DE2334401A1 - 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: HOE 73/F 190
Datum: Dr.Km/hka
2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 2-Nitro-3-aminoalkylaminopyridine
der Formel I
in der R1 und R_, die gleich oder verschieden sein können,
gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen,
oder in der NR R einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden, welche Ringe ihrerseits
durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, substituiert sein können, und worin X eine
Kohlenstoffbrücke aus 2 oder 3 Methylengruppen, die ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Methyl, substituiert sein kann, bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen
Säuren.
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-Z-
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstel·
lung der 2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridine der Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Nitro-3-aminopyridin
der Formel II
II
in Gegenwart eines Metallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, oder einer metallorganischen Verbindung, wie Lithiumphenyl
oder Lithiumbutyl, mit einem Aminoalkylhalogenid der
Formel III
HaI-X-N III
in der die Substituenten X, R1 und R? die oben genannte Bedeutung
besitzen und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, umsetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise so ausgeführt, dass man die
Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel löst oder suspendiert und bei einer Temperatur zwischen 0
und 100° C, vorzugsweise Kwiech«n 30 und 80° C, mit der
stöchiometrischen Menge oder einem Überschuss des Metallhydrids
oder der metallorganischen Verbindung umsetzt. Das aus II intermediär gebildete Anion wird mit stöchiometrischen
Mengen oder einem Überschuss des Aminoalkylhalogenids III zur
Verbindung der Formel I durch mehrstündiges Erhitzen auf 50 bis 100 C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer anorganischen Säure,
-3-
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vorzugsweise Salzsäure, angesäuert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 C eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert. Nach Alkalisieren mit einer
anorganischen Base, vorzugsweise Natronlauge, lässt sich das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise mit Aethylacetat, isolieren und wird gewünschtenfalls durch Zugabe einer nicht toxischen
anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure, in ein Salz überführt, das in kristalliner
reiner Form anfällt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Nitro-3-aminopyridin kann nach J. W. Clark-Lewis et al., Journ.Chem.Soc. 1957»
kk2 bis hh6, erhalten werden. Die Ausgangsstoffe der Formel
III sind ebenfalls bekannt.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Chemotherapeutika. Sie wirken gegen die intestinale und extratestinale
Form der Amoebiasis. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können zur Bekämpfung von Amoebeninfektionen dienen
und oral oder parenteral angewendet werden. Die Einzeldosis hängt von der Art und der Schwere der Infektion ab und kann
5 bis 100 mg/kg betragen.
Als medizinische Präparate kommen beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln in Betracht, die neben den erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel I Träger- und Hilfsstoffe wie Talk, Stärke, Milchzucker oder Magnesiumstearat enthalten
können. Weiterhin können auch Lösungen verwendet werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemässen Verbindungen der
Formel I mit anderen Chemotherapeutika zu kombinieren.
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Beispiel 1;
a) 2-Nitro-3-aethoxycarbonylamino-pyridin
Man gibt 220 g 3-Aethoxycarbonylamino-pyridin unter
Rühren so langsam zu kkO ml konz. Schwefelsäure, dass
die Temperatur nicht über 60° C ansteigt. Gelegentliches Kühlen mit Wasser ist erforderlich. Etwa 15 Minuten
nach beendeter Zugabe kühlt man auf kO C ab und
tropft kkO ml 100$ige Salpetersäure so zu, dass die Temperatur der Reaktionsmischung maximal 60 bis 65 C
beträgt. Nach beendeter Zugabe hält man 30 Minuten lang,
gegebenenfalls durch gelegentliches Erwärmen, zwischen 60 und 75° C und lässt danach auf Raumtemperatur abkühlen.
Man giesst die Reaktionsmischung auf 2,2 kg Eis,
filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser säurefrei. Ausbeute 25O g 2-Nitro-3-aethoxycarbonylamino-pyridin
(90 $ der Theorie) vom Schmelzpunkt 84 C
(isopropanol).
. i
b) 2-Nitro-3-aminopyridin
Man löst 225 g rohes 2-Nitro-3-aethoxycarbonylaminopyridin
(erhalten nach Beispiel 1 a)) in 2 1 2,5 η Natronlauge und lässt die Lösung 48 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach Umkristallisation
aus- Aethanol/Wasser (3s 1 ) erhält man 127 g (86 <$>
der Theorie) 2-Nitro-3-amino-pyridin vom Schmelzpunkt 195 bis I960 C.
c) 2-Nitro-3-(2-diisopropylaminoaethylamino)-pyridinhydrochlorid
Man suspendiert 7,k g 2-Nitro-3-amino-pyridin in 100 ml
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siedendem absolutem Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren die Suspension von
2,5 € 50$igem Natriumhydrid in Mineralöl zu. 30 Minuten
danach tropft man 8,2 g 2-Diisopropylaminoaethylchlorid,
gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, innerhalb von 30 Minuten zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch
k Stunden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung
wird der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert,
Zur vollständigen Entfernung des Ausgangsmaterials wird zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die mit 2n Natronlauge
alkalisch gestellte wässrige Phase wird viermal mit Aethylacetat extrahiert. Nach Eindampfen der organischen
Phase erhält man ein bräunliches Öl, das in 20 ml Aethanol unter Zusatz von Salzsäure gelöst und anschliessend
wieder eingedampft wird. Der feste Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von etwas Salzsäure
in Aethanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Nitro-3-(2-diisopropylaminoaethylamino)-pyridin-hydrochlorid
beträgt 6,8 g (^5 # der Theorie) vom Schmelzpunkt
bis 2^7° C.
