CN107417705B - 咪唑并[2,1-b]苯并噻唑类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种咪唑并[2，1‑b]苯并噻唑类化合物及其合成方法，采用不需要使用金属催化剂，只在单质硫S8的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，用环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、DMSO、1，4‑二氧六环等中的一种或几种混合作为有机溶剂，将2‑氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1‑b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案。克服了现有咪唑并[2，1‑b]苯并噻唑类化合物的合成方法存在需要使用金属催化剂或者需要使用活性相对较高起始原料的困难。适合用来制备多种功能材料、生物活性分子以及药物分子。
Description
技术领域
本发明涉及一种咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物及其合成方法。
背景技术
咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物用途广泛，是制备多功能材料、农药以及药物的重要原料。然而，目前关于合成这类物质的方法并不多见。例如Org.Biomol.Chem.，2012，10，7944；Chem.Heter ℃ycl.Compd.，2013，49，345；Tetrahedron Lett.，2014，55，3367；Chem.Heter ℃ycl. Compd.，2013，49，345；Org.Lett.，2014，16，6084；J.Org.Chem.，2015，80，9321中曾报道了一些合成这类物质的方法。这些方法大部分都需要使用金属催化剂或活性相对较高的起始原料。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的是提供一种咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及衍生物，该类物质分子结构稳定、化学性质优良，它既是重要的分子切块，又是含生理活性和药理活性的化合物片段。
本发明的又一目的是提供一种合成咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及衍生物的方法，它工艺科学、合理，操作容易，反应步骤少，所需设备简单，所用原料廉价易得且不需要进行预处理，该反应不需要使用金属催化剂、金属氧化剂或者过氧化物，反应能较大限度地保持原子经济性，投入低产出高，易于工业化生产和普及推广。
为了实现上述目的，一种咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及衍生物，它的通式为式I：
其中
n为0或1-4的整数
R选自氢原子；C1-C10的直链烷基；C1-C10的直链烷氧基；卤素基团(氟、氯、溴)；三氟甲基；三氟甲氧基；
R1选自氢原子；C1-C5的直链、支链烷基；取代或非取代的C6-C10芳基；酯基；酰胺基；
R2、R3选自氢原子；C1-C10的直链、支链、环状烷基；取代或非取代的C6-C10芳基。
为了实现上述另一目的，一种合成咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及衍生物的方法，在单质硫(S8) 和氧化剂的共同作用下，将2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和有机溶剂混合进行反应、纯化得到产物。
为了提高本发明的综合性能，实现结构、效果优化，其进一步的措施是：
所述的氧化剂为空气或氧气。
所述的有机溶剂为环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、DMSO、1，4-二氧六环等中的单一溶剂或混合溶剂。
所述的2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和单质硫的摩尔比为1∶1.0-5∶0.025-0.625。
所述的反应温度为60℃-160℃。
所述酮类化合物选自C6-C10的环状酮或C5-C10的链状酮，其通式为式II：
其中
n为0或1-4的整数
R1选自氢原子；C1-C5的直链、支链烷基；取代或非取代的C6-C10芳基；酯基；酰胺基；
R2、R3选自氢原子；C1-C10的直链、支链、环状烷基；取代或非取代的C6-C10芳基。
式II中的环状酮或链状酮进一步选自环己酮，4-甲基环己酮，4-乙基环己酮，4-丙基环己酮，4-叔丁基环己酮，4-正戊基环己酮，4-叔戊基环己酮，4-苯基环己酮，4-甲酸乙酯基环己酮，2-甲基环己酮，2-苯基环己酮，3-甲基环己酮，环戊酮，环庚酮，环辛酮，环十二酮， 2-戊酮，2-己酮，4-甲基-2-戊酮，2-庚酮，2-辛酮，2-壬酮，2-癸酮，3-戊酮，4-庚酮，5-壬酮，苯丙酮，1，2-二苯基乙酮。
所述的所述的2-氨基苯并噻唑类化合物通式为式III：
其中
R选自氢原子；C1-C10的直链烷基；C1-C10的直链烷氧基；卤素基团(氟、氯、溴)；三氟甲基；三氟甲氧基。
所述2-氨基苯并噻唑类化合物进一步选自2-氨基苯并噻唑、6-甲基-2-氨基苯并噻唑、6- 甲氧基-2-氨基苯并噻唑、6-乙氧基-2-氨基苯并噻唑、6-氟-2-氨基苯并噻唑、6-氯-2-氨基苯并噻唑、6-溴-2-氨基苯并噻唑、6-三氟甲基-2-氨基苯并噻唑、6-三氟甲氧基-2-氨基苯并噻唑、 5-氯-2-氨基苯并噻唑、5-溴-2-氨基苯并噻唑、4-甲基-2-氨基苯并噻唑。
