JPS6259099B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は優れた薬理特性を有する新規のトリテ
ルペン誘導体およびその製造方法に関する。 本発明による新規なトリテルペン誘導体は式： （ここで、Ｒは水素又はＸ−R¹−COで表わされ
るアルカノイルであつて、Ｘは水素又はカルボキ
シル基であり、Ｘが水素である場合、R¹は直鎖
又は側鎖の炭素数１乃至４のアルキレンであり、
Ｘがカルボキシル基である場合、R¹は直鎖又は
側鎖の炭素数１乃至３のアルキレンである。） で示される３β−ヒドロキシ−18β−オレアン−
９−エン−30−酸類（３β−hydroxy−18β−
olean−９−en−30−oic acids）及びそのナトリ
ウム塩である。 一般式（）のＸがカルボキシル基である場合
用いられるモノ−またはジカルボン酸の例には酢
酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸お
よびグルタル酸が含まれる。 本発明に係る上記新規化合物の製造方法は次の
とおりである。即ち、一般式（） （ここで、A′は２〜４個の炭素原子を有するアシ
ル基、AlKは３個までの炭素原子を有するアルキ
ル基である） で表わされるアルキルエステルを酸化して一般式
（）で示されるケト化合物となし、 （ここでA′およびAlKは上記と同様である） 得られたケト化合物を溶媒中にて無水の条件下
に塩素又は臭素と反応させて一般式（）の化合
物となし、 （ここでA′およびAlKは上記と同じである） 次いで、この化合物を還元して一般式（）の
化合物を得、 ついで所望によりその第３位を実質上テステル化
し、式（）の化合物を得、および／または所望
により塩を形成させて対応するナトリウムとす
る。 式（）で表わされる化合物の酸化は、例えば
氷酢酸中で過酸化水素によつて行われるか、或は
ｍ−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、又は過
安息香酸及び塩素化溶剤例えば、クロロホルム、
メチレンクロライドとによつて行われる。使用す
る酸化剤によつて異なるが、無水の条件下又は水
溶液中において24℃〜100℃の温度にて反応が起
る。 酸化によつて得られたケト化合物（）を次い
で反応させて二重結合を第９位及び第11位に導入
する。この反応は、例えば酢酸、クロロホルム、
メチレンクロライドの如き適当な溶剤中塩素又は
臭素の存在下に無水の条件下で行われる。 次いで、得られた不飽和化合物（）を100℃
以上の温度で無水の条件下に陽子性溶媒例えば高
沸点グリコール又は飽和アルコール中でヒドラジ
ン又はヒドラジン誘導体および強塩基例えばアル
カリ金属アルコラート又は水酸化物（例えばナト
リウム メチラート、ナトリウム エチラート、
カリウム ｔ−ブチラート、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウム）と反応させて還元して対応
する12−デオキシ化合物（）とする。 かくして得られた化合物（）を次いで所望に
より公知の方法でエステル化して対応する３−０
−エステル類となし、また所望によりその１個又
は複数個のカルボン酸基を塩となして対応するナ
トリウム塩とする。 本発明の化合物は著しい抗かいよう作用を有
し、有効投与レベル（有効量、投与法及び製剤化
については後述する）でナトリウムの滞留を生せ
ず、従つてこれらの事実と、有効投与を行なつて
も毒性が低いこととが相俟つて本発明の化合物を
薬理学上興味深いものとしている。これらの新規
化合物について広く研究し、本発明の新規化合物
と化学構造が非常に類似している市販の抗かいよ
う性化合物であるカルベノキソロン（３−ヘミコ
ハク酸グリシルレチン酸のジナトリウム塩）を比
較化合物として用いて動物試験を行なつた。この
標準化合物に較べて、本発明の新規化合物は、驚
くべきことには、興味ある抗かいよう作用を有し
ていることが見出され、この抗かいよう作用は実
際上有効投与レベルにおいて好ましくないナトリ
ウム滞留を生ずることなく発揮される。 上記薬理試験は以下に記載のようにして行なつ
た。 抗かいよう作用 この試験は水に浸すことによる冷ストレスと
C.J.Pfeifferの方法（“Peptic ulcer”、
Munksgaard、1971年、第84頁）によるコンテン
シヨン ストレス（Contention stress）を受け
させた平均体重23ｇの雄のスイスはつかねずみを
用いて行なつた。25、50及び100mg／Kgの３種類
の投与レベルと各投与レベルについて15匹の動物
が用いられた。 化合物の抗かいよう作用は平均抑制率を計算す
