JP2515486B2 - 置換ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン類 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗アレルギー薬である置
換ジ−ｔ−ブチルフェノール類の合成中間体に関する。
換ジ−ｔ−ブチルフェノール類の合成中間体に関する。
【０００２】
【従来技術】ロイコトリエン類またはリポキシゲナーゼ
酵素系の作用によるアラキドン酸から誘導される生物活
性媒介物質の一群である。普通の不安定な前駆物質ロイ
コトリエンＡ4 から誘導される２群のロイコトリエンが
存在する。この第１はペプチド−脂質ロイコトリエン類
であり、ロイコトリエンＣ4 およびＤ4 が最も重要であ
る。これらの化合物は全体として過敏症の遅い反応物質
として知られる生物活性物質と考えられる。ロイコトリ
エン類は、殊に呼吸平滑筋に対する、またさらに他の組
織に対する有力な平滑筋収縮薬である。さらに、それは
粘液産生を促進し、脈管透過性の変化を調節し、人の皮
膚における有力な炎症媒介物質である。ロイコトリエン
の第２の群中の最も重要な化合物、すなわちジヒドロキ
シ脂肪酸類はロイコトリエンＢ4 である。この化合物は
好中球および好酸球に対する有力な化学走化剤であり、
さらにこれらの細胞の他の多くの機能を調節することが
できる。それはまた他の細胞型例えばリンパ球に影響を
及ぼし、例えば抑制細胞および天然キラー細胞の作用を
調節することができる。生体内に注射すると白血球の蓄
積の促進に加えて、ロイコトリエンＢ4 はまた有力な痛
覚過敏薬であり、好中球依存機構により脈管透過性の変
化を調節することができる。両群のロイコトリエンはリ
ポキシゲナーゼ酵素の作用によるアラキドン酸の酸素化
後に形成される。例えばベイリー（Ｄ．Ｍ．Bailey) ほ
か、アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミ
ストリー（Amn. Rpts. Med. Chem.)、１７、２０３（１
９８２）参照）。
酵素系の作用によるアラキドン酸から誘導される生物活
性媒介物質の一群である。普通の不安定な前駆物質ロイ
コトリエンＡ4 から誘導される２群のロイコトリエンが
存在する。この第１はペプチド−脂質ロイコトリエン類
であり、ロイコトリエンＣ4 およびＤ4 が最も重要であ
る。これらの化合物は全体として過敏症の遅い反応物質
として知られる生物活性物質と考えられる。ロイコトリ
エン類は、殊に呼吸平滑筋に対する、またさらに他の組
織に対する有力な平滑筋収縮薬である。さらに、それは
粘液産生を促進し、脈管透過性の変化を調節し、人の皮
膚における有力な炎症媒介物質である。ロイコトリエン
の第２の群中の最も重要な化合物、すなわちジヒドロキ
シ脂肪酸類はロイコトリエンＢ4 である。この化合物は
好中球および好酸球に対する有力な化学走化剤であり、
さらにこれらの細胞の他の多くの機能を調節することが
できる。それはまた他の細胞型例えばリンパ球に影響を
及ぼし、例えば抑制細胞および天然キラー細胞の作用を
調節することができる。生体内に注射すると白血球の蓄
積の促進に加えて、ロイコトリエンＢ4 はまた有力な痛
覚過敏薬であり、好中球依存機構により脈管透過性の変
化を調節することができる。両群のロイコトリエンはリ
ポキシゲナーゼ酵素の作用によるアラキドン酸の酸素化
後に形成される。例えばベイリー（Ｄ．Ｍ．Bailey) ほ
か、アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミ
ストリー（Amn. Rpts. Med. Chem.)、１７、２０３（１
９８２）参照）。
【０００３】呼吸状態 喘息 ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支および肺実質の
有力な痙攣原物質であり、正常有志にエアゾールとして
投与すると肺活量の３０％で空気流における５０％低下
の誘発にヒスタミンより3,８００倍も強力である。それ
らは動物における脈管透過性の増加を媒介し、ヒト気管
支外植片中の粘液の産生を促進する。さらにロイコトリ
エンＢ4 はまた粘液の産生を媒介することができ、喘息
肺中の好中球および好酸球の蓄積の重要な媒介物質であ
ることができた。リポキシゲナーゼ産生物はまた肥満細
胞脱顆粒の調整剤である思われ、ヒトの肺肥満細胞によ
る最近の研究はリポキシゲナーゼ抑制物質（しかし、コ
ルチコステロイドでない）が抗原誘発肥満細胞脱顆粒を
抑制できることを示唆した。試験管内研究で、ヒト肺の
抗原投与がロイコトリエン類の放出を生ずること、さら
に、精製ヒト肥満細胞がかなりの量のロイコトリエン類
を産生できることが示された。従って、ロイコトリエン
類が人の喘息の重要な媒介物質であることの適切な証拠
が存在する。リポキシゲナーゼ抑制物質は従って、喘息
の治療に対する新種の薬物であろう。例えばサムエルソ
ン（Ｂ．Samuelsson），サイエンス（Science)，２２
０，５６８〜５７５（１９８３）参照。
有力な痙攣原物質であり、正常有志にエアゾールとして
投与すると肺活量の３０％で空気流における５０％低下
の誘発にヒスタミンより3,８００倍も強力である。それ
らは動物における脈管透過性の増加を媒介し、ヒト気管
支外植片中の粘液の産生を促進する。さらにロイコトリ
エンＢ4 はまた粘液の産生を媒介することができ、喘息
肺中の好中球および好酸球の蓄積の重要な媒介物質であ
ることができた。リポキシゲナーゼ産生物はまた肥満細
胞脱顆粒の調整剤である思われ、ヒトの肺肥満細胞によ
る最近の研究はリポキシゲナーゼ抑制物質（しかし、コ
ルチコステロイドでない）が抗原誘発肥満細胞脱顆粒を
抑制できることを示唆した。試験管内研究で、ヒト肺の
抗原投与がロイコトリエン類の放出を生ずること、さら
に、精製ヒト肥満細胞がかなりの量のロイコトリエン類
を産生できることが示された。従って、ロイコトリエン
類が人の喘息の重要な媒介物質であることの適切な証拠
が存在する。リポキシゲナーゼ抑制物質は従って、喘息
の治療に対する新種の薬物であろう。例えばサムエルソ
ン（Ｂ．Samuelsson），サイエンス（Science)，２２
０，５６８〜５７５（１９８３）参照。
【０００４】皮膚疾患 乾せん 乾せんは人口の２〜６％を冒すヒト皮膚疾患である。乾
せんおよび関連する皮膚状態に対する適当な療法が存在
しない。これらの疾患におけるロイコトリエンの連座に
対する証拠は次のとおりである。前小突起性疾患の発達
中の最も早い結果の一つは皮膚部位に対する白血球の漸
進である。ロイコトリエンＢ4 をヒトの皮膚中へ注射す
ると著しい好中球の蓄積を生ずる。ヒト乾せん皮膚中の
アラキドン酸代謝に大きな異常がある。殊に、非常に高
濃度の遊離アラキドン酸並びに多量のリポキシゲナーゼ
産生物を測定することができる。ロイコトリエンＢ4 は
乾せん障害中に、しかし連座しない皮膚中でなく、生物
学的に有意な量で検出された。
せんおよび関連する皮膚状態に対する適当な療法が存在
しない。これらの疾患におけるロイコトリエンの連座に
対する証拠は次のとおりである。前小突起性疾患の発達
中の最も早い結果の一つは皮膚部位に対する白血球の漸
進である。ロイコトリエンＢ4 をヒトの皮膚中へ注射す
ると著しい好中球の蓄積を生ずる。ヒト乾せん皮膚中の
アラキドン酸代謝に大きな異常がある。殊に、非常に高
濃度の遊離アラキドン酸並びに多量のリポキシゲナーゼ
産生物を測定することができる。ロイコトリエンＢ4 は
乾せん障害中に、しかし連座しない皮膚中でなく、生物
学的に有意な量で検出された。
【０００５】アレルギー状態 ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎を有する患者から
の鼻の洗液中に測定することができ、抗原投与後非常に
高められる。ロイコトリエン類はこの疾患を、その肥満
細胞脱顆粒を調整し、粘液産生および粘膜毛様体クリア
ランスを調節し、また炎症性白血球の蓄積を媒介する能
力により媒介することができる。ロイコトリエン類はま
た他の疾患を媒介することができる。これにはアトピー
