AA) o teplote topenia 130°C.

Pridá sa 40 ml chlóracetonitrilu do roztoku 106 g AA v 600 ml dioxánu a chlorovodík sa zavádza pri teplote v rozmedzí 40 až 50 °C po dobu troch hodín za miešania. Reakčná zmes sa mieša po dobu ďalších dvoch hodín, rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 125 g 2-chlórmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-3Hbenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-4-ónu (AB) o teplote topenia 285 až 286 °C.

Pridá sa 1,7 g hydridu sodného (50% suspenzia) do roztoku 5,0 g zlúčeniny AB a 2,8 g butylglykolátu v 100 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu troch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 5,0 g butyl-(4-oxo3,4,5,6,7-8-hexahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetoxy)acetátu (AC).

Pridá sa 1 ml dimetylformamidu do roztoku 5,0 g AC v 50 ml tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C po dobu dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa

01-96-03-MA spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 4,5 g butyl-(4chlór-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrímidín-2ylmetoxy)acetátu (AD ).

[

Príklad 2

Butyl-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3d]pyrímidín -2-yletoxy)acetát (AE sa získa obdobne reakciou AA s chlórpropionitrilom a ďalej obdobnými reakciami ako podlá príkladu 1.

Príklad 3

Roztok 4,5 g AD a 3,5 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 30 ml 1-metylpyrrolidónu sa zohrievaním udržuje na teplote 100 °C po dobu jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a obvyklým spracovaním zmesi sa získa 1,8 g butyl-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino(-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tienol2,3d]pyrymidín-2-ylmetoxy)acetátu.

Butyl-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylmino(-5, 6,7,8-tetrahydrobenzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pyrimidín-2-yletoxy) acetát sa získa obdobným spôsobom z AE.

Obdobne sa reakciou

3.4- metyléndioxybenzylamínu,

3.4- dimetoxybenzylamínu, 4-metoxybenzylamínu,

3.4- dichlórbenzylamínu, 4-chlórbenzylamínu, 4-metylbenzylamínu,

4-fluórbenzylamínu, benzylamínu,

01-96-03-ΜΑ

3-chlór-4-nitrobenzylamínu,

2.4- dichlórbenzylamínu,

2- chlór-4-fluórbenzylamínu,

3- fluórbenzylamínu,

2-metoxybenzylamínu, ,

2-chlórbenzylamínu

3.5- di(trifluórmetoxy)benzylamínu s AD alebo AE získajú nasledujúce zlúčeniny:

butyl-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-{3,4-metyléndioxybenzylamino)-5, 6, 7, 8-tetrahydro benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(3,4-dimetoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(4-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(4-chlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(4-metylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(4-fluórbenzylamino)-5,6, 7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát,

I butyl-[4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetoxy]acetát,

01-96-03 -MA butyl-[4-(3-fluórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(2-chlórbenzylamino)-5,6, 7, 8-tetrahydrobenzo [4,5] tieno [2,3-d]pyrimidin-2-ylmetoxy] acetát, butyl- {4- [3, 5-di (trifluórmetoxybenzylamino) ,-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetoxy]acetát butyl-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylétoxy]acetát, butyl-[4-(3,4-dimetoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetoxy]acetát, butyl-[4-(4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(4-chlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(4-metylbenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-yletoxy]acetát, butyl-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(3-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(2-metoxybenzylamino)-5, 6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát, butyl-[4-(2-chlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yletoxy]acetát,

01-96-03-ΜΑ butyl-{4-[3,5-di(trifluórmetoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-yletoxy}acetát,

Príklad 4

Reakciou AB s etyltioglykolátom obdobne ako v príklade 1 sa získa etyl-{4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo[4,5]tieno[2,3d]pyrimidín-2-ylmetylsulfanyl}acetát (AB) o teplote topenia 172 °C.

Zmes 4,0 g AF, 50 ml fosforylchloridu a 1 ml Netyldiizopropylamínu sa mieša 2 hodiny pri teplote 90°C. Po odstránení fosforylchloridu sa zvyčajným spracovaním zmesi získa 2,5 g etyl-(4-chlór-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfanyl}acetátu (AG).

