CS417691A3 - Substituted di-tert-butylphenols - Google Patents
Substituted di-tert-butylphenols Download PDFInfo
- Publication number
- CS417691A3 CS417691A3 CS914176A CS417691A CS417691A3 CS 417691 A3 CS417691 A3 CS 417691A3 CS 914176 A CS914176 A CS 914176A CS 417691 A CS417691 A CS 417691A CS 417691 A3 CS417691 A3 CS 417691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon
- compound
- tert
- bond
- tetrazolyl
- Prior art date
Links
- SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1C(C)(C)C SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- -1 N-methyltetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 14
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DOBUKWPISJBXBD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 DOBUKWPISJBXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- RDQSIADLBQFVMY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butylbenzoquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=O)C=C(C(C)(C)C)C1=O RDQSIADLBQFVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- UXOUMJXSKFRVRG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,5-ditert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UXOUMJXSKFRVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKZJOLDANDADG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-n-(2,2,2-trifluoroacetyl)anilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)C(F)(F)F)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 KXKZJOLDANDADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIDBCWGPOHKNT-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-ditert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DTIDBCWGPOHKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNQMRDLTUGIUCC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 SNQMRDLTUGIUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVFMHVNMKWRCLN-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O JVFMHVNMKWRCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOLPMPPNHIACPD-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound NC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 JOLPMPPNHIACPD-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARJIDQTHXWIFM-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)anilino]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 MARJIDQTHXWIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULEJGQMZTYAFRW-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butylcyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1C=CC=C(C(C)(C)C)C1=O ULEJGQMZTYAFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-3-phenylnaphthalen-2-yl)-3-phenylnaphthalen-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2O)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOIIVOFKXQDAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 RSOIIVOFKXQDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLCLUSHCIUJMP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanethioic s-acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(S)=O)C=C1 PMLCLUSHCIUJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIVQELKGFOSMG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-ditert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]benzonitrile Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC1=CC=CC=C1C#N FFIVQELKGFOSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFPVYIJAGAVGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-ethylcyclohexyl)phenyl]-5-propylpyridine Chemical compound N1=CC(CCC)=CC=C1C1=CC=C(C2CCC(CC)CC2)C=C1 SYFPVYIJAGAVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPKHQLAOPKMID-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-ditert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC1=CC=C(CC#N)C=C1 OOPKHQLAOPKMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVRSHNTGTWNLY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)C(N)OC1=CC=CC=C1 AMVRSHNTGTWNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFFHLRZXIFMI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanethioic s-acid Chemical class OC(=S)C(N)C1=CC=CC=C1 HUPFFHLRZXIFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKVDJZIHRFUBO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-benzoyl-4-(2-benzoylphenyl)iminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)C2=CC=CC=C2N=C3C=CC(=O)C(=C3C(=O)C4=CC=CC=C4)N MDKVDJZIHRFUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical class CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSWRFUTNJECLM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)O)=C1 AOSWRFUTNJECLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOCEYFQLDSUDY-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1NC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 YNOCEYFQLDSUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJNEMDMQZGAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)-n-(trifluoromethylsulfonyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 AMRJNEMDMQZGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURSKAKWWRWJHN-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 CURSKAKWWRWJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- COHFQUDUFICMLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 COHFQUDUFICMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- QYIYBNFFLFQHIQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)N)=C1 QYIYBNFFLFQHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSXMTUHWFVUKE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(2,6-ditert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=O)C=C(C(C)(C)C)C1=NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N DLSXMTUHWFVUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005416 4-aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 4-aminohydrocinnamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WOMZDKHIFLORPR-UHFFFAOYSA-N sodium;trifluoromethanesulfonamide Chemical compound [Na].NS(=O)(=O)C(F)(F)F WOMZDKHIFLORPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
; o < ο ·í ® 2; f.< <- r 3>í ™ O ! ’ 5 -- íi h ?
Substituované di-terc.butylfenoly~ ' -!-
Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných di-terc.butyl-fenolů, které mají antialergické účinky. Doloženy jsourovněž farmaceutické přípravky, obsahující tyto slouče-niny, famakologické způsoby použití těchto sloučenin asyntetické meziprodukty pro přípravu uvedených slouče-nin.
Dosavadní stav techniky
Leukotrieny jsou skupinou biologicky aktivních mediá-torů odvozených: z kyseliny arachidonové účinkem enzymo-vých systémů lipoxygemasy. 1 obecně nestabilního prekur-zořu leukotrienu se odvozují dvě skupiny leukotrienů.První z nich je skupina peptido-lipidových leukotrienů, znichž nejdůležitější jsou leukotrieny a D^. Tyt©sloučeniny společně patří do biologicky aktivní substanceznámé jako pomalu reagující složka anafýlaxie.
Tyto leukotrieny jsou účinnými kontraktory hladkéhosvalstva, zejména respiračního hladkého svalstva, alerovněž působí na další tkáně. Kromě toho podporují mukozníčinnost, modulují vaskulární, permeabilitni změny a jsouúčinnými protizánětlivými mediátory v lidské kůži. Nej-důležitější sloučenina ze druhé skupiny leukotrienů, tedyz dihydroxyderivátů mastných kyselin, je leukotriem B^.
Tato sloučenina je účinnou chemotaktickou látkou pro neu-rofily a eosinofily a kromě toho může modulovat mnohodalších frakcí těchto buněk. Také ovlivňuje další typytěchto buněk jako jsou lymfocyty a například může modulovati účinky supresořových buněk a přirozených žabíječů. Při -2- infikaci in vivo, kromě toho podporuje? akumulaci leuko-cytů a leukotrien B^ je také účinnou hyperalgesickou látkoua může modulovat změny vaskulární permeability běhemmechanismu závislého na neurolilech. Obě skupiny leuko—trienů se vytvářejí po oxidaci kyseliny arachidonovéprostřednictvím enzymu lipoxygenasy. Viz např. práceD.M.Baileye a spol., Ain.Ifcts.Med.Chem.l 7, 203 /1982/·
Bespirační podmínky áethma: Leukotrieny jsou silnými spasmogeny lidské tra-chey, bronchů a plicního parenchymu a při podání zdravýmdobrovolníkům v aerosolu jsou 3,8000 krát účinnější nežhistamim ve vyvolání 50% snížení průtoku vzduchu při30% vitální kapacitě. Zprostředkují zvýšení vaskulárnípermeability u zvířat a podporují mukozní produkci vlidských bronchiálních explantáteclx. Navíc leukotrienmůže také upravovat mukozní produkci a může také být dů-ležitým mediátorem akumulace neurofilů a eosinofilů vasthmatických plících. 9 produktech lipoxygenasy se takésoudí, že mohou být regulátory degranulace mastocytů a zposledních studií lidských plicních mastocytů se předpoklá-dá, že inhibitory lipoxygenásy /ale ne kortikosteroidy/mohou snižovat antigenem indukovanou degranulaci mastocytů.In vitro studie ukázaly, že antigenový podnět na lidsképlíce vede ke zvýšení leukotrienů a kromě toho, čištěnélidské mastocyty mohou produkovat významné množství leuko-trienů. »$e zde tedy dobrý důkaz, že leukotrieny jsou dů-ležitými mediátory lidského asthmatu. Inhibitory lipoxy-genasy by mohly proto být novou třídou léčiv pro léčeníasthma. Viz například B.Samuelsson, Science, 220, 568— 575 /1983/.
Kožní choroby
Psoriasa: Psoriasa je lidská kožní choroba, která posti-huje dvě až šest procent populace, wení adekvátní terapiepro psoriásu a příbuzné kožní choroby. Důkazy pro účast -3· leukotrienů v těchto chorobách jsou následující. Jedním,z nejčastějších dějů při rozvoji prepapilárních lézí jepřísun leukocytů do pokožky. Injekce leukotrienu B^ dolidské pokožky má za následek výraznou akumulaci neuro-filů. V metabolismu kyseliny arachidonové jsou pozorová-ny velké abnormality při lidské psoriése. Zejména lzezměřit vysoce zvýšené hladiny volné kyseliny arachido-nové stejně jako vysoká množství lipoxygenásových pro-duktů. ^eukotrien B^ byl detegován ve psoriatických lé-zích, ale nikoliv v nepoškozené kůži, v biologicky vý-znamných množstvích. .Alergické stavy: Leukotrieny mohou být měřeny v nasál-ních výplaších u pacientů s alergickou rhinitis a značněse zvyšují následujícími alergickými podněty, ^eukotrie-ny mohou mediovat tyto choroby díky své schopnosti regu-lovat degranulaci mastocytů, modulovat mukozní produkcia mukociliární očištování a mediovat akumulaci zánětlivýchleukocytů.
Leukotrieny mohou také mediovat další choroby, ^ytozahrnuji atopickou ďermatitidu, dnavou artritidu, žluční-kové potíže a ulcerativní kolitidu. Kromě toho mohou hrátroli v kardiovaskulárních chorobách, protože leukotrieny a působí jako koronární a cerebrální arteriálnívasokonstriktory a tyto sloučeniny mohou také mít negar-tivní inotropní efekt na myokard. Kromě toho jsou leuko-trieny důležitými mediátory zánětlivých chorob díky svéschopnosti modulovat leukocytové a lymfocytové funkce.
Je známo mnoho substituovaných di-terc.butylfenolů.Obecně lze tyto sloučeniny použít jako antioxidační látky.Některé z těchto sloučenin jsou také známy jako účinnéprotizánětlivé látky. -4-
Sloučeniny, kde 2,6-di-terc.butylfenol je substituo-ván v poloze 4 nesubstituovaným fenylem nebo určitými jed-noduše substituovanj^fenylý, jsou známá protizánětliváčinidla. Viz např. US patent č· 4172151. Sloučenina 2,6-di/tere. butyl/-4-/4 *-kar boxyf enyl amino/ -2,5-cyklohexadien- 1-on je popsán v Chemical ibstracts 67i81701n.
Nejsou známy žádné sloučeniny, kde 2,6-di-terc.butyl-fenol je substituován v poloze 4 anilinovou skupinou, kde?tato anilinoskupina je substituována skupinou ze souboru,který zahrnuje karboxy, tetrazolyl, N-methyl-tetrazolylnebo N-trifluormethylsulfonyl.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká určitých di-terc.butylfenolů,obsahujících anilinoskupinu, která obsahuje karboxyl,tetrazolyl, N-methyltetrazolyl nebo N-trifluormethylsul-fonyl. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako inhibitory biosyn-tézy savčích leukotrienů. Jako takové jsou tyto sloučeninyvhodné jako terapeutická činidla pro léčbu alergickýchstavů, zejména asthmá. Parmecutické přípravky, obsahujícítakové sloučeniny, farmakologické metody použití těchtosloučenin a syntetické meziprodukty pro přípravu takovýchsloučenin jsou zde také popsány. Určité syntetické mezi-produkty rovněž vykazují farmakologiekou aktivitu jako an-ti alergické činidla.
Určité sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodnéjako syntetické meziprodukty pro přípravu některých anti-alergických. sloučenin, které jsou popsány a nárokovány vpřihlášce- č. 863055l6.6.Nfeví« se předpokládá, že určitéantialergické sloučeniny popsané v uvedené související přihlášce jsou proléčivy určitých antialergických sloučeninpopsaných v této přihlášce. Například N-/3-karboxyfenyl/-N -5- /3,5-di-terc·butyl-4-hydroxyfenyl/jantarová kyselina-poloamiďpopsaná v související přihlášce by měla být proléčivem 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny, kte-rá je zde popsána.