性皮膚炎、尿酸塩調節炎、胆のう痙攣および潰瘍性大腸
炎が含まれる。さらにそれらは、ロイコトリエンＣ4 お
よびＤ4 が冠および大脳動脈血管収縮薬として作用する
ので心血管疾患に役割を有することができ、またこれら
の化合物はまた心筋に対し負の変力効果を有することが
できる。さらに、ロイコトリエン類はそれらの白血球お
よびリンパ球機能を調節する能力により炎症疾患の重要
な媒介物質である。
の鼻の洗液中に測定することができ、抗原投与後非常に
高められる。ロイコトリエン類はこの疾患を、その肥満
細胞脱顆粒を調整し、粘液産生および粘膜毛様体クリア
ランスを調節し、また炎症性白血球の蓄積を媒介する能
力により媒介することができる。ロイコトリエン類はま
た他の疾患を媒介することができる。これにはアトピー
性皮膚炎、尿酸塩調節炎、胆のう痙攣および潰瘍性大腸
炎が含まれる。さらにそれらは、ロイコトリエンＣ4 お
よびＤ4 が冠および大脳動脈血管収縮薬として作用する
ので心血管疾患に役割を有することができ、またこれら
の化合物はまた心筋に対し負の変力効果を有することが
できる。さらに、ロイコトリエン類はそれらの白血球お
よびリンパ球機能を調節する能力により炎症疾患の重要
な媒介物質である。
【０００６】多くの置換ジ−ｔ−ブチルフェノール類が
知られている。一般にこれらの化合物は抗酸化薬として
有用であることができる。これらの化合物の若干はまた
活性抗炎症薬であることが知られている。２，６−ジ−
ｔ−ブチルフェノールを４−位置において非置換フェニ
ルまたは一定の簡単な置換フェニルで置換した化合物が
抗炎症薬として知られている。例えば、米国特許第 4,1
72,151号およびその参照文献参照。化合物２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−（４′−カルボキシフェニルイミ
ノ）−２，５−シクロヘキサンジエン−１−オンはケミ
カル・アブストラクツ（Chemical Abstracts) ６７，８
１７０１ｎに開示されている。カルボキシ、テトラゾリ
ル、Ｎ−メチルテトラゾリル、またはＮ−トリフルオロ
メチルスルホニルを含む成分により置換されたアニリノ
基により２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールを４−位置
において置換した化合物は知られていない。
知られている。一般にこれらの化合物は抗酸化薬として
有用であることができる。これらの化合物の若干はまた
活性抗炎症薬であることが知られている。２，６−ジ−
ｔ−ブチルフェノールを４−位置において非置換フェニ
ルまたは一定の簡単な置換フェニルで置換した化合物が
抗炎症薬として知られている。例えば、米国特許第 4,1
72,151号およびその参照文献参照。化合物２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−（４′−カルボキシフェニルイミ
ノ）−２，５−シクロヘキサンジエン−１−オンはケミ
カル・アブストラクツ（Chemical Abstracts) ６７，８
１７０１ｎに開示されている。カルボキシ、テトラゾリ
ル、Ｎ−メチルテトラゾリル、またはＮ−トリフルオロ
メチルスルホニルを含む成分により置換されたアニリノ
基により２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールを４−位置
において置換した化合物は知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、カルボキ
シ、テトラゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリルまたは、Ｎ
−トリフルオロメチルスルホニルを含有するアニリノ基
を含む一定のジ−ｔ−ブチルフェノール類の合成中間体
を製造することを目的とする。最終生成物である上記ブ
チルフェノール類は哺乳動物のロイコトリエン生合成の
抑制薬として有用である。従って、これらの化合物はア
レルギー性状態、殊に喘息の処置に有用な治療剤であ
る。
シ、テトラゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリルまたは、Ｎ
−トリフルオロメチルスルホニルを含有するアニリノ基
を含む一定のジ−ｔ−ブチルフェノール類の合成中間体
を製造することを目的とする。最終生成物である上記ブ
チルフェノール類は哺乳動物のロイコトリエン生合成の
抑制薬として有用である。従って、これらの化合物はア
レルギー性状態、殊に喘息の処置に有用な治療剤であ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ、
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アミノまたは低級アシルアミノであり、ｎは０、１また
は２であって、ｎが２であるときには結合しているＲ置
換基は６個を越えない炭素原子を含み；Ｂは炭素−炭素
結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、アルキレン
鎖中に１個のエーテルまたはチオエーテル結合を含む低
級アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2 −であっ
て、−ＢＣＯＯＨはＢが炭素−炭素結合であるときにフ
ェニル環のオルトまたはメタに結合する。）の化合物に
関するものであり、それらは以下の一般式IIの合成中間
体である。
ルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アミノまたは低級アシルアミノであり、ｎは０、１また
は２であって、ｎが２であるときには結合しているＲ置
換基は６個を越えない炭素原子を含み；Ｂは炭素−炭素
結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、アルキレン
鎖中に１個のエーテルまたはチオエーテル結合を含む低
級アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2 −であっ
て、−ＢＣＯＯＨはＢが炭素−炭素結合であるときにフ
ェニル環のオルトまたはメタに結合する。）の化合物に
関するものであり、それらは以下の一般式IIの合成中間
体である。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｂ及びＲは式Ｉにおいて定義した
とおりである。） Ｂとしては炭素−炭素結合が現在好ましい。Ｂがアルキ
レンであるとき、好ましくはメチレンである。Ｂがアル
ケニレンであるときには、それは好ましくはエチレンで
ある。Ｒが低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ア
ルキルチオであるとき、好ましくはそれぞれメチル、メ
トキシまたはメチルチオであることが現在好ましい。現
在好ましいＲ基は水素である。
とおりである。） Ｂとしては炭素−炭素結合が現在好ましい。Ｂがアルキ
レンであるとき、好ましくはメチレンである。Ｂがアル
ケニレンであるときには、それは好ましくはエチレンで
ある。Ｒが低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ア
ルキルチオであるとき、好ましくはそれぞれメチル、メ
トキシまたはメチルチオであることが現在好ましい。現
在好ましいＲ基は水素である。
【００１３】「アルキル」および「アルキレン」に関し
て用いた「低級」により、そのような基が１〜約４個の
炭素原子を含むことを意味する。最も好ましいアルキル
基は１または２個の炭素原子を含む。「アルケニレン」
に関連して用いた「低級」によりそのような基が２〜約
４個の炭素原子を含むことを意味する。製剤に許容され
る塩例えば製剤的に活性な酸のアルカリ金属、アルカリ
土類、アルミニウムおよび他の金属並びにアミン塩が活
性に関して酸の等価物であり、ある場合には吸収、配合
などに利点を与えることさえできることはよく知られて
いる。カルボキシルを含む本発明の化合物の製剤に許容