本发明一种咪唑并[2，1-b]苯并噻唑、衍生物及其合成方法，它首次采用不需要使用金属催化剂，只在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，用环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、DMSO、1，4-二氧六环等中的一种或几种混合作为有机溶剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案；它克服了现有咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物的合成方法存在需要使用金属催化剂或者需要使用活性相对较高的起始原料等缺陷；它较大限度地保持了原子经济性；它具有分子结构稳定、化学性质优良，分子切块和化合物片段包含丰富的生物活性和药理活性；它还具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、用料来源广泛、用户和应用易于扩展、产品利用价值较高、市场商业化前景可以预期等特点。
本发明相比现有技术所产生的有益效果：
(I)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，制得分子结构稳定，化学性质优良的产品及其附加产品；
(II)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，反应原料廉价易得，且不需要经过预处理，反应的原子经济性高；
(III)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，反应不需要使用金属催化剂，金属氧化剂或过氧化物，只需要用单质硫(S8)和绿色氧化剂空气或氧气，减少了环境污染，节约了原材料，减少了反应成本；
(IV)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，采用一锅直接合成产物且收率高，克服了现有多步合成方法带来的人、财、物巨大浪费的困境，节约了大量的研制时间与生产周期；
(V)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，它工艺科学、合理，操作容易，反应步骤少，所需设备少；
(VI)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，它具有原料广泛，低投入、高产出，易于进一步大批量生产和普及推广；
(VII)本发明采用在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案，它具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、用料来源广泛、用户和应用易于扩展、产品利用价值较高、市场商业化前景可以预期等特点。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1本发明化合物的合成路线图。
图2-1实施例1产物的核磁氢谱图。
图2-2实施例1产物的核磁碳谱图。
图3-1实施例2、3产物的核磁氢谱图。
图3-2实施例2、3产物的核磁碳谱图。
图4-1实施例22、23产物的核磁氢谱图。
图4-2实施例22、23产物的核磁碳谱图。
图5-1实施例25、26产物的核磁氢谱图。
图5-2实施例25、26产物的核磁碳谱图。
图6-1实施例36产物的核磁氢谱图。
图6-2实施例36产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
结合本发明化合物的合成路线，咪唑并[2，1-b]苯并噻唑、衍生物及其合成原理，如附图 1所示：它包括采用不需要使用金属催化剂，只在单质硫(S8)的作用下，用空气或氧气作为氧化剂，用环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、 DMSO、1，4-二氧六环等中的单一溶剂或混合溶剂作有机溶剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物的技术方案；它克服了现有咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物的合成方法存在需要使用过渡金属催化剂以及活性相对高的反应原料的困难；它较大限度地保持了原子经济性；它具有分子结构稳定、化学性质优良，分子切块和化合物片段包含丰富的生物活性和药理活性；它还具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、用料来源广泛、用户和应用易于扩展、产品利用价值较高、市场商业化前景可以预期等特点。
结合附图，一种咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及衍生物，它的通式为式I：
其中
n为0或1-4的整数
R选自氢原子；C1-C10的直链烷基；C1-C10的直链烷氧基；卤素基团(氟、氯、溴)；三氟甲基；三氟甲氧基；
R1选自氢原子；C1-C5的直链、支链烷基；取代或非取代的C6-C10芳基；酯基；酰胺基；
R2、R3选自氢原子；C1-C10的直链、支链、环状烷基；取代或非取代的C6-C10芳基。
为了实现合成咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及衍生物的方法，在单质硫(S8)和氧化剂的共同作用下，将2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和有机溶剂混合进行反应、纯化得到产物。
