Verfahren zur Herstellting von neuen Tetrazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrazolderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rt und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Halogenatom bis einschliesslich Atomnummer 35,
R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bis einschliesslich Atomnummer 35 und
R4 die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die antiphlogisitsche Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbarem anorganischen und organischen Basen wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von 0. Wilhelmi, Schweiz. Med.
Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten in Bolus alba-Ödem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 167 (1965) nachgewiesen.
Die analgetische Wirksamkeit lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) be schriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die neuen Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, anorganischenc und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten sowie zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese.
Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-315 m,u zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m, durchlassen.
In den Tetrazolderivaten der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Rz bis R3 als Halogenatome, Chlor-, Fluor- oder Bromatome.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die neuen Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze
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in welcher R,, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher Rt, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, durch Umsetzung mit der doppeltmolaren Menge Natriumhydrid in ihr Di Natriumsalz überführt und dasselbe mit einem Alkylhalogenid der Formel III, Rq- X in welcher R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und aus dem zunächst erhaltenen Salz das Tetrazolderivat der allgemeinen Formel I freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Tetrazolderivat der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zu Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze setzt man ein gegebenenfalls phenyl-substituiertes 2-(o-Anilinophenyl)-acetonitril mit mindestens der molaren Menge Stickstoffwasserstoffsäure oder eines.
Azids um, hydrolysiert ein erhaltenes Tetrazolderivat, in welchem R4 gegebenenfalls durch eine niedere Alkanoylgruppe verkörpert ist, zur Abspaltung dieser Gruppe und/oder führt gewünschtenfalls ein erhaltenes Tetrazolderivat der allgemeinen Formel II in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über oder setzt aus einem zunächst erhaltenen Salz das Tetrazolderivat der allgemeinen Formel II frei.
Die Umsetzung der obenerwähnten 2-(o-Anilinophenyl-acetonitrile mit Aziden oder Stickstoffwasserstoffsäure erfolgt bei Temperaturen über der Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der verwendeten, weiter unten genannten Lösungsmittel, beispielsweise zwischen 600 und 2000 C und vorzugsweise zwischen 600 und 1600 C. Als Azide können anorganische Azide, wie Natriumazid, Lithiumazid, Aluminiumazid oder Ammoniumazid, verwendet werden, aber auch organische Azide, wie Trimethylammoniumazid, Anilinhydroazid, Piperidiniumazid und Morpholiniumazid. Einfach und mit guten Ausbeuten durchführbar sind Umsetzungen mit Ammoniumazid, Aluminiumazid und organischen Aziden, wenn man diese Azide in situ aus Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Aluminiumchlorid oder Hydrochloriden organischer Basen, wie Trimethylamin-, Piperidin-, Morpholin- und Anilin-hydrochlorid herstellt.
Die Umsetzung wird beispielsweise in einem geeigneten, vorzugsweise wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, weiter z. B. in Hexamethyl phosphors äuretriamid, Diäthylenglykol-monomethyl äther und -monoäthyläther, Tetrahydrofuran oder n-Butanol durchgeführt. Gewünschtenfalls kann sie durch Zusatz von Katalysatoren, z. B. Lithiumchlorid oder von Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid-ätherat, beschleunigt werden.
Die nötigenfalls durchzuführende hydrolytische Abspaltung einer niederen Alkanoylgruppe R4 erfolgt vorzugsweise durch Einwirkenlassen eines anorganischen, basischen Stoffes, z. B. eines Alkalihydroxids, Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats, auf ein entsprechendes, als Gruppe R4 eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere die Formyl- oder Acetylgruppe, enthaltendes Zwischenprodukt. Beispielsweise erwärmt man das genannte Zwischenprodukt in einer wässrigen, wässrigorganischen oder organischen, z. B. einer methanolischen oder äthanolischen Alkalihydroxidlösung.