されるカルボン酸塩は不活性雰囲気中で酸と塩基とを反
応させ、次いで、好ましくは穏和な条件下に、蒸発乾固
することにより製造される。塩基は有機例えばナトリウ
ムメトキシドまたはアミン、あるいは無機例えば水酸化
ナトリウムであることができる。あるいは、カルボン酸
塩の陽イオン例えばナトリウムを、第２の陽イオンの塩
が選んだ溶媒中で一層不活性であるときに第２の陽イオ
ン例えばカルシウムまたはマグネシウムにより置換する
ことができる。
て用いた「低級」により、そのような基が１〜約４個の
炭素原子を含むことを意味する。最も好ましいアルキル
基は１または２個の炭素原子を含む。「アルケニレン」
に関連して用いた「低級」によりそのような基が２〜約
４個の炭素原子を含むことを意味する。製剤に許容され
る塩例えば製剤的に活性な酸のアルカリ金属、アルカリ
土類、アルミニウムおよび他の金属並びにアミン塩が活
性に関して酸の等価物であり、ある場合には吸収、配合
などに利点を与えることさえできることはよく知られて
いる。カルボキシルを含む本発明の化合物の製剤に許容
されるカルボン酸塩は不活性雰囲気中で酸と塩基とを反
応させ、次いで、好ましくは穏和な条件下に、蒸発乾固
することにより製造される。塩基は有機例えばナトリウ
ムメトキシドまたはアミン、あるいは無機例えば水酸化
ナトリウムであることができる。あるいは、カルボン酸
塩の陽イオン例えばナトリウムを、第２の陽イオンの塩
が選んだ溶媒中で一層不活性であるときに第２の陽イオ
ン例えばカルシウムまたはマグネシウムにより置換する
ことができる。
【００１４】カルボキシルを含む本発明の化合物の他の
有用な誘導体にはアルキルエステル、アルキルアミノア
ルキルエステルおよび後者の塩が含まれる。エステル誘
導体において、カルボン酸基の水素部分がアルキルまた
は置換アルキル好ましくはアルキルアミノアルキル基で
置換される。最終化合物IIのエステルは酸化合物の製造
中に中間体として得ることができる。若干の場合には、
エステルは標準合成法を用いて直接製造することができ
る。これらのエステルは抗アレルギー活性を示すことが
できるが、しかしこれらは主に合成中間体として関心が
あるけれども、ある場合には加水分解性または塩形成性
エステルが治療薬として関心のあるものであることがで
きる。好ましいエステルはアルキル基中に１〜４個の炭
素原子を有するアルキルエステルおよびアルキルアミノ
アルキルエステルである。
有用な誘導体にはアルキルエステル、アルキルアミノア
ルキルエステルおよび後者の塩が含まれる。エステル誘
導体において、カルボン酸基の水素部分がアルキルまた
は置換アルキル好ましくはアルキルアミノアルキル基で
置換される。最終化合物IIのエステルは酸化合物の製造
中に中間体として得ることができる。若干の場合には、
エステルは標準合成法を用いて直接製造することができ
る。これらのエステルは抗アレルギー活性を示すことが
できるが、しかしこれらは主に合成中間体として関心が
あるけれども、ある場合には加水分解性または塩形成性
エステルが治療薬として関心のあるものであることがで
きる。好ましいエステルはアルキル基中に１〜４個の炭
素原子を有するアルキルエステルおよびアルキルアミノ
アルキルエステルである。
【００１５】殊に好ましいものはアルキルアミノアルキ
ルエステル例えばジメチルアミノエチルエステルであ
り、それは塩、例えば塩酸塩を形成するであろう。エス
テル誘導体はジメチルホルムアミド中の化合物のアルカ
リ金属塩をヨウ化アルキルまたは塩化ジアルキルアミノ
アルキルでアルキル化することにより、または後記の図
式Ｉ、段階（１）において酸の代りにエステルで出発す
ることにより得ることができる。本発明の化合物は図式
Ｉの方法により製造することができる、たゞしＲおよび
Ｂは前記のとおりである。
ルエステル例えばジメチルアミノエチルエステルであ
り、それは塩、例えば塩酸塩を形成するであろう。エス
テル誘導体はジメチルホルムアミド中の化合物のアルカ
リ金属塩をヨウ化アルキルまたは塩化ジアルキルアミノ
アルキルでアルキル化することにより、または後記の図
式Ｉ、段階（１）において酸の代りにエステルで出発す
ることにより得ることができる。本発明の化合物は図式
Ｉの方法により製造することができる、たゞしＲおよび
Ｂは前記のとおりである。
【００１６】
【化４】
【００１７】段階（１）の反応は公知化合物２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン(III) と置換芳香族
アミン(IV)とのルイス酸触媒縮合である。式Ｉの化合物
の製造に適する置換芳香族アミンは公知化合物例えばア
ミノ安息香酸類、例えば３−および４−アミノ安息香
酸、アミノフェニル酢酸、アミノフェニル酪酸、アミノ
フェニルチオ酢酸、アミノフェニルオキシ酢酸、アミノ
フェニル酢酸アルキル、アミノフェニルケイ皮酸などで
ある。適当なルイス酸触媒には三フッ化ホウ素、四塩化
スズ、四塩化チタンなどが含まれる。
（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン(III) と置換芳香族
アミン(IV)とのルイス酸触媒縮合である。式Ｉの化合物
の製造に適する置換芳香族アミンは公知化合物例えばア
ミノ安息香酸類、例えば３−および４−アミノ安息香
酸、アミノフェニル酢酸、アミノフェニル酪酸、アミノ
フェニルチオ酢酸、アミノフェニルオキシ酢酸、アミノ
フェニル酢酸アルキル、アミノフェニルケイ皮酸などで
ある。適当なルイス酸触媒には三フッ化ホウ素、四塩化
スズ、四塩化チタンなどが含まれる。
【００１８】段階（１）の反応は不活性溶媒例えばエー
テル、例えばテトラヒドロフラン、中で反応物を混合
し、必要であれば穏やかに加熱することにより行なわれ
る。式Ｉの生成物は容易に分離できる極性溶媒から再結
晶できる新規な固体である。式IIの化合物の抗アレルギ
ー活性はリポキシゲナーゼ活性およびロイコトリエン合
成の抑制を測定する試験管内検定および気管支収縮の抑
制に対する生体内試験を含む種々の生物学的検定により
示すことができる。
テル、例えばテトラヒドロフラン、中で反応物を混合
し、必要であれば穏やかに加熱することにより行なわれ
る。式Ｉの生成物は容易に分離できる極性溶媒から再結
晶できる新規な固体である。式IIの化合物の抗アレルギ
ー活性はリポキシゲナーゼ活性およびロイコトリエン合
成の抑制を測定する試験管内検定および気管支収縮の抑
制に対する生体内試験を含む種々の生物学的検定により
示すことができる。
【００１９】より詳しくは、式IIの化合物によるリポキ
シゲナーゼ活性の抑制を示す適当な検定は哺乳動物の肺
組織、例えばモルモットの肺組織から分離したリポキシ
ゲナーゼを用いる。そのような検定の例はベン・アジズ
(Ben Aziz)ほか、アナリテイカル・バイオケミストリー
(Anal.Biochem.) ３４，８８（１９８０）、により記載
されたものである。リポキシゲナーゼ活性の抑制は迅速
かつ鋭敏な分光測光法により測定される。本発明の式II
の化合物は約１００ミクロモル毎リットル以下のIC
50（酵素活性の５０％が抑制される濃度）を示す。好ま
しい化合物は約５０ミクロモル毎リットル以下のIC50を
示す。最も好ましい化合物は１０ミクロモル毎リットル
以下のIC 50を示す。
シゲナーゼ活性の抑制を示す適当な検定は哺乳動物の肺
組織、例えばモルモットの肺組織から分離したリポキシ
ゲナーゼを用いる。そのような検定の例はベン・アジズ
(Ben Aziz)ほか、アナリテイカル・バイオケミストリー
(Anal.Biochem.) ３４，８８（１９８０）、により記載
されたものである。リポキシゲナーゼ活性の抑制は迅速
かつ鋭敏な分光測光法により測定される。本発明の式II
の化合物は約１００ミクロモル毎リットル以下のIC
50（酵素活性の５０％が抑制される濃度）を示す。好ま
しい化合物は約５０ミクロモル毎リットル以下のIC50を
示す。最も好ましい化合物は１０ミクロモル毎リットル
以下のIC 50を示す。
【００２０】式IIの化合物の活性はまたロイコトリエン
生合成抑制に対する一層特定的な試験で示すことができ