为了提高本发明的综合性能，实现结构、效果优化，其进一步的措施是：
所述的氧化剂为空气或氧气，所述的有机溶剂为环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、DMSO、1，4-二氧六环等中的单一溶剂或混合溶剂，所述的2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和单质硫(S8)的摩尔比为1∶1.0-5∶0.025-0.625，反应温度为60℃-160℃。
所述酮类化合物选自C6-C10的环状酮或C5-C10的链状酮，其通式为式II：
其中
n为0或1-4的整数
R1选自氢原子；C1-C5的直链、支链烷基；取代或非取代的C6-C10芳基；酯基；酰胺基；
R2、R3选自氢原子；C1-C10的直链、支链、环状烷基；取代或非取代的C6-C10芳基。
式II中的环状酮或链状酮进一步选自环己酮，4-甲基环己酮，4-乙基环己酮，4-丙基环己酮，4-叔丁基环己酮，4-正戊基环己酮，4-叔戊基环己酮，4-苯基环己酮，4-甲酸乙酯基环己酮，2-甲基环己酮，2-苯基环己酮，3-甲基环己酮，环戊酮，环庚酮，环辛酮，环十二酮， 2-戊酮，2-己酮，4-甲基-2-戊酮，2-庚酮，2-辛酮，2-壬酮，2-癸酮，3-戊酮，4-庚酮，5-壬酮，苯丙酮，1，2-二苯基乙酮。
所述的所述的2-氨基苯并噻唑类化合物通式为式III：
其中
R选自氢原子；C1-C10的直链烷基；C1-C10的直链烷氧基；卤素基团(氟、氯、溴)；三氟甲基；三氟甲氧基。
所述2-氨基苯并噻唑类化合物进一步选自2-氨基苯并噻唑、6-甲基-2-氨基苯并噻唑、4- 甲基-2-氨基苯并噻唑、6-甲氧基-2-氨基苯并噻唑、6-乙氧基-2-氨基苯并噻唑、6-氟-2-氨基苯并噻唑、6-氯-2-氨基苯并噻唑、6-溴-2-氨基苯并噻唑、6-三氟甲基-2-氨基苯并噻唑、6-三氟甲氧基-2-氨基苯并噻唑、5-氯-2-氨基苯并噻唑、5-溴-2-氨基苯并噻唑。
由式I、II、III构成咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物合成本发明的反应体系通式，如：
包括以下步骤
(1)加入单质硫(S8)、2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和有机溶剂；
(2)将反应物充分混合，充入1atm O2并加热反应；
(3)纯化得产物；
其中，有机溶剂为环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、DMSO、1，4-二氧六环等中的单一溶剂或混合溶剂；
优选环己烷和DMSO的混合溶剂且二者的比例环己烷∶DMSO＝5∶1；
氧化剂为空气或者氧气；
优选氧气，氧化剂为1atm的氧气；
为了达到更好的合成效果，优选2-氨基苯并噻唑类化合物，酮和单质硫(S8)的摩尔比为1∶1.0-5∶0.025-0.625，最佳方案优选1∶1.5∶0.125；
反应的温度优选为60℃-160℃；
更优选为130℃。
从上述本发明化合物的合成反应体系过程中可以得出，咪唑并[2，1-b]苯并噻唑及其衍生物，它在不需要使用金属催化剂，只需要单质硫(S8)的条件下，用空气或氧气作为氧化剂，将2-氨基苯并噻唑类化合物和酮反应转化为咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物。
上述式I化合物作为一种重要的分子切块，它分子结构稳定、化学性质优良，其本身具有一定的生理活性，还可通过对官能团的转换进一步合成很多含有咪唑并[2，1-b]苯并噻唑结构的化合物片段，该含有咪唑并[2，1-b]苯并噻唑结构的化合物都有很强的生理活性和药理活性；例如，以下四种咪唑并[2，1-b]苯并噻唑衍生物都已经运用在医药行业。其中，化合物a 已经被应用在功能性成像诊断技术方面；化合物b是一种抗癌药物；化合物c是一种抗菌剂；化合物d是一种激酶抑制剂。
总之，本发明化合物具有反应原料廉价易得且不需要进行预处理；反应不需要使用金属催化剂以及金属氧化剂或过氧化物；只需要使用单质硫(S8)作为促进剂，使用的氧化剂是绿色廉价的空气或氧气；反应为一锅直接合成等特点；它解决了现有采用多步合成方法带来的成本较高等难题；它反应条件温和，反应所需温度大大低于以往多步合成的反应温度；合成的一系列咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物具有相当高的潜在应用价值。
参照附图，实施例1-52如下：
实施例1 7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑的合成
取一反应管，氧气保护下加入0.025mmol(6.4mg)单质硫(S8)、0.2mmol(31mg)2-氨基苯并噻唑、0.3mmol(31.2μL)环己酮、0.1mL DMSO、0.5mL环己烷，130℃下反应 24小时，常规处理得到纯品39.5mg，产率86％。
实施例1产物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.67-7.62(m，2H)，7.38(t，J＝7.76Hz，1H)，7.27(t，J＝ 7.68Hz，1H)，3.07-3.04(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.1，142.4，132.9，129.7，125.5，123.9，123.5，121.8，111.9， 24.8，22.8，22.7，21.8；MS(EI)m/z(％)228，200(100)，160，108，51；HRMScalcd.for： C13H13N2S+(M+H)+229.07940，found 229.07941.