Obdobne ako podlá príkladu 3 sa získajú z AG nasledujúce deriváty benzylamínu:

etyl-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-5, 6, 7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa..nyl) acetát, o teplote topenia 98 až 99°C, etyl-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfanyl)acetát, etyl-[4-(3,4-dimetoxybenzylamino-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfanyl)acetát, etyl-[4-(4-metoxybenzylamino-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfanyl)acetát, etyl-Γ4-(3,4-dichlórbenzylamino-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa01-96-03-ΜΑ nyl)acetát, etyl-[4-(4-chlórbenzylamino-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl- [4- (4-metylbenzylamino) -5, 6, 7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(4-fluórbenzylamino-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-(4-benzylamino-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5, 6,7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(3-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(2-metoxybenzylamino)-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-[4-(2-chlórbenzylamino)-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo [4,5] tieno [2, 3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát, etyl-{4-[3,5-di(trifluórmetoxy)benzylamino-5, 6, 7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfa nyl)acetát.

01-96-03-ΜΑ

Príklad 5

Pridá sa 1,1 g peroxidu vodíka (30%) do roztoku 2,0 g etyl- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5, 6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfanyl)acetátu v 50 ml ľadovej kyseline octovej a zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 1,7 g etyl-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl)acetátu o teplote topenia 158 až 160°C.

Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobne zo sulfanylderivátov podľa príkladu 4:

etyl-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] tieno [2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(3,4-dimetoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo [4,5] tieno [2, 3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(4-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo [4,5] tieno [2, 3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(4-chlórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(4-metylbenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(4-fluórbenzylamino)-5, 6, 7,801-96-03-ΜΑ tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-(4-benzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, , etyl-[4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5, 6, 7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(3—fluórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(2-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-[4-(2-chlórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfinyl)acetát, etyl-{4-[3,5-di(trifluórmetoxy)benzylamino-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-ylmetylsulfanyl)acetát.

Príklad 6

Roztok 1,8 g butyl-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]acetátu v 60 ml etylénglykolmonoetyléteru a 20 ml 2M hydroxidu sodného sa mieša 30 minút na parnom kúpeli. Zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 1,7 g [4-(3-chlór-401-96-03-ΜΑ metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno [2,3d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octovéj o teplote topenia 136 až 137 °C.

Získaná zlúčenina sa rozpustí pri zvýšenej teplote vo 20 ml izopropanolu v prítomnosti 0,3 etanolamínu, roztok sa ochladí a pridá sa éter. Vyzrážané kryštály sa oddelia, čím získa 1,7 g etanolamínovej soli [4-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octovej kyseliny, o teplote topenia 148 až 149 °C.

Nasledujúce deriváty kyseliny karboxylovej sa získajú obdobne z esterov získaných podía príkladu 3:

[4- (3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 kyselina, [4- (3,4-dimetoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 kyselina, [4-(4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 kyselina, [4- (3,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 kyselina, [4-(4-chlórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 kyselina, [4-(4-metylbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 kyselina, [4- (4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8ylmetoxy]octová ylmetoxy]octová ylmetoxy]octová ylmetoxy]octová ylmetoxy]octová ylmetoxy]octová

01-96-03-ΜΑ tetrahydrobenzo[4, 5)tieno[2, 3—d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, (4-benzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, [4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5, 6,7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, [4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, [4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, [4-(3-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, [4-(2-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, [4-(2-chlórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, {4-[3, 5-di(trifluórmetoxy)benzylamino-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetoxy]octová kyselina.

Etanolamínová sol [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)

5, 6, 7, 8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidin-2 yl etoxy]octovej kyseliny, teplôt topenia 139 až 140°C.

[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 yletoxy]octová kyselina,

01-96-03-MA [4-(3,4-dimetoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3—d]pyrimidínkyselina, [4- (4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4-(3,4-dichlórbenzylamino)-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4-(4-chlórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4-(4-metylbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4-(4-fluórbenzylamino)-5,6,7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, (4-benzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4- (2,4-dichlórbenzylamino)-5, 6,7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, [4- (3-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínkyselina, yletoxy]octová yletoxy]octová yletoxy]octová yletoxy]octová yletoxy]octová yletoxy]octová yletoxy]octová yletoxy]octová ylmetoxy]octová yletoxy]octová [4- (2-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8yletoxy]octová

01-96-03-ΜΑ tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 yletoxy]octová kyselina, [4-(2-chlórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina, > · , ' [4-[3,5-di(trifluórmetoxy)benzylamino-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4, 5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-yletoxy}octová kyselina.