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzor-ce I
H znamená' vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, halogen, výhodně chlor nebo fluor, amino, nižšíalkylamino, di/nižší/alkylamino, nižší acylamido nebohydroxy a n je 0, 1 nebo 2 s tou podmínkou, že jestliže n je 2, pakvšechny substituenty R neobsahují více než 6 atomůuhlíku, R*je vodík, nižší alkyl, acetyl nebo trifluoracetyl, A je karboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl nebo -cnhso2cf3 a když A je karboxyl, je B vazba uhlík-uhlík, nižší alky-le a, nižší alkylen, obsahující etherovou nebo thioethero-vou vazbu v alkylenovém řetězci nebo
O -CNHCH^- -6- když A je tetrazolyl nebo N-methyltetrazolyl, je B vazbauhlík-uhlík, -CHg- nebo a když A je 0 w -CHHSOgCP^ je B vazba uhlík-uhlík, a derivátů sloučenin, jestliže A je karboxyl, vybranýchze skupiny, zahrnující nižší alkylestery, /nižší/alkyl-amino/nižší/alkylestery, farmaceuticky přijatelné adičnísole nižší álkylamino/nižší/alkylesterů a farmaceutickypřijatelné karboxylátové sole a derivátů sloučenin, kdeB je tetrazolyl vybranýchyz farmaceuticky přijatelnýchsolí tetrazolylovéiskupiny s alkalickými kovy a kovyalkalických zemin· Výhodnď $sou sloučeniny, kde skupina -B-COOH, -B-tet*razolyl nebo -B-N-methyltetrazolyl je orientována paranebo meta k .£ spojovací skupině· Výhodné jsou ty sloučeniny, kde A je karboxyl. Výhodně je B vazba uhlík-uhlík· Když B znamená alkylenje jím výhodně methylen· Je-li B alkenylen, je jím výhodněethenylen· . nižáí alkoxy
Jestliže R je nižáí alkoXy/nebo nižší alkylthio, jejím výhodně methyl, ethoxy nebo methylthio. Výhodně Sznamená vodík. "Nižší” ve spojení a "alkylem” a "alkylenem" znamená,že takové skupiny obsahují jeden až asi čtyři atomy uhlí-ku. ^ejvýhodněji alkylové skupiny obsahují jeden nebodva atomy uhlíku. "Nižší” ve spojení a "alkenylenem"znamená, že takové skupiny obsahují dva až asi čtyřiatomy uhlíku. ^e sloučeninách obecného vzorce I, kde A je tetrazo- lyl, existují dvě tautomerní formy tetrazolylu, jak je
T odborníkům známo, automerismus neexistuje v tetrazoly-lových skupinách, kde je tetrazolylový kruh substituo-ván na atomu dusíku methylem. Dva N-methylisomery se místotoho získají., je$«W je-li- methylová skupina v poloze Ta druhý, je-li v poloze 2.ygecjiny takové tautomery a iso-mery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. V oboru je dobře známo, že farmaceuticky přijatelnésoli jako alkalických kovů, kovů alkalických zemin, hli-nité a jiných kovů a aminové soli farmaceuticky aktivníchkyselin jsou ekvivalenty kyselin pokud jde o aktivitu a vněkterých případech jsou i výhodnější pokud jde o absorp-ci, formulaci a podobně. Farmaceuticky přijatelné karbo-xylátové soli sloučenin podle vynálezu, které obsahujíkarboxyl jako A se připraví v inertní atmosféře reakcíkyseliny s bází a následujícím odpařením do sucha, výhod-ně za mírných podmínek. Báze může být organická, např. methoxid sodný nebo amin nebo anorganická, např. hydroxid sod-ný. Alternativně může být kation karboxylátové soli např.sodný, nahrazen druhým kationtem jako je vápenatý nebohořečnatý, je-li sůl sruhého kationtu nerozpustnější vevybraném rozpouštědle. -8- ďiné deriváty sloučenin podle vynálezu, které obsa-hují karboxyl jako A zahrnují alkylestery, aminoalkyleste-ry a jejich soli. V esterových derivátech je vodíkováčást skupiny karboxylové kyseliny nahrazena alkylem nebosubstituovaným alkylem, výhodně alkylaminoalkylovou sku-pinou.
Estery sloučenin podle vynálezu mohou být získányjako meziprodukty během přípravy acidických sloučenin» V některých případech mohou být estery připraveny přímopoužitím standardních metod syntézy, ^yto estery mohouvykazovat antialergickou účinnost, ale? v první řadě jsouzajímavé jako syntetické meziprodukty, ačkoliv7 v někte>rých případech, mohou být hydrolyzovatelné nebo soli-tvornéestery zajímavé jako terapeutická činidla. Výhodnýmiestery jsou alkylestery a alkylaminoalkylestery, majícíjeden až čtyři atomy v alkylové skupině. Zvláště výhodnéjsou alkyl amino alkylestery jako jsou dime thyl amino ethyl-estery, které tvoří sole, např. hydrochloridy.
Esterové deriváty mohou být získány alkylací solíalkalických kovů sloučenin v dimethylformamidu s alkyl-jodidem nebo dialkylaminoalkylchloridem, nebo tak že sevychází z esterů místo kyselin ve schématu I /stupen 1/dále. farmaceuticky přijatelné soli alkalických kovů akovů alkalických zemin mohou být také připraveny u slou-čenin obecného vzorce I, kde A je tetrazolyl, metodamiznámými v oboru odborníkům. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxya4ilino/benzoová kyselina, 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoová kyselina, 5-/3-/3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyanilino/fenyl/-tetrazol a 5-/4-/3,5-di-terfi. butyl-4-hydroxyanilino/fenyl/-tetrazol. -9-
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny metodoupodle Schéma I, kde A,R a B mají výše definovaný význama R*je vodík.
Schéma I
v -10-
Reakční stupen /1/ je Lewisovou kyselinou katalyzo-vaná kondenzace známé sloučeniny 2,6-di/terc.butyl/-p-benzochinonu /11/ a substituovaného aromatického aminu /111/Vhodně substituované aromatické aminy pro přípravu slou-čenin obecného vzorce I, kde A je karboxyl, jsou známésloučeniny jako jeou kyseliny aminobenzoové, například 3- a 4-aminobenzoová kyselina, aminofenyloctové kyseliny,aminofenylmáselné kyseliny, aminofenylthiooctové kyseliny,am|nofenyloxyoctové kyseliny, alkylaminofenylacetáty,aminofenylskořicové kyseliny a podobně, ^odobně jsou zná-mé vhodné tetrazolyl-substituované aromatické aminy propřípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A je tetrazo-lyl, jako je 5-/3- nebo 4-aminofenyl/tetrazol.
Vhodné Lewisovy kyseliny jako katalyzátory zahrnujífluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý apodobně·
Reakce ve stupni /1/ se provádí kombinací reaktantův. inertním rozpouštědle jako je ether, například v tetra-hydrofuranu a mírným zahříváním, je-li to nutné. Produktyobecného vzorce IV jsou nové pevné látky, které lze?snadnoizolovat a mohou být krystalovány z polárních rozpouště-del. ňeakce ve stupni /2/ je redukce iminochinonovéhosystému meziproduktu vzorce IV na aminofenol. Snadno se.uskuteční použitím katalytické redukce plynným vodíkem vinertním rozpouštědle, je-li A karboxyl. Může být provedenaza neutrálních podmínek nebo za přítomnosti báze?, napří-klad, ekvimolárního množství báze. Vhodné katalyzátory za-hrnují platinu nebo palladium na uhlí. Může být také pro-vedena chemická redukce, například, thiosiřičitanem sodným,nebo zinkem a kyselinou octovou za vzniku sloučenin, kdeA je karboxyl nebo tetrazolyl. Chemická redukce je výhod-ná, když B obsahuje dvojnou vazbu. -1 1,-
Sloučeniny podle vynálezu, kde R* je alkyl a A jekarboxy se připraví ze sloučeniny obecného vzorce V/získané výše/ reakcí sloučeniny s alkylhalogenideat, vý-hodně alkylbromidem nebo alkyljodidem. Reakce může býtprovedena v rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid;, po-případě za přítomnosti báze» Jestliže je báze přítomna, Získáse obvykle karboxyl esterifikovaný a proto je vyžado-váta následující hydrolýza běžnými metodami.
Sloučeniny podle vynálezu kde H* je acetyl nebotrifluoracetyl a A je karboxy se připraví ze sloučeninyobecného vzorce V reakcí sloučeniny se vhodným anhydri-dem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je N-methyltetra-zolyl se výhodně připraví alkylací alkalické soli odpo-vídající sloučeniny vzorce I, kde A je tetrazolyl, methyl-jodidem.
Sloučeniny vzorce IV, kde A je 0 -c-nhso2cj3 mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorceIV, kde A je karboxy reakcí sloučeniny s thionylchlori-dem a následující reakcí výsledného chloridu kyselinys trifluormethansulfonamidem sodným. Katalytická redukceposkytne sloučeniny vzorce I, kde A je 0
M -CNHSOgCF^.
Sloučeniny vzorce I, kde A je tetrazolyl mohou být taképřipraveny metodou podle schéma II, kde B, a a B majívýše definovaný význam a R*jte vodík. -12-
Schema II
(CH,),C
HO—Z(CH3)3C (R,
NH
VIII n
BCN
X (3)
IX -13-
Reakční stupeň /1/ ve schématu II je lewisovou ky-selinou katalyzovaná kondenzace podobná stupni /1/ schémaI s tou výjimkou, 2e se použije aminonitril vzorce VI místosubstituovaného aromatického aminu použitého ve stupni/1/ schéma I. Sloučeniny vzorce VI jsou známé nebo mohou být připraveny obvyklými metodami, ^eakce se provádíjak je popsáno v souvislosti se stupněm /1/ schéma I.Produkt ze stupně /1/ schéma II je nový meziprodukt vzorceVII.
Reakce ze stupně /2/ schéma II je redukce typu /a pro-vedená podle/ stupně /2/ schéma I, za vzniku nových mezi-produktů vzorce VIII.
Ve stupni /3/ reaguje meziprodukt vzorce VIII s azidemsodným za přítomnosti chloridu amonného a chloridu lithného.Reákce se výhodně provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu a prová-dí se pod atmosférou dusíku a za zahřívání.
Ve stupni /4/ se meziprodukt vzorce VIII hydrolyzujev inertní atmosféře známými metodami jako hydroxidem sodnýmve vodném ethanolu, ža fzniku sloučenin vzorce X.
Sloučeniny podle vynálezu, kde R-*je alkyl a A jekarboxy, tetrazolyl nebo N-methyltetrazolylová skupinamohou být připraveny alkylací meziproduktů vzorce VIII běž-nými metodami před provedením stupně 3 nebo 4.
Opět jako ve schématu I, sloučeniny podle vynálezu,kde R* je acetyl nebo trifluoracetyl, mohou být připravenyze sloučenin IX a X reakcí sloučeniny se vhodným anhydridemjak bylo již uvedeno dříve.