ることによつて評価した。この抑制率は対照のか
いよう危険指数を100とする場合の、処理された
動物におけるかいよう危険指数
（ulcerseriousness index）の抑制を示す。得ら
れた結果を次の表に示す。

【表】 本発明は固状または液状の製薬用希釈剤又は担
体との混合状態の前記新規化合物の少くとも一つ
よりなる薬用組成物を提供する。 抗利尿作用 この試験はF.M.Sullivan（“Carbenoxolone in
Gastroenterology”Butterworth、Lordon1972年
第３頁）の方法に従つて、試験化合物を４mlの生
理的塩類溶液に加え、１mlの蒸留水に溶解したも
のを胃用ブローブを用いて投与した体重170ｇの
雄のウイスターねずみについて行なつた。処理後
５時間内に生じた尿を集め、カリウム及びナトリ
ウムの含有量を測定した。この試験は30および60
mg／Kgの二つの投与レベルで、各投与レベルにつ
き８匹対の動物を用いて行なつた。 化合物を抗利尿作用は、Na⁺／K⁺比の抑制率に
より、対照で見られる比を100として評価した。

【表】 本発明の化合物の有効量、投与法および製剤化
の概要について説明する。 本発明の抗かいよう剤用組成物は式（）の化
合物（有効成分として）を製剤用担体と共に投与
単位の形で調合して作られる。非経口的ではない
用量の単位の形のいくつかの例は錠剤、カプセ
ル、甘味入り錠剤および丸薬並びに粉剤および座
薬である。 好適な調剤稀釈剤はラクトースおよび砂糖のよ
うな糖；コーンスターチおよびポテトスターチの
ような澱粉；カルボキシメチルセルローズ、エチ
ルセルローズ、メチルセルローズ及びセルローズ
アセテートフタレートのようなセルローズ誘導
体；ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールおよび水である。本発明の口腔組成物には濃
縮剤、芳香賦与剤、着色剤および調味剤のような
他の成分をも亦含むことができる。これらの物質
は若し含むとしても通常比較的少量で使用され
る。 座薬には賦形剤としてグリセリン、ココアバタ
ー等が使用される。座薬は一般的に云えば、所望
の賦形剤を融解し、有効成分を加え、それらを十
分に混合し、熔触混合物を適当な型に注ぎ、かく
して得られる成形された投薬量を冷却するに任せ
ることによつて製造される。 この抗かいよう剤用組成物は若し所望ならば他
の調剤用剤を含有することも出来る。前述の組成
物中の有効成分の百分率は広い範囲内で変りうる
が、実際的の目的からは少くとも10％内にあるこ
とが望ましい。本発明の組成物は１投薬量につき
有効成分を50mg乃至200mg含有するのが好まし
い、そうならば１日間に服用させることの望まれ
る有効成分の全量は投薬量単位量の合理的な数値
から決定することができる（好ましくは１日当り
３回）。 以下の実施例に本発明を例示する。 実施例 １ ３β−ヒドロキシ−18β−オレアン−９−エン
−30−酸 氷酢酸200mlに３β−アセトキシ−18β−オレ
アン−12−エン−30−酸メチル2.5ｇを溶解し、
これに120容の過酸化水素7.5mlを加えた。この反
応混合物を水浴中で100℃に２時間保ち、ついで
真空中で蒸発させ、得られた固体残留物をメタノ
ール−メチレンクロライドから結晶させ、３β−
アセトキシ−12−オキソ−18β−オレアン−30−
オイン酸メチルの無色結晶2.2ｇを得た。融点299
〜301℃、〔α〕^２５ _Ｄ＋28.4゜（ｃ＝1.5 クロロホル
ム中）。 氷酢酸220mlに３β−アセトキシ−12−オキソ
−18β−オレアン−30−酸メチル2.5ｇを溶解
し、これに臭化水素の40％酢酸溶液数滴を加え
た。次いでこの溶液に、酢酸13mlに溶解した臭素
0.3mlを室温で滴加した。得られた溶液を40℃に
15分間加熱し、次いで室温で20時間放置し、つい
でこの反応混合物を氷に注加し、沈殿した固体を
過した。メタノール−メチレンクロライドから
結晶し３β−アセトキシ−12−オキソ−18β−オ
レアン−９−エン−30−オイン酸メチルの無色の
結晶２ｇを得た。 融点288〜290℃、〔α〕^２５ _Ｄ＋93.6゜（ｃ＝２ ク
ロロホルム中）。 ３β−アセトキシ−12−オキソ−18β−オレア
ン−９−エン−30−酸メチル２ｇを、無水アルコ
ール15mlとナトリウム1.7ｇから得られたナトリ
ウムエチラートの溶液と共にオートクレーブに入
れた。この反応混合物を還流下に１気圧の窒素中
で完全に溶解するまで加熱し、次いで95％無水ヒ
ドラジン８mlを加えた後に180℃に18時間加熱し
た。得られた反応混合物を氷に注加し、塩酸で酸
性にした後にクロロホルムで連続的に抽出した。