Von den als Ausgangsstoffe benötigten, substituierten Phenylacetonitrilen sind einzelne bekannt (Belgisches Patent Nr. 679 315) und weitere analog den bekannten herstellbar. Zu ihrer Herstellung geht man beispielsweise von substiuierten N-Phenyl-anthranilsäuren aus, die in grösserer Zahl bekannt sind. Diese werden beispielsweise zunächst in ihre niederen Alkylester, z. B. die Methylester, umgewandelt, und gewünschtenfalls in deren Aminogruppe durch Umsetzung mit einer geradkettigen, niederen Alkylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, eine niedere Alkylgruppe eingeführt. Definitionsgemäss substituierte N-Alkyl-N-phenyl-anthranilsäure-alkylester lassen sich auch in einer Stufe aus den entsprechenden N-Phenyl-anthranilsäuren durch Umsetzung der in situ, z.
B. mit Hilfe von Natriumhydrid, hergestellten Bis-alkalimetallverbindungen mit reaktionsfähigen Estern geradkettiger, niederer Alkanole, wie z. B. Methyl- oder Äthyljodid, herstellen. Durch Reduktion der - gegebenenfalls N-alkylierten - niederen Alkylester von N-Phenyl-anthranilsäuren mit komplexen Hydriden, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, erhält man die entsprechenden o-Anilino-benzylalkohole. Die o-Anilino-benzylalkohole mit nicht-alkylierter Aminogruppe werden durch Erhitzen mit Acetylchlorid entweder in die entsprechenden N-Acetyl-a-chlor-N-phenyl-o-toluidine oder durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure in die entsprechenden a-Chlor-N-phenyl-o-toluidine umge wandelt. Die letzteren Verbindungen erhält man auch durch Umsetzung der entsprechenden o-Anilino-benzylalkohole mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin.
Alle vorgenannten a-Halogen-N-phenyl-o-toluidine lassen sich schliesslich mit Natrium- oder Kaliumcyanid, z. B. in Dimethylsulfoxid, zu den gewünschten (o-Anilinophenyl)-acetonitrilen umsetzen.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung von Tetrazolderivaten der allgemeinen Formel I werden meist diese selbst in Form von Lösungen erhalten, doch kann je nach der Art des verwendeten Azids und des Lösungsmittels auch das dem eingesetzten Azid entsprechende Salz des Tetrazols ausfallen und anschliessend abgetrennt werden. Aus solchen Salzen werden ge wünschtenfalls die Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I in üblicher Weise, z. B. durch Zufügen der entsprechenden Menge einer Mineralsäure, freigesetzt.
Anderseits führt man gewünschtenfalls die Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I ebenfalls in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen über.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von Tetrazolderivaten der allgemeinen Formel I seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calciumund Ammoniumsalze, sowie Salze mit Athylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol,
2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, p-Aminobenzoesäure-2 diäthylamino-äthylester (Procain), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Athyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen und organischen Basen werden, wie weiter vorner erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen für erwachsene Patienten bewegen sich zwischen 25 und 750 mg. Geeignete Db seneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg eines Tetrazolderivates der allgemeinen Formel I oder eines Salzes eines desselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 /o und 90n/o. Zur Herstellung solcher Dosen einheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Gitruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleit- mitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Ker-- nen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten, höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Poly äthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung enthalten z. B. ein Tetralzolderivat der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 /o als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes eines Tetrazolderivates der allgemeinen Formel I.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern: a) 250 g Wirkstoff, z. B.
5-[o-(N-9ithyl-3-chlor-o- toluidino)-benzyl] -tetrazol, werden mit 550 g Lactose mit 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 20 g Wirkstoff, z. B.
5-[o-(N-Äthyl-3-chlor-o- toluidino)-benzyl] -tetrazol, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Heiv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g TaJk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 180 mg und enthalten je 20 mg Wirkstoff.
c) 25 g 5-[o-(N-iithyl-3-chlor- o-toluidino)-benzyll-tetrazol werden in einem Gemisch von 187 ml l-n. Natronlauge und 500ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 mol abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 25 mg des Tetrazols als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
d) 50 g 5-[o-(N-Sithyl-3-chlor- o-toluidino)-benzyl]-tetrazol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
e) 60 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30 g Sorbitan-monostearat, 150 g Paraffinöl und 120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 5-[o-(N-Athyl-3-chlor-o- toiuidino)-benzyl]-tetrazol werden zugegeben und 590ml auf 40O vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Das nachfolgende Beispiel erläutern die Herstellung der neuen Tetrazolderivate der allgemeinen Formel I näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 5- [o-(N-n-Propyl-a,a, a-trifluor- m-toluidino)-benzyl] -tetrazol
Zur Suspension von 1,92 g einer 500/oigen Natriumhydriddispersion (in Mineralöl) in 27 ml abs. Dimethylformamid setzt man tropfenweise bei 0-5 Lösung von 6,4 g 5-[o-(a,a,a-TriFluor-m- toluidino)-benzyl] -tetrazol (Smp. 138-139 ) in 27 ml abs. Dimethylformamid zu.
Die Suspension wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird bei 0 eine Lösung von 2,46 g n-Propylbromid in 20 mol Dimethylformamid zugetropft. Dann wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 609 zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, abgetrennt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 200 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther.
Das 5-[o(N-n-Propyl-α,α,α-trifluor- m-toluidino-benzylj-tetrazol schmilzt bei 1321340.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1. erhält man 5-[o-(N-Athylma,a,a-trifluor- m-toluidino)-bezyl] -tetrazol, Smp. 140-142 , Ausgehend von 6,7 g 5-[o-(a,a,a-Trifluor-m- toluidino)-benzyl] -tetrazol.
Das als Ausgangsstoff in Beispiel 1 und 2 verwendete 5-[o-(α,α,α-Trifluor-m- toluidino)-benzyl] -tetrazol wird wie folgt hergestellt:
1. a. 5-[o-(a,a,a-Trifluor-m- toluidino)-benzyl] -tetrazol
13,9 g Natriumazid und 11,1 g Annnoumchlorid werden zu einer Lösung von 41,6 g a-Cyano-N-(a,a,a-trifluor- m-tolyl)-aceto-o-toluidid in 350 mm Dimethylformamid zugesetzt. Die Suspension wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Mischung bei 60O unter 0,01 Torr zur Trokkene eingedampft. Den Rückstand, ein braunes Öl, schüttelt man mit einer Mischung aus 1500 ml kaltem Wasser und 50 ml 2-n. Salzsäure. Die wässrige Phase wird abdekantiert und die organische Phase in 1000 ml Äther gelöst.
Die Ätherlösung wird mit 200 ml Wasser extrahiert, abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft, wobei das rohe N- [o-(5-Tetrazolylmethyl)-phenyl] a,a, a-trifluor-aceto-m-toluidid zurückbleibt.
Das obengenannte Rohprodukt wird in 400 ml Äthanol und 70 ml 2-n. Natronlauge gelöst und die Lösung 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 40 unter 11 Torr zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand löst man in 300 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 100ml Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 300 ml Äther gelöst. Man extra hiert die Ätherlösung mit 300 ml 0,1-n. Kaliumhydrogencarbonatlösung, mit 300 ml 1-n. Kaliumhydrogencar- bonatlösung und mit 100 ml 2-n. Natriumcarbonat.
Der Natriumcarbonatauszug wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Man löst das ausgeschiedene Öl in 200 ml Äther, trennt die ätherische Lösung ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Das zurückbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Athanol-Wasser und dann aus Ather-Petroläther. Das 5-[o-(a,a,a-Trifluor-m- toluidino)-benzyl] -tetrazol schmilzt bei 138-1390.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man 5- [o-(N-Äthyl-3-chlor-o- toluidino)-benzyl] -tetrazol, Smp. 159-161", Ausgehend von 7,3 g 5- [o-(3-Chlor-o-toluidino)-benzyl] -tetrazol.
Die Ausgangsstoffe des Beispiels 3 erhält man wie folgt:
3. a. o-(3-Chlor-o-toluidino)-benzylalkohol
18,15 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickstoff wird eine Lösung von 50,0 g N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure in 200 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft.
Dann wird die Mischung während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und tropfenweise mit 18,2 ml Wasser, 18,2 ml 150/oiger Natronlauge und nochmals 54,5 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter 11 Torr bei 40 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 400 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit 50 ml Wasser, 150 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Der o-(3 -Chlor-o-toluidino3-beiaLkohoil siedet bei 1600/0,01 Torr, Smp. 51-520 (aus Äther-Petroläther).
3. b. a-Chlor-N-(3-Chlor-o-tolyl)-o-toluidin
Zu einer Lösung von 6,0 g o-(3-Chlor-o-toluidino)-benzylalkohol in 50 ml abs. Äther setzt man 100 ml 5-n. ätherische Salzsäure zu. Man schüttelt die Mischung während 5 Minuten, wobei die ausgeschiedenen Kristalle in Lösung gehen. Nach einem Zusatz von weiteren 200 ml abs. Äther schüttelt man die Lösung während 15 Minuten und engt sie unter 11 Torr bei 40 ein. Der Rückstand wird mit wenig Äther-Petroläther (1:1) versetzt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 30 ml Wasser sowie 200 ml Äther versetzt. Die Mischung wird geschüttelt und die Ätherlösung abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Das noch ätherfeuchte a-Chlor-N-(3-chlor-o-tolyl)-o-toluidin wird sofort weiter umgesetzt.
3. c. [o-(3-Chlor-o-toluidino) phenyl] -acetonitril
Zu einer Suspension von 1,3 g Natriumcyamid in 80 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 400 unter Rühren eine Lösung von 5,5 g rohem a-Chlor-N-(3-chlor-o-tolyl)-o-toluidin in 20 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Man rührt die Mischung 90 Minuten bei 40 und verdünnt sie mit 800 ml Eiswasser. Die Lösung wird dreimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit je 100ml Wasser und 100ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingedampft.
Den Rückstand löst man in 50 ml Äther. Die Sitherlö- sung wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert. Dass [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl] -acetonitril schmilzt bei 86-880.
3. d. -Cyano-N-(3-chlor-o tolyl)-o-formotoluidid
Eine Mischung aus 8,5 mol Ameisensäure und 17,5ml Acetanhydrid wird während einer Stunde bei 40-SO gerührt. Hierauf setzt man portionenweise 2,4 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl] -acetonitril zu und rührt die Mischung 6 Stunden bei 40 . Dann giesst man die Lösung unter Rühren in 100 mg warmes Wasser (400), rührt 20 Minuten und giesst die Mischung auf Eis. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird unter 11 Torr zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Ather-Petroläther.
Das a-Cyano-N-(3-chlorvtolyl)-o-formotoluidid schmilzt bei 1141160.
3. e. 5-[N-Formyl-o-(3-chlor-o- toluidino)-benzyl] -tetrazol
1,92 g Natriumazid und 1,54 g Ammoniumchlorid werden zu einer Lösung von 5,9 g a-Cyano-N-(3 -chlor-o-tolyl)-o-formotoluidid in 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Suspension wird 36 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Mischung bei 600 unter 0,01 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml Eiswasser und 20 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung. Die alkalisch-wässrige Lösung extrahiert man mit 30 ml Äther, säuert sie mit 2-. Salzsäure an und extrahiert das ausgeschiedene Öl mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das 5-[N-Formyl-o-(3-chlor-otoluidino)-benzyl]-tetrazol) kristallisiert aus Äthylacetat-Äther, Smp. 175-1760.
3. f. 5-[o-(3-Chlor-o-toluidino benzyl] -tetrazol
Eine Lösung von 2,3 g 5-[N-Formyl-o-(3-chlor-otoluidino)-benzyl] -tetrazol in 50ml 70/oiger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter 11 Torr bei 40 zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand löst man in 150 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Ö1 wird mit 100 ml Äther extrahiert. Man extrahiert die Ätherlösung mit 20 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein.
Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.
Das 5- [o-(3-Chlor-o-toluidino)-benzyl] -tetrazol schmilzt bei 153=1550.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man: a) 5-[o-(N-Methyl-a,a, a-trifluor- m-toluidino)-benzyl] -tetrazol, Smp. 128-1300, ausgehend von 7,2 g 5-[o-(a,a,a-Trifluor-mtoluidino)-benzyl] -tetrazol; b) 5-[o-(N.n-butyl-a,a,a,-trifluorm-toluidino)-benzyl] -tetrazol, Smp. 92-930, ausgehend von 9,8 g 5-[o-(a,a,a-Trifluor-m toluidno)-berwrl]- tetrazol .