Podobně, N-methyltetrazolylderiváty mohou být při-praveny jak je popsáno v souvislosti se schématem I výše. -14'
Aitialergická aktivita sloučenin vzorce I může býtdemonstrována různými biologickými zkouškami, zahrnují-cími in vitro studie měření inhibice aktivity lipoxygenázya syh-tézy leukotrienů a in vivo studie inhibice broncho-konstrikcí.
Specifičtěji, vhodné studie pro demonstraci inhibiceaktivity lipoxygenázy sloučeninami vzorce I využívajílipoxygenázu izolovanou z tkáně plic savců, například tká-ně morčat. Příklady takových studií popsal Ben Aziz a spol.,4nal.BiLochem. 34, 88 /1970/. Inhibice aktivity lipoxygenázyje měřena rychlou a cillivou spektrofotometrickou techni-kou. Sloučeniny podle vynálezu vzorce I vykazují IC^q/koncentrace při které je inhibováno 50 % enzymetické ak-tivity/ menší než asi 100 mikromol na litr. Výhodné slou-čeniny vykazují IC^q menší než asi 50 mikromol na litr.
Nejvýhodnější sloučeniny vykazují IC^q menší než asi 10mikromol na litr.
Aktivita sloučenin vzorce I může být také demonstro-vána specifičtějším, testem pro inhibici biosyntézy leuko-trienů· lento test využívá systémurbuněkLprflstýchnbiésyntézyleukotřienttéhc systému podle M.Stenhoffa a spol·, Biochem.Biophys. Jeta 68,28 /1980/, které obsahují homogenizovanékrysí basofilní leukemické buňky· leukotrienová syntézaje iniciována přídavkem arachidonátu. Roztoky se odstředía supernatanty se hodnotí za použití radioimunozkouškypodle áeringhauses a spol., PEBS Letter 146, 111-114- lučivase rozpustí v ethanolu nebo dimethylsulfoxidu a preinku-bují se pět minut. usko pozitivní kontrola we použije Phe-nidone. Sloučeniny vzorce I vykazují IC^q 100 mikromol nalitr nebo menší. Výhodné sloučeniny vykazují ΙΟ^θ menšínež 25 mikromol na litr a nejvýhodnější sloučeniny vyka-zují IC5Q menší než 10 mikromol na litr. -15-
Sloučeniny vzorce I jsou jako inhibitory cyklooxy-genázy relativně inaktivní. Toto je důležité pro jejichdobrou antialergickou aktivitu in vivo. Obvyklou in vitrometodou pro měření aktivity cyklooxygenózy je studie, kdeje měřeno množství produkce thromboxanu B^ ve studii celé-ho krevního vmetku- Produkce thromboxanu je měřenaradioimunozkouškou jak popsal Patron© a spol., Thromb.Res.17, 317/1980/. Sloučeniny vzorce I nevykazují výraznouaktivitu při koncentracích 100 mikromol na litr.
In vivo test použitý pro doložení antialergické účin-nosti může být jakýkoliv ze známých testů v oboru. Výhodněje měřena po antigenovém podnětu bronchokonstrikce u sen-zitizovaných morčat. Tento test v širokém rozsahu popisuje•^ietucha a spol., Immunology, 38, 385 /1979/ a specifič-těji Hammer.beck a Swingle, Int. Archar. Allergy ^ppl.Immun. 74, 84-90 /1984/. Zde byla použita následující modifiko-vaná formai Samčci morčat Hartley /250-600 g/ se dávkujísloučeninou vzorce I v množství obecně asi 1 až 40 mg/kg.Patnáct minut později dostanou zvířata aerosolový podnětbu3 vody nebo ovalbuminu v koncentraci 10 mg/ml. Zvířatase pak umístí do děssikátoru /18 x 14 cm/ s konstantnímprůtokem vzduchu přicházejícími do prostoru z tlakovéhozdroje vzduchu pro zabránění hypoxiii. Průtok vzduchuopouštějící prostor a fluktuace způsobené dýcháním jsousledovány separátním výstupem Fleisch č.0000 pneumotacho-grafem /dostupný od ^echmann Instruments, lne.,SchillerPark, Illinois/ spojeným s, dynografemi Beckman Typ R /dostupný od Beckman Instruments/, Aerosolizace třetím přívodemse provádí nebulizérem č. 40 DeVilbiss /dostupný oď The De-Vilbiss Company, Somerset, PV po 90 sekund při 150 mm Hg>Charakteristické respirační diagramy, které jsou pozoro-vány, jsou souhrmen dvou procesů výměny vzduchu, kteréprobíhají simultánně v prostoru. Jeden výměnný proces jezpůsoben vydechováním a nadechováním vzduchu zvířetem, za-tímco druhý výměnný proces je způsobem vtékáním a vytékánímvzduchu z prostoru. Získané znázornění je mechanickýmzobrazením těchto průtoků. Ka znázornění bylo charákteris- te- tické hrotové /"zářezové”/ zobrazení, které je podlepředpokladu způsobeno exagregovanými expiračními mihyby,jejichž frekvence koreluje s obtížností bronchokonstrik-tivní reakce, frekvence zářezů během 15 minutové periody,počínající 4 minuty po podání aerosolového podnětu je po-užita pro porovnémí různých ošetření, účinky jsou pova-žovány za signifikantní, jestliže t hodnota dosahujep <0,05· Sloučeniny vzorce I mohou vykazovat intraperi-toneálně ED^q 100 mg na kg nebo menší, jsou-li testoványve výše uvedeném modelu. Výhodné sloučeniny vykazují ED^q20 mg na kg nebo nižší, ^ejvýhodnější sloučeniny podlevynálezu vykazují ED^q 10 mg na kg nebo nižší a jsou orálněúčinné.
Iminové meziprodukty vzorce IV jsou také aktivníjako antialergické činidlo a předpokládá se proto, že bu-dou redukovat in vivo odpovídající sloučeniny vzorce I.
Spec ificky, 4-amino-3-/2,6-di-terč·butylcyklohexadienon- 4-ylidemamino/benzoová kyselina, 4-/2,6-di-terč.butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoová kyselina, 4-/2,6-di-terc . butylcyklohexadienort-4-ylidenamina/hippurovákyselina, 4-/2,6-di-terč · butylcyklohexadienon-4-yliden>-amino/skořicová kyselina, 4-acetamido-3-/2,6-di-terc-butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoová kyselina a 3-/2,6-di-terč · butylcyklohexadienott-4-ylidemamino/benzoová kysei-lina, vykazují vhodnou aktivitu ve výše popsaných in vivozkouškách, zahrnujících bronchokonstrikce. Poslednívýše uvedená sloučenina, při podání in vivo psovi, bylahodnocena jako konvertující na sloučeninu, kterou je 3- /3,5-di-terč·butyl-4-hydroxyanilino/benzoová kyselina. U jedné ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorceI, které jsou výhodné, jmenovitě- u 3-/3,5-di-terč.butyl- 4- anilino|fbenzoové kyseliny, bylo zjištěno, že je aktivnímbronchodilatátorem malých dýchacích cest u morčat, jak -17- bylo stanoveno za použití metody popsané L.Dianondem aspol., J. áppl. Physiol. iRespirat.Environ.Exercise Physiol.43,/6/, 942-948 /1977/.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy antialergic-kými činidly, vykazujícími in vivo aktivitu u savců. Far-maceutické přípravky podle předloženého vynálezu budouobsahovat, dostačující množství sloučeniny obecného vzor-ce I v dávkové formě vhodné pro inhibici biosyntézy leuko-trienů u savců, nebo; pro požadovanou léčbu. ®činná kon-centrace; sloučeniny obecného vzorce I v přípravku se budeměnit podle způsobu podání, dávkové formy a požadovanéhofarmakologického účinku a hladiny.
Pro léčení půlmonárních stavů jako je asthma, můžebýt způsob podání orální, parenterální, inhalací, čípky apodobně. Vhodnými orálními dávkovými formami jsou tablety,elixíry, emulze, roztoky, kapsle, s; řízeným nebo retar-dovaným uvolňováním z dávkové formy. Pávkové formy pro po-dání inhalací zahrnují aerosoly a speje, které mohou býtpodávány v/ odměřováných dávkách,je-li to žádoucí.
Pro léčbu jiných alergií nebo alergických reakcí,může být sloučenina obecného vzorce 1 podávána jakýmkolivobvyklým způsobem, například orálně, parenterálně, topicky,subkutánně, inhalací a podobně, ^rální a parenterální dáv-kové formy jsou popsány u pulmonárního léčení. Topickéaplikační dávkové formy zahrnují masti, spreje, náplastis řízeným uvolňováním, prášky, roztoky a podobně. z
Pro léčbu zánětů může být způsob podání orální, paren-terální, čípky a podobně. Různé dávkové formy jsou popsá-ny výše.
Pro léčbu kožních chorob, jako je psoriáza, atopickádermatida a podobně je vhodné orální, topické nebo paren- -18- terální podání. Pro typickou aplikaci na nemocnou plochujsou vhodnými dávkovými formami masti, náplasti, náplastis řízeným uvolňováním, emulze atd..
Pro léčbu kardiovaskulárních chorob může být použitjakýkoliv vhodný způsob podání. ^avíc k obvyklým dávkovým formám uvedeným výSe, mohoubýt sloučeniny obecného vzorce I také podávány pro různépoužití a indikace nebo pro inhibici syntézy leukotrienůběžnými řízenými způsoby uvolňování a/nebo podávacímizařízeními. řři přípravě vhodných dávkových forem mohou být po-užity běžné způsoby přípravy a složky, například ředidla,nosiče atď.. Příklady vhodných pevných nosičů jsou lak-toza, bílá hlinka, sacharoza, talek, želatina, agar, pek-tin, akácie, stearát hořečnatý, stearová kyselina a podob-ně. Příklady vhodných kapalných nosičů jsou sirup, pod-zemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Obdobně,nosič nebo ředidlo mohou zahrnovat kdykoliv retardujícímateriál dobře známý v oboru, jako je glyceryl monostearátnebo glyceryl distearát, které mohou být použity samotnénebo například v kombinaci s voskem. Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu,ale nijak jej v žádném případě neomezují. Příklady provedeni vynálezu ^říklad 1 Příprava 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoovékyseliny
Stupeň A: Směs 22 g /0,10 mol/ 2,6-di/terc.butyl/-p-benzo-chinoňu, 13,7 g /0,10 mol/ 4-aminobenzoové kyseliny, 175 19· ml tetrahydrofuranu a 1 ml fluoridu boritéhojdiethyletheruve formě komplexu se zahřívá na parní lázni 1,25 h. Směsse nechá vychladnout na asi 20 °C během 16 hodin pod at-mosférou dusíku. Odpařením se získá pevná látka, kteráse promyje hexanem a rekrystaluge z ethanolu, získá seoranžové pevná látka, 2,6-di/terc.butyl/-4-/4*-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-on, t.t. 305 až 309 °C.
Aialýza pro C2^5NO3
vypočteno 74,3 % C, 7,4 % H, 4,1 % NT nalezeno 74,2 % C, 7,4 % K, 4,1 % &.