CH NMR in d6-DMSO 1,5 ppm (-CH-CHJ, 3,5 ppm
CHJ 2^
4,0 ppm (R-NH-CH2-CH2-N), 7,8 bis 8,3 ppm (arom. H,
2-CH2
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2
2-Nitro-3-(2l-dimethylaminoaethylamino)-pyridin-oxalat
2-Nitro-3-(2l-dimethylaminoaethylamino)-pyridin-oxalat
-6-
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Schmelzpunkt 177 bis 178° C,
2-Nitro-3-(2f-diaethylaminoaethy1amino)-pyridin-hydrochlorid
Schmelzpunkt 179 bis 18O° C.
2-Nitro-3-/2 * -(N-pyrrolidino)-aethylamino7-pyridin-oxalat
Schmelzpunkt 209 bis 210° C Zers.
2-Nitro-3-/2t-(N-piperidino)-aethylamino7-pyridin-hydrochlorid
Schmelzpunkt 209 bis 210° C. \
2-Nitro-3-/2 * -(-morpholino)-aethylamino7-pyridin-oxalat
Schmelzpunkt 195 bis 197°C. Schmelzpunkt der Base 106 bis 107° C
2-Nitro-3-/2t-N"-methyl-N*-piperazino)-aethylamino7-pyi>idindihydrochlorid
Schmelzpunkt 252° C.
2-Nitro-3-(2*-dimethylaminopropyl)-pyridin-oxalat
Schmelzpunkt 202° C.
2-Nitro-3-( 3 *-dimethylpropylamino)-pyridin-oxalat
Schmelzpunkt 118° bis 120° C.
-T-
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233U01
Beispiel 10; 2-Nitro-3-(2*-dimethylaminoisopropylamino)-pyridin-oxalat
Schmelzpunkt 201° C.
2-Nitro-3-(3 *-dimethylamino-isobutylamino)-pyridin-oxalat
Schmelzpunkt 17k bis 175° C.
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Claims (3)
- Patentansprüche ;
1. 2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridine der Formel Iin der R und R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit 1 bis Jf Kohlenstoffatomen, oder in der NR R„ einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden, welche Ringe ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können, und worin X eine Kohlenstoffbrücke aus 2 oder 3 Methylengruppen, die ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann, bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren. - 2. Verfahren zur Herstellung der 2-Nitro-3-aminoalkylamino· pyridine der Formel I ,in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, oder in der NR R einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring bilden, welche Ringe ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen--9-409884/1380233Λ401stoffatomen, substituiert seinkönnen, und worin X eine Kohlenstoffbrücke aus 2 oder 3 Methylengruppen, die ihrerseits durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiertsein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitro-3-amino-pyridin der Formel IIα NH
NOin Gegenwart eines Metallhydrids,oder einer metallorganischen Verbindung, wie I/ithiumphenyl oder Lithiumbutyl, mit einem Aminoalkyl halogenid der Formel IIIR1HaI-X-N^ IIIin der die Substituenten X, R1 und R_ die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, umsetzt. - 3. Pharmazeutische Mittel gegen Amoeben, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2-Nitro-3-aminoalkylaminopyridin der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff oder Lösungsmittel.km Verwendung eines 2-Nitro-3-aminoalkylamino-pyridins der Formel I in Anspruch 1 zur Behandlung der Amoebiasis.409884/1380
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732334401 DE2334401A1 (de) | 1973-07-06 | 1973-07-06 | 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732334401 DE2334401A1 (de) | 1973-07-06 | 1973-07-06 | 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2334401A1 true DE2334401A1 (de) | 1975-01-23 |
Family
ID=5886124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732334401 Pending DE2334401A1 (de) | 1973-07-06 | 1973-07-06 | 2-nitro-3-aminoalkylamino-pyridine und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2334401A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0136730A1 (de) * | 1983-09-21 | 1985-04-10 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | 2-Aminonitropyridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0224159A1 (de) * | 1985-11-23 | 1987-06-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung |
-
1973
- 1973-07-06 DE DE19732334401 patent/DE2334401A1/de active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0136730A1 (de) * | 1983-09-21 | 1985-04-10 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | 2-Aminonitropyridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0224159A1 (de) * | 1985-11-23 | 1987-06-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung |
US4792554A (en) * | 1985-11-23 | 1988-12-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine compounds, pharaceutical compositions, their use in allergy therapy |
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