按照实施例1所述的操作方法，本发明合成了以下化合物：
下面给出了本发明部分实施例化合物的核磁、质谱等表针数据：
实施例2、3 9-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑的合成
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.68-7.64(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，3.18(dd，J＝15.08，5.4Hz，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.67-2.60(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)， 1.99-1.93(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.19(d，J＝6.68Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3， ppm)δ145.3，142.2，132.9，129.8，125.6，124.0，123.6，121.7112.1，31.2，29.9，29.4，24.3，21.4； MS(EI)m/z(％)242，200(100)，160，108，51；HRMS calcd.for：C14H15N2S+(M+H)+243.09505， found 243.09482.
实施例4、5 9-乙基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑的合成
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.68-7.64(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)， 3.18(dd，J＝15.08，5.40Hz，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.67-2.60(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)， 1.99-1.93(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.19(d，J＝6.68Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3， ppm)δ145.3，142.2，132.9，129.8，125.6，124.0，123.6，121.7112.1，31.2，29.9，29.4，24.3，21.4； MS(EI)m/z(％)256，225，200(100)，160，77，51；HRMS calcd.for：C15H17N2S+(M+H)+ 257.11070，found 257.11075.
实施例6、7 9-丙基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑的合成
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.67-7.64(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)， 3.19(dd，J＝14.92，5.32Hz，1H)，2.79-2.74(m，2H)，2.67-2.60(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)， 1.60-1.44(m，5H)，1.00-0.95(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.4，142.6，133.0， 129.8，125.6，124.1，123.6，121.8，112.2，38.2，34.2，29.4，28.1，24.4，20.2，14.2；MS(EI)m/z(％) 270，200(100)，160，77，51；HRMS calcd.for：C16H19N2S+(M+H)+271.12635，found 271.12607.
实施例8、9 9-叔丁基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑的合成
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.68-7.65(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)， 3.13(dd，J＝14.60，5.20Hz，1H)，2.86-1.67(m，3H)，2.13-2.09(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)， 1.53-1.43(m，1H)，1.04(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.3，142.6，132.9，129.7， 125.5，124.0，123.6，122.4，112.1，45.1，32.5，27.3，25.4，24.6，23.2；MS(EI)m/z(％)284，200 (100)，160，149，57；HRMS calcd.for：C17H21N2S+(M+H)+285.14200，found285.14264.
实施例10、11 9-正戊基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑的合成
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.69-7.66(m，2H)，7.40(t，J＝7.72Hz，1H)，7.31-7.27 (m，1H)，3.19(dd，J＝15.08，5.48Hz，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.03-1.91(m， 2H)，1.61-1.41(m，5H)，1.39-1.33(m，4H)，0.92(t，J＝6.78Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3， ppm)δ145.5，142.6，133.1，130.0，125.7，124.2，123.8，121.8，112.3，36.0，34.6，32.0，29.5，28.3， 26.9，24.4，22.6，14.1；MS(EI)m/z(％)298，225，200(100)，160，51；HRMS calcd.for： C18H23N2S+(M+H)+299.15765，found 299.15771.