Stupen B: K roztoku 5,0 g /0,0147 mol/ 2,6-di/terc.butyl/- 4-/4i*-.karboxyfenylimino/~2,5-cyklohexadien-1-onu ve 300ml ethanolu se přidá 0,25 g 5% palladia na uhlí. Hydroge-nuje se v Paarově aparatuře a zfiltruje se. Rozpouštědlose odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se rekrystaluje zesměsi 5:2 /obj./obj./ ethanol-voda, získají se světležluté krystaly 4-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyanilino/ben-zoové kyseliny, t.t. 241 až 243 °C. ánalýza pro vypočteno 73,9 % C,' 8,0 % H, 4,1 % » nalezeno 73,9 % C, 7,9 % E, 3,8 % ΓΤ. Příklad 2
Použitím metody z příkladu 1, se nechá reagovat 2,6-di/terc.butyl/-p-benzochinon se 3»amino-benzoovoukyselinou, získá se červenooranžové forma krystalů 2,6-di/terc./butyl/-4-/3^-karboxyfenylimino/-275-cyklohexa-dien-1-onu, t.t. 230 až 231 °C·
Aialýza pro °21%Κ03 nalezeno 74,1 % C, 7,6 % H, 3,7 % N, vypočteno 74,3 % C, 7,4 % H, 4,1 % S. -20- Příklady 3-6
Použitím obecné metody z příkladu 1, se nechají reago-vat aminobenzenové výchozí materiály obecného vzorce III,uvedené v tabulce I dále’, se 2,6-di/terc.butyl/-p-benzo-chinonem, za vzniku iminových produktů, uvedených v ta-bulce I·
Tabulka I příklad výchozí látka S. vzorce ni 4- aminofenyl-octová kyselina produkt, vzorce, iv
(ch3)3c> o
Lnhci^cqoh
nh2\O ^nhch2cooh
COOH
OH
6 H-N 7<^>rC00H
CH 2oIOj w (239.5-240)
-21- Příklad 7
Ke směsi 200 ml ethanolu a 23,8 g /0,0701 mol/ 2,6-di/terc·butyl/-4-/4*-karboxylfenylimino/-2,4-cyklohexa-dien.-1-onn.se přidá 2,9 g /0,072 mol/ hydroxidu sodného ve20 ml vody. K této směsi se přidá 1,0 g 10% palladia nauhlí s následujícím přídavkem 50 ml vody. Směs se redu-kuje za míchání v Paarově aparatuře po asi 16 hodin. Kesměsi se přidá Celíte a směs se zfiltruje přes sloupečekcelitu. Směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou avýsledná žlutá pevná sraženina se oddělí filtrací, získáse 4-/3,5-di/terc.butyl/-4-hydroxyanilino/benzoová kyselina,t.t. 241 až 242 °C. Příklad 8
Ke.směsi 200 ml ethanolu a 25,θ g /0,0736 mol/ 2,6-di/terč · butyl/-4-/4*-karboxyf enylimino/__2,5-cyklohexadien- 1-onu a 12 g /0,087 mol/ uhličitanu draselného, zahřívanéna parní lázni se přidá 1,0 g palladia na uhlí. Směs seredukuje použitím Paarovy aparatury po 2 hodiny. Směs sezředí 300 ml vody, zfiltruje přes celit a filtrát se oky-selí 6N kyselinou chlorovodíkovou. 2lutá pevná sraženinase odfiltruje, získá se 4-/3,5-di/terc.butyl/-4-hydroxy-anilino/benzoová kyselina, t.t. 241 až 242 °C. Příklady 9-13
Za použití obecné metody z příkladu 7 nebo 8 se imino-vé meziprodukty získané v příkladech 2-6 redukují za vzni-ku sloučenin obecného vzorce I uvedených v tabulce IIdále: .í/iKUíi/XUítíOJunřut/uuwowrPMtM»»»·»·»»».#.»»»-».»·»'· ' **.......----. , -22- j ω ho o ca
b b.ř>> o·Λ P 03 oj a'p ,•Η X.KSJ C!.3 K3O co·O. c: 00 r- r— b b b 0) ca 0 rH. r—< . r4 Λ» Λ4 X Ή Ή >P >fd a a a r— *b .0
rH Λί >Fh a b cfl r4
X
X
>ÍH a
P Λ4 M 3 b O Φ O ah •ri 0 N N 03 > φ > a m utS VO 04 b b b b b co co co a co H X H H rH Λ4 Λ4 ^4 X Λ4 M X X X X >f-4 >(1 >P a a a a a b co i—i Λ4 ·X X) a
<N
CO 9> -23- Příklad 14
Směs roztoku 6,3 g /0,018 mol/ 4-/3,5-di-/terc.butyl/-4-hydroxyanilino/fenyloctové kyseliny v 10 ml N,N-dimethyl-formamidu a 5 g /0,036 mol/ uhličitanu draselného se zahří-vá na parní lázni dokuď dochází k vývoji plynu. Směs senechá vychladnout na teplotu okolí a pák se přidá 5 mlmethyljodidu. Směs se zahřívá ne teplotu varu a přidá sedalší podíjr 5 ml methyljodidu vždy po 20, 45 a 60 minutách.Po odpaření směsi se zbytek vyjme do vody a přidá se 2Nroztok hydroxidu sodného. Směs se ohřeje a nerozpustnýzbytek, tvořený methyl-4-/3,5-di-/terc.butyl/-4-hydroxy-N-methyl-anilino/fenylacetátem se oddělí filtrací. Zbytekse suspenduje a částečně rozpustí v 50 ml methanolu apřidá se 10 ml 2,5$ roztoku hydroxidu sodného. Směs semíchá asi 16 hodin, zředí se 300 ml vody a 300 ml diethyl-etheru a pak se dále zředí asi 100 ml hexanu. Směs se oky-selí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze seodloží. Organická fáze se promyje nejprve 10% roztokemhydrogenuhličitanu sodného a pák 5% roztokem uhličitanusodného. Produkt zůstává v organické fázi jako sodná sůl.Organická fáze se okyselí 10% vodnou kyselinou chlorovo-díkovou a promyje se roztokem chloridu sodného, potom se;suší. Odpařením se získá zbytek, který se extrahuje 20 mlvroucího benzenu. Přidá se hexan /6 ml/ a světle žlutápevná látka se rekrystaluje nejprve z 80% vodného ethanolua pak z benzenu. Získá se 4-/3,4-dí/terc-butyl/-4-hydro-xy-N-methylanilino/fenyloctová kyselina ve formě žlutýchjehlic, t.t. 181 až 182,5 °C.
Analýza pro C23H32NO3
vypočteno 74,8% C, 8,5% H, 3,8% K nalezeno 74,8 % C, 8,6 % Z, 3,6 % Z. -24- Příklad 15
Roztok 3,4 g /0,010 mol/ 4-/3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny /připravené v příkladu 1/ve 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 3,5 ml methyljodidu sezahřívá na 95 °C asi 48 hodin pod dusíkem, ^eakční směsse nalije do studené vody a výsledná pevná látka se oddělía vyjme do chloroformu. Chloroformový roztok se zfiltruje,promyje se vodou, suší síranem hořečnatý, a odpařením sezíská hnědavá látka. ?ento materiál se rekrystaluje nej-prve z benzenu a pak ze směsi ethanolu a vody. Získá se 1,5 g bílých krystalů 4-/3,5-di-terč-butyl/-4-hydroxy-N-methylanilino/benzoové kyseliny, t.t. 240-244 °C. -Analýza pro C22¾91ÍO3
vypočteno 74,3 % C, 8,2 % ff, 3,9 % H nalezeno 74,4 % C, 8,3 % H, 3,5 % M. Přiklaď 16
Směs 2,0 g /0,00589 mol/ 2,6-di/terc.butyl/-4-/4-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu a 2,5 g thio-siřičitanu sodného ve 25 ml 1í£ roztoku hydroxidu sodnéhoa několik ml diethyletheru se míchá při 20 °C. Po jednéhodině míchání se směs zahřívá na parní lázni za přidá-vání 1,5 g thiosiřičitanu sodného a zalkalizuje se hydro-xidem sodným. Po 1 hodině se roztok okyselí 6N kyselinouchlorovodíkovou. Sraženina se oddělí filtrací, získá sesvětleoranžová pevná látka, kterou je asi 5056 3-/3,5-dí/terc.butyl/-4-hydroxyanilino/benzenová kyselina podle,chromatografie na tenké vrstvě a analýzy infračervenýmspekterm. 3 ÍÍÍJ;:·'!: ;(sí»*>ί>ί>ί>ί>ί>ΡΡί>ί'{*ζ>ί»ί>ξΗΜΚ»ί>{>ίΛΛ’ί'ς>ί>ί·:·'·’· ·:
Příklady 17-19
Použitím obecné metody z příkladu 1, se nechají reago-vat aminobenzenové výchozí látky vzorce III níže, se2,6-di/terc.butyl/-p-benzochinonem, získá se iminovýprodukt uvedený v tabulce III.
Tabulka III .výchozípříklad látkačíslo vzorce m produktvzorce, iv(t.t. ve »c) teplota" tán:C/-c/ 18 19
(241-245) (249-259) (195-199)
X 25- Příkladi 20
Ke: směsi 225 ml ethanolu a 13,6 g /0,038 mol/ 2,6-di-/t erc. butyl/-4-/5 */me thylfenylimino/-2,5-cyklohex andi en-t-onu /z příkladu 18/ se přidé 1 g 5% palladia na aktiv-ním uhlí /50% vodná vlhkost/- Směs se redukuje mícháním,v Paarově aparatuře po 2 hodiny. Směs se zfiltruje přescelit pro odstranění katalyzátoru a filtrát se zahustí narotační odparce, získá se 13,0 g světle oranžové pevnélátky, t.t. 229 až 233 °C. Tento materiál se rekrystalujez vodného ethanolu, získá se 10,8 g oranžové krystalicképevné látky, t.t. 234 až 239 °C. Tento materiál se re-krystaluje z benzenu, získá se světle oranžová pevná látka, 3-/3,5-di-terc · butyl-4-hydroxyanilino/-4-methylbenzoovákyselina, t.t. 234 až 239 °C. Aialýza pro C22ff29N03
vypočteno 74,3 % C, 8,2 % H, 3,9 % N nalezena 74,3 % C, 8,2 % H, 3,8 % K. Příklady 21-22 2a použití obecné metody z příkladu 20 se redukujíiminové meziprodukty získané v příkladech 18 a 19, získa-jí se tak sloučeniny, obecného vzorce I uvedené v tabulceIV níže: -26
Tabulka IV Příklad produkt vzorce I /t.t. ve °C/δ»
/CH^C Příklad 23
Směs 22,0 g /0,10 mol/ 2,6-di/terc.butyl/-p-benzo-chinonu, 19,0 g /0,015 mol/ /4-aminofenyl/thiooctové ky-seliny, 100 ml tetrahydrofuranu a 1 ml komplexu fluoridboritý:diethylether se zahřívá za mírného refluxu zamíchání 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí za vakua poddusíkem na objem 75 ml. Koncentrát se zředí 250 ml etha-nolu a přidá se 1 g palladia na uhlí. Tato směs se hyd-rogenuje v Paarově aparatuře 12 hodin, pak se zfiltrujepřes celit pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se zahustízíská se ták 33,7 g oleje. ulej se vyjme do diethylethe-ru. jento roztok se promyjes zředěnou /asi 10%/ kyselinouchlorovodíkovou, pak se suší a odpařením se získá 18,4g gumovité pevné látky. Tento materiál se rekrystaluje »e -27- směsi benzeníhexan 5:6, získá se 6,3 růžové pevné 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/fenyloctové kyseliny, t,t. 136.5 až 137,5 °C.
