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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxoisoxazolidinen Zusatz zum Patent:
1 142611 Gegenstand des Patentes 1142611 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-isoxazolidinen
der alK gemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R1 ein Wasserstoffatom, einen
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R2 einen Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl-
oder Aralkylrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R und R1 ein Wasserstoffatom
ist und die Gesamtzahl der in den Resten R, R1 und R2 enthaltenen Kohlenstoffatome
4 bis 15 beträgt, und deren Salzen mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man ein Hydroxylamin der allgemeinen Formel R-NH-OH in der R die oben angegebene
Bedeutung hat, mit einem entsprechend substituierten Malonsäuredihalogenid nach
an sich bekannten Methoden umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene substituierte
3,5-Dioxo-isoxazolidin mit einer Base in ein Salz überführt. In den Beispielen des
Hauptpatents ist diese Umsetzung immer in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
zur Neutralisierung der sich bildenden Halogenwasserstoffsäure durchgeführt worden.
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Es wurde gefunden, daß die Umsetzung auch ohne Anwendung eines säurebindenden
Mittels durchgeführt werden kann, wenn man N-Phenylhydroxylamin mit einem monosubstituierten
Malonylchlorid umsetzt. Die Erfindung betrifft somit eine weitere Ausbildung des
Verfahrens gemäß Patent 1142.611 zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-isoxazolidinen der
allgemeinen Formel
in der R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und deren Salzen mit Basen durch Umsetzen von N-Phenyl-
hydroxylamin mit
einem Malonsäuredihalogenid der allgemeinen Fonnel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, und gewünschtenfalls Uberführen des
erhaltenen substituierten 3,5-Dioxo-isoxazolidins mit einer Base in ein Salz, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels
umsetzt.
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Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Ather, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und Anisol,
durchgeführt, wobei die Kondensation schon bei verhältnismäßig tiefen Temperaturen
spotan verläuft.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert, in
denen die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben werden.
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Beispiel I 5,5 g Phenylhydroxylamin werden in 60 ml Methylenchlorid
unter Ausschluß von Feuchtigkeit verrührt. Die Innentemperatur wird durch Außenkühlung
auf 0 bis 10° gehalten, und man tropft
innerhalb von 10 Minuten
eine Mischung aus 11,2 g Cyclohexylmalonylchlorid (Kp.12 106 bis 108") und 15 ml
Methylenchlorid zu. Es entwickelt sich Chlorwasserstoff, welcher zum größten Teil
durch Einleiten von Stickstoff entfernt werden kann. Man verrührt noch während 15
Minuten bei 0 bis 5° und darauf während einer Stunde bei 20°.
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Die Hauptmenge Methylenchlorid entfernt man im Vakuum und nimmt den
Rückstand in 50 ml Ather auf. Die Atherlösung schüttelt man nacheinander zweimal
mit 50ml Wasser und 40 mol 2n-Kaliumcarbonatlösung und dann noch zweimal mit 40
ml n-Kaliumcarbonatlösung aus. Alle alkalischen wäßrigen Schichten werden in einem
zweiten Scheidetrichter mit 50 ml frischem Ather gewaschen und mit 6 n-Salzsäure
unter Kühlung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Dabei scheidet sich ein Dl ab, das nach
einiger Zeit zu einer Kristallmasse erstarrt. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser
neutral und trocknet den Rückstand bei 20° im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Man
erhält so 13 g rohes 2-Phenyl4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin, welches nach einmaligem
Umkristallisieren aus 20 mol Methanol unter Kühlung auf -17" als farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 65" und in einer Ausbeute von 11 g erhalten wird.
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Beispiel 2 Unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit und Durchleiten
von trockenem Stickstoff löst man 16,5 g N-Phenylhydroxylamin in 150ml Ather und
kühlt in einem Eisbad. Innerhalb 15 Minuten tropft man eine Lösung von 30g n-Butylmalonylchlorid
in 50 ml Ather zu, wobei die Temperatur unter 10° bleibt. Es entsteht eine kristalline
farblose Fällung.
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Man verrührt noch 1 Stunde unter Kühlung im Eisbad und darauf über
Nacht bei Raumtemperatur.
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Der Kolbeninhalt wird zwischen 150 mol Ather und 100 ml Wasser verteilt.
Die Atherschicht wäscht man noch mit 100 ml Wasser, 150 ml 2 n-Kaliumcarbonatlösung
und dreimal mit 100 ml n-Kaliumcarbonatlösung. Alle wäßrigen Schichten werden mit
150 ml frischem Äther gewaschen. Die vereinigten Kaliumcarbonatlösungen säuert man
unter Kühlung mit 6 n-Salzsäure an und nimmt die ölige Fällung in Äther auf. Aus
dem getrockneten Ather erhält man beim Eindampfen im Vakuum 33,4 g schwachgelbes
U1, welches bei 0° kristallin erstarrt.
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Zur Reinigung wird mit 750 ml Ather-Petroläther (1: 2) gelöst und
durch eine Säule aus 50 g Aluminiumoxyd der Aktivität I filtriert. Aus dem Eluat
erhält man beim Eindampfen 31,I g hellgelbes Ul.
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Zur weiteren Reinigung kann man in wäßriger Kaliumcarbonatlösung aufnehmen,
mit Kohle behandeln und filtrieren. Beim Ansäuern des Filtrates mit Mineralsäure
erhält man 29,3 g reines 2-Phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-isoxazolidin als farbloses
Dl, n2D = 1,5393, welches bei 0° kristallin erstarrt.
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Beispiel 3 Man kocht 33,3 g (-Phenylpropyl)-malonsäure mit 75 ml
Thionylchlorid unter Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückfluß während 2 Stunden. Das
überschüssige Thionylchlorid destilliert man im
Vakuum ab, gibt 20 ml Benzol zu und
verdampft das Leichtflüchtige wiederum im Vakuum. Das zurückbleibende, als Ausgangssubstanz
dienende Carbonsäurechlorid wird mit 300 ml absolutem Ather verdünnt, auf - 150
gekühlt und mit 16,35 g N-Phenylhydroxylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf
+3°, und es scheidet sich ein farbloser Niederschlag aus. Das sich bildende Chlorwasserstoffgas
läßt man unter Ausschluß von Feuchtigkeit entweichen und schüttelt während einer
Viertelstunde. Man schüttelt mit zweimal 200 ml 2 n-Salzsäure aus und wäscht die
wäßrigen Schichten mit frischem Ather. Die vereinigten getrockneten Atherlösungen
werden mit etwas Kohle geschüttelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der gelbe
ölige Rückstand wird beim Anreiben fest. Man verrührt mit 200 ml Eiswasser und versetzt
langsam mit 2 n-Natriumhydroxydlösung, bis das pH auf 8,5 bis 9 steigt. Die so erhaltene
Lösung wird bei 0 bis 5° zweimal mit 200 ml Ather ausgeschüttelt und darauf unter
Kühlung im Eisbad langsam mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die
ölige Ausscheidung nimmt man in Ather auf gibt Natriumsulfat und etwas Kohle zu,
filtriert ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Es bleiben 28,2 g farblose
Kristalle zurück, welche bei 60 bis 64" schmelzen. Nach Umkristallisieren aus Methanol
erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 63 bis 64", bestehend aus reinem
2-Phenyl-4w-phenylpropyl)-3,5-dioxoisoxazolidin. Abgesehen vom Schmelzpunkt, welcher
9" höher liegt (andere Kristallform), ist diese Verbindung identisch mit der im
Beispiel 18 des Hauptpatentes beschriebenen (IR-Spektrum).