实施例12、13 9-叔戊基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.70-7.66(m，2H)，7.41(t，J＝7.82Hz，1H)，7.30(t，J＝ 7.72Hz，1H)，3.07(dd，J＝15.08，5.12Hz，1H)，2.87-2.67(m，3H)，2.11-2.05(m，1H)，1.82-1.75 (m，1H)，1.54-1.41(m，3H)，0.97(s，6H)，0.90(t，J＝7.48Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3， ppm)δ145.5，142.7，133.1，129.9，125.7，124.2，123.7，122.6，112.3，42.6，34.9，32.6，25.6，24.2， 24.1，24.05，22.9，8.2；MS(EI)m/z(％)298，227，200(100)，108，55；HRMS calcd.for： C18H23N2S+(M+H)+299.15765，found 299.15762.
实施例14、15 9-苯基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.69-7.67(m，1H)，7.60(d，J＝7.76Hz，1H)，7.40-7.28 (m，7H)，3.42(dd，J＝13.32，2.92Hz，1H)，3.23-3.11(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.23-2.07(m， 1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.7，145.4，142.2，132.8，129.8，128.5，126.8，126.5， 125.6，124.0，123.8，121.6，112.1，40.9，30.2，29.6，24.9；MS(EI)m/z(％)304，200(100)，160，108， 77；HRMS calcd.for：C19H17N2S+(M+H)+305.11070，found305.11014.
实施例16、17 9-甲酸乙酯基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.69-7.67(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)， 4.27-4.19(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.36-2.30(m，1H)， 2.06-1.96(m，1H)，1.32(t，J＝7.14Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ174.5，146.1， 141.8，132.8，129.9，125.8，124.2，124.0，120.3，112.3，60.8，39.9，26.0，24.2，23.9，14.2；MS(EI) m/z(％)300，225，200(100)，108，51；HRMS calcd.for：C16H17N2O2S+(M+H)+301.10052，found 301.10056.
实施例19 7-苯基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.69-7.65(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.21-7.19(m，3H)，4.21-4.20(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.28-2.22(m，1H)，2.12-2.04(m，1H)， 1.98-1.88(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.9，144.5，144.1，133.1，130.2，128.3， 128.1，126.2，125.8，124.2，123.9，123.3，112.3，42.0，33.1，22.1，20.7；MS(EI)m/z(％)304(100)， 275，227，170，55；HRMS calcd.for：C19H17N2S+(M+H)+305.11070，found 305.11084.
实施例20 8-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.69-7.64(m，2H)，7.40(t，J＝7.74Hz，1H)，7.31-7.27 (m，1H)，3.16-3.00(m，2H)，2.85(dd，J＝15.88，4.88Hz，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.07-2.02(m， 2H)，1.67-1.57(m，1H)，1.14(d，J＝6.56Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.6， 142.5，133.1，130.0，125.8，124.2，123.8，121.7，112.3，33.1，30.9，29.5，21.4，21.36；MS(EI)m/z (％)242，200(100)，188，160，51；HRMS calcd.for：C14H15N2S+(M+H)+243.09505，found 243.09532.
实施例22、23 8，9，10，11-四氢-7H-环庚三烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.80(d，J＝8.16Hz，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.41-7.36 (m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.94-1.84(m，6H)；13C NMR (100MHz，CDCl3，ppm)δ146.2，143.8，133.6，130.2，125.6，125.5，124.2，123.6，112.5，29.9，29.5， 27.12，27.10，25.4；MS(EI)m/z(％)242(100)，213，200，188，51；HRMScalcd.for：C14H15N2S+ (M+H)+243.09505，found 243.09508.
实施例24 7，8，9，10，11，12-六氢环辛四烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.74(d，J＝8.12Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.42-7.38 (m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，3.21(t，J＝6.26Hz，2H)，2.88(t，J＝6.38Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)， 1.79-1.73(m，2H)，1.56-1.50(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ144.4，144.3，133.4， 130.3，125.7，125.67，124.3，123.7，112.3，29.6，28.0，26.9，26.3，24.9，23.2；MS(EI)m/z(％)256， 228(100)，213，201，51；HRMS calcd.for：C15H17N2S+(M+H)+257.11070，found 257.11041.
实施例25、26 3-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.52(d，J＝8.28Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.19(d，J＝7.92Hz，1H)，3.05(t，J＝6.10Hz，2H)，2.76(t，J＝5.98Hz，2H)，2.45(s，1H)，2.00-1.94(m，2H)， 1.92-1.86(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.0，142.2，133，6，130.9，129.2，126.5， 124.1，121.7，111.7，24.9，22.9，22.8，21.8，21.1；MS(EI)m/z(％)242，214(100)，173，77，51； HRMS calcd.for：C14H15N2S+(M+H)+243.09505，found 243.09518.