Aialýza pro
vypočteno 68,2 % C, 7,5 % H, 3,6 % R nalezeno 68,3 % C, 7,7 % H, 3,3 % H* Příklad 24
Směs 22,5 g /0,105 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzo-chinonu, 11,8 g /0,10 mol/ anthranilonitrilu, 50 ml tetra-hydrofuranu a 1 ml komplexu fluorid boritýxdiethyletherse zahřívá za mírného refluxu 2 hodiny· 7 zahřívání sepokračuje další 2 hodiny pod proudem plynného dusíku prozahuštění směsi· Koncentrovaná směs se zředí 50 ml etha-nolu, zahřeje pro. úplné rozpuštění a pak se nechá vychlad-nout· Sraženina se oddělí promyje studeným methanolemívo-dou 4:1 a sušením v sušárně se získá 23,6 g oranžovýchkrystalů 2,6-di-terc-butyl-4-/2*-kyanofenylimino/-2,5-cyklohexadiett-1-onu, t.t· 109 až 110,5 °C.
Ke směsi 15,0 g /0,0468 mol/ 2,6-di-terc.butyl-4-/2 *-kyanofenylimino/-2,5-cyklohexadien-l-onu /získanéhovýše/ a 200 ml ethanolu se přidá 1 g palladia na uhlí. Směsse hydrogenujat na Paarově aparatuře 10 minut· Rozpouštědlose pak odlije a zbylá pevná látka se rozpustí v chlorofor-mu. Chloroformový roztok se smísí s ethanolem, zfiltruje azahuštěním se získá 14,6 g hnědé pevné látky, t.t. 170 -173 °C. Část /1,9 g/ tohoto materiálu se rekrystaluje. zethanolu,' získájí se oranžové hranolky nové sloučeniny, 2-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/-benzonitrilu, t.t. 171.5 - 172,5 °C. -28-
Aialýza píra C2,H26N2° vypočteno 78,2 % C, 8,1 % H, 8,7 % & nalezeno 78,3 % C, 8,3 % H, 8,6 % H·.
Směs 5,8 g /0,018.mol/ 2-/3,5-di-terč.butyl-4-hydro-xjgranilino/benzonitrilu, 40 g 50% hydroxidu sodného a100 ml ethanolu se zahřívá za mírného refluxu 3 hodiny,^eakční směs se nalije do směsi 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a ledu. Sraženina sec oddělí a suší ve vakuovésušárně, získá se 5,8 g žluté pevné látky, t.t. 217 až219 °C. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi ethanolua vody, získá se 4,9 g světle oranžových jehličekN-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl/anthranilové kyseliny, t.t. 220,5 až 221,5 °C.
Aialýza pro vypočten© 73,9 % C, 8,0 % H, 4,1 % N: nalezeno 74,1 % C, 8,1 % BE, 4,0 % K. Příklady 25-26
Použitím obecné metody z příkladu 1 reagují výchozílátky vzorce VI uvedené v tabulce V dále, se 2,6-di-terc·butyl/-p-benzochinonem, za vzniku iminových produktůuvedených v tabulce V. -29- produkt /t.t. ve °C/
vzorce I
Tabulka V
Příklad výchozí látkačíslo vzorce VI 25 26
CM
/140-142/ Příklad 27
Použitím metody z příkladu 20 se převede 8,0 g 2,6-di-terč. butyl-4-/3*-kyanofenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu /z příkladu 26/ na 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyani-lino/benzonitril, t.t. 150 až 153 °C. Příklad 28
Osm gramů /0,025 mol/ 3-/3,5-di-terc.butyl-5-hydro-xylamino/benzonitrilu /z příkladu 27/, 4,9 g /0,075 mol/azidu sodného, 4,0 g /0,075 mol/ chloridu amonného, 1,06g /0,025 mol/ chloridu lithného a 60 ml N,N-dimethylform-amidu se spojí pod atmosférou dusíku a zahřívá se na 110 °Cpo 48 hodin. Reakční směs se nalije do chladné 6M kyse-liny chlorovodíkové a vysráží se gumovitá pevná látka. Su-pernatant se odlije a zbytek se rozpustí v ethanolu. Etha- —30— nolový roztok se zředí vodou a oddělí se růžová pevnálátka. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi ethanolua vody, získá se 5,97 g 5-/3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxy-anilino/fenyl/tetrazolu, t.t. 233 - 231 °C. -Analýza pro
vypočteno 69,0 % C, 7,4 % K, 19,2 % N nalezeno; 68,4 % C, 7,6 % K, 18,8 % N. Příklad 29
Použitím metody z příkladu 20 se hydrogenací 2,6-di-terc · butyl-4-/4*-kyanofenylimino-2,5-cyklohexadien*“1 -onu /z příkladu 27/ získá 4-/3,5-di-terč-butyl-4-hydroxy-anilino/benzonitřil. Příklad 30
Sedm g /0,0205 mol/ 4-/3,5-di-terc-butyl-4-hydroxy-anilino/benzonitrilu /z příkladu 29/, 4,01 g /0,0615 mol/azidu sodného, 3,29 g /0,0615 mol/ chloridu amonného a 50ml Ν,Ν-dimethylformamidu se spojí a zahřívá nejprve na105 °C po 20 hodin a pak na 150 °C po 9 hodin. Reákčnísměs se zředí diethyletherem a vodou a okyselí 6EF HC1. Etherová fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší nadisíranem sodným a zahustí se na olej pod: proudem dusíku.Surový produkt se zpracuje s chloroformem a hexanem propřevedení z oleje na pevnou látku. Pevná látka se rekrys-taluje ze směsi ethanol a voda, získá se 2,6 g světleoranžových jehliček- 5-/4-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxy-anilino/fenyl/tetrazolu, t.t. 224 až 225 °C. -Analýza pro vypočteno 67, Γ % C, 8,1 % H, 17,0 % & nalezeno 67,1 % C, 8,2 % H, 16,9 % N. -31- Příklad. 31 Příprava N,N-dimethyl-2-aminoethyl-3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilin</benzoátu
Pod atmosférou dusíku se rozpustí 6,0 g /0,0176mol/ 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoové ky-seliny /z příkladu 13/ a 2,53 g /0,0176 mol/ hydrochlo-ridu 2-dimethylaminoethylchloridu v 17 ml N,N-dimethyl-formamidu. K této směsi se přidá 4,9 ml /0,035 mol/ tri-ethylaminu a reakční směs se zahřívá na 100 °C 25 hodin·Reakční teplota se pak zvýší na 120 °C a v zahřívání sepokračuje, dalších 28 hodin· ^eakční směs se zředí 10 mldiethyletheru, pak se zfilžruje pro. odstranění hydrochlo-ridu triethylaminu. Filtrát se zředí dalším diethylethe-rem a třepe se se studenou 10% kyselinou chlorovodíkovou·
Střední vrstva obsahuje nejvíce hydrochloridu produktu·
T ato se zředí vodou a etherem* a zalkalizuje se pevnýmhydrogenuhličitanem sodným. Etherový extrakt se promyje na-syceným vodným chloridem sodnými a pak se zahustí· Získáse 1,7 g pevné látky, t.t. 119 až 120 °C. Tento mate-riál se rekrystaluje ze 20 ml cyklohexanu a pák. ze smě-si 10 ml ethanelu a 3 ml vody, získá se 1,48 g světle žlu-tých hranolků K,E-dimethyl.2-aminoethyl-3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoátu, t.t. 123 až 124 °C.énalýza pro
vypočteno 72,8 % C, 8,8 % E, 6,8 % B nalezeno 73,0 % C, 8,8 % E, 6,7 % B· Příklad 32 Příprava B-acetyl-3-/3,5-di-terc .butyl-4-hydroxyanilino/-benzoové kyseliny
Směs 5,6 g 3-/3,5-di-terc·butyl-4-hydroxyanilino/-benzoové kyseliny /z příkladu 13/ a 15 ml acetanhydridu sezahřívá pod atmosférou dusíku na 70 až 120 °C asi 90 mi-nut. Směs se ochladí na 80 °C, přidá se pět kapek pyridinua reakce se znovu zahřeje na 120 °C na 10 min. Při asi -31- 80 °C se přidá dalších 0,25 ml pyridinu a dále se postupněpřidá 10 ml vody pro hydrolýzu přebytku acetanhydridu asměsného anhydridu produktu. Zahřívá se tak dlouho, dokudse vytváří sraženina. akční směs se nechá zchladnoutna teplotu místnosti a sraženina se pak oddělí, promyjese studenou směsí methanolu a vody a sušením se získá 4,3 g špinavě bílé pevné látky, t.t. 204 až 205,5 °C.
Tento materiál se rekrystaluje nejprve ze směsi 30 mlethanolu a 5 ml vody a pak ze směsi 30 ml isopropanolua 5 ml hexanu. Získá se 3,3 g bílé pevné látky, N-acetyl- 3-/3,5-di-terč·butyl-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny,t.t. 214,5 až 215,5 °G.
Aialýza pro C^H^NO .1/2/CE3/2CHO0
vypočten© 71,2 % C, 8,0 % H, 3,4 % N nalezeno 71,4 % C, 8,1 % H, 3,2 % ». Příklad 33 Příprava N-trifluoracetyl-3-/3,5-di-terč·butyl-4-hydroxy-anilino/benzoové kyseliny 2,96 g 3-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyanilino/benzoovékyseliny /z příkladu.· 13/ se suspenduje v 10 ml anhydridukyseliny trifluoroctové. Po několika minutách se reákčnísměs vaří /40 °C/ a potom se získá jako čirá. ^eakční směase nalije do směsi ledu a vody a výsledná pevná látka seoddělí a suší. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi40 ml ethanolu a 12 ml vody. 2íská se 3,07 g bílé krystalickéN-trif luorac etyl-3-/3,5-di-terč · butyl-4-hydroxy anilino/-benzoové kyseliny, t.t. 181 °C. ánalýza pro
vypočteno 63,1 % C, 6,0 % H, 3,2 % K nalezeno 63,0 % C, 6,4 % K, 2,8 % S. 32- Příklad 34
Směs 22,0 g;/Q,10 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochino-nu, 15,2 g /0,10 mol/ 3,4-diaminobenzoové kyseliny, 50ml tetrahydrofuranu a 1 ml etherátu fluoridu boritého sezahřívá na asi 55 °C po 45 minut. Seakčni směs se zředí100 ml ethanolu a 40 ml vody a pak se nechá stát přes nocpři. 25 °C. Vzniklá sraženina se oddělí a sušením se získá31,8 g tmavě červené pevné látky, 4-amino-3-/3,5-di-tercvbutylcyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoové kyseliny, t.t.253 až 253,5 °C.
Analýza pro C2
vypočteno 71,2 % C, 7,4 % H, 7,9 % M nalezeno 71,0 % C, 7,5 % H, 7,8 % F.