Príklad 7

Nasledujúce deriváty kyseliny karboxylovej sa získajú obdobne ako podlá príkladu 6 odštiepením esteru od etylesterových derivátov získaných podía príkladov 4 a 5 za použitia hydroxidu sodného v metanole.

Etanolamínová sol [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyloctovej kyseliny, o teplote topenia 161 až 162°C.

[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(3,4-dimetoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(3, 4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,801-96-03-MA tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4- (4-chlórbenzylamino)-5,6,7, 8tetrahydrobenzo [4,5] tienoX2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-metylbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, (4-benzylamino)-5, 6,7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 octová kyselina, [4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(3-fluórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfanyl]octová kyselina, [4-(2-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfanyl]octová kyselina,

-ylmetylsulfanyl

01-96-03-MA [4-(2-chlórbenzylamino)-5,6,7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetylsulfanyl]octová kyselina, {4-[3, 5-di(trifluórmetoxy)benzylamino-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfanylJoctová kyselina.

Etanolamínová sol [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)

5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyloctovej kyseliny amorfná.

[4-(3, 4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(3, 4-dimetoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4- (4-metoxybenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(3> 4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(4-chlórbenzylamino)-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(4-metylbenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(4-fluórbenzylamino)-5,6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, (4-benzylamino)-5,6,7,801-96-03-ΜΑ tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(3-chlór-4-nitrobenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, ' [4-(2,4-dichlórbenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(3-fluórbenzylamino)-5, 6, 7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(2-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, [4-(2-chlórbenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl]octová kyselina, {4-[3, 5-di(trifluórmetoxy)benzylamino-5, 6, 7, 8tetrahydrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2ylmetylsulfinyl}octová kyselina,

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako neobmedzujú farmaceutické prostriedky podía vynálezu:

Príklad A

Injekčné ampulky však

Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5,

01-96-03-MA sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I sa 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky obecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohoto roztoku sa môže používať napríklad ako očných kvapiek.

J

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I a 99, 5 g vazelíny za aseptických podmienok.

01-96-03-ΜΑ

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy,

1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky obecného vzorca I.

Príklad F

Povlečené tablety

Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

Plní sa 2 kg účinnej látky obecného vzorca I do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky obecného vzorca i.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I v 60 litroch

01-96-03-MA dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampule obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalační sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky obecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstreknutie (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyslová využiteľnosť

Použitie derivátu tienopyrimidínu a jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako inhibítorov fosfodiesterázy V pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu chorôb kardiovaskulárneho systému a pre ošetrovanie a/alebo terapiu impotencie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I kde znamená

R¹, R² na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, NO₂alebo Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R³ alebo R⁴ monosubstituovanú skupinou R⁵,

R³ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, skupinou NH alebo NA,

R⁴ cykloalkylovú alebo cykloalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka,

R⁵ skupinu O(CH₂)nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, O (CH₂) _nCONH₂,

O(CH₂) nCONHA, O(CH₂)_nCONA₂ alebo O(CH₂)_nCN,

S (O) _m (CH₂) _nCOOH, S (O) (CH₂) _nCOOA, S (O) _m (CH₂) _nCONH₂,

S (O) _m (CH₂) _nCONHA, S (O)_m(CH₂)_nCONA₂ alebo S (O) _m (CH₂) _nCN;

01-96-03-ΜΑ

Ο, 1 alebo 2,

1 alebo 2, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
2. Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I podľa nároku 1, kde znamená

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou 0(0¾)nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCONH₂, 0 (CH₂) _nC0NHA, O (CH₂) _nC0NA₂, 0(CH₂) _nCN, S(O) _m(CH₂)_nCOOH, S (0) _m (CH₂) _nC00A, S (0) _m (CH₂) _nCONH₂, S (O) _m (CH₂) _nC0NHA, S(O)_m(CH₂)_nCONA₂ alebo S (0) _m (CH_Z) _nCN;

a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
3. Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I podľa nároku 1, kde znamená , i

R¹ a R² od seba nezávisle Hal, OH alebo OA

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂) _nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, S (0) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (0) _m (CH₂) _nC00A;

a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.