クロロホルム抽出物を蒸発させて得られた残留物
をシリカゲル柱で精製し、メチレンクロライド−
メタノール（96：４容量比）で溶離して結晶性３
β−ヒドロキシ−18β−オレアン−９−エン−30
−酸1.4ｇを得た。 融点312〜318℃（分解）、〔α〕^２５ _Ｄ＋88゜（ｃ＝
0.2 クロロホルム／メタノール（９：１容量
比）中）。 IR（オイルあたため）：3500（OH）、1720cm^-1
（Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO、90℃、δ、p.p.m.）：5.31〔ｍ
（Ｗ＝７Hz）、1H、H₁₁〕、2.99〔ｎ（Ｗ＝15
Hz）、1H、H₃〕 マススペクトル（e.i.；ｍ／ｚ）：456（66％、
M⁺）、438（12％）248（88％）、234（100％） 実施例 ２ ３β−（３−カルボキシプロピオノキシ）−18β
−オレアン−９−エン−30−酸 ３β−ヒドロキシ−18β−オレアン−９−エン
−30−酸2.5ｇと無水コハク酸1.3ｇを無水ピリジ
ン10mlに溶解した溶液を100℃に10時間加熱し
た。得られた暗色溶液を30℃に冷却し、氷冷硫酸
の10％溶液100mlに注いだ。得られた沈殿を吸引
過し、50℃に予熱した水100mlで洗浄し、真空
中で乾燥し、３β−（３−カルボキシプロピオノ
キシ）−18β−オレアン−９−エン−30−酸2.6ｇ
を得た。これをエタノールから結晶したものの融
点は314〜316℃（分解）であつた。 〔α〕^２５ _Ｄ＋79.2゜（ｃ＝0.2 クロロホルム／メタ
ノ
ール（９：１容量比）中）。 IR（オイルあたため）：1740（エステル）、1710
cm^-1（酸） NMR（ピリジン−d₆、δ、p.p.m.）：5.34〔ｍ
（Ｗ＝７Hz）、1H、H₁₁〕、4.76〔ｍ（Ｗ＝15
Hz）、1H、H₃〕、2.90（ｓ、4H、COCH _２ CH
_２ CO） マススペクトル（e.i.、ｍ／ｚ）：556（10％、
M⁺）、438（16％）334（35％）、248（100％） 無水コハク酸の代りに、無水酢酸、無水プロピ
オン酸及び無水グルタール酸を用いて上記と同様
な方法を行なつて次の化合物を得た。 ３β−アセトキシ−18β−オレアン−９−エン
−30−酸 m.p.＞270℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＝＋84.6゜（Ｃ＝１、テトラハイドロフラ
ン） IR（オイルあたため）：1725（エステル）、1720
cm^-1（酸） NMR（ピリジン−d₆、δ、p.p.m.）：5.33〔ｍ
（Ｗ＝７Hz）、1H、H₁₁〕、4.74〔ｍ（Ｗ＝15
Hz）、1H、H₃〕、2.70＋2.20（ｍ、4H、COCH
_２ CH₂ CH _２ CO） ３β−プロピオノキシ−18β−オレアン−９−
エン−30−酸 ３β−（４−カルボキシブチロキシ）−18β−オ
レアン−９−エン−30−酸 m.p.＞300℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＝＋72.1゜（Ｃ＝0.5、テトラハイドロフ
ラ
ン） IR（オイルあたため）：1725（エステル）、1710
及1695cm^-1（酸）、 NMR（ピリジン−d₆、δ、p.p.m.）：5.33〔ｍ
（Ｗ＝７Hz）、1H、H₁₁〕、4.74〔ｍ（Ｗ＝15
Hz）、1H、H₃〕、2.70÷2.20（ｍ、4H、COCH
_２ CH₂ CH _２ CO）． 実施例 ３ ３β−（３−カルボキシプロピオノキシ）−18β
−オレアン−９−エン−30−酸のジナトリウム
塩 ３β−（３−カルボキシプロピオノキシ）−18β
−オレアン−９−エン−30−酸の水200ml中の懸
濁液に水酸化ナトリウムの１規定水溶液7.2mlを
撹拌下に滴加した。得られた溶液を真空中20℃で
蒸発させ、残留物をアセトンと共に磨砕し、吸引
過して３β−（３−カルボキシプロピオノキ
シ）−18β−オレアン−９−エン−30−酸のジナ
トリウム塩2.1ｇを得た。融点320〜330℃（分
解）〔α〕^２５ _Ｄ＋72.54（ｃ＝0.5 炭酸ナトリウム
0.04N水溶液／メタノール（１：１容量比）
中）。 IR（オイルあたため）：1725（エステル）、1550
cm^-1（カルボキシラーテ） NMR（CD₃OD、δ、p.p.m.）：5.40〔ｍ（Ｗ＝
７Hz）、1H、H₁₁〕、4.45〔ｍ（Ｗ＝17Hz）、
1H、H₃〕、2.55〔ｓ、4H、COCH _２ CH _２
CO〕 ３β−アセトキシ−18β−オレアン−９−エン
−30−酸、３β−プロピオノキシ−18β−オレア
ン−９−エン−30−酸および３β−（４−カルボ
キシブチロキシ）−18β−オレアン−９−エン−