Směs 21 g 4-amino-3-/3,5-di-terc.butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/benzoové kyseliny, 50 ml ethanolu, 20 mlvody, 2,4 g hydroxidu sodného a 0,03 S 5% palladia na uhlíjako katalyzátoru se umístí do Paarovy aparatury- Po 16hodinách je příjem vodíku ukončen. Pod dusíkovou atmosférouse reakční směs zfiltruje do 13 ml 6N kyseliny chlorovodí-kové. Filtrát se zředí vodou a další kyselinou chlorovo-díkovou. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se stude-nou směsi methanolu a vody a sušením se získá 15,5 g levan-dulové pevné látky, t.t. 261,5 až 262 °C. Dva g této látkyse míchají se 150 ml teplého ethylacetátu a pak se zfil-trují. Filtrát se zředí 25 ml hexanu. Výsledné sraženinase oddělí a sušením se získá 0,3 g světlé krystalicképurpurové 4-amino-3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/-benzoové kyseliny,t.t. 261 až 261,5 °C.
Analýza pro C21H28N2°3 vypočteno 70,8 % C, 7,9 % H, 7,9 % Iř nalezeno 70,8 % C, 7,9 % H, 7,6 % K. -33- Příklad. 35
Pod atmosférou dusíku se suspenze 2,0 g 5-/4-/3^5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/fenyl/tetrazolu, připrave-ného v příkladu 30 a 2,0 g uhličitanu draselného ve 4 mlNjN-jimethylformamidu se zahřeje a získá se tak tmavěčervený roztok draselné soli. Přibližně 4 g methyljodiduse přidají a reakční směs se zahřívá několik minut až barvazesvětlí. Přidají se další 4 g methyljodidu a reakčnísměs se zahřívá za mírného refluxu po asi pět minut. Seakč-ní směs se ochladí, zředí se diethyletherem a nalije dozředěné kyseliny chlorovodíkové. Etherová fáze se promyje?vodou a solankou, suší se síranem sodným a odpařením sezíská 1,88 g červenohnědé pevné látky. lento materiál serekrystaluje ze směsi benzenu a hexanu, získá se 0,53 gsvětle žlutohnědého materiálu č. 1, t.t. asi 205 °C. Pev-ná sraženina z matečného louhu materiálu č. 1 se oddělí,získá se tak 0,73 g růžového materiálu č. 2, t.t. 172 až 175,5 °C. Materiál č. V se rekrystaluje; ze směsi 20 mlethanolu a 5 ml vody a získá se tak 0,34 g světlehnědýchgranulí, t.t. 218 až 22t °C. Materiál č.2 se míchá s 50ml ethanolu, pak se.filtrací odstraní nerozpuštěný mate-riál. Filtrát se zředí 20 ml vody, získá se 0,56 g světlerůžových, lístečků, t.t. 175,5 až 177 °C. Protonovou NMEanalýzou je materiál č. 1 1-methyltetrazol a materiál č. 2 2-methyltetrazol. Delta-hodnoty jsou 4,15 a 4,36 ppm.pro dva produkty. Příklad 36
Použitím metody z příkladu 1 reaguje 4-aminobenzyl-kyanid s 2,6-di-terc.butyl-p-benzochinonem za vzniku 2,6-di-terč-butyl-4-/4ř-ky anomethylf enylimino/-2,5-cyklohesta-dien-1-onu, t.t. 126,5 až 127,5 °C. Následující redukcímetodou z příkladu 1,stupeň B, se získá odpovídající ani-linofenylacetonitril, t.t. 146-147 °C. Tento se převedena 5-/4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzyl/tetra-zol, t.t. 212 až 214 °C /rozkl./ metodou podle příkladu30, ale prováděnou při 110 °c po 48 hodin. -34- Příklad 37
Opakuje se příklad 36 za použití chloridu ciničité-ho místo fluoridu boritého jako katalyzátor.Chromatogra-fie na tenké vrstvě za použití dvou rozdílných systémů vy-kazuje, že seakční směs obsahuje požadovaný 2,6-di-terc.butyl-4-/4*-kyanomethylfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-on. Příklad 38
Opakuje se příklad 36 za použití chloridu titaničité-ho místo fluoridu boritého jako katalyzátor. Chromato-grafie za použití dvou různých systémů vykazuje, že reakčnísměs obsahuje požadovaný 2,6-di-terc.butyl-4-/4*-kyano-methylfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-on. Příklad 39
Směs 1,70 g /0,005 mol/ 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/benzoové kyseliny /připravené v příkladu13/ a 50 ml horkého isopropylalkoholu se zfiltruje, od-straní se tak malé množství nerozpustného materiálu. Výs-ledný roztok se zbaví kyslíku proudem plynného dusíku.
Pod atmosférou dusíku se za rychlého míchání přidá roztok0,44 g /0,005 mol/ morfolinu v 1,5 ml isopropylalkoholu.Odpařením se získá pevná látka, která se rekrystaluje zesměsi isopropylalkoholu a isopropyletheru, získá semorfolinium-3-/3,5-di-terč·butyl-4-hydroxyanilino/benzo-át, t.t. 147 až 150 °C.
Analýza pro C^Hg^NO^C^H^NO
vypočtena 70,1 % fi, 8,5 % ff, 6,5 % N nalezeno 69*8 % C, 8,5 % H, 6,4 % Ν'. Příklad 40
Suspenze 6,68 g /0,0196 mol/ 2,6-di-terc.butyl-4-/3*-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu /připrave-ného v příkladu 2/ ve 20 ml benzenu a 3 ml thionylchlori-du se zahřívá pod refluxem za mícháni, dokud dochází k vý- -35- voji plynu. Odpařením se získá olej, který se zředí malýmmnožstvím tetrahydrofuranu a přikape se k suspenzi 3,7 gbezvodého 5-aminotetrazolu ve 25 ml tetrahydrofuranu, obsa-hujícího 1,5 ml pyridinu. Reakční směs se nechá stát přiteplotě místnosti pod atmosférou dusíku \6 hodin. Reakčnísměs se. zředí na objem 500 ml diethyletherem a pak sezfiltrujee. Filtrační koláč se promyje diethyletherem a re-suspenduje ve 300 ml diethyletheru a opět se zfiltruje.
Spojené filtráty se odpaří, získá se 4,7 g oranžovépevné látky,t.t. 241 až 244 °C. Jeden gram tohoto mate-riálu serekrystaluje z ethanolu, získá se 0,3 g oran-žového 3-/2,6-di-terč·butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/-N-/5-tetražolyl/benzamidu, t.t. 271,5 °C /rozkl./.ánalýza pro c22ff26N6°2
vypočteno. 65,0 % C, 6,4 % H, 20,7 % K nalezeno 65,1 % C, 6,4 % H, 20,5 % N.
Směs. 3,1 g 3-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon-4-yli-denamino/-N-/5-tetrazolyl/benzamidu, 200 ml tetrahydro-furanu a 0,7 g palladia na uhlí jako katalyzátoru se umís-tí do Paarovy aparatury, ^ýdrogenace je ukončena po dvouhodinách. Pod atmosférou dusíku se reákční směs zfiltru-je a odstraní se tak katalyzátor. Odpařením filtrátu sezíská 4,3 g lepkavé žluté pevné látky, která se rekrysta-luje ze směsi 130 ml kyseliny octové a 20 ml vody za vzniku 1,6 g žluté pevné látky, kterou je 3-/3,5-di-terc.butyl- 4-hydroxyanilino/-£í1-/5-tetrazolyl/benzamid,t.t. 282 až 283 °C.Aialýza pro 022H28^6°2
vypočteno 64,7 % C, 6,9 % 0, 20,6 % K nalezeno 64,6 % C, 6,8 % H, 20,2 % N. 36- Příklad 41
Směs 5,51 g /0,025 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzo-chinonu, 4,54 g /0,027 mol/ 3-/4-aminofenyl/proionovékyseliny, 50 ml tetrahydrofuranu a 0,25 ml bortrifluorid-etherátu se zahřívá na parním kuželu pod pomalým proudemdusíku dvě hodiny. Výsledná pevná látka se trituruje s-hexanem, oddělí, promyje hexanem a rekrystaluje ze směsiethylacetátu a hexanu, získá se 5,1 g žluté 3-/4-/2,6-di-tere· butylcyklohexadienont-4-ylidenamino/fenyl/propio-nové kyseliny, t»t. 165 - 167 °C.
Aialýza pro C23ff29N03
vypočteno 75,2 % C, 8,0 % R, 3,8 % R nalezeno 74,8 % C, 7,9 % H, 3,7 % R.
Směs 4,0 g 3-/4-/2,6-di-terč.butylcyklohexadienon- 4-ylidenamino/fenyl/propionové kyseliny, 200 ml ethanolua 0,1 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru seumístí do Paarovy aparatury. Příjem vodíku je ukončen po30 monitách. Pod atmosférou dusíku se reakční směs odfil-truje pro odstranění katalyzátoru. Odpařením filtrátuse získá olej, který, se odpaří spolu s hexanem pro odstra-nění všech stop ethanolu a pak se trituruja s hexanem,získá se světle oranžová krystalická pevná látka. Tatopevná látka se rekrystaluje ze směsi ethanolu a vofý,získá se 3,1 g 3-/ft-/3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl/-4-aminofenyl/propionové kyseliny, t.t. 140-142 °C. •Analýza pro C23H31NO3
vypočteno 74,8 % C, 8,5 % H, 3,8 % R nalezeno 74,7 % C, 8,3 # H, 3,9 % R. Příklad 42
Směs 22,0 g /0,10 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochi-nonu, 10,9 g /0,01 mol/ m-aminofenolu, 50 ml tetrahydro-furanu a 0,5 ml bortrichloridetherátu se míchá při tep-lotě místhásti asi jednu hodinu. Reakční směs se zředí di-ethyletherem, a etherový roztok se extrahuje 10% kyselinou -37- chlorovodíkovou a suší se nad síranem horečnatým·. Odpa-řením se získá oranžovočervená pevná látka. £ento materiálse rozpustí ve směsi diethyletheru a methylenchloridu.Roztok se zřiltruje a pák se jeho odpařením získá 29,1 goranžovočervená pevné látky. Tento materiál se rekrys-taluje ze směsi 50 ml benzenu a 100 ml hexanu, získá se17,0 g oranžovočervených krystalů, t.t. 162 až 169 °C.^ento materiál /2,5 g/ se rekrystaluje ze směsi 15 mlbenzenu a 10 ml hexanu a pak ze směsi 10 ml isopropanolua 7 ml vody. Získá se 1,3 g. oranžového, krystalického 3-/2,6-terc. butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/f enolu,t.t. 169 až 169,5 °C.
Aialýza pro C20ff25N°2
vypočteno 77,1 % C, 8,1 % H, 4,5 % K nalezeno 77,2 % C, 8,0 % H, 4,6% N. 1,36 /0,027 mol/ 50% hydridu sodného se přidá počástech^roztoku 7,06 g /0,023 mol/ 3-/2,6-di-terč.butyl-cyklohexadienon«4-ylidenamino/f*enolu ve směsi 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a 10 ml dimethylacetamidu. Tři ml /0,02Tmol/ ethylbromacetátu se pak přidá po částech. Reákčnísměs se míchá při teplotě místnosti asi jednu hodinu apřidá se roztok 1,3 g hydroxidu sodného ve 12 ml vody.