实施例27、28 3-甲氧基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.52(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(d，J＝2.36Hz，1H)，6.94 (dd，J＝8.84，2.36Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.02(t，J＝5.84Hz，2H)，2.75(t，J＝5.78Hz，2H)，1.99-1.86(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.2，144.6，142.0，131.2，127.3，121.8， 112.8，112.6，108.5，55.7，24.9，22.9，22.8，21.8；MS(EI)m/z(％)258，230(100)，215，187，51； HRMS calcd.for：C14H15N2OS+(M+H)+259.08996，found 259.08994.
实施例29、30 3-乙氧基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.51(d，J＝8.84Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.93(dd，J＝8.76，1.92Hz，1H)，4.06(q，J＝6.90Hz，2H)，3.01(m，2H)，2.76(m，2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.45(t，J＝6.94Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ155.6，144.6，142.0，131.2，127.3，121.8，113.4，112.7，109.2，64.1，24.9，23.0，22.8，21.8，14.8；MS(EI)m/z(％)272(100)，244，215， 187，77；HRMS calcd.for：C15H17N2OS+(M+H)+273.10561，found 273.10583.
实施例31 3-氟-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.58-7.55(m，1H)，7.40(dd，J＝8.08，2.44Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，3.03(t，J＝5.88Hz，2H)，2.75(t，J＝5.88Hz，2H)，2.01-1.86(m，4H)；13CNMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ159.0(d，J＝242.71Hz)，145.0，142，7，131.4(d，J＝9.99Hz)，129.7，122.1，113.3(d，J＝24.29Hz)，112.8(d，J＝8.84Hz)，111.3(d，J＝26.94Hz)，24.9，22.9， 22.8，21.8；MS(EI)m/z(％)246，218(100)，205，178，51；HRMS calcd.for：C13H12FN2S+(M+H)+ 247.06997，found 247.07042.
实施例32 3-氯-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.65-7.64(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.34(dd，J＝8.60， 1.96Hz，1H)，3.02(t，J＝5.30Hz，2H)，2.75(t，J＝5.94Hz，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.91-1.86(m， 2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ144.8，142.8，131.4，131.2，129.0，125.9，123.7，121.9， 112.6，24.8，22.8，22.6，21.7；MS(EI)m/z(％)262，234(100)，221，183，51；HRMS calcd.for： C13H12ClN2S+(M+H)+263.04042，found 263.04062.
实施例33 3-溴-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.82-7.79(m，1H)，7.51-7.49(m，2H)，3.03-3.02(m，2H)， 2.76-2.75(m，2H)，1.98-1.88(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ144.9，143.0，132.0，131.8，128.8，126.7，122.1，116.3，113.2，24.9，22.9，22.7，21.8；MS(EI)m/z(％)306，278(100)， 207，133，51；HRMS calcd.for：C13H12BrN2S+(M+H)+306.98991，found306.98981.
实施例34 3-三氟甲基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.94(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，3.07-3.04(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)；13C NMR(100MHz， CDCl3，ppm)δ145.8，143.6，135.1，130.6，126.1(q，J＝33.02Hz)，123.8(q，J＝270.51Hz)，123.1(q，J＝3.62Hz)，122.3，121.56(q，J＝3.88Hz)，112.1，24.9，22.8，22.7，21.9；MS(EI)m/z (％)296，268(100)，207，133，51；HRMS calcd.for：C14H12F3N2S+(M+H)+297.06678，found 297.06677.
实施例35 3-三氟甲氧基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.64-7.62(m，1H)，7.57-7.567(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.01-1.87(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ145.2，144.9，131.8，131.3，122.1，120.4(q，J＝256.07Hz)，119.2，117.4，112.6，24.9，22.8，22.7， 21.8；MS(EI)m/z(％)312，284(100)，271，215，51；HRMS calcd.for：C14H12F3N2OS+(M+H)+ 313.06169，found 313.06107.