30−酸を夫々出発物質として用いて上記と同様な
方法を行い次の化合物を得た。 ３β−アセトキシ−18β−オレアン−９−エン
−30−酸のナトリウム塩、 ３β−プロピオノキシ−18β−オレアン−９−
エン−30−酸のナトリウム塩、 ３β−（４−カルボキシブチロキシ）−18β−オ
レアン−９−エン−30−酸のジナトリウム塩。 m.p.＞300℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＝＋67.6゜（Ｃ＝１、0.04N Na₂CO₃−
MeOH １：１） IR（オイルあたため）：1720（エステル）、1570
cm^-1（カルボキシラーテ） 実施例 ４ 錠剤の製造： 処方書 有効成分（化合物） 100ｇ 結晶性セルローズ 100ｇ コーンスターチ 95ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 処理手順 有効成分、結晶性セルローズおよびコーンスタ
ーチを混合し、60mlの水を加えた。混合物を十分
こね、20メツシユスクリーンを通して粒状化し、
次いで乾燥した。得られた粒状物をステアリン酸
マグネシウムと混合し、混合物を300mgの重量を
それぞれ有する錠剤に打錠した。 実施例 ５ カプセルの製造： 処方書 有効成分（化合物） 100ｇ ラクトーズ 30ｇ コーンスターチ 15ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 処理手順 上記の各成分を十分に混合し、この混合物を２
番カプセルのそれぞれに満たした。 実施例 ６ 粒状物： 処方書 有効成分 100ｇ ソルビトール 600ｇ マンニトール 250ｇ ポリエチレングリコール6000 34ｇ サツカリン １ｇ ペパミント 15ｇ 処理手段 有効成分、ソルビトールおよびマンニトールを
混合し、次いで、200mlの水にとかしたポリエチ
レングリコールとサツカリンとをこれに加えた。 混合物を十分にこね、20メツシユのスクリーン
を通して粒状化し、ついで乾燥した。得られた粒
状物をペパミントと混合し、ついでこの混合物を
いずれも１ｇのにおい袋（sachets）につめた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる化合物 （ここで、Ｒは水素またはＸ−R¹−COで表わさ
   れるアルカノイルであつて、Ｘは水素又はカルボ
   キシル基であり、Ｘが水素である場合、R¹は直
   鎖又は側鎖の炭素数１乃至４のアルキレンであ
   り、Ｘがカルボキシル基である場合、R¹は直鎖
   又は側鎖の炭素数１乃至３のアルキレンであ
   る。） 及びそのナトリウム塩。 ２ 目的化合物が３β−ヒドロキシ−18β−オレ
   アン−９−エン−30−酸である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３ 目的化合物が３β−（３−カルボキシプロピ
   オノキシ）−18β−オレアン−９−エン−30−酸
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 目的化合物が３β−アセトキシ−18β−オレ
   アン−９−エン−30−酸である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ５ 目的化合物が３β−（４−カルボキシブチロ
   キシ）−18β−オレアン−９−エン−30−酸であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 目的化合物が３β−（３−カルボキシプロピ
   オノキシ）−18β−オレアン−９−エン−30−酸
   のジナトリウム塩である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ７ 目的化合物が３β−（４−カルボキシブチロ
   キシ）−18β−オレアン−９−エン−30−酸のジ
   ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ８ 次式で表わされる化合物 （ここで、Ｒは水素またはＸ−R¹−COで表わさ
   れるアルカノイルであつて、Ｘは水素又はカルボ
   キシル基であり、Ｘが水素である場合、R¹は直
   鎖又は側鎖の炭素数１乃至４のアルキレンであ
   り、Ｘがカルボキシル基である場合、R¹は直鎖
   又は側鎖の炭素数１乃至３のアルキレンであ
   る。） 及びこれらのナトリウム塩の少なくとも一種と
   固体又は液状の製剤用稀釈剤又は担体の混合物よ
   りなることを特徴とする抗かいよう剤用組成物。