DE2334401A1

DE2334401A1 - 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2334401A1
Application number: DE19732334401
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Hartung; Wolfgang Dr Raether
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-07-06
Filing date: 1973-07-06
Publication date: 1975-01-23

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: HOE 73/F 190

Datum: Dr.Km/hka

2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 2-Nitro-3-aminoalkylaminopyridine der Formel I

in der R₁ und R_, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, oder in der NR R einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden, welche Ringe ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, substituiert sein können, und worin X eine Kohlenstoffbrücke aus 2 oder 3 Methylengruppen, die ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, substituiert sein kann, bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren.

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstel· lung der 2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridine der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Nitro-3-aminopyridin der Formel II

II

in Gegenwart eines Metallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, oder einer metallorganischen Verbindung, wie Lithiumphenyl oder Lithiumbutyl, mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel III

HaI-X-N III

in der die Substituenten X, R₁ und R_? die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, umsetzt.

Die Reaktion wird vorzugsweise so ausgeführt, dass man die Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel löst oder suspendiert und bei einer Temperatur zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise Kwiech«n 30 und 80° C, mit der stöchiometrischen Menge oder einem Überschuss des Metallhydrids oder der metallorganischen Verbindung umsetzt. Das aus II intermediär gebildete Anion wird mit stöchiometrischen Mengen oder einem Überschuss des Aminoalkylhalogenids III zur Verbindung der Formel I durch mehrstündiges Erhitzen auf 50 bis 100 C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer anorganischen Säure,

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vorzugsweise Salzsäure, angesäuert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 C eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert. Nach Alkalisieren mit einer anorganischen Base, vorzugsweise Natronlauge, lässt sich das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Aethylacetat, isolieren und wird gewünschtenfalls durch Zugabe einer nicht toxischen anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure, in ein Salz überführt, das in kristalliner reiner Form anfällt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Nitro-3-aminopyridin kann nach J. W. Clark-Lewis et al., Journ.Chem.Soc. 1957» kk2 bis hh6, erhalten werden. Die Ausgangsstoffe der Formel III sind ebenfalls bekannt.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Chemotherapeutika. Sie wirken gegen die intestinale und extratestinale Form der Amoebiasis. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können zur Bekämpfung von Amoebeninfektionen dienen

und oral oder parenteral angewendet werden. Die Einzeldosis hängt von der Art und der Schwere der Infektion ab und kann 5 bis 100 mg/kg betragen.

Als medizinische Präparate kommen beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln in Betracht, die neben den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I Träger- und Hilfsstoffe wie Talk, Stärke, Milchzucker oder Magnesiumstearat enthalten können. Weiterhin können auch Lösungen verwendet werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit anderen Chemotherapeutika zu kombinieren.

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Beispiel 1;

a) 2-Nitro-3-aethoxycarbonylamino-pyridin

Man gibt 220 g 3-Aethoxycarbonylamino-pyridin unter Rühren so langsam zu kkO ml konz. Schwefelsäure, dass die Temperatur nicht über 60° C ansteigt. Gelegentliches Kühlen mit Wasser ist erforderlich. Etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe kühlt man auf kO C ab und tropft kkO ml 100$ige Salpetersäure so zu, dass die Temperatur der Reaktionsmischung maximal 60 bis 65 C beträgt. Nach beendeter Zugabe hält man 30 Minuten lang, gegebenenfalls durch gelegentliches Erwärmen, zwischen 60 und 75° C und lässt danach auf Raumtemperatur abkühlen. Man giesst die Reaktionsmischung auf 2,2 kg Eis, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser säurefrei. Ausbeute 25O g 2-Nitro-3-aethoxycarbonylamino-pyridin (90 $ der Theorie) vom Schmelzpunkt 84 C (isopropanol).