实施例36 2-氯-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.57-7.54(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，3.02-2.99(m，2H)， 2.76-2.73(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ 145.5，143.0，133.7，128.8，126.6，125.1，122.0，118.9，115.2，24.9，22.8，22.7，21.8；MS(EI)m/z (％)262，234(100)，194，77，51；HRMS calcd.for：C13H12ClN2S+(M+H)+263.04042，found 263.04041.
实施例37 2-溴-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.76(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.93-1.87(m，2H)；13C NMR(100MHz， CDCl3，ppm)δ145.8，143.1，133.6，131.6，128.2，124.8，123.9，122.0，112.5，24.9，22.9，22.7，21.9； MS(EI)m/z(％)306，278(100)，207，133，51；HRMS calcd.for：C13H12BrN2S+(M+H)+ 306.98991，found 306.98962.
实施例38 1-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.50-7.48(m，1H)，7.18-7.16(m，2H)，3.08(t，J＝5.78 Hz，2H)，2.78(t，J＝5.76Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.95-1.83(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3， ppm)δ147.1，143.2，133.6，130.5，129.2，123.9，123.3，122.3，122.1，26.7，25.7，24.0，23.3，22.5； MS(EI)m/z(％)242，214(100)，207，173，51；HRMS calcd.for：C14H15N2S+(M+H)+243.09505， found 243.09525.
实施例39 3-甲氧基-9-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
MS(EI)m/z(％)272，230(100)，215，136，51；HRMS calcd.for：C15H17ON2S+(M+H)+273.10154，found 273.10169.
实施例40 3-乙氧基-9-乙基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
MS(EI)m/z(％)300，244(100)，215，136，51；HRMS calcd.for：C17H21ON2S+(M+H)+301.13299，found 301.113309.
实施例41 3-甲基-9-甲酸乙酯基-7，8，9，10-四氢苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
MS(EI)m/z(％)314，239，214(100)，136，51；HRMS calcd.for：C17H19O2N2S+(M+H)+315.11233，found 315.11251.
实施例42 3-甲基-2-苯基-咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
MS(EI)m/z(％)264(100)，236，160，115，51；HRMS calcd.for：C16H13N2S+(M+H)+265.07535， found 265.07552.
实施例46 3-甲基-2-正丁基-咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
MS(EI)m/z(％)244，201(100)，134，77，51；HRMS calcd.for：C14H17N2S+(M+H)+245.10623， found 245.10667.
实施例51 3-乙基-2-正丙基-咪唑并[2，1-b]苯并噻唑
MS(EI)m/z(％)244，229215(100)，201，51；HRMS calcd.for：C14H17N2S+(M+H)+245.10635， found 245.10655。
Claims (7)
1.一种合成咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物的方法，其特征在于，将单质硫S8、2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和有机溶剂混合后在氧化氛围内进行反应、纯化得到产物；
所述咪唑并[2，1-b]苯并噻唑类化合物的结构式为以下中的一种：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化氛围为空气或氧气。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为环己烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯、吡啶、喹啉、三乙胺、NMP、DMF、DMAc、DMSO、1，4-二氧六环中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，2-氨基苯并噻唑类化合物、酮和单质硫S8的摩尔比为1∶1-5∶0.025-0.625。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为60℃-160℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酮类化合物选自环己酮，4-甲基环己酮，4-乙基环己酮，4-丙基环己酮，4-叔丁基环己酮，4-正戊基环己酮，4-叔戊基环己酮，4-苯基环己酮，4-甲酸乙酯基环己酮，4-乙酰氨基环己酮，2-苯基环己酮，3-甲基环己酮，环戊酮，环庚酮，环辛酮，2-戊酮，2-己酮，2-庚酮，2-辛酮，2-壬酮，2-癸酮，3-戊酮，4-庚酮，5-壬酮，苯丙酮，1，2-二苯基乙酮。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述2-氨基苯并噻唑类化合物选自2-氨基苯并噻唑、6-甲基-2-氨基苯并噻唑、4-甲基-2-氨基苯并噻唑、6-甲氧基-2-氨基苯并噻唑、6-乙氧基-2-氨基苯并噻唑、6-氟-2-氨基苯并噻唑、6-氯-2-氨基苯并噻唑、6-溴-2-氨基苯并噻唑、6-三氟甲基-2-氨基苯并噻唑、6-三氟甲氧基-2-氨基苯并噻唑、5-氯-2-氨基苯并噻唑、5-溴-2-氨基苯并噻唑。
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