Po asi 30 minutách se reákční směs okyselí kyselinou chlo-rovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherový extraktse promyjee nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaře-ním se získá oranžová pevná látka. Tato pevná látka serekrystaluje ze směsi benzenu a hexanu, získá se 6,2 goranžové pevné látky, t.t. 161 až 162 °C. Jeden gram tohotomateriálu se rekrystaluje ze směsi 10 ml ethanolu a 5 mlvody, získá se oranžová krystalická 3-/2,6-di-terc.butyl-cyklohexadienon-4-ylidenamino/fenoxyoctová kyselina, t.t.163 až 165 °C. *38-
Analýza pro C22¾7Nθ4
vypočteno 71,5 % C, 7,4 % H, 3,8 % N nalezeno 71,8 % C, 7,2 % H, 3,7 % K.
Směs 5,0 g 3-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/fenoxyočtové kyseliny, 250 ml ethanolu a 10mg 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru se umístí doPaarovy aparatury. ífydrogenace se ukončí po pěti hodi-nách. Λβakční směs se zfiltruje pro odstranění katalyzáto-ru a filtrát, se odpaří, získá se hustý hnědý olej. ^entoolej se rozpustí ve 20 ml hesnenu, zfiltruje, zředí 20 mlcyklohexanu a 10 ml hexanu a zmrazením se získá 1,4 gsvětle hnědé, krystalické 3-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/fenoxyoctové kyseliny, t.t. 127 až 127,5 °C. -Analýza pro C22H29N°4
vypočteno 71, t % C, 7,9 % K, 3,8 % K nalezena 70,3 % C, 7,6 % H, 3,7% ®. Příklad 43
Suspenze 6,0 g /0,027 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochinonu 3,3 g /0,020 mol/ p-aminoskořicové kyseliny, 15 ml tetra-hydrofuranu a 0,3 ml bortrifluoridetherátu se zahřívápod refluxem jednu hodinu. Se akční směs se rozpustí v mi-nimálním množství methylenchloridu a zředí se na konečnýobjem 700 ml diethyletheru- Etherový roztok se promyjenejprve studenou 10% kyselinou chlorovodíkovou a pák so*laňkou, a potom se suší nad síranem hořečnatý, a odpaří setéměř do sucha před zředěním 500 ml teplého hexanu. Směsse nechá vychladnout na teplotu místnosti před filtrací.Touto se získá 5,8 g jasně červeného prášku. Jeden gram.tohoto materiálu se rekrystaluje ze směsi 15 ml benzenua 3 ml hexanu. Získá se 0,5 g červené krystalické 4-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon*4-ylidenamino/skořicové ky- -39- seliny, t.t. 216 až 217,5 °C. .Analýza pro ^3^71¾ · vypočteno 75,6 % C, 7,4% H, 3,8% & nalezeno: 75,9 % C, 7,5 % H, 3,8 % N.
Směs 2,0 g; 4-/2,5-di-terc. butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/skořicové kyseliny, 100 ml methanolu, 0,5ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2 g práškovéhozinku se míchá deset minut· Směs se zfiltruje a filtrátse odpaří, získá se žlutá gumovitá pevná látka. xento ma-teriál se rekrystaluje ze směsi 15 ml benzenu, 4 ml hexa-nu a 2 ml cyklohexanu.Získá se 0,4 g žluté, granulární 4-/3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyanilino/skořicové kyseliny,t.t. 199 až 200 °C.
Analýza pro C^H^NO 32/3^0^
vypočtena 77,4 % C, 7 ,9 % K, 3,3 % K nalezeno 77,2 % C, 7,8 % H, 3,3 % K. Příklad 44
Suspenze 5,0 g /0,0147 mol/ 2,6-di-terc.butyl-4-/3*-karboxyfenylimino/-2,5-cyklohexadien-1-onu /připravenéhov příkladu 2/ v 15 ml benzenu a 2,5 ml thionylchloridui sezahřívá pod refluxem dokud je pozorován vývoj plynu. Roz-tok se odpaří a odpaří se ještě dvakrát po přidání benzenuVýsledný chlorid kyseliny se přikape k roztoku 5,5 gtrifluormethansulfonamidu sodného ve 25 ml 1,2-dimethoxy-ethanu. Rozpouštědlo se odpaří proudem dusíku, získá sežlutá pevná látka, ^ato pevná látka se míchá se 200 mltetrahydrofuranu a pak se zfiltruje pro odstranění neroz-pustného materiálu. Filtrát se hydrogenuje po 16 hodin v^aarově aparatuře za použití 0,5 g 5% palladia na uhlíjako katalyzátoru. Katalyzátor se odstraní filtrací a fil-trát se odpaří. Získá se tmavohnědý olej- ^ento olej serozpustí ve 25 ml vody. Roztok se přidá ke směsi 5,0 ml -40- 10% kyseliny chlorovodíkové, vody a ledu, získá se 6,7 gbílé pevné látky, ^ato pevná látka se rekrystaluje zesměsi 70 ml ethanolu a 20 ml vody. Získá se 3 g bíléhokrystalického N-/3-/3,5-di-terc·butyl-4-hydroxyanilino/ben-zoyl/trifluormethansulfonamidu, t.t. 234-234,5 °C. .Analýza pro
vypočteno 55,9 % C, 5,8 % H, 5,9 % K nalezeno 56,1 % C, 5,8 % H, 5,9 % K. Příklad. 45
Směs 13,2 g /0,10 mol/ 3-amino-4-hydroxybenzoovékyseliny, 22,0 g /0,10 mol/ 2,6-di-terc.butyl-p-benzochi-nonu, 25 ml tetrahydrofuranu a 1 ml bortrifluoridetherátuse zahřívá za mírného refluxu asi 20 minut, vytvoří sepřitom hustá sraženina, ^e akční směs se zředí 50 mlethanolu a filtrací se získá 20,9 g oranžové pevné látky,t.t. 248 až 250 °C. §est gramů tohoto materiálu se rekrys-taluje ze směsí 250 ml ethanolu a 70 ml vody. Získá se 3,4 g červené granulární 3-/2,6-di-terč.butylcyklohexa-dienon-4-ylidenamino/-4-hydroxybenzoové kyseliny, t.t. 275 až 276 °C. .Analýza pro C21H25N°4
vypočteno 71,0 % C, 7,1 % EE, 4,0 % K nalezeno 71,4 % C, 7,1 % H, 3,8 % lí.
Směs 5,0 g 3-/2,6-di-terc.butylcyklohexadienon-4-ylidenamino/-4-hydroxybenzoové kyseliny, 0,05 g 5% palla-dia na uhlí jako katalyzátoru, 250 ml ethanolu a 50 mltetrahydrofuranu se umístí do Paarovy aparatury. Příjemvodíku je ukončen asi za 10 minufe. Reakční směs se zfil-truje pro odstranění katalyzátoru. Filtrát se odpaří, získáse hnědá pevná látka, která se rekrystaluje ze směsi 40 ml -41- ethanolu a 15 ml vody/. Získá se 3,2 g načervenalého hnědavého materiálu, kterým ja granulám! 3-/3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyanilino/-4-hydroxybenzoová kyselina, t.t 254,5 až 255 °C /rozkl./.
Aialýza pro C21H27N°4
vypočteno 70,6 % C, 7,6 % H, 3,9 % ST nalezeno 71,0 % C, 7,6 % B, 4,1 % N.
Claims (10)
- -42- PATENTOVÉ N A*R O K Y 'T.ydj “Lvíráčv !ΑΐΖ’νΝΛ.. avyr. 1· Sloučenina obecného vzorce 2 5 IA '2 c loses;po ? C P iíkde R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thia, halogen, amina, nižší alkylamino, di-nižší alkyl-amino, nižší acylamido nebo hydroxy a n je 0,1 nebo 2 s tou podmínkou, že jestliže n je 2, neobsahují všechny substituenty R vícenež 6 atomů uhlíku, .· R* znamená vodík, nižší alkyl, acetyl nebo trifluoracetyl,A znamená karboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl nebo O -cnhso2cp3 a když je A karboxyl, je B vazba uhlík-uhlík, nižší alky-len, nižší alkenylen, nižší alkylen, obsahující jednuetherovou nebo thioetherovou vazbu v alkylenovém řetězci,nebo -43- -CNHCHg- když A je tetrazolyl nebo N-methyltetrazolyl, je B vazbauhlík-uhlík, -CHg- nebo 0 -CKB- a když A je 0 -cnhso2cp3 je B vazba uhlík-uhlík, nebo derivát sloučeniny, je-li A karboxyl, uvedený deri-vát je vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkylester·,/nižší/alkylamino/nižší/alkylester, farmaceuticky přija-telný kar boxy lát o vá sůl, nebo derivát sloučeniny, kde Aje tetrazolyl, vybraný ze skupiny, zahrnující farmaceutic-ky přijatelnou sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalic-ké zeminy s tetrazolylovou skupinou. 2· Sloučenina podle nároku 1, 3· Sloučenina podle nároku 1,
- 4. Sloučenina podle nároku 2, nebo methylen.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, 6* Sloučenina podle nároku 1, meta nebo para vzhledem k vazbě -N- kde A je karboxyl· kde A je tetrazolyl» kde B je vazba uhlík-uhlík kde R je vodík. kde -B-A je orientována -44-
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde 5 je vazba uhlík-uhlík. 8· Farmaceutický antialergický přípravek., obsahujícísloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a farma-ceuticky přijatelné vehikulum, kterážto sloučenina jepřítomna v množství účinném pro vyvolání antialergickéodezvy.
- 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiv pro inhibici bronchokonstrikcízpůsobených alergickou odezvou u savců.
- 10. Přípravek podle nároku 8, kde je tento přípravekve formě pro podání inhalací.
- 11. Přípravek podle nároku 8, který je ve formě proorální podání.
- 12. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiv pro inhibici syntézy leukotrienů u savců.
- 13. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiva pro inhibici aktivity lipoxygenázy u savců.