. i

b) 2-Nitro-3-aminopyridin

Man löst 225 g rohes 2-Nitro-3-aethoxycarbonylaminopyridin (erhalten nach Beispiel 1 a)) in 2 1 2,5 η Natronlauge und lässt die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach Umkristallisation aus- Aethanol/Wasser (3s 1 ) erhält man 127 g (86 <$> der Theorie) 2-Nitro-3-amino-pyridin vom Schmelzpunkt 195 bis I96⁰ C.

c) 2-Nitro-3-(2-diisopropylaminoaethylamino)-pyridinhydrochlorid

Man suspendiert 7,k g 2-Nitro-3-amino-pyridin in 100 ml

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siedendem absolutem Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren die Suspension von 2,5 € 50$igem Natriumhydrid in Mineralöl zu. 30 Minuten danach tropft man 8,2 g 2-Diisopropylaminoaethylchlorid, gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, innerhalb von 30 Minuten zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch k Stunden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert, Zur vollständigen Entfernung des Ausgangsmaterials wird zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die mit 2n Natronlauge alkalisch gestellte wässrige Phase wird viermal mit Aethylacetat extrahiert. Nach Eindampfen der organischen Phase erhält man ein bräunliches Öl, das in 20 ml Aethanol unter Zusatz von Salzsäure gelöst und anschliessend wieder eingedampft wird. Der feste Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von etwas Salzsäure in Aethanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Nitro-3-(2-diisopropylaminoaethylamino)-pyridin-hydrochlorid beträgt 6,8 g (^5 # der Theorie) vom Schmelzpunkt bis 2^7° C.

CH NMR in d₆-DMSO 1,5 ppm (-CH-CHJ, 3,5 ppm

CHJ ₂^

4,0 ppm (R-NH-CH₂-CH₂-N), 7,8 bis 8,3 ppm (arom. H,

₂-CH₂

Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2
2-Nitro-3-(2^l-dimethylaminoaethylamino)-pyridin-oxalat

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Schmelzpunkt 177 bis 178° C,

Beispiel 3;

2-Nitro-3-(2^f-diaethylaminoaethy1amino)-pyridin-hydrochlorid Schmelzpunkt 179 bis 18O° C.

Beispiel h:

2-Nitro-3-/2 * -(N-pyrrolidino)-aethylamino7-pyridin-oxalat Schmelzpunkt 209 bis 210° C Zers.

Beispiel 5;

2-Nitro-3-/2^t-(N-piperidino)-aethylamino7-pyridin-hydrochlorid Schmelzpunkt 209 bis 210° C. \

Beispiel 6;

2-Nitro-3-/2 * -(-morpholino)-aethylamino7-pyridin-oxalat Schmelzpunkt 195 bis 197°C. Schmelzpunkt der Base 106 bis 107° C

Beispiel 7:

2-Nitro-3-/2^t-N"-methyl-N*-piperazino)-aethylamino7-pyi^>idindihydrochlorid Schmelzpunkt 252° C.

Beispiel 8;

2-Nitro-3-(2*-dimethylaminopropyl)-pyridin-oxalat Schmelzpunkt 202° C.

Beispiel 9:

2-Nitro-3-( 3 *-dimethylpropylamino)-pyridin-oxalat Schmelzpunkt 118° bis 120° C.

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233U01

Beispiel 10; 2-Nitro-3-(2*-dimethylaminoisopropylamino)-pyridin-oxalat Schmelzpunkt 201° C.

Beispiel 11;

2-Nitro-3-(3 *-dimethylamino-isobutylamino)-pyridin-oxalat Schmelzpunkt 17k bis 175° C.

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Claims

Patentansprüche ;
1. 2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridine der Formel I

in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit 1 bis Jf Kohlenstoffatomen, oder in der NR R„ einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden, welche Ringe ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können, und worin X eine Kohlenstoffbrücke aus 2 oder 3 Methylengruppen, die ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann, bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-Nitro-3-aminoalkylamino· pyridine der Formel I ,

in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, oder in der NR R einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden, welche Ringe ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-

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233Λ401

stoffatomen, substituiert sein

können, und worin X eine Kohlenstoffbrücke aus 2 oder 3 Methylengruppen, die ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert

sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-3-amino-pyridin der Formel II

α NH
NO

in Gegenwart eines Metallhydrids,

oder einer metallorganischen Verbindung, wie I/ithiumphenyl oder Lithiumbutyl, mit einem Aminoalkyl halogenid der Formel III

^R1

HaI-X-N^ III

in der die Substituenten X, R₁ und R_ die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, umsetzt.
3. Pharmazeutische Mittel gegen Amoeben, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2-Nitro-3-aminoalkylaminopyridin der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff oder Lösungsmittel.

km Verwendung eines 2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridins der Formel I in Anspruch 1 zur Behandlung der Amoebiasis.

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