01-96-03-ΜΑ
4.

nároku 1,

Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I pódia kde znamená

R¹ a R² od seba nezávisle Hal, OH alebo OA

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, S (O) _m (CH₂) _nCOOH, alebo S (0) _m (CH₂) _nC00A,

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
5. Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I podľa nároku 1, kde znamená

R¹ a R² od seba nezávisle Hal, OH alebo OA

R¹ a R² spolu dovedna tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -0-CH₂-0 -, alebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂) _nC00H, O(CH₂)_nCOOA, S (0) (CH₂) _nCOOH, alebo S(O)_m(CH_z)_nCOOA,

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.
6. Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I podľa nároku 1, kde znamená

01-96-03-ΜΑ

R¹ a R² od seba nezávisle H, Hal, A, N0₂, OH alebo OA

R¹ a R² spolu dovedna tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -0-CH₂-0 -,

-O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

O(CH₂)_nCOOH, 0(CH₂)_nC00A, S (O) _m (CH₂) _nCOOH,

S (0) m (CH₂ ) nCOOA,

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluormetylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
7.

nároku 1,

Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I podlá kde znamená

R¹ a R² od seba nezávisle H, Hal, A, N0₂, OH alebo OA

R¹ a R² spolu dovedna skupinu -0-CH₂-0 -, alebo

-O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R³, ktorá je substituovaná skupinou

0(CH₂) nCOOH, 0(CH₂) nCOOA, S (0) _ra (CH₂) _nCOOH, alebo S (0) _m (CH₂) _nC00A,

I

R³ skupinu metylénovú, etylénovú alebo propylénovú,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluormetylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.

01-96-03-MA
8. Derivát tienopyrimidínu obecného vzorca I podľa nároku 1

a) 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydro [4,5]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2 ylmetoxy]octová kyselina,

b) 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydro [4,5]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2- ylmetylsulfanyl]octová kyselina,

c) 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5, 6, 7, 8tetrahydro [4,5]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2- ylmetylsulfinyl]octová kyselina,

d) 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5, 6,7,8tetrahydro [4,5]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2- yletoxy]octová kyselina, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
9. Spôsob prípravy derivátu tienopyrimidínu podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú zhora uvedený význam a ich solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že sa

a) zlúčenina obecného vzorca II kde X má zhora uvedený význam a kde, znamená

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃

01-96-03-ΜΑ alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu sa necháva reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III

H_ŽN

R2

R«

CIII) kde R¹ a R² majú zhora uvedený význam, alebo

b) sa vo zlúčenine obecného vzorca I skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOHskupina prevádza na amidovú alebo kyanoskupinu, a zlúčenina obecného vzorca I sa prevádza na svoju soľ a/alebo solvát.
10. Zlúčeniny obecného vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečivá.
11. Liečivá podía nároku 10 pre inhibíciu fosfodiesterázy

V.
12. Liečivá podlá nároku 10 a 11 pre ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému a pre ošetrovanie a/alebo terapiu impotencie.
13. Liečivá podía nároku 10, 11 alebo 12 pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonálneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov

01-96-03-ΜΑ zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého syndrómu čriev, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy

I pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jedno liečivo podľa nároku 10 až 13 a poprípade expicienty a/alebo pomocné činidlá a poprípade ďalšie účinné látky.
15. Použitie zlúčenin obecného vzorca I podľa nároku 1 až 8 a/alebo ich prijateľných solí a solvátov pre výrobu liečiva pre ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému a pre ošetrovanie a/alebo terapiu impotencie.
16. Použitie zlúčenín obecného vzorca I podľa nároku 1 až 8 a/alebo ich prijateľných solí a solvátov pre výrobu liečiva pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonálneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb., mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej' nádchy, glaukómu, dráždivého syndrómu čriev, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.