る。この試験は均質化したラット好塩基球白血病細胞か
らなるスティンホフ（Ｍ. Steinhoff)ほか、バイオシミ
カ・エ・バイオフイジカ・アクタ(Biochim.Biophys.Act
a)、６８、２８（１９８０）のロイコトリエン生合成系
不含の細胞を用いる。ロイコトリエン合成はアラキドナ
ートの添加により開始される。溶液は遠心分離し、上澄
液をエリングハウス(Aeringhaus)ほか、ＦＥＢＳレター
（ＦＥＢＳ．Letter),１４６、１１１〜１１４に記載さ
れたように開発された放射免疫検定を用いて検定する。
薬物はエタノールまたはジメチルスルホキシドに溶解
し、５分間前培養する。フェニドンを陽対照として用い
る。式IIの化合物は１００ミクロモル毎リットルまたは
それ以下のIC50を示す。好ましい化合物は２５ミクロモ
ル毎リットル以下のIC50を示し、最も好ましい化合物は
１０ミクロモル毎リットル以下のIC50を示す。式IIの化
合物はシクロオキシゲナーゼ(cyclooxygenase)の抑制剤
として比較的不活性である。これは良好な生体内抗アレ
ルギー活性であるために重要である。シクロオキシゲナ
ーゼ抑制の便宜な試験管内測定法はトロンボキサンＢ2
産生量をヒト全血凝固検定において測定する検定であ
る。トロンボキシンＢ2 産生はパトロノ(Patrono) ほ
か、トロンボシス・リサーチ(Tromb.Res.)、１７、３１
７（１９８０）により記載された放射免疫検定により測
定される。式IIの化合物は１００ミクロモル毎リットル
の濃度で評価できる活性を示さない。
生合成抑制に対する一層特定的な試験で示すことができ
る。この試験は均質化したラット好塩基球白血病細胞か
らなるスティンホフ（Ｍ. Steinhoff)ほか、バイオシミ
カ・エ・バイオフイジカ・アクタ(Biochim.Biophys.Act
a)、６８、２８（１９８０）のロイコトリエン生合成系
不含の細胞を用いる。ロイコトリエン合成はアラキドナ
ートの添加により開始される。溶液は遠心分離し、上澄
液をエリングハウス(Aeringhaus)ほか、ＦＥＢＳレター
（ＦＥＢＳ．Letter),１４６、１１１〜１１４に記載さ
れたように開発された放射免疫検定を用いて検定する。
薬物はエタノールまたはジメチルスルホキシドに溶解
し、５分間前培養する。フェニドンを陽対照として用い
る。式IIの化合物は１００ミクロモル毎リットルまたは
それ以下のIC50を示す。好ましい化合物は２５ミクロモ
ル毎リットル以下のIC50を示し、最も好ましい化合物は
１０ミクロモル毎リットル以下のIC50を示す。式IIの化
合物はシクロオキシゲナーゼ(cyclooxygenase)の抑制剤
として比較的不活性である。これは良好な生体内抗アレ
ルギー活性であるために重要である。シクロオキシゲナ
ーゼ抑制の便宜な試験管内測定法はトロンボキサンＢ2
産生量をヒト全血凝固検定において測定する検定であ
る。トロンボキシンＢ2 産生はパトロノ(Patrono) ほ
か、トロンボシス・リサーチ(Tromb.Res.)、１７、３１
７（１９８０）により記載された放射免疫検定により測
定される。式IIの化合物は１００ミクロモル毎リットル
の濃度で評価できる活性を示さない。
【００２１】抗アレルギー活性を示すために用いた生体
内試験は当業者に知られ任意のものであることができ
る。好ましくは感作したモルモットにおける気管支収縮
を抗原投与後に測定する。この試験はピーシュタ(Piech
uta)ほか、イムノロジー(Immunology)、３８、３８５
（１９７９）により広範に、より特定的にはハンマーベ
ックほか(Hammerbeck and Swingle)インタナショナル・
アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド
・イムノロジー(Int.Archs.Allergy Appl.Immun.)７
４、８４〜９０（１９８４）に記載される。それは次の
ように改変形態で使用される。：おすハートレー(Hartl
ey) モルモット（２５０〜６００ｇ）に式IIの化合物を
一般に約１〜４０mg／kgの量で投与する。１５分後、動
物を水またはオボアルブミンで１０mg毎mlの濃度でエア
ゾール投与する。次いで動物を圧縮気源から一定空気流
を室中に入れて低酸素を防いだ倒立デシケータジャー
（１８×１４cm）の下に置く。室を去る空気流および呼
吸に基く変動をベックマン(Beckman) タイプＲダイノグ
ラフ(Dynograph) 〔ベックマン・インスツルメンツ社(B
eckman Instruments Inc, Schiller Psrk, I11.)から入
手可能〕に連結したフライシュ(Fleisch) No.0000 呼吸
気流計（ベックマン・インスツルメンツ社から入手可
能）で別の出口を通してモニターする。第３出口による
エアゾールの適用はNo.４０デビルビス(Devilbiss) ネ
ブライザー〔ザ・デビルビス社(The Devilbiss Compan
y,Somerset,PA) から入手可能〕により１５０mmHgで９
０秒間行なう。観察された特有呼吸パターンは室中に同
時に起る２つの空気交換プロセスの合計である。１交換
プロセスは動物の内外への空気の吸息および呼息に基
き、他の交換プロセスは呼吸運動に基く室の内外への空
気流に基く。得られた記録はこれらの流れの合計の機械
的表示である。記録に重ねられるのは特有のスパイク
（「ノッチング」）であり、それは誇張された呼息運動
のためであると思われ、その頻度は気管支収縮反応の強
さに相関する。エアゾール投与の開始４分後に始まる１
５分間のノッチングの頻度が種々の処置の比較に用いら
れる。ｔ値がＰ＜0.０５を達成すれば効果が有意である
とみなされる。式IIの化合物は上記モデルで試験したと
きに１００mg毎kgまたはそれ未満の腹腔内ＥＤ40を示
す。好ましい化合物は２０mg毎kgまたはそれ未満のＥＤ
40を示す。本発明の最も好ましい化合物は１０mg毎kgま
たはそれ未満のＥＤ40を示し、経口的に好ましい。
内試験は当業者に知られ任意のものであることができ
る。好ましくは感作したモルモットにおける気管支収縮
を抗原投与後に測定する。この試験はピーシュタ(Piech
uta)ほか、イムノロジー(Immunology)、３８、３８５
（１９７９）により広範に、より特定的にはハンマーベ
ックほか(Hammerbeck and Swingle)インタナショナル・
アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド
・イムノロジー(Int.Archs.Allergy Appl.Immun.)７
４、８４〜９０（１９８４）に記載される。それは次の
ように改変形態で使用される。：おすハートレー(Hartl
ey) モルモット（２５０〜６００ｇ）に式IIの化合物を
一般に約１〜４０mg／kgの量で投与する。１５分後、動
物を水またはオボアルブミンで１０mg毎mlの濃度でエア
ゾール投与する。次いで動物を圧縮気源から一定空気流
を室中に入れて低酸素を防いだ倒立デシケータジャー
（１８×１４cm）の下に置く。室を去る空気流および呼
吸に基く変動をベックマン(Beckman) タイプＲダイノグ
ラフ(Dynograph) 〔ベックマン・インスツルメンツ社(B
eckman Instruments Inc, Schiller Psrk, I11.)から入
手可能〕に連結したフライシュ(Fleisch) No.0000 呼吸
気流計（ベックマン・インスツルメンツ社から入手可
能）で別の出口を通してモニターする。第３出口による
エアゾールの適用はNo.４０デビルビス(Devilbiss) ネ
ブライザー〔ザ・デビルビス社(The Devilbiss Compan
y,Somerset,PA) から入手可能〕により１５０mmHgで９
０秒間行なう。観察された特有呼吸パターンは室中に同
時に起る２つの空気交換プロセスの合計である。１交換
プロセスは動物の内外への空気の吸息および呼息に基
き、他の交換プロセスは呼吸運動に基く室の内外への空
気流に基く。得られた記録はこれらの流れの合計の機械