- 14. Sloučenina obecného vzorce-45« kde R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, hydroxy nebo halogen,n je 0 nebo 1 nebo 2, s tou podmínkou, že když n je 2, substituenty R spojenéneobsahují více než 6 atomů uhlíku, a B je vazba uhlík-uhlík, nižší alkylen, nižší alkenylen,nižší alkylen, obsahující jednu etherovou nebo thioethe-rovou vazbu v alkylenovém řetězci, nebo 0 -CNHCHg- 9 15· Sloučenina obecného vzorceSCOOH kde R je vodík., nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl thio,hydroxy, halogen, amino nebo nižší acylamino,n je 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že když n je 2, substituenty R celkemneobsahují více než 6 atomů uhlíku, a B je vazba uhlík-uhlík, nižší alkylen, nižší alkenylen,nižší alkylen, obsahující v alkylenovém řetězci jednuetherovou nebo thioetherovou vazbu, nebo O -cnhch2- -46- s tou podmínkou, že -SCOOH je navázána k fenylovému kru-hu ortho nebo meta, je-li B vazba uhlík-uhlík. 16· Sloučenina obecného vzorcekde B je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, hydroxy nebo· halogen,n je 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že když n je 2, neobsahují substituentyB dohromady více než 6 atomů uhlíku, a S je vazba uhlík-uhlík, nižší alkylen, nižší alkenylen,nižší alkylen, obsahující jednu etherovou nebo thioethe-rovou vazbu v alkylenovém řetězci, nebo 0 17· Použití sloučeniny pro přípravu léčiv pro inhibičibronchokonstrikcí způsobených alergickou odezvou u savců,kde uvedená antialergická sloučenina má obecný vzorec 47-kd!fi R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkyl-thio, halogen, amino, nižší alkylamino, dinižší alkyl-amino, nižší acylamido nebo hydroxy a n je 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že je-li n 2, všechny substituenty neob-sahují více než 6 atomů uhlíku celkem, A je karboxy, tetrazolyl, Ν'-methyl tetrazolyl nebo 0 -cnhso2cf3 a je-li A karboxyl, je B vazba uhlík-úhlík, nižší alky-len, nižší alkenylen, nižší alkylen, obsahující jednuetherovou nebo thioetherovou vazbu v alkylenovém řetězci,nebo -CNHCHg- je-li A tetrazolyl nebo N_methyltetrazolyl, je B vazbauhlík-uhlík, -CH^- nebo 0 -CNB a je-li A 0 -CNHSOgCFj -48- je B vazba uhlík-uhlík, nebo derivát sloučeniny, kde: A je karboxyl, přičemž je?uvedený derivát vybráni ze skupiny, zahrnující nižáíalkylester, /nižší/alkylamino/nižáí/alkylester, farma-ceuticky přijatelnou sůl /nůžší/alkylamino/nižší/alkyl-esteru a farmaceuticky přijatelnou karboxylátovou sůl,nebo derivát sloučeniny, kde: A je tetrazolyl, vybranýze skupiny, zahrnující farmaceuticky přijatelnou sůl &alkalickým kovem nebo kovem alkalické, zeminy s tetra-zolylovou skupinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75735885A | 1985-07-22 | 1985-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS417691A3 true CS417691A3 (en) | 1992-10-14 |
Family
ID=25047508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914176A CS417691A3 (en) | 1985-07-22 | 1991-12-30 | Substituted di-tert-butylphenols |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5347036A (cs) |
| EP (1) | EP0212848B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0667884B2 (cs) |
| KR (1) | KR900007271B1 (cs) |
| AU (1) | AU585626B2 (cs) |
| CA (2) | CA1283419C (cs) |
| CS (1) | CS417691A3 (cs) |
| DE (1) | DE3676008D1 (cs) |
| DK (1) | DK170666B1 (cs) |
| ES (1) | ES2000368A6 (cs) |
| IL (1) | IL79376A (cs) |
| NO (1) | NO172230C (cs) |
| NZ (1) | NZ216854A (cs) |
| ZA (1) | ZA865090B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868183A (en) * | 1986-07-21 | 1989-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-pyrazinyl substituted P-aminophenols |
| JPH0610174B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1994-02-09 | 株式会社大塚製薬工場 | アミノフエノ−ル誘導体 |
| JPS63185923A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-08-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗炎症剤 |
| JPS63185924A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-08-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| ZA882251B (en) * | 1987-04-06 | 1989-11-29 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
| NZ226621A (en) * | 1987-11-13 | 1991-12-23 | Riker Laboratories Inc | Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them |
| AU633263B2 (en) * | 1988-07-25 | 1993-01-28 | Libbey-Owens-Ford Co. | Sputtered multi-layer color compatible solar control coating |
| JP2824387B2 (ja) * | 1994-03-18 | 1998-11-11 | 関西電力株式会社 | ガス中の硫化水素と二酸化炭素を除去する方法 |
| US5578639A (en) * | 1994-07-01 | 1996-11-26 | Warner-Lambert Company | PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption |
| US5684204A (en) * | 1995-11-15 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
| DE19608006A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Salze von phosphonigen Säuren und deren Verwendung als Flammschutzmittel in Kunststoffen |
| US6218437B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-04-17 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
| BR9908539A (pt) * | 1998-01-28 | 2000-12-05 | Shionogi & Co Ltda | Compostos tricìclicos |
| GB2349880A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-15 | Secr Defence | (Thio)morpholinium salts having SHG activity |
| EP1127882A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-29 | Pfizer Products Inc. | Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands |
| FR2818656A1 (fr) * | 2000-12-22 | 2002-06-28 | Rhodia Chimie Sa | Composition et procede d'inhibition de la polymerisation radicalaire de monomeres aromatiques a insaturation ethylenique |
| WO2004064781A2 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Adam Heller | Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs |
| MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
| GB0813403D0 (en) | 2008-07-22 | 2008-08-27 | Lectus Therapeutics Ltd | Potassium ion channel modulators & uses thereof |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH7213A (de) * | 1893-07-03 | 1894-02-15 | Mueller Dr Eugen | Feldflasche |
| US3318848A (en) * | 1963-06-20 | 1967-05-09 | Celanese Corp | Melt hydrolysis of oxymethylene copolymers |
| US3313848A (en) * | 1964-06-18 | 1967-04-11 | Parke Davis & Co | Anthranilic acids and derivatives |
| US3413313A (en) * | 1964-06-18 | 1968-11-26 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid compounds and methods for their production |
| NL133740C (cs) * | 1965-04-08 | |||
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| US3895063A (en) * | 1965-04-08 | 1975-07-15 | Ciba Geigy Corp | Substituted Anilino Benzyl Alcohols |
| CH496667A (de) * | 1966-10-07 | 1970-09-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren |
| CH475200A (de) * | 1966-10-07 | 1969-07-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren |
| US3673243A (en) * | 1968-05-08 | 1972-06-27 | Sumitomo Chemical Co | Novel process for producing o-anilinophenylaliphatic acid derivatives |
| US3773936A (en) * | 1969-06-25 | 1973-11-20 | Merck & Co Inc | Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids |
| US3778470A (en) * | 1972-08-23 | 1973-12-11 | A Sallman | Chemical intermediates for the production of substituted 2-anilinophenylacetic acids and esters |
| US4070484A (en) * | 1973-01-18 | 1978-01-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic composition containing aromatic carboxylic amide derivatives and method of using the same |
| JPS6039262B2 (ja) * | 1977-05-11 | 1985-09-05 | ウェルファイド株式会社 | 第３級ブチルフェノ−ル誘導体 |
| US4172151A (en) | 1977-05-16 | 1979-10-23 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
| JPS55145648A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-13 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | New derivative of anthranylic acid |
| US4496390A (en) * | 1980-02-26 | 1985-01-29 | May & Baker Limited | N-Phenylpyrazole derivatives |
| US4496590A (en) * | 1983-04-18 | 1985-01-29 | Sterling Drug Inc. | Benzyl alcohol derivatives, their preparation and use |
| US4515980A (en) * | 1983-07-11 | 1985-05-07 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzoates, their preparation and use |
| US4510139A (en) * | 1984-01-06 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity |
| JPS60168175A (ja) * | 1984-02-13 | 1985-08-31 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 複写機 |
| US4528392A (en) * | 1984-04-18 | 1985-07-09 | American Home Products Corporation | Aromatic compounds as antiallergic agents |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| US4714776A (en) * | 1985-07-22 | 1987-12-22 | Riker Laboratories, Inc. | Antiallergic agents |
| ZA865091B (en) | 1985-07-22 | 1988-02-24 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
| US4716178A (en) * | 1985-07-22 | 1987-12-29 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted di-t-butylphenols |
| JPS6229557A (ja) * | 1985-07-29 | 1987-02-07 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
| US4677113A (en) * | 1986-04-22 | 1987-06-30 | Riker Laboratories, Inc. | Di-t-butylphenols substituted by a thenoyl group |
| JPH0610174B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1994-02-09 | 株式会社大塚製薬工場 | アミノフエノ−ル誘導体 |
| US4710515A (en) * | 1987-03-17 | 1987-12-01 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted biphenyl derivatives |
-
1986
- 1986-07-08 ZA ZA865090A patent/ZA865090B/xx unknown
- 1986-07-09 IL IL79376A patent/IL79376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 AU AU60085/86A patent/AU585626B2/en not_active Ceased
- 1986-07-15 NZ NZ216854A patent/NZ216854A/en unknown
- 1986-07-17 EP EP86305515A patent/EP0212848B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-17 DE DE8686305515T patent/DE3676008D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 NO NO862924A patent/NO172230C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 DK DK344786A patent/DK170666B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 KR KR1019860005888A patent/KR900007271B1/ko not_active Expired
- 1986-07-22 CA CA000514378A patent/CA1283419C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-22 ES ES8600457A patent/ES2000368A6/es not_active Expired
- 1986-07-22 JP JP61172657A patent/JPH0667884B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-08 CA CA000615810A patent/CA1295336C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914176A patent/CS417691A3/cs unknown
-
1993
- 1993-05-26 US US08/067,636 patent/US5347036A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-11 JP JP6041142A patent/JP2515486B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-22 US US08/263,390 patent/US5416113A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-05 US US08/435,582 patent/US5498745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 US US08/437,143 patent/US5527824A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 US US08/435,585 patent/US5495043A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK170666B1 (da) | 1995-11-27 |
| US5416113A (en) | 1995-05-16 |
| ES2000368A6 (es) | 1988-02-16 |
| KR870001149A (ko) | 1987-03-11 |
| NZ216854A (en) | 1991-03-26 |
| JPH0753485A (ja) | 1995-02-28 |
| CA1283419C (en) | 1991-04-23 |
| IL79376A (en) | 1991-05-12 |
| DE3676008D1 (de) | 1991-01-17 |
| NO862924L (no) | 1987-01-23 |
| JPS6345243A (ja) | 1988-02-26 |
| AU585626B2 (en) | 1989-06-22 |
| EP0212848B1 (en) | 1990-12-05 |
| NO862924D0 (no) | 1986-07-21 |
| US5498745A (en) | 1996-03-12 |
| CA1295336C (en) | 1992-02-04 |
| AU6008586A (en) | 1987-01-29 |
| IL79376A0 (en) | 1986-10-31 |
| EP0212848A3 (en) | 1987-12-16 |
| DK344786D0 (da) | 1986-07-21 |
| US5495043A (en) | 1996-02-27 |
| ZA865090B (en) | 1988-02-24 |
| US5347036A (en) | 1994-09-13 |
| NO172230B (no) | 1993-03-15 |
| KR900007271B1 (ko) | 1990-10-06 |
| US5527824A (en) | 1996-06-18 |
| EP0212848A2 (en) | 1987-03-04 |
| JPH0667884B2 (ja) | 1994-08-31 |
| NO172230C (no) | 1993-06-23 |
| DK344786A (da) | 1987-01-23 |
| JP2515486B2 (ja) | 1996-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS417691A3 (en) | Substituted di-tert-butylphenols | |
| JP2514999B2 (ja) | 置換ジ−ｔ−ブチルフェノ―ル類 | |
| CA1264328A (en) | Antiallergic agents | |
| EP0317165B1 (en) | DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
| CA1294975C (en) | Substituted biphenyl derivatives | |
| US4968710A (en) | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof | |
| US5237070A (en) | Substituted DI-t-butylphenols | |
| CA1296341C (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
| US5066822A (en) | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
| CA1333618C (en) | Synthetic intermediates for preparing substituted di-t-butylphenols | |
| NZ231362A (en) | 2,6-di-tert-butyl-4-phenylaminophenol derivatives containing a nitrile group within the 4-phenylamino radical | |
| USRE33574E (en) | Substituted biphenyl derivatives | |
| NZ231486A (en) | Cyano-di(tertiarybutyl)-hydroxybenzophenone and preparation thereof; use of such compounds for the preparation of the corresponding carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |