CS417691A3

CS417691A3 - Substituted di-tert-butylphenols

Info

Publication number: CS417691A3
Application number: CS914176A
Authority: CS
Inventors: Robert A Scherrer
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1992-10-14
Also published as: KR900007271B1; KR870001149A; DK170666B1; NO172230C; NO862924D0; US5498745A; US5495043A; IL79376A; NO862924L; NO172230B; JPS6345243A; DK344786D0; EP0212848A2; EP0212848B1; AU585626B2; AU6008586A; US5416113A; CA1295336C; ZA865090B; DE3676008D1

Description

; o < ο ·í ® 2; f.< <- r 3>í ™ O ! ’ 5 -- íi h ?

Substituované di-terc.butylfenoly~ ' -!-

Oblast techniky

Tento vynález se týká substituovaných di-terc.butyl-fenolů, které mají antialergické účinky. Doloženy jsourovněž farmaceutické přípravky, obsahující tyto slouče-niny, famakologické způsoby použití těchto sloučenin asyntetické meziprodukty pro přípravu uvedených slouče-nin.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny jsou skupinou biologicky aktivních mediá-torů odvozených: z kyseliny arachidonové účinkem enzymo-vých systémů lipoxygemasy. 1 obecně nestabilního prekur-zořu leukotrienu se odvozují dvě skupiny leukotrienů.První z nich je skupina peptido-lipidových leukotrienů, znichž nejdůležitější jsou leukotrieny a D^. Tyt©sloučeniny společně patří do biologicky aktivní substanceznámé jako pomalu reagující složka anafýlaxie.

Tyto leukotrieny jsou účinnými kontraktory hladkéhosvalstva, zejména respiračního hladkého svalstva, alerovněž působí na další tkáně. Kromě toho podporují mukozníčinnost, modulují vaskulární, permeabilitni změny a jsouúčinnými protizánětlivými mediátory v lidské kůži. Nej-důležitější sloučenina ze druhé skupiny leukotrienů, tedyz dihydroxyderivátů mastných kyselin, je leukotriem B^.

Tato sloučenina je účinnou chemotaktickou látkou pro neu-rofily a eosinofily a kromě toho může modulovat mnohodalších frakcí těchto buněk. Také ovlivňuje další typytěchto buněk jako jsou lymfocyty a například může modulovati účinky supresořových buněk a přirozených žabíječů. Při -2- infikaci in vivo, kromě toho podporuje? akumulaci leuko-cytů a leukotrien B^ je také účinnou hyperalgesickou látkoua může modulovat změny vaskulární permeability běhemmechanismu závislého na neurolilech. Obě skupiny leuko—trienů se vytvářejí po oxidaci kyseliny arachidonovéprostřednictvím enzymu lipoxygenasy. Viz např. práceD.M.Baileye a spol., Ain.Ifcts.Med.Chem.l 7, 203 /1982/·

Bespirační podmínky áethma: Leukotrieny jsou silnými spasmogeny lidské tra-chey, bronchů a plicního parenchymu a při podání zdravýmdobrovolníkům v aerosolu jsou 3,8000 krát účinnější nežhistamim ve vyvolání 50% snížení průtoku vzduchu při30% vitální kapacitě. Zprostředkují zvýšení vaskulárnípermeability u zvířat a podporují mukozní produkci vlidských bronchiálních explantáteclx. Navíc leukotrienmůže také upravovat mukozní produkci a může také být dů-ležitým mediátorem akumulace neurofilů a eosinofilů vasthmatických plících. 9 produktech lipoxygenasy se takésoudí, že mohou být regulátory degranulace mastocytů a zposledních studií lidských plicních mastocytů se předpoklá-dá, že inhibitory lipoxygenásy /ale ne kortikosteroidy/mohou snižovat antigenem indukovanou degranulaci mastocytů.In vitro studie ukázaly, že antigenový podnět na lidsképlíce vede ke zvýšení leukotrienů a kromě toho, čištěnélidské mastocyty mohou produkovat významné množství leuko-trienů. »$e zde tedy dobrý důkaz, že leukotrieny jsou dů-ležitými mediátory lidského asthmatu. Inhibitory lipoxy-genasy by mohly proto být novou třídou léčiv pro léčeníasthma. Viz například B.Samuelsson, Science, 220, 568— 575 /1983/.

Kožní choroby

Psoriasa: Psoriasa je lidská kožní choroba, která posti-huje dvě až šest procent populace, wení adekvátní terapiepro psoriásu a příbuzné kožní choroby. Důkazy pro účast -3· leukotrienů v těchto chorobách jsou následující. Jedním,z nejčastějších dějů při rozvoji prepapilárních lézí jepřísun leukocytů do pokožky. Injekce leukotrienu B^ dolidské pokožky má za následek výraznou akumulaci neuro-filů. V metabolismu kyseliny arachidonové jsou pozorová-ny velké abnormality při lidské psoriése. Zejména lzezměřit vysoce zvýšené hladiny volné kyseliny arachido-nové stejně jako vysoká množství lipoxygenásových pro-duktů. ^eukotrien B^ byl detegován ve psoriatických lé-zích, ale nikoliv v nepoškozené kůži, v biologicky vý-znamných množstvích. .Alergické stavy: Leukotrieny mohou být měřeny v nasál-ních výplaších u pacientů s alergickou rhinitis a značněse zvyšují následujícími alergickými podněty, ^eukotrie-ny mohou mediovat tyto choroby díky své schopnosti regu-lovat degranulaci mastocytů, modulovat mukozní produkcia mukociliární očištování a mediovat akumulaci zánětlivýchleukocytů.

Leukotrieny mohou také mediovat další choroby, ^ytozahrnuji atopickou ďermatitidu, dnavou artritidu, žluční-kové potíže a ulcerativní kolitidu. Kromě toho mohou hrátroli v kardiovaskulárních chorobách, protože leukotrieny a působí jako koronární a cerebrální arteriálnívasokonstriktory a tyto sloučeniny mohou také mít negar-tivní inotropní efekt na myokard. Kromě toho jsou leuko-trieny důležitými mediátory zánětlivých chorob díky svéschopnosti modulovat leukocytové a lymfocytové funkce.

Je známo mnoho substituovaných di-terc.butylfenolů.Obecně lze tyto sloučeniny použít jako antioxidační látky.Některé z těchto sloučenin jsou také známy jako účinnéprotizánětlivé látky. -4-

Sloučeniny, kde 2,6-di-terc.butylfenol je substituo-ván v poloze 4 nesubstituovaným fenylem nebo určitými jed-noduše substituovanj^fenylý, jsou známá protizánětliváčinidla. Viz např. US patent č· 4172151. Sloučenina 2,6-di/tere. butyl/-4-/4 *-kar boxyf enyl amino/ -2,5-cyklohexadien- 1-on je popsán v Chemical ibstracts 67i81701n.

Nejsou známy žádné sloučeniny, kde 2,6-di-terc.butyl-fenol je substituován v poloze 4 anilinovou skupinou, kde?tato anilinoskupina je substituována skupinou ze souboru,který zahrnuje karboxy, tetrazolyl, N-methyl-tetrazolylnebo N-trifluormethylsulfonyl.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká určitých di-terc.butylfenolů,obsahujících anilinoskupinu, která obsahuje karboxyl,tetrazolyl, N-methyltetrazolyl nebo N-trifluormethylsul-fonyl. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako inhibitory biosyn-tézy savčích leukotrienů. Jako takové jsou tyto sloučeninyvhodné jako terapeutická činidla pro léčbu alergickýchstavů, zejména asthmá. Parmecutické přípravky, obsahujícítakové sloučeniny, farmakologické metody použití těchtosloučenin a syntetické meziprodukty pro přípravu takovýchsloučenin jsou zde také popsány. Určité syntetické mezi-produkty rovněž vykazují farmakologiekou aktivitu jako an-ti alergické činidla.

Určité sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodnéjako syntetické meziprodukty pro přípravu některých anti-alergických. sloučenin, které jsou popsány a nárokovány vpřihlášce- č. 863055l6.6.Nfeví« se předpokládá, že určitéantialergické sloučeniny popsané v uvedené související přihlášce jsou proléčivy určitých antialergických sloučeninpopsaných v této přihlášce. Například N-/3-karboxyfenyl/-N -5- /3,5-di-terc·butyl-4-hydroxyfenyl/jantarová kyselina-poloamiďpopsaná v související přihlášce by měla být proléčivem 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny, kte-rá je zde popsána.

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzor-ce I

H znamená' vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, halogen, výhodně chlor nebo fluor, amino, nižšíalkylamino, di/nižší/alkylamino, nižší acylamido nebohydroxy a n je 0, 1 nebo 2 s tou podmínkou, že jestliže n je 2, pakvšechny substituenty R neobsahují více než 6 atomůuhlíku, R*je vodík, nižší alkyl, acetyl nebo trifluoracetyl, A je karboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl nebo -cnhso2cf3 a když A je karboxyl, je B vazba uhlík-uhlík, nižší alky-le a, nižší alkylen, obsahující etherovou nebo thioethero-vou vazbu v alkylenovém řetězci nebo

O -CNHCH^- -6- když A je tetrazolyl nebo N-methyltetrazolyl, je B vazbauhlík-uhlík, -CHg- nebo a když A je 0 w -CHHSOgCP^ je B vazba uhlík-uhlík, a derivátů sloučenin, jestliže A je karboxyl, vybranýchze skupiny, zahrnující nižší alkylestery, /nižší/alkyl-amino/nižší/alkylestery, farmaceuticky přijatelné adičnísole nižší álkylamino/nižší/alkylesterů a farmaceutickypřijatelné karboxylátové sole a derivátů sloučenin, kdeB je tetrazolyl vybranýchyz farmaceuticky přijatelnýchsolí tetrazolylovéiskupiny s alkalickými kovy a kovyalkalických zemin· Výhodnď $sou sloučeniny, kde skupina -B-COOH, -B-tet*razolyl nebo -B-N-methyltetrazolyl je orientována paranebo meta k .£ spojovací skupině· Výhodné jsou ty sloučeniny, kde A je karboxyl. Výhodně je B vazba uhlík-uhlík· Když B znamená alkylenje jím výhodně methylen· Je-li B alkenylen, je jím výhodněethenylen· . nižáí alkoxy

Jestliže R je nižáí alkoXy/nebo nižší alkylthio, jejím výhodně methyl, ethoxy nebo methylthio. Výhodně Sznamená vodík. "Nižší” ve spojení a "alkylem” a "alkylenem" znamená,že takové skupiny obsahují jeden až asi čtyři atomy uhlí-ku. ^ejvýhodněji alkylové skupiny obsahují jeden nebodva atomy uhlíku. "Nižší” ve spojení a "alkenylenem"znamená, že takové skupiny obsahují dva až asi čtyřiatomy uhlíku. ^e sloučeninách obecného vzorce I, kde A je tetrazo- lyl, existují dvě tautomerní formy tetrazolylu, jak je

T odborníkům známo, automerismus neexistuje v tetrazoly-lových skupinách, kde je tetrazolylový kruh substituo-ván na atomu dusíku methylem. Dva N-methylisomery se místotoho získají., je$«W je-li- methylová skupina v poloze Ta druhý, je-li v poloze 2.ygecjiny takové tautomery a iso-mery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. V oboru je dobře známo, že farmaceuticky přijatelnésoli jako alkalických kovů, kovů alkalických zemin, hli-nité a jiných kovů a aminové soli farmaceuticky aktivníchkyselin jsou ekvivalenty kyselin pokud jde o aktivitu a vněkterých případech jsou i výhodnější pokud jde o absorp-ci, formulaci a podobně. Farmaceuticky přijatelné karbo-xylátové soli sloučenin podle vynálezu, které obsahujíkarboxyl jako A se připraví v inertní atmosféře reakcíkyseliny s bází a následujícím odpařením do sucha, výhod-ně za mírných podmínek. Báze může být organická, např. methoxid sodný nebo amin nebo anorganická, např. hydroxid sod-ný. Alternativně může být kation karboxylátové soli např.sodný, nahrazen druhým kationtem jako je vápenatý nebohořečnatý, je-li sůl sruhého kationtu nerozpustnější vevybraném rozpouštědle. -8- ďiné deriváty sloučenin podle vynálezu, které obsa-hují karboxyl jako A zahrnují alkylestery, aminoalkyleste-ry a jejich soli. V esterových derivátech je vodíkováčást skupiny karboxylové kyseliny nahrazena alkylem nebosubstituovaným alkylem, výhodně alkylaminoalkylovou sku-pinou.

Estery sloučenin podle vynálezu mohou být získányjako meziprodukty během přípravy acidických sloučenin» V některých případech mohou být estery připraveny přímopoužitím standardních metod syntézy, ^yto estery mohouvykazovat antialergickou účinnost, ale? v první řadě jsouzajímavé jako syntetické meziprodukty, ačkoliv7 v někte>rých případech, mohou být hydrolyzovatelné nebo soli-tvornéestery zajímavé jako terapeutická činidla. Výhodnýmiestery jsou alkylestery a alkylaminoalkylestery, majícíjeden až čtyři atomy v alkylové skupině. Zvláště výhodnéjsou alkyl amino alkylestery jako jsou dime thyl amino ethyl-estery, které tvoří sole, např. hydrochloridy.

Esterové deriváty mohou být získány alkylací solíalkalických kovů sloučenin v dimethylformamidu s alkyl-jodidem nebo dialkylaminoalkylchloridem, nebo tak že sevychází z esterů místo kyselin ve schématu I /stupen 1/dále. farmaceuticky přijatelné soli alkalických kovů akovů alkalických zemin mohou být také připraveny u slou-čenin obecného vzorce I, kde A je tetrazolyl, metodamiznámými v oboru odborníkům. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxya4ilino/benzoová kyselina, 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoová kyselina, 5-/3-/3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyanilino/fenyl/-tetrazol a 5-/4-/3,5-di-terfi. butyl-4-hydroxyanilino/fenyl/-tetrazol. -9-

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny metodoupodle Schéma I, kde A,R a B mají výše definovaný význama R*je vodík.

Schéma I

v -10-

Reakční stupen /1/ je Lewisovou kyselinou katalyzo-vaná kondenzace známé sloučeniny 2,6-di/terc.butyl/-p-benzochinonu /11/ a substituovaného aromatického aminu /111/Vhodně substituované aromatické aminy pro přípravu slou-čenin obecného vzorce I, kde A je karboxyl, jsou známésloučeniny jako jeou kyseliny aminobenzoové, například 3- a 4-aminobenzoová kyselina, aminofenyloctové kyseliny,aminofenylmáselné kyseliny, aminofenylthiooctové kyseliny,am|nofenyloxyoctové kyseliny, alkylaminofenylacetáty,aminofenylskořicové kyseliny a podobně, ^odobně jsou zná-mé vhodné tetrazolyl-substituované aromatické aminy propřípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A je tetrazo-lyl, jako je 5-/3- nebo 4-aminofenyl/tetrazol.

Vhodné Lewisovy kyseliny jako katalyzátory zahrnujífluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý apodobně·

Reakce ve stupni /1/ se provádí kombinací reaktantův. inertním rozpouštědle jako je ether, například v tetra-hydrofuranu a mírným zahříváním, je-li to nutné. Produktyobecného vzorce IV jsou nové pevné látky, které lze?snadnoizolovat a mohou být krystalovány z polárních rozpouště-del. ňeakce ve stupni /2/ je redukce iminochinonovéhosystému meziproduktu vzorce IV na aminofenol. Snadno se.uskuteční použitím katalytické redukce plynným vodíkem vinertním rozpouštědle, je-li A karboxyl. Může být provedenaza neutrálních podmínek nebo za přítomnosti báze?, napří-klad, ekvimolárního množství báze. Vhodné katalyzátory za-hrnují platinu nebo palladium na uhlí. Může být také pro-vedena chemická redukce, například, thiosiřičitanem sodným,nebo zinkem a kyselinou octovou za vzniku sloučenin, kdeA je karboxyl nebo tetrazolyl. Chemická redukce je výhod-ná, když B obsahuje dvojnou vazbu. -1 1,-

Sloučeniny podle vynálezu, kde R* je alkyl a A jekarboxy se připraví ze sloučeniny obecného vzorce V/získané výše/ reakcí sloučeniny s alkylhalogenideat, vý-hodně alkylbromidem nebo alkyljodidem. Reakce může býtprovedena v rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid;, po-případě za přítomnosti báze» Jestliže je báze přítomna, Získáse obvykle karboxyl esterifikovaný a proto je vyžado-váta následující hydrolýza běžnými metodami.

Sloučeniny podle vynálezu kde H* je acetyl nebotrifluoracetyl a A je karboxy se připraví ze sloučeninyobecného vzorce V reakcí sloučeniny se vhodným anhydri-dem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je N-methyltetra-zolyl se výhodně připraví alkylací alkalické soli odpo-vídající sloučeniny vzorce I, kde A je tetrazolyl, methyl-jodidem.

Sloučeniny vzorce IV, kde A je 0 -c-nhso2cj3 mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorceIV, kde A je karboxy reakcí sloučeniny s thionylchlori-dem a následující reakcí výsledného chloridu kyselinys trifluormethansulfonamidem sodným. Katalytická redukceposkytne sloučeniny vzorce I, kde A je 0

M -CNHSOgCF^.

Sloučeniny vzorce I, kde A je tetrazolyl mohou být taképřipraveny metodou podle schéma II, kde B, a a B majívýše definovaný význam a R*jte vodík. -12-

Schema II

(CH,),C

HO—Z(CH3)3C (R,

NH

VIII n

BCN

X (3)

IX -13-

Reakční stupeň /1/ ve schématu II je lewisovou ky-selinou katalyzovaná kondenzace podobná stupni /1/ schémaI s tou výjimkou, 2e se použije aminonitril vzorce VI místosubstituovaného aromatického aminu použitého ve stupni/1/ schéma I. Sloučeniny vzorce VI jsou známé nebo mohou být připraveny obvyklými metodami, ^eakce se provádíjak je popsáno v souvislosti se stupněm /1/ schéma I.Produkt ze stupně /1/ schéma II je nový meziprodukt vzorceVII.

Reakce ze stupně /2/ schéma II je redukce typu /a pro-vedená podle/ stupně /2/ schéma I, za vzniku nových mezi-produktů vzorce VIII.

Ve stupni /3/ reaguje meziprodukt vzorce VIII s azidemsodným za přítomnosti chloridu amonného a chloridu lithného.Reákce se výhodně provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu a prová-dí se pod atmosférou dusíku a za zahřívání.

Ve stupni /4/ se meziprodukt vzorce VIII hydrolyzujev inertní atmosféře známými metodami jako hydroxidem sodnýmve vodném ethanolu, ža fzniku sloučenin vzorce X.

Sloučeniny podle vynálezu, kde R-*je alkyl a A jekarboxy, tetrazolyl nebo N-methyltetrazolylová skupinamohou být připraveny alkylací meziproduktů vzorce VIII běž-nými metodami před provedením stupně 3 nebo 4.

Opět jako ve schématu I, sloučeniny podle vynálezu,kde R* je acetyl nebo trifluoracetyl, mohou být připravenyze sloučenin IX a X reakcí sloučeniny se vhodným anhydridemjak bylo již uvedeno dříve.

Podobně, N-methyltetrazolylderiváty mohou být při-praveny jak je popsáno v souvislosti se schématem I výše. -14'

Aitialergická aktivita sloučenin vzorce I může býtdemonstrována různými biologickými zkouškami, zahrnují-cími in vitro studie měření inhibice aktivity lipoxygenázya syh-tézy leukotrienů a in vivo studie inhibice broncho-konstrikcí.

Specifičtěji, vhodné studie pro demonstraci inhibiceaktivity lipoxygenázy sloučeninami vzorce I využívajílipoxygenázu izolovanou z tkáně plic savců, například tká-ně morčat. Příklady takových studií popsal Ben Aziz a spol.,4nal.BiLochem. 34, 88 /1970/. Inhibice aktivity lipoxygenázyje měřena rychlou a cillivou spektrofotometrickou techni-kou. Sloučeniny podle vynálezu vzorce I vykazují IC^q/koncentrace při které je inhibováno 50 % enzymetické ak-tivity/ menší než asi 100 mikromol na litr. Výhodné slou-čeniny vykazují IC^q menší než asi 50 mikromol na litr.

Nejvýhodnější sloučeniny vykazují IC^q menší než asi 10mikromol na litr.

Aktivita sloučenin vzorce I může být také demonstro-vána specifičtějším, testem pro inhibici biosyntézy leuko-trienů· lento test využívá systémurbuněkLprflstýchnbiésyntézyleukotřienttéhc systému podle M.Stenhoffa a spol·, Biochem.Biophys. Jeta 68,28 /1980/, které obsahují homogenizovanékrysí basofilní leukemické buňky· leukotrienová syntézaje iniciována přídavkem arachidonátu. Roztoky se odstředía supernatanty se hodnotí za použití radioimunozkouškypodle áeringhauses a spol., PEBS Letter 146, 111-114- lučivase rozpustí v ethanolu nebo dimethylsulfoxidu a preinku-bují se pět minut. usko pozitivní kontrola we použije Phe-nidone. Sloučeniny vzorce I vykazují IC^q 100 mikromol nalitr nebo menší. Výhodné sloučeniny vykazují ΙΟ^θ menšínež 25 mikromol na litr a nejvýhodnější sloučeniny vyka-zují IC5Q menší než 10 mikromol na litr. -15-

Sloučeniny vzorce I jsou jako inhibitory cyklooxy-genázy relativně inaktivní. Toto je důležité pro jejichdobrou antialergickou aktivitu in vivo. Obvyklou in vitrometodou pro měření aktivity cyklooxygenózy je studie, kdeje měřeno množství produkce thromboxanu B^ ve studii celé-ho krevního vmetku- Produkce thromboxanu je měřenaradioimunozkouškou jak popsal Patron© a spol., Thromb.Res.17, 317/1980/. Sloučeniny vzorce I nevykazují výraznouaktivitu při koncentracích 100 mikromol na litr.

In vivo test použitý pro doložení antialergické účin-nosti může být jakýkoliv ze známých testů v oboru. Výhodněje měřena po antigenovém podnětu bronchokonstrikce u sen-zitizovaných morčat. Tento test v širokém rozsahu popisuje•^ietucha a spol., Immunology, 38, 385 /1979/ a specifič-těji Hammer.beck a Swingle, Int. Archar. Allergy ^ppl.Immun. 74, 84-90 /1984/. Zde byla použita následující modifiko-vaná formai Samčci morčat Hartley /250-600 g/ se dávkujísloučeninou vzorce I v množství obecně asi 1 až 40 mg/kg.Patnáct minut později dostanou zvířata aerosolový podnětbu3 vody nebo ovalbuminu v koncentraci 10 mg/ml. Zvířatase pak umístí do děssikátoru /18 x 14 cm/ s konstantnímprůtokem vzduchu přicházejícími do prostoru z tlakovéhozdroje vzduchu pro zabránění hypoxiii. Průtok vzduchuopouštějící prostor a fluktuace způsobené dýcháním jsousledovány separátním výstupem Fleisch č.0000 pneumotacho-grafem /dostupný od ^echmann Instruments, lne.,SchillerPark, Illinois/ spojeným s, dynografemi Beckman Typ R /dostupný od Beckman Instruments/, Aerosolizace třetím přívodemse provádí nebulizérem č. 40 DeVilbiss /dostupný oď The De-Vilbiss Company, Somerset, PV po 90 sekund při 150 mm Hg>Charakteristické respirační diagramy, které jsou pozoro-vány, jsou souhrmen dvou procesů výměny vzduchu, kteréprobíhají simultánně v prostoru. Jeden výměnný proces jezpůsoben vydechováním a nadechováním vzduchu zvířetem, za-tímco druhý výměnný proces je způsobem vtékáním a vytékánímvzduchu z prostoru. Získané znázornění je mechanickýmzobrazením těchto průtoků. Ka znázornění bylo charákteris- te- tické hrotové /"zářezové”/ zobrazení, které je podlepředpokladu způsobeno exagregovanými expiračními mihyby,jejichž frekvence koreluje s obtížností bronchokonstrik-tivní reakce, frekvence zářezů během 15 minutové periody,počínající 4 minuty po podání aerosolového podnětu je po-užita pro porovnémí různých ošetření, účinky jsou pova-žovány za signifikantní, jestliže t hodnota dosahujep <0,05· Sloučeniny vzorce I mohou vykazovat intraperi-toneálně ED^q 100 mg na kg nebo menší, jsou-li testoványve výše uvedeném modelu. Výhodné sloučeniny vykazují ED^q20 mg na kg nebo nižší, ^ejvýhodnější sloučeniny podlevynálezu vykazují ED^q 10 mg na kg nebo nižší a jsou orálněúčinné.

Iminové meziprodukty vzorce IV jsou také aktivníjako antialergické činidlo a předpokládá se proto, že bu-dou redukovat in vivo odpovídající sloučeniny vzorce I.

Spec ificky, 4-amino-3-/2,6-di-terč·butylcyklohexadienon- 4-ylidemamino/benzoová kyselina, 4-/2,6-di-terč.butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoová kyselina, 4-/2,6-di-terc . butylcyklohexadienort-4-ylidenamina/hippurovákyselina, 4-/2,6-di-terč · butylcyklohexadienon-4-yliden>-amino/skořicová kyselina, 4-acetamido-3-/2,6-di-terc-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoová kyselina a 3-/2,6-di-terč · butylcyklohexadienott-4-ylidemamino/benzoová kysei-lina, vykazují vhodnou aktivitu ve výše popsaných in vivozkouškách, zahrnujících bronchokonstrikce. Poslednívýše uvedená sloučenina, při podání in vivo psovi, bylahodnocena jako konvertující na sloučeninu, kterou je 3- /3,5-di-terč·butyl-4-hydroxyanilino/benzoová kyselina. U jedné ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorceI, které jsou výhodné, jmenovitě- u 3-/3,5-di-terč.butyl- 4- anilino|fbenzoové kyseliny, bylo zjištěno, že je aktivnímbronchodilatátorem malých dýchacích cest u morčat, jak -17- bylo stanoveno za použití metody popsané L.Dianondem aspol., J. áppl. Physiol. iRespirat.Environ.Exercise Physiol.43,/6/, 942-948 /1977/.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy antialergic-kými činidly, vykazujícími in vivo aktivitu u savců. Far-maceutické přípravky podle předloženého vynálezu budouobsahovat, dostačující množství sloučeniny obecného vzor-ce I v dávkové formě vhodné pro inhibici biosyntézy leuko-trienů u savců, nebo; pro požadovanou léčbu. ®činná kon-centrace; sloučeniny obecného vzorce I v přípravku se budeměnit podle způsobu podání, dávkové formy a požadovanéhofarmakologického účinku a hladiny.

Pro léčení půlmonárních stavů jako je asthma, můžebýt způsob podání orální, parenterální, inhalací, čípky apodobně. Vhodnými orálními dávkovými formami jsou tablety,elixíry, emulze, roztoky, kapsle, s; řízeným nebo retar-dovaným uvolňováním z dávkové formy. Pávkové formy pro po-dání inhalací zahrnují aerosoly a speje, které mohou býtpodávány v/ odměřováných dávkách,je-li to žádoucí.

Pro léčbu jiných alergií nebo alergických reakcí,může být sloučenina obecného vzorce 1 podávána jakýmkolivobvyklým způsobem, například orálně, parenterálně, topicky,subkutánně, inhalací a podobně, ^rální a parenterální dáv-kové formy jsou popsány u pulmonárního léčení. Topickéaplikační dávkové formy zahrnují masti, spreje, náplastis řízeným uvolňováním, prášky, roztoky a podobně. z

Pro léčbu zánětů může být způsob podání orální, paren-terální, čípky a podobně. Různé dávkové formy jsou popsá-ny výše.

Pro léčbu kožních chorob, jako je psoriáza, atopickádermatida a podobně je vhodné orální, topické nebo paren- -18- terální podání. Pro typickou aplikaci na nemocnou plochujsou vhodnými dávkovými formami masti, náplasti, náplastis řízeným uvolňováním, emulze atd..

Pro léčbu kardiovaskulárních chorob může být použitjakýkoliv vhodný způsob podání. ^avíc k obvyklým dávkovým formám uvedeným výSe, mohoubýt sloučeniny obecného vzorce I také podávány pro různépoužití a indikace nebo pro inhibici syntézy leukotrienůběžnými řízenými způsoby uvolňování a/nebo podávacímizařízeními. řři přípravě vhodných dávkových forem mohou být po-užity běžné způsoby přípravy a složky, například ředidla,nosiče atď.. Příklady vhodných pevných nosičů jsou lak-toza, bílá hlinka, sacharoza, talek, želatina, agar, pek-tin, akácie, stearát hořečnatý, stearová kyselina a podob-ně. Příklady vhodných kapalných nosičů jsou sirup, pod-zemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Obdobně,nosič nebo ředidlo mohou zahrnovat kdykoliv retardujícímateriál dobře známý v oboru, jako je glyceryl monostearátnebo glyceryl distearát, které mohou být použity samotnénebo například v kombinaci s voskem. Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu,ale nijak jej v žádném případě neomezují. Příklady provedeni vynálezu ^říklad 1 Příprava 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoovékyseliny

Stupeň A: Směs 22 g /0,10 mol/ 2,6-di/terc.butyl/-p-benzo-chinoňu, 13,7 g /0,10 mol/ 4-aminobenzoové kyseliny, 175 19· ml tetrahydrofuranu a 1 ml fluoridu boritéhojdiethyletheruve formě komplexu se zahřívá na parní lázni 1,25 h. Směsse nechá vychladnout na asi 20 °C během 16 hodin pod at-mosférou dusíku. Odpařením se získá pevná látka, kteráse promyje hexanem a rekrystaluge z ethanolu, získá seoranžové pevná látka, 2,6-di/terc.butyl/-4-/4*-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-on, t.t. 305 až 309 °C.

Aialýza pro C2^5NO3

vypočteno 74,3 % C, 7,4 % H, 4,1 % NT nalezeno 74,2 % C, 7,4 % K, 4,1 % &.

Stupen B: K roztoku 5,0 g /0,0147 mol/ 2,6-di/terc.butyl/- 4-/4i*-.karboxyfenylimino/~2,5-cyklohexadien-1-onu ve 300ml ethanolu se přidá 0,25 g 5% palladia na uhlí. Hydroge-nuje se v Paarově aparatuře a zfiltruje se. Rozpouštědlose odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se rekrystaluje zesměsi 5:2 /obj./obj./ ethanol-voda, získají se světležluté krystaly 4-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyanilino/ben-zoové kyseliny, t.t. 241 až 243 °C. ánalýza pro vypočteno 73,9 % C,' 8,0 % H, 4,1 % » nalezeno 73,9 % C, 7,9 % E, 3,8 % ΓΤ. Příklad 2

Použitím metody z příkladu 1, se nechá reagovat 2,6-di/terc.butyl/-p-benzochinon se 3»amino-benzoovoukyselinou, získá se červenooranžové forma krystalů 2,6-di/terc./butyl/-4-/3^-karboxyfenylimino/-275-cyklohexa-dien-1-onu, t.t. 230 až 231 °C·

Aialýza pro °21%Κ03 nalezeno 74,1 % C, 7,6 % H, 3,7 % N, vypočteno 74,3 % C, 7,4 % H, 4,1 % S. -20- Příklady 3-6

Použitím obecné metody z příkladu 1, se nechají reago-vat aminobenzenové výchozí materiály obecného vzorce III,uvedené v tabulce I dále’, se 2,6-di/terc.butyl/-p-benzo-chinonem, za vzniku iminových produktů, uvedených v ta-bulce I·

Tabulka I příklad výchozí látka S. vzorce ni 4- aminofenyl-octová kyselina produkt, vzorce, iv

(ch3)3c> o

Lnhci^cqoh

nh2\O ^nhch2cooh

COOH

OH

6 H-N 7<^>rC00H

CH 2oIOj w (239.5-240)

-21- Příklad 7

Ke směsi 200 ml ethanolu a 23,8 g /0,0701 mol/ 2,6-di/terc·butyl/-4-/4*-karboxylfenylimino/-2,4-cyklohexa-dien.-1-onn.se přidá 2,9 g /0,072 mol/ hydroxidu sodného ve20 ml vody. K této směsi se přidá 1,0 g 10% palladia nauhlí s následujícím přídavkem 50 ml vody. Směs se redu-kuje za míchání v Paarově aparatuře po asi 16 hodin. Kesměsi se přidá Celíte a směs se zfiltruje přes sloupečekcelitu. Směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou avýsledná žlutá pevná sraženina se oddělí filtrací, získáse 4-/3,5-di/terc.butyl/-4-hydroxyanilino/benzoová kyselina,t.t. 241 až 242 °C. Příklad 8

Ke.směsi 200 ml ethanolu a 25,θ g /0,0736 mol/ 2,6-di/terč · butyl/-4-/4*-karboxyf enylimino/__2,5-cyklohexadien- 1-onu a 12 g /0,087 mol/ uhličitanu draselného, zahřívanéna parní lázni se přidá 1,0 g palladia na uhlí. Směs seredukuje použitím Paarovy aparatury po 2 hodiny. Směs sezředí 300 ml vody, zfiltruje přes celit a filtrát se oky-selí 6N kyselinou chlorovodíkovou. 2lutá pevná sraženinase odfiltruje, získá se 4-/3,5-di/terc.butyl/-4-hydroxy-anilino/benzoová kyselina, t.t. 241 až 242 °C. Příklady 9-13

Za použití obecné metody z příkladu 7 nebo 8 se imino-vé meziprodukty získané v příkladech 2-6 redukují za vzni-ku sloučenin obecného vzorce I uvedených v tabulce IIdále: .í/iKUíi/XUítíOJunřut/uuwowrPMtM»»»·»·»»».#.»»»-».»·»'· ' **.......----. , -22- j ω ho o ca

b b.ř>> o·Λ P 03 oj a'p ,•Η X.KSJ C!.3 K3O co·O. c: 00 r- r— b b b 0) ca 0 rH. r—< . r4 Λ» Λ4 X Ή Ή >P >fd a a a r— *b .0

rH Λί >Fh a b cfl r4

X

>ÍH a

P Λ4 M 3 b O Φ O ah •ri 0 N N 03 > φ > a m utS VO 04 b b b b b co co co a co H X H H rH Λ4 Λ4 ^4 X Λ4 M X X X X >f-4 >(1 >P a a a a a b co i—i Λ4 ·X X) a

<N

CO 9> -23- Příklad 14

Směs roztoku 6,3 g /0,018 mol/ 4-/3,5-di-/terc.butyl/-4-hydroxyanilino/fenyloctové kyseliny v 10 ml N,N-dimethyl-formamidu a 5 g /0,036 mol/ uhličitanu draselného se zahří-vá na parní lázni dokuď dochází k vývoji plynu. Směs senechá vychladnout na teplotu okolí a pák se přidá 5 mlmethyljodidu. Směs se zahřívá ne teplotu varu a přidá sedalší podíjr 5 ml methyljodidu vždy po 20, 45 a 60 minutách.Po odpaření směsi se zbytek vyjme do vody a přidá se 2Nroztok hydroxidu sodného. Směs se ohřeje a nerozpustnýzbytek, tvořený methyl-4-/3,5-di-/terc.butyl/-4-hydroxy-N-methyl-anilino/fenylacetátem se oddělí filtrací. Zbytekse suspenduje a částečně rozpustí v 50 ml methanolu apřidá se 10 ml 2,5$ roztoku hydroxidu sodného. Směs semíchá asi 16 hodin, zředí se 300 ml vody a 300 ml diethyl-etheru a pak se dále zředí asi 100 ml hexanu. Směs se oky-selí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze seodloží. Organická fáze se promyje nejprve 10% roztokemhydrogenuhličitanu sodného a pák 5% roztokem uhličitanusodného. Produkt zůstává v organické fázi jako sodná sůl.Organická fáze se okyselí 10% vodnou kyselinou chlorovo-díkovou a promyje se roztokem chloridu sodného, potom se;suší. Odpařením se získá zbytek, který se extrahuje 20 mlvroucího benzenu. Přidá se hexan /6 ml/ a světle žlutápevná látka se rekrystaluje nejprve z 80% vodného ethanolua pak z benzenu. Získá se 4-/3,4-dí/terc-butyl/-4-hydro-xy-N-methylanilino/fenyloctová kyselina ve formě žlutýchjehlic, t.t. 181 až 182,5 °C.

Analýza pro C23H32NO3

vypočteno 74,8% C, 8,5% H, 3,8% K nalezeno 74,8 % C, 8,6 % Z, 3,6 % Z. -24- Příklad 15

Roztok 3,4 g /0,010 mol/ 4-/3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny /připravené v příkladu 1/ve 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 3,5 ml methyljodidu sezahřívá na 95 °C asi 48 hodin pod dusíkem, ^eakční směsse nalije do studené vody a výsledná pevná látka se oddělía vyjme do chloroformu. Chloroformový roztok se zfiltruje,promyje se vodou, suší síranem hořečnatý, a odpařením sezíská hnědavá látka. ?ento materiál se rekrystaluje nej-prve z benzenu a pak ze směsi ethanolu a vody. Získá se 1,5 g bílých krystalů 4-/3,5-di-terč-butyl/-4-hydroxy-N-methylanilino/benzoové kyseliny, t.t. 240-244 °C. -Analýza pro C22¾91ÍO3

vypočteno 74,3 % C, 8,2 % ff, 3,9 % H nalezeno 74,4 % C, 8,3 % H, 3,5 % M. Přiklaď 16

Směs 2,0 g /0,00589 mol/ 2,6-di/terc.butyl/-4-/4-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu a 2,5 g thio-siřičitanu sodného ve 25 ml 1í£ roztoku hydroxidu sodnéhoa několik ml diethyletheru se míchá při 20 °C. Po jednéhodině míchání se směs zahřívá na parní lázni za přidá-vání 1,5 g thiosiřičitanu sodného a zalkalizuje se hydro-xidem sodným. Po 1 hodině se roztok okyselí 6N kyselinouchlorovodíkovou. Sraženina se oddělí filtrací, získá sesvětleoranžová pevná látka, kterou je asi 5056 3-/3,5-dí/terc.butyl/-4-hydroxyanilino/benzenová kyselina podle,chromatografie na tenké vrstvě a analýzy infračervenýmspekterm. 3 ÍÍÍJ;:·'!: ;(sí»*>ί>ί>ί>ί>ί>ΡΡί>ί'{*ζ>ί»ί>ξΗΜΚ»ί>{>ίΛΛ’ί'ς>ί>ί·:·'·’· ·:

Příklady 17-19

Použitím obecné metody z příkladu 1, se nechají reago-vat aminobenzenové výchozí látky vzorce III níže, se2,6-di/terc.butyl/-p-benzochinonem, získá se iminovýprodukt uvedený v tabulce III.

Tabulka III .výchozípříklad látkačíslo vzorce m produktvzorce, iv(t.t. ve »c) teplota" tán:C/-c/ 18 19

(241-245) (249-259) (195-199)

X 25- Příkladi 20

Ke: směsi 225 ml ethanolu a 13,6 g /0,038 mol/ 2,6-di-/t erc. butyl/-4-/5 */me thylfenylimino/-2,5-cyklohex andi en-t-onu /z příkladu 18/ se přidé 1 g 5% palladia na aktiv-ním uhlí /50% vodná vlhkost/- Směs se redukuje mícháním,v Paarově aparatuře po 2 hodiny. Směs se zfiltruje přescelit pro odstranění katalyzátoru a filtrát se zahustí narotační odparce, získá se 13,0 g světle oranžové pevnélátky, t.t. 229 až 233 °C. Tento materiál se rekrystalujez vodného ethanolu, získá se 10,8 g oranžové krystalicképevné látky, t.t. 234 až 239 °C. Tento materiál se re-krystaluje z benzenu, získá se světle oranžová pevná látka, 3-/3,5-di-terc · butyl-4-hydroxyanilino/-4-methylbenzoovákyselina, t.t. 234 až 239 °C. Aialýza pro C22ff29N03

vypočteno 74,3 % C, 8,2 % H, 3,9 % N nalezena 74,3 % C, 8,2 % H, 3,8 % K. Příklady 21-22 2a použití obecné metody z příkladu 20 se redukujíiminové meziprodukty získané v příkladech 18 a 19, získa-jí se tak sloučeniny, obecného vzorce I uvedené v tabulceIV níže: -26

Tabulka IV Příklad produkt vzorce I /t.t. ve °C/δ»

/CH^C Příklad 23

Směs 22,0 g /0,10 mol/ 2,6-di/terc.butyl/-p-benzo-chinonu, 19,0 g /0,015 mol/ /4-aminofenyl/thiooctové ky-seliny, 100 ml tetrahydrofuranu a 1 ml komplexu fluoridboritý:diethylether se zahřívá za mírného refluxu zamíchání 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí za vakua poddusíkem na objem 75 ml. Koncentrát se zředí 250 ml etha-nolu a přidá se 1 g palladia na uhlí. Tato směs se hyd-rogenuje v Paarově aparatuře 12 hodin, pak se zfiltrujepřes celit pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se zahustízíská se ták 33,7 g oleje. ulej se vyjme do diethylethe-ru. jento roztok se promyjes zředěnou /asi 10%/ kyselinouchlorovodíkovou, pak se suší a odpařením se získá 18,4g gumovité pevné látky. Tento materiál se rekrystaluje »e -27- směsi benzeníhexan 5:6, získá se 6,3 růžové pevné 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/fenyloctové kyseliny, t,t. 136.5 až 137,5 °C.

Aialýza pro

vypočteno 68,2 % C, 7,5 % H, 3,6 % R nalezeno 68,3 % C, 7,7 % H, 3,3 % H* Příklad 24

Směs 22,5 g /0,105 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzo-chinonu, 11,8 g /0,10 mol/ anthranilonitrilu, 50 ml tetra-hydrofuranu a 1 ml komplexu fluorid boritýxdiethyletherse zahřívá za mírného refluxu 2 hodiny· 7 zahřívání sepokračuje další 2 hodiny pod proudem plynného dusíku prozahuštění směsi· Koncentrovaná směs se zředí 50 ml etha-nolu, zahřeje pro. úplné rozpuštění a pak se nechá vychlad-nout· Sraženina se oddělí promyje studeným methanolemívo-dou 4:1 a sušením v sušárně se získá 23,6 g oranžovýchkrystalů 2,6-di-terc-butyl-4-/2*-kyanofenylimino/-2,5-cyklohexadiett-1-onu, t.t· 109 až 110,5 °C.

Ke směsi 15,0 g /0,0468 mol/ 2,6-di-terc.butyl-4-/2 *-kyanofenylimino/-2,5-cyklohexadien-l-onu /získanéhovýše/ a 200 ml ethanolu se přidá 1 g palladia na uhlí. Směsse hydrogenujat na Paarově aparatuře 10 minut· Rozpouštědlose pak odlije a zbylá pevná látka se rozpustí v chlorofor-mu. Chloroformový roztok se smísí s ethanolem, zfiltruje azahuštěním se získá 14,6 g hnědé pevné látky, t.t. 170 -173 °C. Část /1,9 g/ tohoto materiálu se rekrystaluje. zethanolu,' získájí se oranžové hranolky nové sloučeniny, 2-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/-benzonitrilu, t.t. 171.5 - 172,5 °C. -28-

Aialýza píra C2,H26N2° vypočteno 78,2 % C, 8,1 % H, 8,7 % & nalezeno 78,3 % C, 8,3 % H, 8,6 % H·.

Směs 5,8 g /0,018.mol/ 2-/3,5-di-terč.butyl-4-hydro-xjgranilino/benzonitrilu, 40 g 50% hydroxidu sodného a100 ml ethanolu se zahřívá za mírného refluxu 3 hodiny,^eakční směs se nalije do směsi 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a ledu. Sraženina sec oddělí a suší ve vakuovésušárně, získá se 5,8 g žluté pevné látky, t.t. 217 až219 °C. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi ethanolua vody, získá se 4,9 g světle oranžových jehličekN-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl/anthranilové kyseliny, t.t. 220,5 až 221,5 °C.

Aialýza pro vypočten© 73,9 % C, 8,0 % H, 4,1 % N: nalezeno 74,1 % C, 8,1 % BE, 4,0 % K. Příklady 25-26

Použitím obecné metody z příkladu 1 reagují výchozílátky vzorce VI uvedené v tabulce V dále, se 2,6-di-terc·butyl/-p-benzochinonem, za vzniku iminových produktůuvedených v tabulce V. -29- produkt /t.t. ve °C/

vzorce I

Tabulka V

Příklad výchozí látkačíslo vzorce VI 25 26

CM

/140-142/ Příklad 27

Použitím metody z příkladu 20 se převede 8,0 g 2,6-di-terč. butyl-4-/3*-kyanofenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu /z příkladu 26/ na 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyani-lino/benzonitril, t.t. 150 až 153 °C. Příklad 28

Osm gramů /0,025 mol/ 3-/3,5-di-terc.butyl-5-hydro-xylamino/benzonitrilu /z příkladu 27/, 4,9 g /0,075 mol/azidu sodného, 4,0 g /0,075 mol/ chloridu amonného, 1,06g /0,025 mol/ chloridu lithného a 60 ml N,N-dimethylform-amidu se spojí pod atmosférou dusíku a zahřívá se na 110 °Cpo 48 hodin. Reakční směs se nalije do chladné 6M kyse-liny chlorovodíkové a vysráží se gumovitá pevná látka. Su-pernatant se odlije a zbytek se rozpustí v ethanolu. Etha- —30— nolový roztok se zředí vodou a oddělí se růžová pevnálátka. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi ethanolua vody, získá se 5,97 g 5-/3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxy-anilino/fenyl/tetrazolu, t.t. 233 - 231 °C. -Analýza pro

vypočteno 69,0 % C, 7,4 % K, 19,2 % N nalezeno; 68,4 % C, 7,6 % K, 18,8 % N. Příklad 29

Použitím metody z příkladu 20 se hydrogenací 2,6-di-terc · butyl-4-/4*-kyanofenylimino-2,5-cyklohexadien*“1 -onu /z příkladu 27/ získá 4-/3,5-di-terč-butyl-4-hydroxy-anilino/benzonitřil. Příklad 30

Sedm g /0,0205 mol/ 4-/3,5-di-terc-butyl-4-hydroxy-anilino/benzonitrilu /z příkladu 29/, 4,01 g /0,0615 mol/azidu sodného, 3,29 g /0,0615 mol/ chloridu amonného a 50ml Ν,Ν-dimethylformamidu se spojí a zahřívá nejprve na105 °C po 20 hodin a pak na 150 °C po 9 hodin. Reákčnísměs se zředí diethyletherem a vodou a okyselí 6EF HC1. Etherová fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší nadisíranem sodným a zahustí se na olej pod: proudem dusíku.Surový produkt se zpracuje s chloroformem a hexanem propřevedení z oleje na pevnou látku. Pevná látka se rekrys-taluje ze směsi ethanol a voda, získá se 2,6 g světleoranžových jehliček- 5-/4-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxy-anilino/fenyl/tetrazolu, t.t. 224 až 225 °C. -Analýza pro vypočteno 67, Γ % C, 8,1 % H, 17,0 % & nalezeno 67,1 % C, 8,2 % H, 16,9 % N. -31- Příklad. 31 Příprava N,N-dimethyl-2-aminoethyl-3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilin</benzoátu

Pod atmosférou dusíku se rozpustí 6,0 g /0,0176mol/ 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoové ky-seliny /z příkladu 13/ a 2,53 g /0,0176 mol/ hydrochlo-ridu 2-dimethylaminoethylchloridu v 17 ml N,N-dimethyl-formamidu. K této směsi se přidá 4,9 ml /0,035 mol/ tri-ethylaminu a reakční směs se zahřívá na 100 °C 25 hodin·Reakční teplota se pak zvýší na 120 °C a v zahřívání sepokračuje, dalších 28 hodin· ^eakční směs se zředí 10 mldiethyletheru, pak se zfilžruje pro. odstranění hydrochlo-ridu triethylaminu. Filtrát se zředí dalším diethylethe-rem a třepe se se studenou 10% kyselinou chlorovodíkovou·

Střední vrstva obsahuje nejvíce hydrochloridu produktu·

T ato se zředí vodou a etherem* a zalkalizuje se pevnýmhydrogenuhličitanem sodným. Etherový extrakt se promyje na-syceným vodným chloridem sodnými a pak se zahustí· Získáse 1,7 g pevné látky, t.t. 119 až 120 °C. Tento mate-riál se rekrystaluje ze 20 ml cyklohexanu a pák. ze smě-si 10 ml ethanelu a 3 ml vody, získá se 1,48 g světle žlu-tých hranolků K,E-dimethyl.2-aminoethyl-3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoátu, t.t. 123 až 124 °C.énalýza pro

vypočteno 72,8 % C, 8,8 % E, 6,8 % B nalezeno 73,0 % C, 8,8 % E, 6,7 % B· Příklad 32 Příprava B-acetyl-3-/3,5-di-terc .butyl-4-hydroxyanilino/-benzoové kyseliny

Směs 5,6 g 3-/3,5-di-terc·butyl-4-hydroxyanilino/-benzoové kyseliny /z příkladu 13/ a 15 ml acetanhydridu sezahřívá pod atmosférou dusíku na 70 až 120 °C asi 90 mi-nut. Směs se ochladí na 80 °C, přidá se pět kapek pyridinua reakce se znovu zahřeje na 120 °C na 10 min. Při asi -31- 80 °C se přidá dalších 0,25 ml pyridinu a dále se postupněpřidá 10 ml vody pro hydrolýzu přebytku acetanhydridu asměsného anhydridu produktu. Zahřívá se tak dlouho, dokudse vytváří sraženina. akční směs se nechá zchladnoutna teplotu místnosti a sraženina se pak oddělí, promyjese studenou směsí methanolu a vody a sušením se získá 4,3 g špinavě bílé pevné látky, t.t. 204 až 205,5 °C.

Tento materiál se rekrystaluje nejprve ze směsi 30 mlethanolu a 5 ml vody a pak ze směsi 30 ml isopropanolua 5 ml hexanu. Získá se 3,3 g bílé pevné látky, N-acetyl- 3-/3,5-di-terč·butyl-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny,t.t. 214,5 až 215,5 °G.

Aialýza pro C^H^NO .1/2/CE3/2CHO0

vypočten© 71,2 % C, 8,0 % H, 3,4 % N nalezeno 71,4 % C, 8,1 % H, 3,2 % ». Příklad 33 Příprava N-trifluoracetyl-3-/3,5-di-terč·butyl-4-hydroxy-anilino/benzoové kyseliny 2,96 g 3-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyanilino/benzoovékyseliny /z příkladu.· 13/ se suspenduje v 10 ml anhydridukyseliny trifluoroctové. Po několika minutách se reákčnísměs vaří /40 °C/ a potom se získá jako čirá. ^eakční směase nalije do směsi ledu a vody a výsledná pevná látka seoddělí a suší. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi40 ml ethanolu a 12 ml vody. 2íská se 3,07 g bílé krystalickéN-trif luorac etyl-3-/3,5-di-terč · butyl-4-hydroxy anilino/-benzoové kyseliny, t.t. 181 °C. ánalýza pro

vypočteno 63,1 % C, 6,0 % H, 3,2 % K nalezeno 63,0 % C, 6,4 % K, 2,8 % S. 32- Příklad 34

Směs 22,0 g;/Q,10 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochino-nu, 15,2 g /0,10 mol/ 3,4-diaminobenzoové kyseliny, 50ml tetrahydrofuranu a 1 ml etherátu fluoridu boritého sezahřívá na asi 55 °C po 45 minut. Seakčni směs se zředí100 ml ethanolu a 40 ml vody a pak se nechá stát přes nocpři. 25 °C. Vzniklá sraženina se oddělí a sušením se získá31,8 g tmavě červené pevné látky, 4-amino-3-/3,5-di-tercvbutylcyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoové kyseliny, t.t.253 až 253,5 °C.

Analýza pro C2

vypočteno 71,2 % C, 7,4 % H, 7,9 % M nalezeno 71,0 % C, 7,5 % H, 7,8 % F.

Směs 21 g 4-amino-3-/3,5-di-terc.butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoové kyseliny, 50 ml ethanolu, 20 mlvody, 2,4 g hydroxidu sodného a 0,03 S 5% palladia na uhlíjako katalyzátoru se umístí do Paarovy aparatury- Po 16hodinách je příjem vodíku ukončen. Pod dusíkovou atmosférouse reakční směs zfiltruje do 13 ml 6N kyseliny chlorovodí-kové. Filtrát se zředí vodou a další kyselinou chlorovo-díkovou. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se stude-nou směsi methanolu a vody a sušením se získá 15,5 g levan-dulové pevné látky, t.t. 261,5 až 262 °C. Dva g této látkyse míchají se 150 ml teplého ethylacetátu a pak se zfil-trují. Filtrát se zředí 25 ml hexanu. Výsledné sraženinase oddělí a sušením se získá 0,3 g světlé krystalicképurpurové 4-amino-3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/-benzoové kyseliny,t.t. 261 až 261,5 °C.

Analýza pro C21H28N2°3 vypočteno 70,8 % C, 7,9 % H, 7,9 % Iř nalezeno 70,8 % C, 7,9 % H, 7,6 % K. -33- Příklad. 35

Pod atmosférou dusíku se suspenze 2,0 g 5-/4-/3^5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/fenyl/tetrazolu, připrave-ného v příkladu 30 a 2,0 g uhličitanu draselného ve 4 mlNjN-jimethylformamidu se zahřeje a získá se tak tmavěčervený roztok draselné soli. Přibližně 4 g methyljodiduse přidají a reakční směs se zahřívá několik minut až barvazesvětlí. Přidají se další 4 g methyljodidu a reakčnísměs se zahřívá za mírného refluxu po asi pět minut. Seakč-ní směs se ochladí, zředí se diethyletherem a nalije dozředěné kyseliny chlorovodíkové. Etherová fáze se promyje?vodou a solankou, suší se síranem sodným a odpařením sezíská 1,88 g červenohnědé pevné látky. lento materiál serekrystaluje ze směsi benzenu a hexanu, získá se 0,53 gsvětle žlutohnědého materiálu č. 1, t.t. asi 205 °C. Pev-ná sraženina z matečného louhu materiálu č. 1 se oddělí,získá se tak 0,73 g růžového materiálu č. 2, t.t. 172 až 175,5 °C. Materiál č. V se rekrystaluje; ze směsi 20 mlethanolu a 5 ml vody a získá se tak 0,34 g světlehnědýchgranulí, t.t. 218 až 22t °C. Materiál č.2 se míchá s 50ml ethanolu, pak se.filtrací odstraní nerozpuštěný mate-riál. Filtrát se zředí 20 ml vody, získá se 0,56 g světlerůžových, lístečků, t.t. 175,5 až 177 °C. Protonovou NMEanalýzou je materiál č. 1 1-methyltetrazol a materiál č. 2 2-methyltetrazol. Delta-hodnoty jsou 4,15 a 4,36 ppm.pro dva produkty. Příklad 36

Použitím metody z příkladu 1 reaguje 4-aminobenzyl-kyanid s 2,6-di-terc.butyl-p-benzochinonem za vzniku 2,6-di-terč-butyl-4-/4ř-ky anomethylf enylimino/-2,5-cyklohesta-dien-1-onu, t.t. 126,5 až 127,5 °C. Následující redukcímetodou z příkladu 1,stupeň B, se získá odpovídající ani-linofenylacetonitril, t.t. 146-147 °C. Tento se převedena 5-/4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzyl/tetra-zol, t.t. 212 až 214 °C /rozkl./ metodou podle příkladu30, ale prováděnou při 110 °c po 48 hodin. -34- Příklad 37

Opakuje se příklad 36 za použití chloridu ciničité-ho místo fluoridu boritého jako katalyzátor.Chromatogra-fie na tenké vrstvě za použití dvou rozdílných systémů vy-kazuje, že seakční směs obsahuje požadovaný 2,6-di-terc.butyl-4-/4*-kyanomethylfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-on. Příklad 38

Opakuje se příklad 36 za použití chloridu titaničité-ho místo fluoridu boritého jako katalyzátor. Chromato-grafie za použití dvou různých systémů vykazuje, že reakčnísměs obsahuje požadovaný 2,6-di-terc.butyl-4-/4*-kyano-methylfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-on. Příklad 39

Směs 1,70 g /0,005 mol/ 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny /připravené v příkladu13/ a 50 ml horkého isopropylalkoholu se zfiltruje, od-straní se tak malé množství nerozpustného materiálu. Výs-ledný roztok se zbaví kyslíku proudem plynného dusíku.

Pod atmosférou dusíku se za rychlého míchání přidá roztok0,44 g /0,005 mol/ morfolinu v 1,5 ml isopropylalkoholu.Odpařením se získá pevná látka, která se rekrystaluje zesměsi isopropylalkoholu a isopropyletheru, získá semorfolinium-3-/3,5-di-terč·butyl-4-hydroxyanilino/benzo-át, t.t. 147 až 150 °C.

Analýza pro C^Hg^NO^C^H^NO

vypočtena 70,1 % fi, 8,5 % ff, 6,5 % N nalezeno 69*8 % C, 8,5 % H, 6,4 % Ν'. Příklad 40

Suspenze 6,68 g /0,0196 mol/ 2,6-di-terc.butyl-4-/3*-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu /připrave-ného v příkladu 2/ ve 20 ml benzenu a 3 ml thionylchlori-du se zahřívá pod refluxem za mícháni, dokud dochází k vý- -35- voji plynu. Odpařením se získá olej, který se zředí malýmmnožstvím tetrahydrofuranu a přikape se k suspenzi 3,7 gbezvodého 5-aminotetrazolu ve 25 ml tetrahydrofuranu, obsa-hujícího 1,5 ml pyridinu. Reakční směs se nechá stát přiteplotě místnosti pod atmosférou dusíku \6 hodin. Reakčnísměs se. zředí na objem 500 ml diethyletherem a pak sezfiltrujee. Filtrační koláč se promyje diethyletherem a re-suspenduje ve 300 ml diethyletheru a opět se zfiltruje.

Spojené filtráty se odpaří, získá se 4,7 g oranžovépevné látky,t.t. 241 až 244 °C. Jeden gram tohoto mate-riálu serekrystaluje z ethanolu, získá se 0,3 g oran-žového 3-/2,6-di-terč·butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/-N-/5-tetražolyl/benzamidu, t.t. 271,5 °C /rozkl./.ánalýza pro c22ff26N6°2

vypočteno. 65,0 % C, 6,4 % H, 20,7 % K nalezeno 65,1 % C, 6,4 % H, 20,5 % N.

Směs. 3,1 g 3-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon-4-yli-denamino/-N-/5-tetrazolyl/benzamidu, 200 ml tetrahydro-furanu a 0,7 g palladia na uhlí jako katalyzátoru se umís-tí do Paarovy aparatury, ^ýdrogenace je ukončena po dvouhodinách. Pod atmosférou dusíku se reákční směs zfiltru-je a odstraní se tak katalyzátor. Odpařením filtrátu sezíská 4,3 g lepkavé žluté pevné látky, která se rekrysta-luje ze směsi 130 ml kyseliny octové a 20 ml vody za vzniku 1,6 g žluté pevné látky, kterou je 3-/3,5-di-terc.butyl- 4-hydroxyanilino/-£í1-/5-tetrazolyl/benzamid,t.t. 282 až 283 °C.Aialýza pro 022H28^6°2

vypočteno 64,7 % C, 6,9 % 0, 20,6 % K nalezeno 64,6 % C, 6,8 % H, 20,2 % N. 36- Příklad 41

Směs 5,51 g /0,025 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzo-chinonu, 4,54 g /0,027 mol/ 3-/4-aminofenyl/proionovékyseliny, 50 ml tetrahydrofuranu a 0,25 ml bortrifluorid-etherátu se zahřívá na parním kuželu pod pomalým proudemdusíku dvě hodiny. Výsledná pevná látka se trituruje s-hexanem, oddělí, promyje hexanem a rekrystaluje ze směsiethylacetátu a hexanu, získá se 5,1 g žluté 3-/4-/2,6-di-tere· butylcyklohexadienont-4-ylidenamino/fenyl/propio-nové kyseliny, t»t. 165 - 167 °C.

Aialýza pro C23ff29N03

vypočteno 75,2 % C, 8,0 % R, 3,8 % R nalezeno 74,8 % C, 7,9 % H, 3,7 % R.

Směs 4,0 g 3-/4-/2,6-di-terč.butylcyklohexadienon- 4-ylidenamino/fenyl/propionové kyseliny, 200 ml ethanolua 0,1 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru seumístí do Paarovy aparatury. Příjem vodíku je ukončen po30 monitách. Pod atmosférou dusíku se reakční směs odfil-truje pro odstranění katalyzátoru. Odpařením filtrátuse získá olej, který, se odpaří spolu s hexanem pro odstra-nění všech stop ethanolu a pak se trituruja s hexanem,získá se světle oranžová krystalická pevná látka. Tatopevná látka se rekrystaluje ze směsi ethanolu a vofý,získá se 3,1 g 3-/ft-/3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl/-4-aminofenyl/propionové kyseliny, t.t. 140-142 °C. •Analýza pro C23H31NO3

vypočteno 74,8 % C, 8,5 % H, 3,8 % R nalezeno 74,7 % C, 8,3 # H, 3,9 % R. Příklad 42

Směs 22,0 g /0,10 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochi-nonu, 10,9 g /0,01 mol/ m-aminofenolu, 50 ml tetrahydro-furanu a 0,5 ml bortrichloridetherátu se míchá při tep-lotě místhásti asi jednu hodinu. Reakční směs se zředí di-ethyletherem, a etherový roztok se extrahuje 10% kyselinou -37- chlorovodíkovou a suší se nad síranem horečnatým·. Odpa-řením se získá oranžovočervená pevná látka. £ento materiálse rozpustí ve směsi diethyletheru a methylenchloridu.Roztok se zřiltruje a pák se jeho odpařením získá 29,1 goranžovočervená pevné látky. Tento materiál se rekrys-taluje ze směsi 50 ml benzenu a 100 ml hexanu, získá se17,0 g oranžovočervených krystalů, t.t. 162 až 169 °C.^ento materiál /2,5 g/ se rekrystaluje ze směsi 15 mlbenzenu a 10 ml hexanu a pak ze směsi 10 ml isopropanolua 7 ml vody. Získá se 1,3 g. oranžového, krystalického 3-/2,6-terc. butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/f enolu,t.t. 169 až 169,5 °C.

Aialýza pro C20ff25N°2

vypočteno 77,1 % C, 8,1 % H, 4,5 % K nalezeno 77,2 % C, 8,0 % H, 4,6% N. 1,36 /0,027 mol/ 50% hydridu sodného se přidá počástech^roztoku 7,06 g /0,023 mol/ 3-/2,6-di-terč.butyl-cyklohexadienon«4-ylidenamino/f*enolu ve směsi 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a 10 ml dimethylacetamidu. Tři ml /0,02Tmol/ ethylbromacetátu se pak přidá po částech. Reákčnísměs se míchá při teplotě místnosti asi jednu hodinu apřidá se roztok 1,3 g hydroxidu sodného ve 12 ml vody.

Po asi 30 minutách se reákční směs okyselí kyselinou chlo-rovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherový extraktse promyjee nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaře-ním se získá oranžová pevná látka. Tato pevná látka serekrystaluje ze směsi benzenu a hexanu, získá se 6,2 goranžové pevné látky, t.t. 161 až 162 °C. Jeden gram tohotomateriálu se rekrystaluje ze směsi 10 ml ethanolu a 5 mlvody, získá se oranžová krystalická 3-/2,6-di-terc.butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/fenoxyoctová kyselina, t.t.163 až 165 °C. *38-

Analýza pro C22¾7Nθ4

vypočteno 71,5 % C, 7,4 % H, 3,8 % N nalezeno 71,8 % C, 7,2 % H, 3,7 % K.

Směs 5,0 g 3-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/fenoxyočtové kyseliny, 250 ml ethanolu a 10mg 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru se umístí doPaarovy aparatury. ífydrogenace se ukončí po pěti hodi-nách. Λβakční směs se zfiltruje pro odstranění katalyzáto-ru a filtrát, se odpaří, získá se hustý hnědý olej. ^entoolej se rozpustí ve 20 ml hesnenu, zfiltruje, zředí 20 mlcyklohexanu a 10 ml hexanu a zmrazením se získá 1,4 gsvětle hnědé, krystalické 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/fenoxyoctové kyseliny, t.t. 127 až 127,5 °C. -Analýza pro C22H29N°4

vypočteno 71, t % C, 7,9 % K, 3,8 % K nalezena 70,3 % C, 7,6 % H, 3,7% ®. Příklad 43

Suspenze 6,0 g /0,027 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochinonu 3,3 g /0,020 mol/ p-aminoskořicové kyseliny, 15 ml tetra-hydrofuranu a 0,3 ml bortrifluoridetherátu se zahřívápod refluxem jednu hodinu. Se akční směs se rozpustí v mi-nimálním množství methylenchloridu a zředí se na konečnýobjem 700 ml diethyletheru- Etherový roztok se promyjenejprve studenou 10% kyselinou chlorovodíkovou a pák so*laňkou, a potom se suší nad síranem hořečnatý, a odpaří setéměř do sucha před zředěním 500 ml teplého hexanu. Směsse nechá vychladnout na teplotu místnosti před filtrací.Touto se získá 5,8 g jasně červeného prášku. Jeden gram.tohoto materiálu se rekrystaluje ze směsi 15 ml benzenua 3 ml hexanu. Získá se 0,5 g červené krystalické 4-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon*4-ylidenamino/skořicové ky- -39- seliny, t.t. 216 až 217,5 °C. .Analýza pro ^3^71¾ · vypočteno 75,6 % C, 7,4% H, 3,8% & nalezeno: 75,9 % C, 7,5 % H, 3,8 % N.

Směs 2,0 g; 4-/2,5-di-terc. butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/skořicové kyseliny, 100 ml methanolu, 0,5ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2 g práškovéhozinku se míchá deset minut· Směs se zfiltruje a filtrátse odpaří, získá se žlutá gumovitá pevná látka. xento ma-teriál se rekrystaluje ze směsi 15 ml benzenu, 4 ml hexa-nu a 2 ml cyklohexanu.Získá se 0,4 g žluté, granulární 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/skořicové kyseliny,t.t. 199 až 200 °C.

Analýza pro C^H^NO 32/3^0^

vypočtena 77,4 % C, 7 ,9 % K, 3,3 % K nalezeno 77,2 % C, 7,8 % H, 3,3 % K. Příklad 44

Suspenze 5,0 g /0,0147 mol/ 2,6-di-terc.butyl-4-/3*-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu /připravenéhov příkladu 2/ v 15 ml benzenu a 2,5 ml thionylchloridui sezahřívá pod refluxem dokud je pozorován vývoj plynu. Roz-tok se odpaří a odpaří se ještě dvakrát po přidání benzenuVýsledný chlorid kyseliny se přikape k roztoku 5,5 gtrifluormethansulfonamidu sodného ve 25 ml 1,2-dimethoxy-ethanu. Rozpouštědlo se odpaří proudem dusíku, získá sežlutá pevná látka, ^ato pevná látka se míchá se 200 mltetrahydrofuranu a pak se zfiltruje pro odstranění neroz-pustného materiálu. Filtrát se hydrogenuje po 16 hodin v^aarově aparatuře za použití 0,5 g 5% palladia na uhlíjako katalyzátoru. Katalyzátor se odstraní filtrací a fil-trát se odpaří. Získá se tmavohnědý olej- ^ento olej serozpustí ve 25 ml vody. Roztok se přidá ke směsi 5,0 ml -40- 10% kyseliny chlorovodíkové, vody a ledu, získá se 6,7 gbílé pevné látky, ^ato pevná látka se rekrystaluje zesměsi 70 ml ethanolu a 20 ml vody. Získá se 3 g bíléhokrystalického N-/3-/3,5-di-terc·butyl-4-hydroxyanilino/ben-zoyl/trifluormethansulfonamidu, t.t. 234-234,5 °C. .Analýza pro

vypočteno 55,9 % C, 5,8 % H, 5,9 % K nalezeno 56,1 % C, 5,8 % H, 5,9 % K. Příklad. 45

Směs 13,2 g /0,10 mol/ 3-amino-4-hydroxybenzoovékyseliny, 22,0 g /0,10 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochi-nonu, 25 ml tetrahydrofuranu a 1 ml bortrifluoridetherátuse zahřívá za mírného refluxu asi 20 minut, vytvoří sepřitom hustá sraženina, ^e akční směs se zředí 50 mlethanolu a filtrací se získá 20,9 g oranžové pevné látky,t.t. 248 až 250 °C. §est gramů tohoto materiálu se rekrys-taluje ze směsí 250 ml ethanolu a 70 ml vody. Získá se 3,4 g červené granulární 3-/2,6-di-terč.butylcyklohexa-dienon-4-ylidenamino/-4-hydroxybenzoové kyseliny, t.t. 275 až 276 °C. .Analýza pro C21H25N°4

vypočteno 71,0 % C, 7,1 % EE, 4,0 % K nalezeno 71,4 % C, 7,1 % H, 3,8 % lí.

Směs 5,0 g 3-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/-4-hydroxybenzoové kyseliny, 0,05 g 5% palla-dia na uhlí jako katalyzátoru, 250 ml ethanolu a 50 mltetrahydrofuranu se umístí do Paarovy aparatury. Příjemvodíku je ukončen asi za 10 minufe. Reakční směs se zfil-truje pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se odpaří, získáse hnědá pevná látka, která se rekrystaluje ze směsi 40 ml -41- ethanolu a 15 ml vody/. Získá se 3,2 g načervenalého hnědavého materiálu, kterým ja granulám! 3-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyanilino/-4-hydroxybenzoová kyselina, t.t 254,5 až 255 °C /rozkl./.

Aialýza pro C21H27N°4

vypočteno 70,6 % C, 7,6 % H, 3,9 % ST nalezeno 71,0 % C, 7,6 % B, 4,1 % N.

Claims

-42- PATENTOVÉ N A*R O K Y 'T.ydj “Lvíráčv !ΑΐΖ’νΝΛ.. avyr. 1· Sloučenina obecného vzorce 2 5 IA '2 c loses;

po ? C P ií

kde R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thia, halogen, amina, nižší alkylamino, di-nižší alkyl-amino, nižší acylamido nebo hydroxy a n je 0,1 nebo 2 s tou podmínkou, že jestliže n je 2, neobsahují všechny substituenty R vícenež 6 atomů uhlíku, .· R* znamená vodík, nižší alkyl, acetyl nebo trifluoracetyl,A znamená karboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl nebo O -cnhso2cp3 a když je A karboxyl, je B vazba uhlík-uhlík, nižší alky-len, nižší alkenylen, nižší alkylen, obsahující jednuetherovou nebo thioetherovou vazbu v alkylenovém řetězci,nebo -43- -CNHCHg- když A je tetrazolyl nebo N-methyltetrazolyl, je B vazbauhlík-uhlík, -CHg- nebo 0 -CKB- a když A je 0 -cnhso2cp3 je B vazba uhlík-uhlík, nebo derivát sloučeniny, je-li A karboxyl, uvedený deri-vát je vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkylester·,/nižší/alkylamino/nižší/alkylester, farmaceuticky přija-telný kar boxy lát o vá sůl, nebo derivát sloučeniny, kde Aje tetrazolyl, vybraný ze skupiny, zahrnující farmaceutic-ky přijatelnou sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalic-ké zeminy s tetrazolylovou skupinou. 2· Sloučenina podle nároku 1, 3· Sloučenina podle nároku 1,
4. Sloučenina podle nároku 2, nebo methylen.
5. Sloučenina podle nároku 1, 6* Sloučenina podle nároku 1, meta nebo para vzhledem k vazbě -N- kde A je karboxyl· kde A je tetrazolyl» kde B je vazba uhlík-uhlík kde R je vodík. kde -B-A je orientována -44-
7. Sloučenina podle nároku 1, kde 5 je vazba uhlík-uhlík. 8· Farmaceutický antialergický přípravek., obsahujícísloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a farma-ceuticky přijatelné vehikulum, kterážto sloučenina jepřítomna v množství účinném pro vyvolání antialergickéodezvy.
9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiv pro inhibici bronchokonstrikcízpůsobených alergickou odezvou u savců.
10. Přípravek podle nároku 8, kde je tento přípravekve formě pro podání inhalací.
11. Přípravek podle nároku 8, který je ve formě proorální podání.
12. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiv pro inhibici syntézy leukotrienů u savců.
13. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiva pro inhibici aktivity lipoxygenázy u savců.
14. Sloučenina obecného vzorce

-45« kde R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, hydroxy nebo halogen,n je 0 nebo 1 nebo 2, s tou podmínkou, že když n je 2, substituenty R spojenéneobsahují více než 6 atomů uhlíku, a B je vazba uhlík-uhlík, nižší alkylen, nižší alkenylen,nižší alkylen, obsahující jednu etherovou nebo thioethe-rovou vazbu v alkylenovém řetězci, nebo 0 -CNHCHg- 9 15· Sloučenina obecného vzorce

SCOOH kde R je vodík., nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl thio,hydroxy, halogen, amino nebo nižší acylamino,n je 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že když n je 2, substituenty R celkemneobsahují více než 6 atomů uhlíku, a B je vazba uhlík-uhlík, nižší alkylen, nižší alkenylen,nižší alkylen, obsahující v alkylenovém řetězci jednuetherovou nebo thioetherovou vazbu, nebo O -cnhch2- -46- s tou podmínkou, že -SCOOH je navázána k fenylovému kru-hu ortho nebo meta, je-li B vazba uhlík-uhlík. 16· Sloučenina obecného vzorce

kde B je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, hydroxy nebo· halogen,n je 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že když n je 2, neobsahují substituentyB dohromady více než 6 atomů uhlíku, a S je vazba uhlík-uhlík, nižší alkylen, nižší alkenylen,nižší alkylen, obsahující jednu etherovou nebo thioethe-rovou vazbu v alkylenovém řetězci, nebo 0 17· Použití sloučeniny pro přípravu léčiv pro inhibičibronchokonstrikcí způsobených alergickou odezvou u savců,kde uvedená antialergická sloučenina má obecný vzorec 47-

kd!fi R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, halogen, amino, nižší alkylamino, dinižší alkyl-amino, nižší acylamido nebo hydroxy a n je 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že je-li n 2, všechny substituenty neob-sahují více než 6 atomů uhlíku celkem, A je karboxy, tetrazolyl, Ν'-methyl tetrazolyl nebo 0 -cnhso2cf3 a je-li A karboxyl, je B vazba uhlík-úhlík, nižší alky-len, nižší alkenylen, nižší alkylen, obsahující jednuetherovou nebo thioetherovou vazbu v alkylenovém řetězci,nebo -CNHCHg- je-li A tetrazolyl nebo N_methyltetrazolyl, je B vazbauhlík-uhlík, -CH^- nebo 0 -CNB a je-li A 0 -CNHSOgCFj -48- je B vazba uhlík-uhlík, nebo derivát sloučeniny, kde: A je karboxyl, přičemž je?uvedený derivát vybráni ze skupiny, zahrnující nižáíalkylester, /nižší/alkylamino/nižáí/alkylester, farma-ceuticky přijatelnou sůl /nůžší/alkylamino/nižší/alkyl-esteru a farmaceuticky přijatelnou karboxylátovou sůl,nebo derivát sloučeniny, kde: A je tetrazolyl, vybranýze skupiny, zahrnující farmaceuticky přijatelnou sůl &alkalickým kovem nebo kovem alkalické, zeminy s tetra-zolylovou skupinou.