的表示である。記録に重ねられるのは特有のスパイク
（「ノッチング」）であり、それは誇張された呼息運動
のためであると思われ、その頻度は気管支収縮反応の強
さに相関する。エアゾール投与の開始４分後に始まる１
５分間のノッチングの頻度が種々の処置の比較に用いら
れる。ｔ値がＰ＜0.０５を達成すれば効果が有意である
とみなされる。式IIの化合物は上記モデルで試験したと
きに１００mg毎kgまたはそれ未満の腹腔内ＥＤ40を示
す。好ましい化合物は２０mg毎kgまたはそれ未満のＥＤ
40を示す。本発明の最も好ましい化合物は１０mg毎kgま
たはそれ未満のＥＤ40を示し、経口的に好ましい。
【００２２】本発明の式Ｉのイミン中間体は抗アレルギ
ー薬として活性であり、生体内で式IIの相当する化合物
に還元されると思われる。殊に４−アミノ−３−（２，
６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデ
ンアミノ）安息香酸、４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシ
クロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）安息香酸、
４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−
４−イリデンアミノ）馬尿酸、４−（２，６−ジ−ｔ−
ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）ケ
イ皮酸、４−アセトアミド−３−（２，６−ジ−ｔ−ブ
チルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）安息
香酸および３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサ
ジエノン−４−イリデンアミノ）安息香酸が気管支収縮
を含む前記生体内検定において有用な活性を示すことが
認められた。前記の最後の化合物はイヌに生体内投与し
たとき、化合物３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシアニリノ）安息香酸に転化すると認められた。
ー薬として活性であり、生体内で式IIの相当する化合物
に還元されると思われる。殊に４−アミノ−３−（２，
６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデ
ンアミノ）安息香酸、４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシ
クロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）安息香酸、
４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−
４−イリデンアミノ）馬尿酸、４−（２，６−ジ−ｔ−
ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）ケ
イ皮酸、４−アセトアミド−３−（２，６−ジ−ｔ−ブ
チルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）安息
香酸および３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサ
ジエノン−４−イリデンアミノ）安息香酸が気管支収縮
を含む前記生体内検定において有用な活性を示すことが
認められた。前記の最後の化合物はイヌに生体内投与し
たとき、化合物３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシアニリノ）安息香酸に転化すると認められた。
【００２３】式IIの好ましい化合物の１つ、すなわち３
−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸はダイアモンド(L.Diamond) ほか、ジャー
ナル・オブ・アプライド・フイジオロジー：レスピレタ
リ・エンビロンメンタル・アンド・エクササイズ・フイ
ジオロジー(J.Appl. physiol. :Respirat.Environ.Exer
cise Physiol.), ４３（６），９４２〜９４８（１９７
７）に記載の方法を用いて測定したモルモットの小気道
中で気管支拡張薬として活性であると思われる。従って
式IIの化合物は哺乳動物において生体内活性を示す抗ア
レルギー薬である。本発明の製剤組成物は十分な量の式
IIの化合物を哺乳動物のロイコトリエン類生合成の抑制
または所望の処置に適した剤形で含有する。組成物中の
式IIの化合物の有効濃度は投与の方法、剤形並びに所望
の薬理的効果および水準により必要に応じて変動する。
−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸はダイアモンド(L.Diamond) ほか、ジャー
ナル・オブ・アプライド・フイジオロジー：レスピレタ
リ・エンビロンメンタル・アンド・エクササイズ・フイ
ジオロジー(J.Appl. physiol. :Respirat.Environ.Exer
cise Physiol.), ４３（６），９４２〜９４８（１９７
７）に記載の方法を用いて測定したモルモットの小気道
中で気管支拡張薬として活性であると思われる。従って
式IIの化合物は哺乳動物において生体内活性を示す抗ア
レルギー薬である。本発明の製剤組成物は十分な量の式
IIの化合物を哺乳動物のロイコトリエン類生合成の抑制
または所望の処置に適した剤形で含有する。組成物中の
式IIの化合物の有効濃度は投与の方法、剤形並びに所望
の薬理的効果および水準により必要に応じて変動する。
【００２４】肺の状態例えば喘息の治療に対する投与の
方法は経口、非経口、吸入投与、坐剤投与などであるこ
とができる。適当な経口剤形は錠剤、エリキシル、乳濁
液、溶液またはカプセルであり、遅延または持続放出剤
形が含まれる。吸入による投与の剤形にはエアゾールお
よびスプレーが含まれ、必要なら規制用量で投与され
る。他のアレルギーまたはアレルギー反応の治療には、
式IIの化合物を任意の普通の方法例えば経口、非経口、
局所、皮下、吸入などにより投与することができる。経
口および非経口剤形は肺治療に記載したとおりである。
局所適用剤形には軟膏薬、スプレー、制御放出貼剤、粉
末、溶液などが含まれる。
方法は経口、非経口、吸入投与、坐剤投与などであるこ
とができる。適当な経口剤形は錠剤、エリキシル、乳濁
液、溶液またはカプセルであり、遅延または持続放出剤
形が含まれる。吸入による投与の剤形にはエアゾールお
よびスプレーが含まれ、必要なら規制用量で投与され
る。他のアレルギーまたはアレルギー反応の治療には、
式IIの化合物を任意の普通の方法例えば経口、非経口、
局所、皮下、吸入などにより投与することができる。経
口および非経口剤形は肺治療に記載したとおりである。
局所適用剤形には軟膏薬、スプレー、制御放出貼剤、粉
末、溶液などが含まれる。
【００２５】炎症の治療に対する投与の方法は、経口、
非経口、吸入などであることができる。種々の剤形は前
記のとおりである。皮膚疾患例えば乾せん、アトピー性
皮膚炎などの治療には経口、局所または非経口投与が有
用である。疾患領域に対する局所適用には軟膏、貼剤、
制御放出貼剤、乳濁液などが便宜な剤形である。心血管
状態の治療には、任意の投与に適する方法例えば経口ま
たは非経口、を用いることができる。
非経口、吸入などであることができる。種々の剤形は前
記のとおりである。皮膚疾患例えば乾せん、アトピー性
皮膚炎などの治療には経口、局所または非経口投与が有
用である。疾患領域に対する局所適用には軟膏、貼剤、
制御放出貼剤、乳濁液などが便宜な剤形である。心血管
状態の治療には、任意の投与に適する方法例えば経口ま
たは非経口、を用いることができる。
【００２６】前記普通の剤形に加えて、式IIの化合物は
また種々の効用および適用のため、またはロイコトリエ
ン合成の抑制のために、普通の制御放出装置および（ま
たは）供給装置により投与することができる。適当な剤
形の製造において、普通の配合操作および成分、例えば
希釈剤、担体などを用いることができる。適当な固体担
体の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸などである。適当な液体担体の
例はシロップ、落花生油、オリブ油、水などである。同
様に、担体または希釈剤は周知の任意の時間延引性物質
例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジ
ステアラートを含むことができ、これらは単独で、また
は例えばろうとの組合せで有効である。
また種々の効用および適用のため、またはロイコトリエ
ン合成の抑制のために、普通の制御放出装置および（ま
たは）供給装置により投与することができる。適当な剤
形の製造において、普通の配合操作および成分、例えば
希釈剤、担体などを用いることができる。適当な固体担
体の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸などである。適当な液体担体の
例はシロップ、落花生油、オリブ油、水などである。同
様に、担体または希釈剤は周知の任意の時間延引性物質
例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジ
ステアラートを含むことができ、これらは単独で、また
は例えばろうとの組合せで有効である。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は本発明の例示のために提供さ
れるが、しかし発明を限定する意図ではない。 実施例１ ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ンの製造 ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン２２ｇ
（0.１０モル）、４−アミノ安息香酸１3.７ｇ（0.１０
モル）、テトラヒドロフラン１７５mlおよび三フツ化ホ
ウ素：ジエチルエーテル錯体１mlの混合物を蒸気浴上で
1.２５時間加熱した。混合物を窒素雰囲気下に１６時間
にわたり約２０℃に冷却させた。蒸発させると固体が得
られ、それをヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶
すると橙色固体２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４′
−カルボキシフェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサ
ジエン−１−オンが得られた。融点３０５〜３０９℃、
元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ25ＮＯ3 ）：％Ｃ，７4.３；
％Ｈ，7.４；％Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.２；％
Ｈ，7.４；％Ｎ4.１。
れるが、しかし発明を限定する意図ではない。 実施例１ ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ンの製造 ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン２２ｇ
（0.１０モル）、４−アミノ安息香酸１3.７ｇ（0.１０
モル）、テトラヒドロフラン１７５mlおよび三フツ化ホ
ウ素：ジエチルエーテル錯体１mlの混合物を蒸気浴上で
1.２５時間加熱した。混合物を窒素雰囲気下に１６時間
にわたり約２０℃に冷却させた。蒸発させると固体が得
られ、それをヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶
すると橙色固体２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４′
−カルボキシフェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサ
ジエン−１−オンが得られた。融点３０５〜３０９℃、
元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ25ＮＯ3 ）：％Ｃ，７4.３；
％Ｈ，7.４；％Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.２；％
Ｈ，7.４；％Ｎ4.１。
【００２８】実施例２ 実施例１の方法を用い、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ
−ベンゾキノンを３−アミノ安息香酸と反応させると
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（３′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ンが得られた、融点２３０〜２３１℃。元素分析：計算
値（Ｃ21Ｈ25ＮＯ3 ）：％Ｃ，７4.３；％Ｈ，7.４；％
Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.１；％Ｈ，7.６；％Ｎ，
3.７。 実施例３〜６ 実施例１の一般的方法を用い、表Ｉに示される式IVのア
ミノベンゼン出発物質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ
−ベンゾキノンと反応させると表Ｉに示されるイミン生
成物が得られた。
−ベンゾキノンを３−アミノ安息香酸と反応させると
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（３′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ンが得られた、融点２３０〜２３１℃。元素分析：計算
値（Ｃ21Ｈ25ＮＯ3 ）：％Ｃ，７4.３；％Ｈ，7.４；％
Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.１；％Ｈ，7.６；％Ｎ，
3.７。 実施例３〜６ 実施例１の一般的方法を用い、表Ｉに示される式IVのア
ミノベンゼン出発物質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ
−ベンゾキノンと反応させると表Ｉに示されるイミン生
成物が得られた。
【００２９】
【化５】
【００３０】
【化６】
【００３１】実施例７〜９ 実施例１の一般法を用いて次の式IVのアミノベンゼン出
発物質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン
と反応させると表IIに示すイミノ生成物が得られた。
発物質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン
と反応させると表IIに示すイミノ生成物が得られた。
【００３２】
【化７】
【００３３】実施例１０ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２2.５ｇ
（0.１０５モル）、アントラニロニトリル１1.８ｇ（0.
１０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フツ化
ホウ素：ジエチルエーテル錯体１mlの混合物を２時間穏
やかに加熱還流した。加熱を窒素ガス流下にさらに２時
間続けて混合物を濃縮した。濃縮混合物をエタノール５
０mlで希釈し、加熱して完全に溶解させて冷却した。沈
殿を捕集し、冷４：１のメタノール：水で洗浄し、オー
ブン乾燥すると２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（２′−
シアノフェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン
−１−オンの橙色結晶２3.６ｇが得られた、融点１０９
〜１１0.５℃。
（0.１０５モル）、アントラニロニトリル１1.８ｇ（0.
１０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フツ化
ホウ素：ジエチルエーテル錯体１mlの混合物を２時間穏
やかに加熱還流した。加熱を窒素ガス流下にさらに２時
間続けて混合物を濃縮した。濃縮混合物をエタノール５
０mlで希釈し、加熱して完全に溶解させて冷却した。沈
殿を捕集し、冷４：１のメタノール：水で洗浄し、オー
ブン乾燥すると２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（２′−
シアノフェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン
−１−オンの橙色結晶２3.６ｇが得られた、融点１０９
〜１１0.５℃。
【００３４】実施例１１ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２2.０ｇ
（0.１０モル）、３，４−ジアミノ安息香酸１5.２ｇ
（0.１０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フ
ツ化ホウ素エーテル錯体１mlの混合物を約５５℃で４５
分間加熱した。反応混合物をエタノール１００mlおよび
水４０mlで希釈し、次に２５℃で一夜放置した。生じた
沈殿を捕集し、乾燥すると深赤色固体４−アミノ−３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−
イリデンアミノ）安息香酸３1.８ｇが得られた、融点２
５３〜２５3.５℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ
3 ）：％Ｃ，７1.２；％Ｈ，7.４；％Ｎ，7.９。測定
値：％Ｃ，７1.０；％Ｈ，7.５；％Ｎ，7.８。
（0.１０モル）、３，４−ジアミノ安息香酸１5.２ｇ
（0.１０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フ
ツ化ホウ素エーテル錯体１mlの混合物を約５５℃で４５
分間加熱した。反応混合物をエタノール１００mlおよび
水４０mlで希釈し、次に２５℃で一夜放置した。生じた
沈殿を捕集し、乾燥すると深赤色固体４−アミノ−３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−
イリデンアミノ）安息香酸３1.８ｇが得られた、融点２
５３〜２５3.５℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ
3 ）：％Ｃ，７1.２；％Ｈ，7.４；％Ｎ，7.９。測定
値：％Ｃ，７1.０；％Ｈ，7.５；％Ｎ，7.８。
【００３５】実施例１２ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−カルボキシフェ
ニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
（実施例２で製造）6.６８ｇ（0.０１９６モル）のベン
ゼン２０ml中の懸濁液および塩化チオニル３mlをガス発
生が止むまでかくはんしながら加熱還流した。蒸発させ
ると油状物質が得られ、それを少量のテトラヒドロフラ
ンで希釈し、無水５−アミノテトラゾール3.７ｇのテト
ラヒドロフラン２５ml中のピリジン1.５mlを含む懸濁液
に滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下に１６時間室温
で放置した。反応混合物をジエチルエーテルで５００ml
の体積に希釈し、次いで濾過した。濾過ケークをジエチ
ルエーテルで洗浄し、再びジエチルエーテル３００mlに
懸濁し、再び濾過した。濾液を合せて蒸発させると橙色
固体4.７ｇが得られた、融点２４１〜２４４℃。この物
質１ｇをエタノールから再結晶すると橙色３−（２，６
−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデン
アミノ−Ｎ−（５−テトラゾリル）ベンズアミド0.３ｇ
が得られた、融点２７1.５℃（分解）。元素分析：計算
値（Ｃ22Ｈ26Ｎ6 Ｏ2 ）：％Ｃ，６5.０；％Ｈ，6.４；
％Ｎ，２0.７。測定値：％Ｃ，６5.１；％Ｈ，6.４；％
Ｎ，２0.５。
ニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
（実施例２で製造）6.６８ｇ（0.０１９６モル）のベン
ゼン２０ml中の懸濁液および塩化チオニル３mlをガス発
生が止むまでかくはんしながら加熱還流した。蒸発させ
ると油状物質が得られ、それを少量のテトラヒドロフラ
ンで希釈し、無水５−アミノテトラゾール3.７ｇのテト
ラヒドロフラン２５ml中のピリジン1.５mlを含む懸濁液
に滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下に１６時間室温
で放置した。反応混合物をジエチルエーテルで５００ml
の体積に希釈し、次いで濾過した。濾過ケークをジエチ
ルエーテルで洗浄し、再びジエチルエーテル３００mlに
懸濁し、再び濾過した。濾液を合せて蒸発させると橙色
固体4.７ｇが得られた、融点２４１〜２４４℃。この物
質１ｇをエタノールから再結晶すると橙色３−（２，６
−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデン
アミノ−Ｎ−（５−テトラゾリル）ベンズアミド0.３ｇ
が得られた、融点２７1.５℃（分解）。元素分析：計算
値（Ｃ22Ｈ26Ｎ6 Ｏ2 ）：％Ｃ，６5.０；％Ｈ，6.４；
％Ｎ，２0.７。測定値：％Ｃ，６5.１；％Ｈ，6.４；％
Ｎ，２0.５。
【００３６】実施例１３ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン5.５１ｇ
（0.０２５モル）、３−（４−アミノフェニル）プロピ
オン酸4.５４ｇ（0.０２７モル）、テトラヒドロフラン
５０mlおよび三フツ化ホウ素エーテル錯体0.２５mlの混
合物をスチームコーン上で窒素のゆるい流れ下に２時間
加熱した。生じた固体をヘキサンで破砕し、捕集し、ヘ
キサンで洗浄し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から
再結晶すると黄色３−〔４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
シクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）フェニ
ル〕プロピオン酸5.１ｇが得られた、融点１６５〜１６
７℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ29ＮＯ3 ）：％Ｃ，７
5.２；％Ｈ，8.０；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７4.
８；％Ｈ，7.９；％Ｎ，3.７。
（0.０２５モル）、３−（４−アミノフェニル）プロピ
オン酸4.５４ｇ（0.０２７モル）、テトラヒドロフラン
５０mlおよび三フツ化ホウ素エーテル錯体0.２５mlの混
合物をスチームコーン上で窒素のゆるい流れ下に２時間
加熱した。生じた固体をヘキサンで破砕し、捕集し、ヘ
キサンで洗浄し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から
再結晶すると黄色３−〔４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
シクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）フェニ
ル〕プロピオン酸5.１ｇが得られた、融点１６５〜１６
７℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ29ＮＯ3 ）：％Ｃ，７
5.２；％Ｈ，8.０；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７4.
８；％Ｈ，7.９；％Ｎ，3.７。
【００３７】実施例１４ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２2.０ｇ
（0.１０モル）、ｍ−アミノフェノール１0.９ｇ（0.１
０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体0.５mlの混合物を室温で約１時間かく
はんした。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、エ
ーテル溶液を１０％塩酸で抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。蒸発により橙赤色固体を得た。この物質を
ジエチルエーテルと塩化メチレンとの混合物に溶解し
た。溶液を濾過し、次に蒸発させると橙赤色固体２9.１
ｇが得られた。この物質をベンゼン５０mlとヘキサン１
００mlとの混合物から再結晶すると橙赤色結晶１7.０ｇ
が得られた、融点１６２〜１６９℃。この物質（2.５
ｇ）を初めにベンゼン１５mlとヘキサン１０mlとの混合
物から、次にイソプロパノール１０mlと水７mlとの混合
物から再結晶すると、橙色結晶性の３−（２，６−ジ−
ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミ
ノ）−フェノール1.３ｇが得られた、融点１６９〜１６
9.５℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ25ＮＯ2 ）：％Ｃ，
７7.１；％Ｈ，8.１；％Ｎ，4.５。測定値：％Ｃ，７7.
２；％Ｈ，8.０；％Ｎ，4.６。
（0.１０モル）、ｍ−アミノフェノール１0.９ｇ（0.１
０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体0.５mlの混合物を室温で約１時間かく
はんした。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、エ
ーテル溶液を１０％塩酸で抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。蒸発により橙赤色固体を得た。この物質を
ジエチルエーテルと塩化メチレンとの混合物に溶解し
た。溶液を濾過し、次に蒸発させると橙赤色固体２9.１
ｇが得られた。この物質をベンゼン５０mlとヘキサン１
００mlとの混合物から再結晶すると橙赤色結晶１7.０ｇ
が得られた、融点１６２〜１６９℃。この物質（2.５
ｇ）を初めにベンゼン１５mlとヘキサン１０mlとの混合
物から、次にイソプロパノール１０mlと水７mlとの混合
物から再結晶すると、橙色結晶性の３−（２，６−ジ−
ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミ
ノ）−フェノール1.３ｇが得られた、融点１６９〜１６
9.５℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ25ＮＯ2 ）：％Ｃ，
７7.１；％Ｈ，8.１；％Ｎ，4.５。測定値：％Ｃ，７7.
２；％Ｈ，8.０；％Ｎ，4.６。
【００３８】５０％水素化ナトリウム1.３６ｇ（0.０２
７モル）を３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサ
ジエノン−４−イリデンアミノ）フェノール7.０６ｇ
（0.０２３モル）の１，２−ジメトキシエタン５０mlと
ジメチルアセトアミド１０mlとの混合物中の溶液に一部
ずつ加えた。次いでブロモ酢酸エチル３ml（0.０２７モ
ル）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で約１時間か
くはんし、水酸化ナトリウム1.３ｇの水１２ml中の溶液
を加えた。約３０分後に反応混合物を塩酸で酸性にな
し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させると橙色固体
が得られた。この固体をベンゼンとヘキサンとの混合物
から再結晶すると橙色固体6.２ｇが得られた、融点１６
１〜１６２℃。この物質１ｇをエタノール１０mlと水５
mlとの混合物から再結晶すると橙色結晶性の３−（２，
６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデ
ンアミノ）フェノキシ酢酸0.８ｇが得られた、融点１６
３〜１６５℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ27ＮＯ4 ）：
％Ｃ，７1.５；％Ｈ，7.４；％Ｎ，3.８。測定値：％
Ｃ，７1.８；％Ｈ，7.２；％Ｎ，3.７。
７モル）を３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサ
ジエノン−４−イリデンアミノ）フェノール7.０６ｇ
（0.０２３モル）の１，２−ジメトキシエタン５０mlと
ジメチルアセトアミド１０mlとの混合物中の溶液に一部
ずつ加えた。次いでブロモ酢酸エチル３ml（0.０２７モ
ル）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で約１時間か
くはんし、水酸化ナトリウム1.３ｇの水１２ml中の溶液
を加えた。約３０分後に反応混合物を塩酸で酸性にな
し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させると橙色固体
が得られた。この固体をベンゼンとヘキサンとの混合物
から再結晶すると橙色固体6.２ｇが得られた、融点１６
１〜１６２℃。この物質１ｇをエタノール１０mlと水５
mlとの混合物から再結晶すると橙色結晶性の３−（２，
６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデ
ンアミノ）フェノキシ酢酸0.８ｇが得られた、融点１６
３〜１６５℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ27ＮＯ4 ）：
％Ｃ，７1.５；％Ｈ，7.４；％Ｎ，3.８。測定値：％
Ｃ，７1.８；％Ｈ，7.２；％Ｎ，3.７。
【００３９】実施例１５ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン6.０ｇ（0.
０２７モル）、Ｐ−アミノシンナミド酸3.３ｇ（0.０２
０モル）、テトラヒドロフラン１５mlおよび三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体0.３mlを１時間加熱還流した。反応混
合物を最小量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテ
ルで７００mlの最終体積に希釈した。エーテル溶液を初
めに冷１０％塩酸で、次にブラインで洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ほとんど蒸発乾固した。残留
物をヘキサン３００mlで希釈し、ほとんど蒸発乾固した
後温ヘキサン５００mlで希釈した。混合物を室温に冷却
し、濾過すると鮮赤色粉末5.８ｇが得られた。この物質
１ｇをベンゼン１５mlとヘキサン３mlとの混合物から再
結晶すると赤色結晶性の４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
シクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）ケイ皮酸
0.５ｇが得られた、融点２１６〜２１7.５℃。元素分
析：計算値（Ｃ23Ｈ27ＮＯ3 ）：％Ｃ，７5.６；％Ｈ，
7.４；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７5.９；％Ｈ，7.
５；％Ｎ，3.８。
０２７モル）、Ｐ−アミノシンナミド酸3.３ｇ（0.０２
０モル）、テトラヒドロフラン１５mlおよび三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体0.３mlを１時間加熱還流した。反応混
合物を最小量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテ
ルで７００mlの最終体積に希釈した。エーテル溶液を初
めに冷１０％塩酸で、次にブラインで洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ほとんど蒸発乾固した。残留
物をヘキサン３００mlで希釈し、ほとんど蒸発乾固した
後温ヘキサン５００mlで希釈した。混合物を室温に冷却
し、濾過すると鮮赤色粉末5.８ｇが得られた。この物質
１ｇをベンゼン１５mlとヘキサン３mlとの混合物から再
結晶すると赤色結晶性の４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
シクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）ケイ皮酸
0.５ｇが得られた、融点２１６〜２１7.５℃。元素分
析：計算値（Ｃ23Ｈ27ＮＯ3 ）：％Ｃ，７5.６；％Ｈ，
7.４；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７5.９；％Ｈ，7.
５；％Ｎ，3.８。
【００４０】実施例１６ ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸１3.２ｇ（0.１０
モル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２
2.０ｇ（0.１０モル）、テトラヒドロフラン２５mlおよ
び三フツ化ホウ素エーテル錯体１mlの混合物を約２０分
間穏やかに加熱還流し、その時間までに濃沈殿が生じ
た。反応混合物をエタノール５０mlで希釈し、濾過する
と橙色固体２0.９ｇが得られた、融点２４８〜２５０
℃。この物質６ｇをエタノール２５０mlと水７０mlとの
混合物から再結晶すると赤色粒状の３−（２，６−ジ−
ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミ
ノ）−４−ヒドロキシ安息香酸3.４ｇが得られた、融点
２７５〜２７６℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ25Ｎ
Ｏ4 ）：％Ｃ，７1.０；％Ｈ，7.１；％Ｎ，4.０。測定
値：％Ｃ，７1.４；％Ｈ，7.１；％Ｎ，3.８。
モル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２
2.０ｇ（0.１０モル）、テトラヒドロフラン２５mlおよ
び三フツ化ホウ素エーテル錯体１mlの混合物を約２０分
間穏やかに加熱還流し、その時間までに濃沈殿が生じ
た。反応混合物をエタノール５０mlで希釈し、濾過する
と橙色固体２0.９ｇが得られた、融点２４８〜２５０
℃。この物質６ｇをエタノール２５０mlと水７０mlとの
混合物から再結晶すると赤色粒状の３−（２，６−ジ−
ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミ
ノ）−４−ヒドロキシ安息香酸3.４ｇが得られた、融点
２７５〜２７６℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ25Ｎ
Ｏ4 ）：％Ｃ，７1.０；％Ｈ，7.１；％Ｎ，4.０。測定
値：％Ｃ，７1.４；％Ｈ，7.１；％Ｎ，3.８。
Claims (1)
- 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）により表わされる化
合物。 【化１】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアミノで
あり、ｎは０、１または２であって、ｎが２であるとき
には結合しているＲ置換基は６個を越えない炭素原子を
含み；Ｂは炭素−炭素結合、低級アルキレン、低級アル
ケニレン、アルキレン鎖中に１個のエーテルまたはチオ
エーテル結合を含む低級アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ２−であって、−ＢＣＯＯＨはＢが炭素−炭素
結合であるときにフェニル環のオルトまたはメタに結合
する。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75735885A | 1985-07-22 | 1985-07-22 | |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172657A Division JPH0667884B2 (ja) | 1985-07-22 | 1986-07-22 | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH0753485A JPH0753485A (ja) | 1995-02-28 |
| JP2515486B2 true JP2515486B2 (ja) | 1996-07-10 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP61172657A Expired - Fee Related JPH0667884B2 (ja) | 1985-07-22 | 1986-07-22 | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 |
| JP6041142A Expired - Fee Related JP2515486B2 (ja) | 1985-07-22 | 1994-03-11 | 置換ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン類 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172657A Expired - Fee Related JPH0667884B2 (ja) | 1985-07-22 | 1986-07-22 | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 |
Country Status (14)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0212848B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0667884B2 (ja) |
| KR (1) | KR900007271B1 (ja) |
| AU (1) | AU585626B2 (ja) |
| CA (2) | CA1283419C (ja) |
| CS (1) | CS417691A3 (ja) |
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| DK (1) | DK170666B1 (ja) |
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| IL (1) | IL79376A (ja) |
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| NZ (1) | NZ216854A (ja) |
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| JPH0610174B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1994-02-09 | 株式会社大塚製薬工場 | アミノフエノ−ル誘導体 |
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| JPS63185924A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-08-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
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| NZ226621A (en) * | 1987-11-13 | 1991-12-23 | Riker Laboratories Inc | Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them |
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